JPS63233989A

JPS63233989A - エノールシリルエーテル類

Info

Publication number: JPS63233989A
Application number: JP63039995A
Authority: JP
Inventors: Takehisa Ohashi; 武久大橋; Kazunori Suga; 和憲菅; Isao Sada; 佐田　功; Akimasa Miyama; 晃正三山; Kiyoshi Watanabe; 清渡辺
Original assignee: Kanegafuchi Chemical Industry Co Ltd
Current assignee: Kanegafuchi Chemical Industry Co Ltd
Priority date: 1988-02-23
Filing date: 1988-02-23
Publication date: 1988-09-29
Also published as: JPH0521113B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は、第４世代のβ−ラクタム抗生物質、例えばチ
ェナマイシンの製造に有用なａ−（ｉ−ヒドロキシエチ
ル）−４−アセトキシアゼチジン−２−オンや３−（１
−ヒドロキシエチル）−４−ハロアゼチジン−２−オン
を製造する中間体の１つとして重要な一般式（Ｉ）（式中、Ｒ１は水酸基の保護基、Ｒ２、Ｒａ　、Ｒ４は
Ｃ１〜Ｃ４の低級アルキル基、フェニル基またはアラル
キル基を示す。）テ表ワされるエノールシリルエーテルに関する。

（従来の技術）前述のチェナマイシンの製造に有用なＳ−（を−ヒドロ
キシエチル）−４−アセトキシアゼチジン−２−オンは
、従来、６位に１−ヒドロキシエチル基をもったペネム
化合物を分解して製造する方法（特開昭５４−８８２９
１他）が知られているが、工業生産に適したものではな
かった。

一般式（ＩＩ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８＊　Ｒ４は前記に同じ）で表
わされるβ−ラクタム化合物が有用である事を明らかに
した（特開昭６ｌ−１８７９１）。本発明の目的は、化
合物（１）を製造する有効な中間体を提供することにあ
る。

（課題を解決するための手段及び作用）化合物（ＩＩＩ
）は、反応式１によって製造することが出来、反応式１その出発物質である前記のエノールシリルエーテル類（
Ｉ）は、新規な化合物で、反応式２によって製造するこ
とが出来る。

反応式２一般式（１）においで、Ｒ１は水酸基の保護基であり、ｔｅｒｔ−ブ
チルジメチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、イ
ソプロピルジメチルシリル基、アセチル基、ベンジルオ
キシカルボニル基、０−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブ
チル基等があげられる。これらの中で、好適なのはｔｅ
ｒｔ−ブチルジメチルシリル基、トリイソプロピルシリ
ル基で代表されるトリアルキルシリル基である。これら
のトリアルキルシリル基は、一般式（■）で示されるβ
−ラクタム化合物を合成する際、安定であり、目的のβ
−ラクタム化合物を取得後、”比較的容易に脱保護でき
るためである。前記一般式（Ｉ）中、Ｒ２゜Ｒ８＋Ｒ４
は具体的には、メチル基、イソプロピル基、　ｔｅｒｔ
−ブチル基などのＣ１〜Ｃ４の低級アルキル基や、フェ
ニル基やベンジル基であり、Ｒ２゜Ｒ８，Ｒ４は各々同
一または異なっていてもよい。

これらの中で、好ましいのはＲ２と几３とＲ４が同一で
あってメチル基、Ｒ２とＲ３が各々メチル基でＲ４がｔ
−ブチル基、Ｒ２とＲ３が各々フェニル基で几４がｔ−
ブチル基で表わされる基である。

これらの置換基を使用する際、目的とするβ−ラクタム
化合物（１）の３−位と４−位の立体配置が望ましいト
ランス体になること、およびβ−ラクタム環の３−位に
おける立体配置が望ましい（Ｒ）体になりやすいためで
ある。

本発明におけるエノールシリルエーテル類としては、例
示するとＢ　−ｔｅｒｔ−プチルジメチルシＩＪ　Ｏ４
シブチー１−ニルトリメチルシリルエーテル、　３−　
ｔｅｒｔ−プチルジメチルシリ口キシブテ−１−ニルジ
メチルイソブチルシリルエーテル。

Ｂ　−ｔｅｒｔ−プチルジメチルシリロキシブテ−１−
二ルーｔｅｒｔ　−ブチルジメチルシリルエーテル。

３−　ｔｅｒｔ−プチルジメチルシリロキシブテ−１−
二ルーｔｅｒｔ　−ブチルメチルフェニルシリルエーテ
ル、　ａ　−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ−ブ
テーＬ−ニルーｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルエー
テル、３−トリイソプロビルシリロキシブチ−１−ニル
トリメチルシリルエーテル、３−トリイソプロビルシリ
ロキシブチ−１−二ルーｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ
ルエーテル、３−イソプロビルジメチルシリロキシブチ
−ｌ−ニルトリメチルシリルエーテル、３−アセトキシ
ブチ−１−ニルトリメチルシリルエーテル、３−アセト
キシブチ−１−二ルーｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
エーテル、３−アセトキシブチ−１−二ルーｔｅｒｔ　
−ブチルジフェニルシリルエーテル、８−ｔｅｒｔ−ブ
トキシ−ブチ−１−ニルトリメチルシリルエーテル、　
８−　ｔｅｒｔ−ブトキシブチ−１−二ルーｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシリルエーテル。

３−　ｔｅｒｔ−ブトキシブチ−１−二ルーｔｅｒｔ−
ブチルジフェニルシリルエーテル、３−ペンジルオキシ
カルボニルオキシブチ−１−ニルトリメチルシリルエー
テル、３−ペンジルオキシカルボニルオキシブチ−１−
二ルーｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル、３−
ペンジルオキシカルボニルオキシブチ−１−二ルーｔｅ
ｒｔ−ブチルジフェニルエーテル、３−ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニルオキシブチ−１−ニルトリメチル
シリルエーテル、３−ｐ−ニトロペンジルオキシカルボ
ニルオキシブチ−１−二ルーｔｅｒｔ−ブチルジメチル
シリルエーテル、３−ｐ−ニトロペンジルオキシカルボ
ニルオキシブチ−１−二ルーｔｅｒｔ　−ブチルジフェ
ニルシリルエーテル、３−０−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルオキシブチ−１−ニルトリメチルシリルエーテ
ル、８−０−ニトロペンジルオキシカルボニルオキシブ
チ−１−二ルーｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテ
ル、３−０−ニトロペンジルオキシカルボニルオキシブ
チ−１−二ルーｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルエー
テル等が採用できるが、好ましくはＲ１がｔｅｒｔ−ブ
チルジメチルシリル基である８　−ｔｅｒｔ−ブチルジ
メチル−シリロキシブチ−１−ニルトリメチルシリルエ
ーテル、　３−　ｔｅｒｔ−プチルジメチルシリロキシ
ブテ−１−二ルーｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエー
テル、　８−　ｔｅｒｔ−プチルジメチルシリロキシブ
テ−１−二ルーｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルエー
テル、３−ｔｅｒｔ−プチルジメチルシリロキシブテ−
１−二ルーｔｅｒｔ−ブチルメチルフェニルシリルエー
テル、　３−　ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ−
ブチ−１−ニルジメチルイソブチルシリルエーテルが挙
げられる。

β−ラ！タム化合物（１）において、８−位側鎖の〇−
保護ヒドロキシエチル基の立体配置は（Ｂ）−配置が好
ましく、そのためには光学活性の３（３）−ヒドロキシ
−醋酸エステルを用いて取得される光学活性のエノール
シリルエーテル化合物を用いて、反応式１で示されるβ
−ラクタム形成反応をおこなえばよい。

二ノールシリルエーテル類トクロロスルホニルイソシア
ネートの反応によるβ−ラクタム環形成反応では、シリ
ルエーテル基の種類によって、生成するβ−ラクタムの
立体配置が異なり、チェナマイシンに代表されるカルバ
ペネム系β−ラクタム抗生物質の合成における望ましい
８（Ｂ）、４（Ｂ）配置のβ−ラクタム化合物（Ｉ）を
得るには、シリルエーテル基がトリメチルシリル基、　
ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基、　ｔｅｒｔ−ブ
チルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルメチルフェニ
ルシリル基、ジメチルイソブチルシリル基が適している
。

また、エノールシリルエーテル類の水酸基の保護基であ
るＲ１については、上記の立体化学を考慮した点と、ク
ロロスルホニルイソシアネートとの反応性の良さから、
ｔｅｒｔ・−ブチルジメチルシリル基が好適である。

本発明の化合物は、式（■）ＩＯ（Ｒ１は前記に同じ）で表わされる３−ヒドロキシブチルアルデヒド誘導体よ
り、塩基存在下、一般式（Ｖ）Ｘ−８ｉ　−Ｒ４（Ｖ　）（Ｒ２、Ｒａ　、　Ｒ４は前記に同じ、Ｘはハロゲンを
示す。）で表わされるシリルハライドとの反応により製造するこ
とが出来る。

上記一般式（ｆｆ　）と一般式（Ｖ）で表わされる化合
物の反応において、塩基としてはトリメチルアミン、ト
リエチルアミン等のトリアルキルアミンやピリジンやジ
メチルアミノピリジン等の芳香族アミンやテトラメチレ
ンジアミン等の塩基が採用される。シリルハライドとし
ては、前述の式（１）の化合物に対応して各種シリルハ
ライドが適用でき、たとえばトリメチルシリルクロリド
やｔ−ブチルジメチルシリルクロリドやフェニルジメチ
ルシリルクロリド、トリイソプロピルシリルクロリドや
、イソプロピルジメチルシリルクロリドやｔ−ブチルメ
チルフェニルシリルクロリド等があげられる。

反応は無溶媒下、または塩化メチレンやＤＭＦ等の反応
基質に不活性な溶媒存在下、室温〜１００℃の反応温度
で実施できる。反応後、溶媒を留去、又は水を添加後、
ｎ−ヘキサン等の溶媒による抽出で粗生成物を得、つい
でカラムクロマトグラフィーや蒸留によりエノールシリ
ルエーテルを単離精製することができる。

式（至）の化合物は、８−ヒドロキシ醋酸エステルより
水酸基を保護後、水素化アルミニウムリチウム、水素化
アルミニウムナトリウム、トリエトキシ水素化アルミニ
ウムリチウム、トリーｔ−ブチル水素化アルミニウムリ
チウム、ジイソブチル水素化アルミニウムやビス（メト
キシエトキシ）水素化アルミニウムナトリウム等で還元
し、ついで加水分解することにより得ることができる。

（実施例）以下に、本発明の実施例を記載する。

実施例１（８Ｒ）　−８−ｔｅｒｔ−プチルジメチルシリロキシ
ーブテー１−ニルトリメチルシリルエーテルの合成（８Ｒ）　−８−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ
ブチルアルデヒドｓ、ｏ、ｐを塩化メチレン４０ｍｊ７
に加える。この溶液にトリエチルアミン８．Ｏｙとトリ
メチルシリルクロライド１２ｍＪ！を添加し、１３時間
還流させる。反応後、溶媒を留去した後、ｎ−ヘキサン
を加え、５％ＮａＨＣＯｇ　水溶液、ｐＨ８の塩酸水、
および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後
、溶媒を留去すると液体１０．９を得た。これを減圧蒸
留にかけて８．Ｏｙ（ｂｐｇ５℃／　８　ｖｒｎＨｇ　
）の目的物を得た。この化合物はトランス体とシス体の
比が１５：１の混合物であった。

〔α）、　　＝−８，２°　（Ｃ＝Ｉ　　ＣＣ１４）’
ＨＮＭＲ（９０ＭＨｚ　、ＣＣ１４）　　トランス体δ
、（１）Ｉ）ｍ）０．１１（６Ｈ，Ｓ）、０．２５（９
Ｈ，Ｓ）、０．９０（９Ｈ，Ｓ）、１．２５（８Ｈ，ｄ
）、４．２５（ＩＨ，ｍ）。

４．９５（ＬＨ，ｄｄ）、６．２８（ＬＨ，ｄ）実施例
２（３几）　−８−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ
−ブチ−１−ニルーｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエ
ーテルの合成（８Ｒ）　　８−　ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキ
シブチルアルデヒドｓ、ｏｙをＤＭＦ５０ｍＪに加える
。この溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロラ
イド１２．０．ｆ、トリエチルアミン１６．Ｏｌを添加
し、９０℃で１８時間撹拌する。反応後、ＤＭＦを減圧
下に留去し、次にｎ−ヘキサン１ｏ。

呵を加え、この溶液を５％ＮａＨＯＯａ水溶液、ついで
ｐＨ８の塩酸水、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。溶媒を留去すると液体ｓ、ｏｊｉ
を得た。これを減圧蒸留にかけて５．０！ｙ（ｂｐｓｓ
℃／１鴫ＨＩ）の目的物を得た。

この化合物はトランス体とシス体の比がｓ：２の混合物
であった。

〔α〕。＝−１４，９６°　（Ｃ＝２　０Ｃ１４）’Ｈ
ＮＭＲ（９０ＭＨｚ　、　００１４　）　　δ、（ｐｐ
ｍ）トランス体　０．０７（６Ｈ，Ｓ）、０．１７（６
１（。

Ｓ）、０．９０（９Ｈ，Ｓ）、０．９７（９Ｈ；ｓ）、
１．２０（８Ｈ，ｄ）、４．２０（ＩＨ。

ｍ）、４．９５（ＩＨ，ｄｄ）、６．２６（ＩＨ，ｄ）シス体　０．０７（６Ｈ，ｓ）、０．１７（６Ｈ，ｓ）
。

０．９０（９Ｈ，Ｓ）、０．９７（９Ｈ，Ｓ）。

１．１５（８Ｈ，ｄ）、４．２０（ＬＨ，ｍ）。

４．４８（ｉｎ、ｄｄ）、５．９７（ＩＨ，ｄ）実施例
３（８Ｒ）　−３−ｔｅｒｔ−ブチ／ｌ／ジメチルシリロ
キシ−ブチ−１−ニルーｔｅｒｔ−フチルメチルフェニ
ルシリルエーテルの合成（Ｓ　Ｒ）　−８−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキ
シブチルアルデヒド１０．Ｏ，！９をＤＭＦ４０ｍｌ！
に加える。この溶液にジメチルアミノピリジン６．６ｙ
１ｔｅｒｔ−ブチルメチルフェニルシリルクロライド１
０．４ｇ添加し、７５℃で１４時間撹拌する。

反応後、ＤＭＦを減圧上留去し、次にｎ−ヘキサン１０
０ｍｒを加え、５％ＮａＨＣＯａ水溶液、ｐＨ３の塩酸
水、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥後、溶媒を留去すると液体１０．２１を得た。これを
シリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）
で精製して７．２１の目的物を得た。この化合物は、ト
ランス体とシス体の比が７：１の混合物であった。

〔α）＝−５，８°　（Ｃ＝１　、　Ｃ０１４）’ＨＮ
ＭＲ（９０ＭＨｚ　、０Ｄ０１ａ）　　δ、（ｐｐｍ）
トランス体　０．００（６Ｈ，Ｓ）、０．４０（８Ｈ。

Ｓ）、０．８５（９Ｈ，Ｓ）、０．９３（９Ｈ。

ｓ）、ｔ、ｔｓ（８Ｈ，ｄ）、４．２ｏ（ｔＨ。

ｍ）、５．０６（ＩＨ＝、ｄｄ）、６．８５（ＩＩ（、
ｄ）、７．４０（５Ｈ，ｍ）実施例４（８Ｒ）　−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ
−ブチ−１−ニルジメチルイソブチルシリルエーテルの
合成（８Ｒ）　−８−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ
ブチルアルデヒド２０．０．ＦをＤＭＦ８０．Ｏｍｌ！
に加える。この溶液にＴＭＥＪ）Ａ　　１６．８ｍＪと
イソブチルジメチルシリルクロライド１４．８．９を添
加し３時間８０℃で撹拌する。反応後、溶媒を留去した
後、ｎ−ヘキサンを加え５％ＮａＨＣＯｓ　水溶液、ｐ
Ｈ８の塩酸水、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥後、溶媒を留去すると１６．５．Ｆの液体
を得た。これをシリカゲルカラム（ｎ−ヘキサン：酢酸
エチル＝２０：１）で処理し、トランス体とシス体の比
が５＝１の目的物１０．６＆を得た。

〔α］＝−６．０°　（ｃ　＝　ｔ　、　Ｃ０１４；）
’ＨＮＭＲ（９０ＭＨｚ　、　ＯＤＯｌ　ａ　）　　δ
、（ｐｐｍ）トランス体　０．０８（６Ｈ，Ｓ）、０．
１５（６Ｈ。

Ｓ）、０．６０（２Ｈ，ｄ）、０．８５（９Ｈ。

Ｓ）、０．９０（６Ｈ，ｄ）、１．１５（３Ｈ。

ｄ）、１．８０（ＬＨ，ｍ）、４．２０（ＩＨ。

ｍ）、４．９５（ＩＨ，ｄｄ）、６．２５（ＩＨ，ｃｌ
）参考例１８−（Ｒ）−（ｔ−ブチルジメチルシリロキシ）−醋酸
メチル（純度９５％）濃縮物６８．９６．ｆ（２６１ｍ
　ｍｏｌｅ）ｌｉ：トルエ７２００ｍｌを加え、Ｎ２雰
囲気下、撹拌しながら一９０℃に冷却する。この溶液に
、水素化ジイソブチルアルミニウムの２４．４ｍ％溶液
を、内温を一８０℃以下に保ちながら１６８１滴下する
。滴下終了後、この還元反応液と２５％塩酸水溶液を、
氷冷水４００幌中に、強撹拌しながら、内温か＋１５℃
以下でｐＨを１〜３に保つように注意深く添加する（こ
の際、還元反応液は一８０℃以下に保っておく　　）。

移液が終了後、ｐＨ２〜３を保ちながら＋１５℃以下で
３０分間強撹拌を続け、分液ロートに移し、水４００ｍ
Ｉｙで２回洗浄し、トルエン層を濃・縮すると、トルエ
ンを含む粗３−（Ｂ）−（ｔ−ブチルジメチルシリロキ
シ）−ブタナール５６．７１（純度８５％）を収率９１
％で得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＣ１４）　　δ（ｐｐｍ
）０．０８（６Ｈ，Ｓ）、０．９１（９Ｈ，Ｓ）。

１．２０（８Ｈ，ｄ）、２．４８（２Ｈ，ｍ）。

４．１９（ＩＨ，ｍ）、９．８５（ＬＨ，ｔ）ｂｐ　　
６５℃（ＬｍＨ，９）参考例２参考例１と同様な操作により、次の化合物を得た。

（発明の効果）本発明は、チェナマイシン等第４世代抗生物質合成の中
間体である化合物（ＩＮ）の前駆体としての新規化合物
（１）を工業的に有利に提供できるものである。

この化合物の水酸基の保護基の種類、シリルエーテルの
種類を適宜選ぶことにより、化合物■の（３Ｒ）又は（
３Ｒ）、（４几）体を選択的に得ることが出来る。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒ＿１は水酸基の保護基、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ
＿４はＣ＿１〜Ｃ＿４の低級アルキル基、フェニル基ま
たはアラルキル基を示す。）で表わされるエノールシリルエーテル類。
（２）３位の不斉炭素における立体配置がＲ配置である
特許請求の範囲第１項記載のエノールシリルエーテル類
。
（３）Ｒ＿１が一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（式中、Ｒ＿５、Ｒ＿６、Ｒ＿７はＣ＿１〜Ｃ＿４の低
級アルキル基を示す。）である特許請求の範囲第１項もしくは第２項記載のエノ
ールシリルエーテル類。
（４）Ｒ＿１がｔ−ブチルジメチルシリル基である特許
請求の範囲第３項記載のエノールシリルエーテル類。