JPS6358836B2 - - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
<産業上の利用分野>
本発明はチエナマイシン及びその他のカルバペ
ネム抗生物質の合成で使用する鍵となる中間体の
新規な製造方法に関する。 <従来の技術> 式: の抗生物質チエナマイシンは米国特許第3950357
号に記載されている様にストレプトミセスカテレ
ヤ〔Streptomyces cattleya〕の発酵によつて始
めて得られた。チエナマイシンは並外れた効力の
ある広いスペクトラムの抗生物質であり、β−ラ
クタム抗生物質に抵抗性を有する有名な微生物、
さまざまのシユードモナス〔Pseudomonas〕属
種に対して顕著な活性を有している。チエナマイ
シンの並外れた生物的活性のために、多数の誘導
体が合成されている。カルバペネム環系の6−位
置にヒドロキシルエチル以外の様々の置換体を持
つ誘導体の合成が行なわれているが、最適の活性
に対してはヒドロキシルエチル基が最も有効な6
−置換基とまだ考えられている。 カルバペネム核の1−位置が、好ましくはメチ
ルで、モノ−又はジ−置換された別の誘導体がつ
くられている。(例えばヨーロツパ特許出願第
54917号参照) チエナマイシン及びその誘導体の発酵的製造方
法が不満足なものとなつているので、いくつかの
全合成法が文献に報告されている。(例えば米国
特許第4287123、4269772、4282148、4273709、
4290947号、及びヨーロツパ特許出願第7973及び
54917号参照)。多様な合成方法は異なる出発原料
を利用しているが、それらの方法は式: 〔但し、R5及びR6はそれぞれ独立して水素又は
メチルを表わしており、そしてR1は通常のカル
ボン酸保護基を表わす〕を有する共通のジアゾ中
間体を経由している。中間体についての最も好
ましいカルボン酸保護基の一つはp−ニトロベン
ジル基であり、これは究極のカルバペネム生成物
の形成後、接触水素化によつて容易に外すことが
出来る。別の最も好ましい保護基はアリルエステ
ルであり、これは非プロトン性溶媒例えばテトラ
ヒドロフラン、ジエチルエーテル又は塩化メチレ
ン中で、パラジウム化合物とトリフエニルホスフ
インの混合物から成る触媒を用いて容易に外すこ
とが出来る。 近頃、容易に得られる6−APAから中間体
(及びそれに続いてチエナマイシン及びその他の
カルバペネム誘導体)を合成する試みがなされ
た。例えばカラデイ等〔Karady et al.、〕はジ
ヤーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイ
ヤテイ〔J.Am.Chem.Soc.〕第103巻(第22号):
6765−6767頁(1981年)中で、かゝる方法の一つ
即ち式: 〔但し、Pはt−ブチルジメチルシリルである〕
のO−保護アゼチジノンを、式: のベンジル 2−ジアゾアセトアセテートのエノ
ールシリルエーテルを用いて置換して式: のジアゾ中間体を製造する方法を開示している。
テトラヘドロン・レター〔Tetrahedron Lett.〕
第23巻(第22号);2293−2296頁(1982年)は、 式: のジアゾ中間体を、4−アセトキシ−3−(1−
ヒドロキシエチル)−2−アセチジノンから、
式: の対応するシリルエノールエーテルを用いたルイ
ス酸触媒アルキル化に依り製造する方法を開示す
る。ヨシダ等〔Yoshida et al.〕は、ケミカル・
アンド・フアルマシユーテイカル・ブレテイン
〔Chem.Pharm.Bull.〕第29巻(第10号):2899−
2909頁(1981年)中で6−APAを式: のO−保護アセチジノンに変換する別の合成方法
を報告しており、これは上述のテトラヘドロンレ
ター〔Tetrahedron Lett.〕の参考文献に開示さ
れた方法によつて、式のジアゾ中間体に変換出
来る。 式のジアゾ中間体は好ましいカルバペネム中
間体であるが、一般式: 〔但し、Lは通常の脱離基例えばハロ又はアセト
キシ基であり、そしてPは通常のヒドロキシ−保
護基例えばトリオルガノシリル基である〕の容易
に得られるアゼチジノン化合物を、式の対応す
るエステル中間体に変換する方法が得られるとす
れば、それは望ましいことである。シリルエノー
ルエーテルとしてのケトンのルイス酸触媒アルキ
ル化は文献(例えばテトラヘドロン・レター
〔Tetrahedron Lett.〕第23巻(第22号):2293−
2296頁(1982年)及びテトラヘドロン・レター
〔Tetrahedron Lett.〕第23巻(第4号):379−
382頁(1982年)参照)に記載されているので、
所望のエステル中間体又はそのヒドロキシ−保
護誘導体が、式: 〔但し、R5及びR6はそれぞれ独立して水素又は
メチルであり、R1は通常のカルボン酸保護基で
あり、そしてR1、R2及びR3はそれぞれ独立して
C1−C4アルキルであるか、あるいは【式】が 【式】又は 【式】を表わすものであるかのいず れかである〕を有するジアゾアセトアセテートの
エノールシリルエーテルを用いる適切なアゼチジ
ノン化合物のルイス酸触媒アルキル化によつて
製造出来るものと予想することができる。ところ
が、不幸にしてp−ニトロベンジル基が保護基と
して望ましい場合あるいは第3級−ブチルジメチ
ルシリル−ヒドロキシ基を保護基として使用する
場合には式の化合物の既知の製造方法が使えな
いことが見出された。従つて先行技術のジアゾア
セトアセテートのエノールシリルエーテルの製造
方法は、式: 〔但し、R1はカルボン酸保護基である〕のジア
ゾアセトアセテートエステルを、トリメチルシリ
ルハライド・シリル化剤を用い、強塩基、例えば
トリメチルクロロシランとリチウム塩基例えばリ
チウムヘキサメチルジシラジドの存在下でのシリ
ル化を行つて式: を得る方法である。この先行技術の方法がp−ニ
トロベンジルエステル: について使用された場合には、反応性の強いメチ
レン基が存在するために、エノレートの形成に必
要な強塩基がp−ニトロベンジルエステルと共存
することは出来ない。又より弱い塩基例えばトリ
アルキルアミンをトリオルガノシリルハライドと
共に使用すると、所望のエノールシリルエーテル
は生成しない。更に、式: 〔但し、R1は、反応性の高いエステル例えばp
−ニトロベンジル以外の、通常のエステル保護基
である〕の種類のトリメチルシリルエノールエー
テルの製造が一般的に可能な先行技術の方法では
対応する第3級ブチルジメチルシリルエノールエ
ーテル、これは下文で記述する様に特に好ましい
カルバペネム中間体である、の製造には成功しな
かつた。 <発明の構成> 式: 〔但し、R5及びR6はそれぞれ独立して水素又は
メチルであり、R7はC1−C4アルキル、p−ニト
ロベンジル、−CH2CH=CH2、−CH2CH=
CHC6H5、−CH2CH=CHCO2CH3、
【式】【式】−CH2CH= CHCH3、【式】 【式】−CH2CH2Si(CH3)3、又は 【式】から選ばれたエステ ル基であり、そしてR1、R2、及びR3はそれぞれ
独立してC1−C4アルキルであるか、あるいは
【式】が 【式】又は 【式】を表わすものであるかのいず れかであり、而して【式】が【式】である 場合には、R7はアリル及びC1−C4アルキルとな
り得ないものとし、R5及びR6が水素である場合
にはR1、R2、R3はアルキルではなく且つR7はp
−ニトロベンジルではないものとする〕のシリル
エノールエステルを中間体: 〔但し、R5、R6、及びR7は上の定義の通りであ
る〕から製造するのに利用出来る新規且つ普遍的
なシリル化方法を提供するのが本発明の目的であ
る。 中間体の製造が成功したので、ついで鍵とな
る中間体: 又はそのヒドロキシル保護誘導体は、中間体
Aを式: 〔但し、P及びLは上の定義の通りである〕の適
切なO−保護アゼチジノンと反応させて、次に所
望ならばヒドロキシル−保護基を外すことにより
製造できることになる。 <態様の詳細な記載> 本発明は、式: 〔但し、R5及びR6はそれぞれ独立して水素又は
メチルである〕のp−ニトロベンジルジアゾアセ
トアセテート中間体が、対応する式: 〔但し、R5及びR6は上の定義の通りであり、そ
してR1、R2及びR3はそれぞれ独立してC1−C4ア
ルキルであるか、あるいは【式】が 【式】又は 【式】を表わすものであるかのいず れかである〕のエノールシリルエーテル中間体
に、化合物′を式: 〔但しR1、R2及びR3は上の定義の通りである〕
のトリオルガノシリルトリフレート・シリル化剤
と不活性有機溶媒中、有機塩基の存在下で反応さ
せることによつて、成功裡に変換出来た図らざる
発見に基づくものである。先行技術のシリルクロ
ライド試薬の代りにシリルトリフレート・シリル
化剤を使用すると、先行技術の強塩基の代りに有
機塩基例えばトリアルキルアミン〔例えばトリ
(C1−C4)アルキルアミン〕の使用が可能とな
り、そのためp−ニトロベンジル部分中に高度反
応性メチレン基が存在するにも拘らず所望のシリ
ルエノールエーテル中間体′を成功裡に形成す
ることを可能とする。 中間体′とトリオルガノシリルトリフレー
ト・シリル化剤との反応は不活性有機溶媒例えば
塩化メチレン、テトラヒドロフラン、四塩化炭
素、ジオキサン、ジメトキシメタン、ジエチルエ
ーテル又はクロロホルム中、約−40℃乃至+30℃
の範囲の温度で実施する。最も好ましくは反応を
約0−5℃の範囲の温度で実施する。 トリオルガノシリルトリフレートはトリアルキ
ル(C1−C4アルキル)シリルトリフルオロメチ
ルスルホネート例えばトリメチルシリルトリフル
オロメチルスルホネート、トリ−イソプロピルシ
リルトリフルオロメチルスルホネート、トリエチ
ルシリルトリフルオロメチルスルホネート、又は
第3級ブチルジメチルシリルトリフルオロメチル
スルホネートであつても良い、あるいはそれは又
第3級ブチルジフエニルシリルトリフルオロメチ
ルスルホネート又は2,4,6−トリ(t−ブチ
ルフエノキシ)ジメチル−シリルトリフルオロメ
チルスルホネートであつても良い。最も好ましい
シリル化剤は第3級ブチルジメチルシリルトリフ
ルオロメチルスルホネートである。 有機アミン塩基、例えばジイソプロピルエチル
アミン、DBU(1,8−ジアザビシクロ〔5・
4・0〕ウンデセ−7−エン)、DBN(1,5−
ジアザビシクロ〔4・3・0〕ノン−5−エン)
及び特にトリ(C1−C4)アルキルアミン(例え
ばトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブ
チルアミン、トリプロピルアミン)はトリオルガ
ノシリルトリフレート・シリル化剤と共に使用す
るのに適している。 一般的には、塩基を僅か過剰に使用して、有機
塩基、トリオルガノシリルトリフレート及び中間
体′を大略等モル量で反応させる。中間体′:
トリオルガノシリルトリフレート:塩基の最も好
ましいモル比は約1:1.2:1.4である。 当初製造された式′の化合物はトリメチルシ
リルエノールエーテルであつた。上記の方法に依
り高収率で容易に製造されたが、この中間体は若
干不安定であり、水と接触するか又は単に大気圧
下おくだけでp−ニトロベンジルα−ジアゾアセ
トアセテートに加水分解され、取扱上の難点があ
つた。この問題を克服するために、トリメチルシ
リルトリフルオロメチルスルホネートの代りに第
3級ブチルジメチルシリルトリフルオロメチルス
ルホネートを使用することに依り、対応する第3
級ブチルジメチルシリルエノールエーテルが製造
された。トリメチルシリルエノールエーテルと比
較して、第3級ブチルジメチルシリルエノールエ
ーテルは中性の水に対して遥かに安定であり、従
つて水性中での操作が可能である。例えば化合
物、p−ニトロベンジル2−ジアゾ−3−(第3
級ブチルジメチルシリルオキシ)−3−ブテノエ
ートは、冷蔵庫(0−5℃)中の栓をした瓶中で
1年以上、ジアゾアセトアセテートに加水分解す
ること無く貯蔵される。 上述の、α−ジアゾアセトアセテートのp−ニ
トロベンジルエステルのシリルエノールエーテル
の製造法は、巾広いさまざまのα−ジアゾアセト
アセテートエステル類に対して全く普遍的なもの
であることが見出された。従つて、 本発明の態様は式: 〔但し、R5及びR6はそれぞれ独立して水素又は
メチルであり、R7はC1−C4アルキル、p−ニト
ロベンジル、−CH2CH=CH2、−CH2CH=
CHC6H5、−CH2CH=CHCO2−CH3、
【式】【式】−CH2CH= CHCH3、【式】 【式】−CH2CH2Si−(CH3)3、又 は【式】から選ばれたエス テル基であり、そしてR1、R2、及びR3はそれぞ
れ独立してC1−C4アルキルであるか、あるいは 【式】が【式】又は 【式】を表わすものであるかのいず れであり、而して 【式】が【式】である場合にはR7はアリル 及びC1−C4アルキルとなり得ないものとし、R5
及びR6が水素である場合には、R1、R2、R3はア
ルキルではなく且つR7はp−ニトロベンジルで
はないものとする〕の化合物の新規な製造方法で
ある。 上述の態様中で、R5及びR6は好ましくは雙方
が水素であるか、あるいはR5とR6の一方が水素
であり且つ他方がメチルである。 式の中間体が製造されるならば、本発明の更
なる態様を使用して、既知のジアゾ中間体: 〔但し、R4は水素又は通常のヒドロキシ−保護
基であり、そしてR5、R6、及びR7は上の定義の
通りである〕の製造に使用出来る。即ち中間体
を式: 〔但し、Lは通常の脱離基であり、そしてR4′は
通常のヒドロキシ−保護基である〕のO−保護ア
ゼチジノンと、不活性有機溶媒中、ルイス酸触媒
の存在下で反応させ、そして所望ならばヒドロキ
シ−保護基を外して対応するヒドロキシエチル中
間体を得る。 適切な不活性有機溶媒の例は塩化メチレン、ク
ロロホルム、四塩化炭素、ジオキサン、ジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン又はジメトキシエ
タンである。適切なルイス酸触媒には、塩化亜
鉛、沃化亜鉛、臭化亜鉛、四塩化チタン、臭化マ
グネシウム、三弗化硼素、塩化アルミニウム、塩
化第2錫トリメチルトリフルオロメチルスルホネ
ート(TMF・OTf)、及び塩化第2鉄が包含され
る。好ましい溶媒は塩化メチレンであり、好まし
い触媒は塩化亜鉛である。 式Aのアゼチジノン化合物は既知化合物であ
るか、又は公知の方法によつて製造可能である。
かかる化合物のヒドロキシアルキル基は通常のヒ
ドロキシ−保護基によつて保護される。使用する
特定の保護基は臨界的では無く、そして多数の当
業界で知られた基から選択出来るが、メタノール
性HCl又は弗化物イオン(例えばテトラ−n−ブ
チルヒドロキシフルオライド/テトラヒドロフラ
ン)を用いる処理によつて容易に外すことが出来
るため、トリオルガノシリル保護基例えばトリメ
チルシリル基又は第3級ブチルジメチルシリル基
を使用するのが好ましい。適切なヒドロキシ保護
基のその他の例には、接触水素化によつて外すこ
とが出来るρ−ニトロベンジルオキシカルボニル
基、Pd(Pφ3)4−触媒反応によつて外すことので
きるアリルオキシカルボニル基、メタノール中の
Zn−酢酸を用いる処理によつて外すことが可能
な2−トリハロエトキシカルボニル(−
CO2CH2CX3、但しX=Cl又はBr)基が包含され
る。脱離基Lは通常の脱離基例えばハロ(例えば
クロロ)又はアシルオキシ(例えばアセトキシ、
プロピオニルオキシ又はt−ブチリルオキシ)基
となり得るが、然し最も好ましくはアセトキシ基
である。一般にアゼチジノンに対して過剰のシ
リルエノールエーテルを加えるのが好ましい。 ヒドロキシ−保護ジアゾ中間体を形成するアル
キル化反応に続いて、次に公知の方法によつて保
護基を外して所望の中間体Aを与えることがで
きる。トリオルガノシリルのヒドロキシル保護基
は上述の様に、分子の爾余の部分を損すること無
く容易に外すことができるので、特に好ましい。
ジアゾ中間体Aは公知の方法によつてチエナマ
イシン及び有用な抗菌活性を有するその他の様々
のカルバペネム誘導体に変換できる。 以下の実施例は本発明を例示するためのもので
あつて、本発明の範囲を限定するものでは無い。
融点(mp)はガレンカンプ(Gallenkamp)融
点測定装置で測定し、補正は行なわなかつた。赤
外スペクトル(ir)はパーキン−エルマー
〔Perkin−Elmer〕267格子赤外分光計で記録し
た。 1H核磁気共鳴スペクトル( 1Hmr)はバリ
アン〔Varian〕EM−360(60MHz)、(特記しない
場合)、又はバリアン〔Varian〕CFT−20(80M
Hz)NMR分光計のいずれかで測定した。テトラ
メチルシランを内部標準物質として使用し、化学
シフトを内部標準に対してppm(δ)で報告した。
紫外スペクトル(uv)はユニカム(Unicam〕
SP8−100紫外分光計で記録した。旋光度はパー
キン−エルマー〔Perkin−Elmer〕モデル141旋
光計を用いて測定した。(以上の物理性状はカツ
コ内の略号を用いて以下の文章中で示してある。) テトラヒドロフランは水素化アルミニウムリチ
ウムを用いて新たに蒸留した。無水ジエチルエー
テル(フイツシヤー製〔Fischer〕)は更に精製す
ること無く使用した。それ以外のすべての溶媒は
試験級であり、使用前はモレキユラー・シーブを
加えて保管してあつた。トリエチルアミン及びテ
トラメチルエチレンジアミンはCaH2を用いて蒸
留し、NaOHを加えて保管した。無水塩化亜鉛
は使用に先立つて、減圧下で溶融して粉砕した。
アリルジアゾアセトアセテート及びエチルジアゾ
アセトアセテートはレジツツ〔Regitz〕*の一般
法により製造した。分析用薄層クロマトグラフイ
ー(tlc)は予めコートしてあるプレート(シリ
カゲル60F−254、E.メルク〔Merck〕)上で行な
つた。可視化は紫外光、沃素又はモリブデン酸
()アンモニウムによつて行なつた。分離用の
薄層クロマトグラフイー(plc)はシリカゲル
60GF−254(E.メルク)からつくつたシリカゲル
プレート上で実施した。カラムクロマトグラフイ
ーには70−230メツシユのシリカゲル60(E.メル
ク)を使用した。 *(a) エム・レジツツ及びエー・リートヘーゲナ
ー〔M.Regitz and A.Liedhegener〕、ヘミツ
シエ・ベリヒテ〔Chem.Ber.〕第99巻:3128頁
(1966年); (b) エム・レジツツ〔M.Regitz〕、アンゲワン
ト・ヘミー〔Angew.Chem.〕79巻:786頁
(1967年); (c) エム・レジツツ〔M.Regitz〕、シンセシス
〔Synthesis〕:351頁(1972年)。 出発原料の製造 製造例 1 p−ニトロベンジルアセトアセテート トルエン(1)中のエチルアセトアセテート
(140g、1.08モル)とp−ニトロベンジルアルコ
ール(153g、1.00モル;使用に先立ちジエチル
エーテルを用いて洗浄済)の混合物をゆつくりと
蒸留して、15時間かけて900mlの溶媒を捕集した。
冷却後、セライト過により不溶性物質を除去
し、トルエンで洗浄して真空蒸発させて280gの
粗製油を得た。この油状物質を5℃でジエチルエ
ーテル(280ml)から結晶化させて181.55g
(0.766モル、76.6%収率)の標記化合物を灰白色
結晶として得た:mp40−42℃;ir(フイルム)
νmax:1740(エステル)、1715(C=O)、1515及
び1345(NO2)cm-1; 1Hmr(CDCl3)δ:1.98
(s、不純物)、2.32(3H、s、CH3)、3.62(2H、
s、−COCH 2CO2R)、5.08(s、不純物)、5.28
(2H、s、−CO2 CH 2Ar)、7.53(2H、“d”、J=
9Hz、ArH)、及び8.23ppm(2H、“d”、J=9
Hz、ArH);Rf0.45(ジエチルエーテル)元素分
析用試料はトルエン−ヘキサンからの再結晶によ
つて得た:mp47−49℃。 元素分析: C11H11NO5としての計算値:
C、55.70;H、4.67;N、5.91 実測値:
C、55.59;H、4.62;N、5.85 製造例 2 トリメチルシリルアセトアセテート エチルアセトアセテート(2.60g、20ミリモ
ル;アルドリツチ〔Aldrich〕)とトリメチルシ
リルエタノール(2.51g、21.1ミリモル;フルカ
〔Fluka〕)のトルエン(100ml)溶液を加熱して
ヴイグロウカラム(1.7cm×7cm)を用いて80−
100℃でゆつくりと蒸留して、10時間かけて殆ん
どの溶媒を除いた。残渣を減圧下でヴイグロウカ
ラム(1.7cm×7cm)を用いて蒸留して3.34g
(16.5ミリモル、収率82.7%)の標記化合物を無
色油として得た:Rf0.32(20%EtCAc/Hex);
bp85−88℃(0.3Torr);ir(ニート)νmax;1740
(ケトン)及び1720(エステル)cm-1; 1Hmr
(CDCl3):0.07(9H、s、SiMe3)、1.00(2H、
“t”J=8Hz、SiCH2)、1.93(0.45H、s、Me
C(OH)=)、2.28(2.55H、s、MeCO)、3.12
(0.15H、s、エノール型のOH)、3.43(1.7H、
s、COCH2)、4.2(2H、“t”、J=8Hz、
CO2CH2)、及び4.95(0.15H、s、エノール型の
ビニルプロトン)ppm;元素分析C6H18O3Siとし
ての計算値:C53.43、H8.97;実測値:C53.19、
H8.82。 製造例 3 p−ニトロベンジル2−ジアゾ−3−ケトブト
エート p−ニトロベンジルアセトアセテート(134.6
g、0.568モル)とトリエチルアミン(79.0ml、
0.568モル)のCH3CN(340ml)溶液に0−5℃、
窒素雰囲気下で15分間かけてp−トルエンスルホ
ニルアジド(130g、0.639モル;97%純度)を加
えた。この間に標記化合物が沈殿し始めた。冷却
浴を取去つて混合物を室温で3時間攪拌した。混
合物を氷浴中で30分間冷却して、沈殿を別し、
冷CH3CN(75ml)と次に冷ジエチルエーテル
(200ml)で洗浄して、乾燥し135.06g(0.514モ
ル、収率90.4%)の標記化合物を淡黄色粉末とし
て得た: 1Hmr(CDCl3)δ:2.50(3H、s、−
CH3)、5.38(2H、s、−CO2 CH 2Ar)、7.53(2H、
“d”、J=9Hz、芳香族H)及び8.27ppm(2H、
“d”、J=9Hz、芳香族H);ir(CH2Cl2)
νmax:2130(N2)、1720(エステル)、1655(C=
O)、1520及び1350cm-1(NO2);Rf0.65(酢酸エチ
ル)。 製造例 4 2−トリメチルシリルエチル2−ジアゾアセト
アセテート トリメチルシリルエチルアセトアセテート
(10.6g、50.0ミリモル)とトリエチルアミン
(7.10ml、51.5ミリモル)のアセトニトリル(85
ml)溶液に氷浴中でp−トルエンスルホニルアジ
ド(10.0g、50.7ミリモル)を加えて、反応混合
物を室温で20時間攪拌した。溶媒を真空蒸発後、
残渣をEt2O(90ml)で抽出し、この抽出液を
KOH(3.0g)のH2O(83ml)溶液及び再びKOH
(0.9g)のH2O(30ml)溶液で、次にブラインで
洗浄して乾燥(Na2SO4)した。溶媒の真空蒸発
で11.6gの粗製油が得られ、20%EtOAc/ヘキサ
ンを用いて溶離させるカラムクロマトグラフイー
(SiO2、150g)により9.65g(42.3ミリモル、収
率84.5%)の標記化合物を黄色がゝつた油状物と
して得た:Rf0.44(20%EtOAc/Hex);ir(ニー
ト)νmax:2130(C=N2)、1715(エステル)、及
び1660(ケトン)cm-1;uv(CH2Cl2)λnax:257n
m(ε7200); 1Hmr(CDCl3)δ:0.07(9H、s、
SiMe3)、1.03(2H、‘t'J=8Hz、CH2Si)、2.47
(3H、s、COCH3)、及び4.30(2H、‘t'J=8
Hz、CO2CH2)ppm。 製造例 5 N−ニトロベンジル−2−ジアゾ−3−オキソ
−n−バレレート 50g(0.35M)のエチル3−オキソ−n−バレ
レート及び54g(0.35M)のp−ニトロベンジル
アルコールの400mlトルエン溶液を還流冷却器無
しで130−140℃に18時間加熱した。溶媒の蒸発で
黄色結晶性物質が得られ、Et2O−ペンタンから
これらを再結晶させて75g(86%収率)のp−ニ
トロベンジル3−オキソ−n−バレレート(3)とし
た。mp33−34℃、ir(KBr)ν1740及び1705cm-1。
1HMR(CDCl3)δ1.20(3H、t、J=7.0Hz)、
2.65(2H、q、J=7.0Hz)、3.60(2H、s)、5.28
(2H、s)、7.45(2H、d、J=9.5Hz)、及び8.18
(2H、d、J=9.5Hz)。 55.5g(0.22M)の化合物3の500mlCH3CN溶
液に0℃で45g(0.44M)のトリエチルアミン、
次に50g(0.22M)のp−カルボキシベンゼンス
ルホニルアジドを加えた。氷浴を取去つて混合物
を90分間攪拌した。沈殿を過し、CH3CNで洗
浄し、液を約100ml容積に濃縮して、800mlの
EtOAcで稀釈した。有機溶液をNaHCO3水溶液、
ブラインで洗浄して、乾燥(MgSO4)した。無
水溶媒の蒸発で55g(90%収率)の化合物4がか
すかな黄色結晶として得られた。mp96−97℃、
ir(KBr)ν2120及び1710cm-1。 1HMR(CDCl3)
δ1.20(3H、t、J=7.0Hz)、2.85(2H、q、J=
7.0Hz)、5.40(2H、s)、7.50(2H、d、J=8.0
Hz)、及び8.15(2H、d、J=80Hz)。 製造例 6 アリルジアゾアセトアセテート A アリルアセトアセテート マグネチツク・スタラーを備え、蒸留のため
のヴイグロウカラム、加熱マントル及びN2を
備えた2フラスコ中に4.0モル(432ml)のメ
チルアセトアセテートと8.0モル(464.6g)の
アリルアルコールを加えた。反応混合物を12時
間、92℃で蒸留した。これに136ml(2.0モル)
のアリルアルコールを加えて混合物を23時間蒸
留した。次に136ml(2.0モル)のアリルアルコ
ールを加えて、混合物を16時間蒸留した。反応
混合物を次に真空蒸留して生成物を105〜110
℃/35mmHgで捕集した。これで414gのアリル
アセトアセテート(73%収率)が得られた。 B アリールジアゾアセトアセテート アセトニトリル(3)とトリエチルアミン
(243.4ml、1.753モル)中のアリルアセトアセ
テート(226.5g、1.594モル)の溶液に、冷却
浴を用いて温度を〜20℃に保ちつつ1時間かけ
てp−トルエンスルホニルアジド(345.3ml、
1.753モル)を加えた。反応混合物は黄色とな
つた。次に反応混合物を室温、窒素雰囲気下で
18時間攪拌した。混合物をロータリーエバポレ
ータで濃縮した。残渣をジエチルエーテル
(2.6)と1M KOH水溶液(800ml)に溶かし
た。有機相を1M KOH(500ml)で5回、そし
てブライン(400ml)で1回、洗浄した。
MgSO4で乾燥及びロータリーエバポレータ
(温度30℃)濃縮後、260.2g(97%)の標記
化合物が得られた。 上述の一般法に従つて、以下の出発原料を製造
することができる。 R= −CH2CH=CH2 −CH2CH3 −CH2CH=CHC6H5 −CH2CH=CHCO2CH3 −CH2CH=CHCH3 −CH2CH2Si(CH3)3 実施例 1 2−ジアゾ−3−トリメチルシリルオキシ−3
−ブテン酸エステルの普遍的製造方法 R= 3a −CH2CH=CH2 3b −CH2CH2Si(CH3)3 3c −CH2CH3 無水CH2Cl2又はCCl4(2ml)中のα−ジアゾア
セト酢酸の、アリール、トリメチルシリルエチル
又はエチルエステル(1ミリモル)の撹拌溶液に
0−5℃でトリメチルシリルトリフルオロメタン
スルホネート(0.22ml、1.1ミリモル;アルドリ
ツヒ〔Aldrich〕)を乾燥窒素雰囲気下で添加し
て混合物を30分間(0−5℃、N2)攪拌した。
この透明黄色溶液に無水ヘキサン(5ml)を加
え、10分間窒素雰囲気下で攪拌した。油状沈着物
を遠心過により除去後、ヘキサン溶液を真空蒸
発し、残渣を無水ヘキサン(10ml)に再溶解し
た。不溶性物質を再度、遠心過により除去し、
液を真空蒸発して3a、b及びc黄色結晶又は
オレンジ色油として77−97%収率で得た。生成物
は湿気に敏感であるので全操作を無水の雰囲気で
実施する必要がある。3a :(アリルエステル):77%収率:ir(ニート)
νmax:2100(C=N2)、1710(エステル)、及び
1605(C=C)cm-1; 1Hmr(CCl4)δ:0.20
(9H、s、SiMe3)、4.15(1H、d、J=2Hz、
ビニルプロトン)、4.63(2H、d、J=5Hz、
CO2CH2)、4.95(1H、d、J=2Hz、ビニルプ
ロトン)、及び5−6.2(3H、m、ビニルプロト
ン)ppm。 3b:(トリメチルシリル−エチルエステル):97
%収率);ir(ニート)νmax:2090(C=N2)、
1705(エステル)、及び1605(C=C)cm-1;
1Hmr(CCl4)δ:0.07(9H、s、SiMe3)、0.25
(9H、s、OSiMe3)、100(2H、‘t'、J=8
Hz、CH2Si)、4.15(1H、d、J=2Hz、ビニ
ルプロトン)、4.23(2H、‘t'J=8Hz、
CO2CH2)、4.98(1H、d、J=2Hz、ビニルプ
ロトン)ppm。 3c:(エチルエステル):78%収率;ir(ニート)
νmax:2090(C=N2)、1710(エステル)及び
1605(C=C)cm-1; 1Hmr(CCl4)δ:0.25
(9H、s、SiMe3)、1.32(3H、t、J=7Hz、
CH3)、4.17(1H、d、J=2Hz、ビニルプロ
トン)、4.23(2H、q、J=7Hz、C3)、4.17
(1H、d、J=2Hz、ビニルプロトン)ppm。 実施例 2 2−ジアゾ−3−(第3級ブチルジメチルシリ
ルオキシ)−3−ブテン酸エステルの普遍的製
造方法 R= 4a −CH2CH=CH2 4b −CH2CH2Si(CH3)3 4c −CH2CH3 無水CH2Cl2(2ml)中のα−ジアゾアセト酢酸
の、アリル、トリメチルシリルエチル又はエチル
エステル(1ミリモル)及びトリエチルアミン
(0.20ml、1.4ミリモル)の攪拌溶液に0−5℃
で、第3級ブチルジメチルシリルトリフルオロメ
タンスルホネート(0.28ml、1.2ミリモル;フル
カ〔Fluka〕)を窒素雰囲気下で加え、黄色混合
物を0−5℃で15分間攪拌した。これをヘキサン
(20ml)で稀釈し、稀NaHCO3溶液で、次にブラ
インで洗浄し、乾燥(Na2SO4)、蒸発させて4a
−4cをオレンジ色油として93−99%収率で得た。4a (アリルエステル):96%収率;Rf0.6(20%
EtOAc/Hex;プレート上でα−ジアゾアセ
テートに部分的に分解);ir(フイルム)
νmax:2100(C=N2)、1715(エステル)、及び
1610(C=C)cm-1;uv(CH2Cl2)λmax:
280nm(ε6000); 1Hmr(CDCl3)δ:0.23
(6H、s、SiMe2)、0.93(9H、s、Si−tBu)、
4.20(1H、d、J=5Hz、CO2CH2)、4.95
(1H、d、J=2Hz、ビニルプロトン)、及び
5−6.3(3H、m、ビニルプロトン)ppm。4b (トリメチルシリルエチルエステル):94%収
率、Rf0.7(20%EtOAc/Hex;プレート上で
α−ジアゾアセテートに一部分解);ir(フイル
ム)νmax:2100(C=N2)、1710(エステル)、
及び1610(C=C)cm-1;uv(CH2Cl2)λmax:
280nm(ε7600); 1Hmr(アセトン−d6;CFT
−20)δ:0.06(9H、s、SiMe3)、0.25(6H、
s、SiMe2)、0.94(9H、s、Si−tBu)、1.05
(2H、t、J=8.3Hz、CO2CH2CH2SiMe3)、
4.31(1H、d、J=1.8Hz、ビニルプロトン)
ppm。4c (エチルエステル):99%収率、Rf0.66(20%
EtOAc/Hex;プレート上でα−ジアゾアセ
テートに一部分解;ir(フイルム)νmax:2090
(C=N2)、1710(エステル)、及び1610(C=
C)cm-1;uv(CH2Cl2)−λmax:282nm
(ε7950); 1Hmr(アセトン−d6;CFT−20)
δ;0.25(6H、s、SiMe2)、0.94(9H、s、Si
−tBu)、1.26(3H、t、J=7.1Hz、
CO2CH2CH3);4.25(2H、q、J=7.1Hz、
CO2CH2CH3)、4.28(1H、d、J=1.9Hz、ビ
ニルプロトン)ppm。 実施例 3 1−p−ニトロベンジルオキシカルボニル−1
−ジアゾ−2−t−ブチルジメチル−シリルオ
キシ−2−ブテンの製造 400mlのCH2Cl2中の54g(0.2M)の化合物4
の冷(0℃)溶液に41.4g(0.4M)のトリエチ
ルアミン次に30mlのCH2Cl2中の56g(0.21M)
のt−ブチルジメチルシリルクロライドを40分間
かけて加えた。溶液を120分間攪拌して、次に氷
水で洗浄した。CH2Cl2溶液を乾燥(MgSO4)、
過して真空蒸発して68g(89%収率)の化合物
5を黄色固体として得た。mp54−55℃、ir
(KBr)ν2080及び1695cm-1。化合物5の 1Hmrは
化合物5が9:1の比のオレフイン位置のE/Z
混合物として得られたことを示していた。 1Hmr(CDCl3、主異性体)δ0.15(6H、s)、0.90
(9H、s)、1.58(3H、d、J=70Hz)、5.15(2H、
s)、7.30(2H、d、J=9.0Hz)及び8.0(2H、
d、J=9.0Hz)。 実施例 4 実施例1−3の普遍的方法に従い、且つ出発原
料を適切なものに交換すると、以下の化合物が製
造できる: 【表】 【表】
|
C6H5
【表】 【表】 【表】
|
C6H5
【表】 実施例 5 4β−1−メチル−3−ジアゾ−3−p−ニト
ロベンジルオキシカルボニル−2−オキソ−プ
ロピル)−3α−〔1−(R)−t−ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル〕−アゼチジン−2−オ
ン 12.5g(0.1M)の無水ZnCl2の700mlのCH2Cl2
中の懸濁溶液に60.4g(0.21M)の化合物6を加
え、15分間23℃で攪拌し、次に0℃に冷却した。
200mlのCH2Cl2中の106g(0.27M)の化合物5
の溶液を上述の反応溶液に90分かけて滴加した。
反応混合物をNaHCO3水溶液(4×150ml)、水、
ブラインで洗浄して、乾燥(MgSO4)した。乾
燥した溶媒の蒸発により暗色油が得られ、これを
SiO2カラムで、カラムをEtOAc−CH2Cl2(1:
9)で溶離して、精製し51.5g(54%)の化合物
7を白色結晶性物質として得た。mp112−114℃。
ir(KBr)ν2130、1760及び1720cm-1。化合物7の
360MHz nmrは化合物7が2:1の比の1−メ
チル位置での混合物として得られたことを示して
いた。 1Hmr(CDCl3)δ0.3−0.6(6H、2s)、0.82
(9H、2s)、1.05−1.15(6H、m)、2.68(0.66H、
q、J=6.6及び2.0Hz)、2.88(0.34、q、J=6.6
及び2.0Hz)、3.57(1H、m)、3.84(1H、m)、4.09
(1H、m)5.17(2H、2個)、5.84(0.66H、s)、
5.95(0.34H、s)、7.52(2H、d、J=8.5Hz)及
び8.23(2H、d、J=8.5Hz)。
ネム抗生物質の合成で使用する鍵となる中間体の
新規な製造方法に関する。 <従来の技術> 式: の抗生物質チエナマイシンは米国特許第3950357
号に記載されている様にストレプトミセスカテレ
ヤ〔Streptomyces cattleya〕の発酵によつて始
めて得られた。チエナマイシンは並外れた効力の
ある広いスペクトラムの抗生物質であり、β−ラ
クタム抗生物質に抵抗性を有する有名な微生物、
さまざまのシユードモナス〔Pseudomonas〕属
種に対して顕著な活性を有している。チエナマイ
シンの並外れた生物的活性のために、多数の誘導
体が合成されている。カルバペネム環系の6−位
置にヒドロキシルエチル以外の様々の置換体を持
つ誘導体の合成が行なわれているが、最適の活性
に対してはヒドロキシルエチル基が最も有効な6
−置換基とまだ考えられている。 カルバペネム核の1−位置が、好ましくはメチ
ルで、モノ−又はジ−置換された別の誘導体がつ
くられている。(例えばヨーロツパ特許出願第
54917号参照) チエナマイシン及びその誘導体の発酵的製造方
法が不満足なものとなつているので、いくつかの
全合成法が文献に報告されている。(例えば米国
特許第4287123、4269772、4282148、4273709、
4290947号、及びヨーロツパ特許出願第7973及び
54917号参照)。多様な合成方法は異なる出発原料
を利用しているが、それらの方法は式: 〔但し、R5及びR6はそれぞれ独立して水素又は
メチルを表わしており、そしてR1は通常のカル
ボン酸保護基を表わす〕を有する共通のジアゾ中
間体を経由している。中間体についての最も好
ましいカルボン酸保護基の一つはp−ニトロベン
ジル基であり、これは究極のカルバペネム生成物
の形成後、接触水素化によつて容易に外すことが
出来る。別の最も好ましい保護基はアリルエステ
ルであり、これは非プロトン性溶媒例えばテトラ
ヒドロフラン、ジエチルエーテル又は塩化メチレ
ン中で、パラジウム化合物とトリフエニルホスフ
インの混合物から成る触媒を用いて容易に外すこ
とが出来る。 近頃、容易に得られる6−APAから中間体
(及びそれに続いてチエナマイシン及びその他の
カルバペネム誘導体)を合成する試みがなされ
た。例えばカラデイ等〔Karady et al.、〕はジ
ヤーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイ
ヤテイ〔J.Am.Chem.Soc.〕第103巻(第22号):
6765−6767頁(1981年)中で、かゝる方法の一つ
即ち式: 〔但し、Pはt−ブチルジメチルシリルである〕
のO−保護アゼチジノンを、式: のベンジル 2−ジアゾアセトアセテートのエノ
ールシリルエーテルを用いて置換して式: のジアゾ中間体を製造する方法を開示している。
テトラヘドロン・レター〔Tetrahedron Lett.〕
第23巻(第22号);2293−2296頁(1982年)は、 式: のジアゾ中間体を、4−アセトキシ−3−(1−
ヒドロキシエチル)−2−アセチジノンから、
式: の対応するシリルエノールエーテルを用いたルイ
ス酸触媒アルキル化に依り製造する方法を開示す
る。ヨシダ等〔Yoshida et al.〕は、ケミカル・
アンド・フアルマシユーテイカル・ブレテイン
〔Chem.Pharm.Bull.〕第29巻(第10号):2899−
2909頁(1981年)中で6−APAを式: のO−保護アセチジノンに変換する別の合成方法
を報告しており、これは上述のテトラヘドロンレ
ター〔Tetrahedron Lett.〕の参考文献に開示さ
れた方法によつて、式のジアゾ中間体に変換出
来る。 式のジアゾ中間体は好ましいカルバペネム中
間体であるが、一般式: 〔但し、Lは通常の脱離基例えばハロ又はアセト
キシ基であり、そしてPは通常のヒドロキシ−保
護基例えばトリオルガノシリル基である〕の容易
に得られるアゼチジノン化合物を、式の対応す
るエステル中間体に変換する方法が得られるとす
れば、それは望ましいことである。シリルエノー
ルエーテルとしてのケトンのルイス酸触媒アルキ
ル化は文献(例えばテトラヘドロン・レター
〔Tetrahedron Lett.〕第23巻(第22号):2293−
2296頁(1982年)及びテトラヘドロン・レター
〔Tetrahedron Lett.〕第23巻(第4号):379−
382頁(1982年)参照)に記載されているので、
所望のエステル中間体又はそのヒドロキシ−保
護誘導体が、式: 〔但し、R5及びR6はそれぞれ独立して水素又は
メチルであり、R1は通常のカルボン酸保護基で
あり、そしてR1、R2及びR3はそれぞれ独立して
C1−C4アルキルであるか、あるいは【式】が 【式】又は 【式】を表わすものであるかのいず れかである〕を有するジアゾアセトアセテートの
エノールシリルエーテルを用いる適切なアゼチジ
ノン化合物のルイス酸触媒アルキル化によつて
製造出来るものと予想することができる。ところ
が、不幸にしてp−ニトロベンジル基が保護基と
して望ましい場合あるいは第3級−ブチルジメチ
ルシリル−ヒドロキシ基を保護基として使用する
場合には式の化合物の既知の製造方法が使えな
いことが見出された。従つて先行技術のジアゾア
セトアセテートのエノールシリルエーテルの製造
方法は、式: 〔但し、R1はカルボン酸保護基である〕のジア
ゾアセトアセテートエステルを、トリメチルシリ
ルハライド・シリル化剤を用い、強塩基、例えば
トリメチルクロロシランとリチウム塩基例えばリ
チウムヘキサメチルジシラジドの存在下でのシリ
ル化を行つて式: を得る方法である。この先行技術の方法がp−ニ
トロベンジルエステル: について使用された場合には、反応性の強いメチ
レン基が存在するために、エノレートの形成に必
要な強塩基がp−ニトロベンジルエステルと共存
することは出来ない。又より弱い塩基例えばトリ
アルキルアミンをトリオルガノシリルハライドと
共に使用すると、所望のエノールシリルエーテル
は生成しない。更に、式: 〔但し、R1は、反応性の高いエステル例えばp
−ニトロベンジル以外の、通常のエステル保護基
である〕の種類のトリメチルシリルエノールエー
テルの製造が一般的に可能な先行技術の方法では
対応する第3級ブチルジメチルシリルエノールエ
ーテル、これは下文で記述する様に特に好ましい
カルバペネム中間体である、の製造には成功しな
かつた。 <発明の構成> 式: 〔但し、R5及びR6はそれぞれ独立して水素又は
メチルであり、R7はC1−C4アルキル、p−ニト
ロベンジル、−CH2CH=CH2、−CH2CH=
CHC6H5、−CH2CH=CHCO2CH3、
【式】【式】−CH2CH= CHCH3、【式】 【式】−CH2CH2Si(CH3)3、又は 【式】から選ばれたエステ ル基であり、そしてR1、R2、及びR3はそれぞれ
独立してC1−C4アルキルであるか、あるいは
【式】が 【式】又は 【式】を表わすものであるかのいず れかであり、而して【式】が【式】である 場合には、R7はアリル及びC1−C4アルキルとな
り得ないものとし、R5及びR6が水素である場合
にはR1、R2、R3はアルキルではなく且つR7はp
−ニトロベンジルではないものとする〕のシリル
エノールエステルを中間体: 〔但し、R5、R6、及びR7は上の定義の通りであ
る〕から製造するのに利用出来る新規且つ普遍的
なシリル化方法を提供するのが本発明の目的であ
る。 中間体の製造が成功したので、ついで鍵とな
る中間体: 又はそのヒドロキシル保護誘導体は、中間体
Aを式: 〔但し、P及びLは上の定義の通りである〕の適
切なO−保護アゼチジノンと反応させて、次に所
望ならばヒドロキシル−保護基を外すことにより
製造できることになる。 <態様の詳細な記載> 本発明は、式: 〔但し、R5及びR6はそれぞれ独立して水素又は
メチルである〕のp−ニトロベンジルジアゾアセ
トアセテート中間体が、対応する式: 〔但し、R5及びR6は上の定義の通りであり、そ
してR1、R2及びR3はそれぞれ独立してC1−C4ア
ルキルであるか、あるいは【式】が 【式】又は 【式】を表わすものであるかのいず れかである〕のエノールシリルエーテル中間体
に、化合物′を式: 〔但しR1、R2及びR3は上の定義の通りである〕
のトリオルガノシリルトリフレート・シリル化剤
と不活性有機溶媒中、有機塩基の存在下で反応さ
せることによつて、成功裡に変換出来た図らざる
発見に基づくものである。先行技術のシリルクロ
ライド試薬の代りにシリルトリフレート・シリル
化剤を使用すると、先行技術の強塩基の代りに有
機塩基例えばトリアルキルアミン〔例えばトリ
(C1−C4)アルキルアミン〕の使用が可能とな
り、そのためp−ニトロベンジル部分中に高度反
応性メチレン基が存在するにも拘らず所望のシリ
ルエノールエーテル中間体′を成功裡に形成す
ることを可能とする。 中間体′とトリオルガノシリルトリフレー
ト・シリル化剤との反応は不活性有機溶媒例えば
塩化メチレン、テトラヒドロフラン、四塩化炭
素、ジオキサン、ジメトキシメタン、ジエチルエ
ーテル又はクロロホルム中、約−40℃乃至+30℃
の範囲の温度で実施する。最も好ましくは反応を
約0−5℃の範囲の温度で実施する。 トリオルガノシリルトリフレートはトリアルキ
ル(C1−C4アルキル)シリルトリフルオロメチ
ルスルホネート例えばトリメチルシリルトリフル
オロメチルスルホネート、トリ−イソプロピルシ
リルトリフルオロメチルスルホネート、トリエチ
ルシリルトリフルオロメチルスルホネート、又は
第3級ブチルジメチルシリルトリフルオロメチル
スルホネートであつても良い、あるいはそれは又
第3級ブチルジフエニルシリルトリフルオロメチ
ルスルホネート又は2,4,6−トリ(t−ブチ
ルフエノキシ)ジメチル−シリルトリフルオロメ
チルスルホネートであつても良い。最も好ましい
シリル化剤は第3級ブチルジメチルシリルトリフ
ルオロメチルスルホネートである。 有機アミン塩基、例えばジイソプロピルエチル
アミン、DBU(1,8−ジアザビシクロ〔5・
4・0〕ウンデセ−7−エン)、DBN(1,5−
ジアザビシクロ〔4・3・0〕ノン−5−エン)
及び特にトリ(C1−C4)アルキルアミン(例え
ばトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブ
チルアミン、トリプロピルアミン)はトリオルガ
ノシリルトリフレート・シリル化剤と共に使用す
るのに適している。 一般的には、塩基を僅か過剰に使用して、有機
塩基、トリオルガノシリルトリフレート及び中間
体′を大略等モル量で反応させる。中間体′:
トリオルガノシリルトリフレート:塩基の最も好
ましいモル比は約1:1.2:1.4である。 当初製造された式′の化合物はトリメチルシ
リルエノールエーテルであつた。上記の方法に依
り高収率で容易に製造されたが、この中間体は若
干不安定であり、水と接触するか又は単に大気圧
下おくだけでp−ニトロベンジルα−ジアゾアセ
トアセテートに加水分解され、取扱上の難点があ
つた。この問題を克服するために、トリメチルシ
リルトリフルオロメチルスルホネートの代りに第
3級ブチルジメチルシリルトリフルオロメチルス
ルホネートを使用することに依り、対応する第3
級ブチルジメチルシリルエノールエーテルが製造
された。トリメチルシリルエノールエーテルと比
較して、第3級ブチルジメチルシリルエノールエ
ーテルは中性の水に対して遥かに安定であり、従
つて水性中での操作が可能である。例えば化合
物、p−ニトロベンジル2−ジアゾ−3−(第3
級ブチルジメチルシリルオキシ)−3−ブテノエ
ートは、冷蔵庫(0−5℃)中の栓をした瓶中で
1年以上、ジアゾアセトアセテートに加水分解す
ること無く貯蔵される。 上述の、α−ジアゾアセトアセテートのp−ニ
トロベンジルエステルのシリルエノールエーテル
の製造法は、巾広いさまざまのα−ジアゾアセト
アセテートエステル類に対して全く普遍的なもの
であることが見出された。従つて、 本発明の態様は式: 〔但し、R5及びR6はそれぞれ独立して水素又は
メチルであり、R7はC1−C4アルキル、p−ニト
ロベンジル、−CH2CH=CH2、−CH2CH=
CHC6H5、−CH2CH=CHCO2−CH3、
【式】【式】−CH2CH= CHCH3、【式】 【式】−CH2CH2Si−(CH3)3、又 は【式】から選ばれたエス テル基であり、そしてR1、R2、及びR3はそれぞ
れ独立してC1−C4アルキルであるか、あるいは 【式】が【式】又は 【式】を表わすものであるかのいず れであり、而して 【式】が【式】である場合にはR7はアリル 及びC1−C4アルキルとなり得ないものとし、R5
及びR6が水素である場合には、R1、R2、R3はア
ルキルではなく且つR7はp−ニトロベンジルで
はないものとする〕の化合物の新規な製造方法で
ある。 上述の態様中で、R5及びR6は好ましくは雙方
が水素であるか、あるいはR5とR6の一方が水素
であり且つ他方がメチルである。 式の中間体が製造されるならば、本発明の更
なる態様を使用して、既知のジアゾ中間体: 〔但し、R4は水素又は通常のヒドロキシ−保護
基であり、そしてR5、R6、及びR7は上の定義の
通りである〕の製造に使用出来る。即ち中間体
を式: 〔但し、Lは通常の脱離基であり、そしてR4′は
通常のヒドロキシ−保護基である〕のO−保護ア
ゼチジノンと、不活性有機溶媒中、ルイス酸触媒
の存在下で反応させ、そして所望ならばヒドロキ
シ−保護基を外して対応するヒドロキシエチル中
間体を得る。 適切な不活性有機溶媒の例は塩化メチレン、ク
ロロホルム、四塩化炭素、ジオキサン、ジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン又はジメトキシエ
タンである。適切なルイス酸触媒には、塩化亜
鉛、沃化亜鉛、臭化亜鉛、四塩化チタン、臭化マ
グネシウム、三弗化硼素、塩化アルミニウム、塩
化第2錫トリメチルトリフルオロメチルスルホネ
ート(TMF・OTf)、及び塩化第2鉄が包含され
る。好ましい溶媒は塩化メチレンであり、好まし
い触媒は塩化亜鉛である。 式Aのアゼチジノン化合物は既知化合物であ
るか、又は公知の方法によつて製造可能である。
かかる化合物のヒドロキシアルキル基は通常のヒ
ドロキシ−保護基によつて保護される。使用する
特定の保護基は臨界的では無く、そして多数の当
業界で知られた基から選択出来るが、メタノール
性HCl又は弗化物イオン(例えばテトラ−n−ブ
チルヒドロキシフルオライド/テトラヒドロフラ
ン)を用いる処理によつて容易に外すことが出来
るため、トリオルガノシリル保護基例えばトリメ
チルシリル基又は第3級ブチルジメチルシリル基
を使用するのが好ましい。適切なヒドロキシ保護
基のその他の例には、接触水素化によつて外すこ
とが出来るρ−ニトロベンジルオキシカルボニル
基、Pd(Pφ3)4−触媒反応によつて外すことので
きるアリルオキシカルボニル基、メタノール中の
Zn−酢酸を用いる処理によつて外すことが可能
な2−トリハロエトキシカルボニル(−
CO2CH2CX3、但しX=Cl又はBr)基が包含され
る。脱離基Lは通常の脱離基例えばハロ(例えば
クロロ)又はアシルオキシ(例えばアセトキシ、
プロピオニルオキシ又はt−ブチリルオキシ)基
となり得るが、然し最も好ましくはアセトキシ基
である。一般にアゼチジノンに対して過剰のシ
リルエノールエーテルを加えるのが好ましい。 ヒドロキシ−保護ジアゾ中間体を形成するアル
キル化反応に続いて、次に公知の方法によつて保
護基を外して所望の中間体Aを与えることがで
きる。トリオルガノシリルのヒドロキシル保護基
は上述の様に、分子の爾余の部分を損すること無
く容易に外すことができるので、特に好ましい。
ジアゾ中間体Aは公知の方法によつてチエナマ
イシン及び有用な抗菌活性を有するその他の様々
のカルバペネム誘導体に変換できる。 以下の実施例は本発明を例示するためのもので
あつて、本発明の範囲を限定するものでは無い。
融点(mp)はガレンカンプ(Gallenkamp)融
点測定装置で測定し、補正は行なわなかつた。赤
外スペクトル(ir)はパーキン−エルマー
〔Perkin−Elmer〕267格子赤外分光計で記録し
た。 1H核磁気共鳴スペクトル( 1Hmr)はバリ
アン〔Varian〕EM−360(60MHz)、(特記しない
場合)、又はバリアン〔Varian〕CFT−20(80M
Hz)NMR分光計のいずれかで測定した。テトラ
メチルシランを内部標準物質として使用し、化学
シフトを内部標準に対してppm(δ)で報告した。
紫外スペクトル(uv)はユニカム(Unicam〕
SP8−100紫外分光計で記録した。旋光度はパー
キン−エルマー〔Perkin−Elmer〕モデル141旋
光計を用いて測定した。(以上の物理性状はカツ
コ内の略号を用いて以下の文章中で示してある。) テトラヒドロフランは水素化アルミニウムリチ
ウムを用いて新たに蒸留した。無水ジエチルエー
テル(フイツシヤー製〔Fischer〕)は更に精製す
ること無く使用した。それ以外のすべての溶媒は
試験級であり、使用前はモレキユラー・シーブを
加えて保管してあつた。トリエチルアミン及びテ
トラメチルエチレンジアミンはCaH2を用いて蒸
留し、NaOHを加えて保管した。無水塩化亜鉛
は使用に先立つて、減圧下で溶融して粉砕した。
アリルジアゾアセトアセテート及びエチルジアゾ
アセトアセテートはレジツツ〔Regitz〕*の一般
法により製造した。分析用薄層クロマトグラフイ
ー(tlc)は予めコートしてあるプレート(シリ
カゲル60F−254、E.メルク〔Merck〕)上で行な
つた。可視化は紫外光、沃素又はモリブデン酸
()アンモニウムによつて行なつた。分離用の
薄層クロマトグラフイー(plc)はシリカゲル
60GF−254(E.メルク)からつくつたシリカゲル
プレート上で実施した。カラムクロマトグラフイ
ーには70−230メツシユのシリカゲル60(E.メル
ク)を使用した。 *(a) エム・レジツツ及びエー・リートヘーゲナ
ー〔M.Regitz and A.Liedhegener〕、ヘミツ
シエ・ベリヒテ〔Chem.Ber.〕第99巻:3128頁
(1966年); (b) エム・レジツツ〔M.Regitz〕、アンゲワン
ト・ヘミー〔Angew.Chem.〕79巻:786頁
(1967年); (c) エム・レジツツ〔M.Regitz〕、シンセシス
〔Synthesis〕:351頁(1972年)。 出発原料の製造 製造例 1 p−ニトロベンジルアセトアセテート トルエン(1)中のエチルアセトアセテート
(140g、1.08モル)とp−ニトロベンジルアルコ
ール(153g、1.00モル;使用に先立ちジエチル
エーテルを用いて洗浄済)の混合物をゆつくりと
蒸留して、15時間かけて900mlの溶媒を捕集した。
冷却後、セライト過により不溶性物質を除去
し、トルエンで洗浄して真空蒸発させて280gの
粗製油を得た。この油状物質を5℃でジエチルエ
ーテル(280ml)から結晶化させて181.55g
(0.766モル、76.6%収率)の標記化合物を灰白色
結晶として得た:mp40−42℃;ir(フイルム)
νmax:1740(エステル)、1715(C=O)、1515及
び1345(NO2)cm-1; 1Hmr(CDCl3)δ:1.98
(s、不純物)、2.32(3H、s、CH3)、3.62(2H、
s、−COCH 2CO2R)、5.08(s、不純物)、5.28
(2H、s、−CO2 CH 2Ar)、7.53(2H、“d”、J=
9Hz、ArH)、及び8.23ppm(2H、“d”、J=9
Hz、ArH);Rf0.45(ジエチルエーテル)元素分
析用試料はトルエン−ヘキサンからの再結晶によ
つて得た:mp47−49℃。 元素分析: C11H11NO5としての計算値:
C、55.70;H、4.67;N、5.91 実測値:
C、55.59;H、4.62;N、5.85 製造例 2 トリメチルシリルアセトアセテート エチルアセトアセテート(2.60g、20ミリモ
ル;アルドリツチ〔Aldrich〕)とトリメチルシ
リルエタノール(2.51g、21.1ミリモル;フルカ
〔Fluka〕)のトルエン(100ml)溶液を加熱して
ヴイグロウカラム(1.7cm×7cm)を用いて80−
100℃でゆつくりと蒸留して、10時間かけて殆ん
どの溶媒を除いた。残渣を減圧下でヴイグロウカ
ラム(1.7cm×7cm)を用いて蒸留して3.34g
(16.5ミリモル、収率82.7%)の標記化合物を無
色油として得た:Rf0.32(20%EtCAc/Hex);
bp85−88℃(0.3Torr);ir(ニート)νmax;1740
(ケトン)及び1720(エステル)cm-1; 1Hmr
(CDCl3):0.07(9H、s、SiMe3)、1.00(2H、
“t”J=8Hz、SiCH2)、1.93(0.45H、s、Me
C(OH)=)、2.28(2.55H、s、MeCO)、3.12
(0.15H、s、エノール型のOH)、3.43(1.7H、
s、COCH2)、4.2(2H、“t”、J=8Hz、
CO2CH2)、及び4.95(0.15H、s、エノール型の
ビニルプロトン)ppm;元素分析C6H18O3Siとし
ての計算値:C53.43、H8.97;実測値:C53.19、
H8.82。 製造例 3 p−ニトロベンジル2−ジアゾ−3−ケトブト
エート p−ニトロベンジルアセトアセテート(134.6
g、0.568モル)とトリエチルアミン(79.0ml、
0.568モル)のCH3CN(340ml)溶液に0−5℃、
窒素雰囲気下で15分間かけてp−トルエンスルホ
ニルアジド(130g、0.639モル;97%純度)を加
えた。この間に標記化合物が沈殿し始めた。冷却
浴を取去つて混合物を室温で3時間攪拌した。混
合物を氷浴中で30分間冷却して、沈殿を別し、
冷CH3CN(75ml)と次に冷ジエチルエーテル
(200ml)で洗浄して、乾燥し135.06g(0.514モ
ル、収率90.4%)の標記化合物を淡黄色粉末とし
て得た: 1Hmr(CDCl3)δ:2.50(3H、s、−
CH3)、5.38(2H、s、−CO2 CH 2Ar)、7.53(2H、
“d”、J=9Hz、芳香族H)及び8.27ppm(2H、
“d”、J=9Hz、芳香族H);ir(CH2Cl2)
νmax:2130(N2)、1720(エステル)、1655(C=
O)、1520及び1350cm-1(NO2);Rf0.65(酢酸エチ
ル)。 製造例 4 2−トリメチルシリルエチル2−ジアゾアセト
アセテート トリメチルシリルエチルアセトアセテート
(10.6g、50.0ミリモル)とトリエチルアミン
(7.10ml、51.5ミリモル)のアセトニトリル(85
ml)溶液に氷浴中でp−トルエンスルホニルアジ
ド(10.0g、50.7ミリモル)を加えて、反応混合
物を室温で20時間攪拌した。溶媒を真空蒸発後、
残渣をEt2O(90ml)で抽出し、この抽出液を
KOH(3.0g)のH2O(83ml)溶液及び再びKOH
(0.9g)のH2O(30ml)溶液で、次にブラインで
洗浄して乾燥(Na2SO4)した。溶媒の真空蒸発
で11.6gの粗製油が得られ、20%EtOAc/ヘキサ
ンを用いて溶離させるカラムクロマトグラフイー
(SiO2、150g)により9.65g(42.3ミリモル、収
率84.5%)の標記化合物を黄色がゝつた油状物と
して得た:Rf0.44(20%EtOAc/Hex);ir(ニー
ト)νmax:2130(C=N2)、1715(エステル)、及
び1660(ケトン)cm-1;uv(CH2Cl2)λnax:257n
m(ε7200); 1Hmr(CDCl3)δ:0.07(9H、s、
SiMe3)、1.03(2H、‘t'J=8Hz、CH2Si)、2.47
(3H、s、COCH3)、及び4.30(2H、‘t'J=8
Hz、CO2CH2)ppm。 製造例 5 N−ニトロベンジル−2−ジアゾ−3−オキソ
−n−バレレート 50g(0.35M)のエチル3−オキソ−n−バレ
レート及び54g(0.35M)のp−ニトロベンジル
アルコールの400mlトルエン溶液を還流冷却器無
しで130−140℃に18時間加熱した。溶媒の蒸発で
黄色結晶性物質が得られ、Et2O−ペンタンから
これらを再結晶させて75g(86%収率)のp−ニ
トロベンジル3−オキソ−n−バレレート(3)とし
た。mp33−34℃、ir(KBr)ν1740及び1705cm-1。
1HMR(CDCl3)δ1.20(3H、t、J=7.0Hz)、
2.65(2H、q、J=7.0Hz)、3.60(2H、s)、5.28
(2H、s)、7.45(2H、d、J=9.5Hz)、及び8.18
(2H、d、J=9.5Hz)。 55.5g(0.22M)の化合物3の500mlCH3CN溶
液に0℃で45g(0.44M)のトリエチルアミン、
次に50g(0.22M)のp−カルボキシベンゼンス
ルホニルアジドを加えた。氷浴を取去つて混合物
を90分間攪拌した。沈殿を過し、CH3CNで洗
浄し、液を約100ml容積に濃縮して、800mlの
EtOAcで稀釈した。有機溶液をNaHCO3水溶液、
ブラインで洗浄して、乾燥(MgSO4)した。無
水溶媒の蒸発で55g(90%収率)の化合物4がか
すかな黄色結晶として得られた。mp96−97℃、
ir(KBr)ν2120及び1710cm-1。 1HMR(CDCl3)
δ1.20(3H、t、J=7.0Hz)、2.85(2H、q、J=
7.0Hz)、5.40(2H、s)、7.50(2H、d、J=8.0
Hz)、及び8.15(2H、d、J=80Hz)。 製造例 6 アリルジアゾアセトアセテート A アリルアセトアセテート マグネチツク・スタラーを備え、蒸留のため
のヴイグロウカラム、加熱マントル及びN2を
備えた2フラスコ中に4.0モル(432ml)のメ
チルアセトアセテートと8.0モル(464.6g)の
アリルアルコールを加えた。反応混合物を12時
間、92℃で蒸留した。これに136ml(2.0モル)
のアリルアルコールを加えて混合物を23時間蒸
留した。次に136ml(2.0モル)のアリルアルコ
ールを加えて、混合物を16時間蒸留した。反応
混合物を次に真空蒸留して生成物を105〜110
℃/35mmHgで捕集した。これで414gのアリル
アセトアセテート(73%収率)が得られた。 B アリールジアゾアセトアセテート アセトニトリル(3)とトリエチルアミン
(243.4ml、1.753モル)中のアリルアセトアセ
テート(226.5g、1.594モル)の溶液に、冷却
浴を用いて温度を〜20℃に保ちつつ1時間かけ
てp−トルエンスルホニルアジド(345.3ml、
1.753モル)を加えた。反応混合物は黄色とな
つた。次に反応混合物を室温、窒素雰囲気下で
18時間攪拌した。混合物をロータリーエバポレ
ータで濃縮した。残渣をジエチルエーテル
(2.6)と1M KOH水溶液(800ml)に溶かし
た。有機相を1M KOH(500ml)で5回、そし
てブライン(400ml)で1回、洗浄した。
MgSO4で乾燥及びロータリーエバポレータ
(温度30℃)濃縮後、260.2g(97%)の標記
化合物が得られた。 上述の一般法に従つて、以下の出発原料を製造
することができる。 R= −CH2CH=CH2 −CH2CH3 −CH2CH=CHC6H5 −CH2CH=CHCO2CH3 −CH2CH=CHCH3 −CH2CH2Si(CH3)3 実施例 1 2−ジアゾ−3−トリメチルシリルオキシ−3
−ブテン酸エステルの普遍的製造方法 R= 3a −CH2CH=CH2 3b −CH2CH2Si(CH3)3 3c −CH2CH3 無水CH2Cl2又はCCl4(2ml)中のα−ジアゾア
セト酢酸の、アリール、トリメチルシリルエチル
又はエチルエステル(1ミリモル)の撹拌溶液に
0−5℃でトリメチルシリルトリフルオロメタン
スルホネート(0.22ml、1.1ミリモル;アルドリ
ツヒ〔Aldrich〕)を乾燥窒素雰囲気下で添加し
て混合物を30分間(0−5℃、N2)攪拌した。
この透明黄色溶液に無水ヘキサン(5ml)を加
え、10分間窒素雰囲気下で攪拌した。油状沈着物
を遠心過により除去後、ヘキサン溶液を真空蒸
発し、残渣を無水ヘキサン(10ml)に再溶解し
た。不溶性物質を再度、遠心過により除去し、
液を真空蒸発して3a、b及びc黄色結晶又は
オレンジ色油として77−97%収率で得た。生成物
は湿気に敏感であるので全操作を無水の雰囲気で
実施する必要がある。3a :(アリルエステル):77%収率:ir(ニート)
νmax:2100(C=N2)、1710(エステル)、及び
1605(C=C)cm-1; 1Hmr(CCl4)δ:0.20
(9H、s、SiMe3)、4.15(1H、d、J=2Hz、
ビニルプロトン)、4.63(2H、d、J=5Hz、
CO2CH2)、4.95(1H、d、J=2Hz、ビニルプ
ロトン)、及び5−6.2(3H、m、ビニルプロト
ン)ppm。 3b:(トリメチルシリル−エチルエステル):97
%収率);ir(ニート)νmax:2090(C=N2)、
1705(エステル)、及び1605(C=C)cm-1;
1Hmr(CCl4)δ:0.07(9H、s、SiMe3)、0.25
(9H、s、OSiMe3)、100(2H、‘t'、J=8
Hz、CH2Si)、4.15(1H、d、J=2Hz、ビニ
ルプロトン)、4.23(2H、‘t'J=8Hz、
CO2CH2)、4.98(1H、d、J=2Hz、ビニルプ
ロトン)ppm。 3c:(エチルエステル):78%収率;ir(ニート)
νmax:2090(C=N2)、1710(エステル)及び
1605(C=C)cm-1; 1Hmr(CCl4)δ:0.25
(9H、s、SiMe3)、1.32(3H、t、J=7Hz、
CH3)、4.17(1H、d、J=2Hz、ビニルプロ
トン)、4.23(2H、q、J=7Hz、C3)、4.17
(1H、d、J=2Hz、ビニルプロトン)ppm。 実施例 2 2−ジアゾ−3−(第3級ブチルジメチルシリ
ルオキシ)−3−ブテン酸エステルの普遍的製
造方法 R= 4a −CH2CH=CH2 4b −CH2CH2Si(CH3)3 4c −CH2CH3 無水CH2Cl2(2ml)中のα−ジアゾアセト酢酸
の、アリル、トリメチルシリルエチル又はエチル
エステル(1ミリモル)及びトリエチルアミン
(0.20ml、1.4ミリモル)の攪拌溶液に0−5℃
で、第3級ブチルジメチルシリルトリフルオロメ
タンスルホネート(0.28ml、1.2ミリモル;フル
カ〔Fluka〕)を窒素雰囲気下で加え、黄色混合
物を0−5℃で15分間攪拌した。これをヘキサン
(20ml)で稀釈し、稀NaHCO3溶液で、次にブラ
インで洗浄し、乾燥(Na2SO4)、蒸発させて4a
−4cをオレンジ色油として93−99%収率で得た。4a (アリルエステル):96%収率;Rf0.6(20%
EtOAc/Hex;プレート上でα−ジアゾアセ
テートに部分的に分解);ir(フイルム)
νmax:2100(C=N2)、1715(エステル)、及び
1610(C=C)cm-1;uv(CH2Cl2)λmax:
280nm(ε6000); 1Hmr(CDCl3)δ:0.23
(6H、s、SiMe2)、0.93(9H、s、Si−tBu)、
4.20(1H、d、J=5Hz、CO2CH2)、4.95
(1H、d、J=2Hz、ビニルプロトン)、及び
5−6.3(3H、m、ビニルプロトン)ppm。4b (トリメチルシリルエチルエステル):94%収
率、Rf0.7(20%EtOAc/Hex;プレート上で
α−ジアゾアセテートに一部分解);ir(フイル
ム)νmax:2100(C=N2)、1710(エステル)、
及び1610(C=C)cm-1;uv(CH2Cl2)λmax:
280nm(ε7600); 1Hmr(アセトン−d6;CFT
−20)δ:0.06(9H、s、SiMe3)、0.25(6H、
s、SiMe2)、0.94(9H、s、Si−tBu)、1.05
(2H、t、J=8.3Hz、CO2CH2CH2SiMe3)、
4.31(1H、d、J=1.8Hz、ビニルプロトン)
ppm。4c (エチルエステル):99%収率、Rf0.66(20%
EtOAc/Hex;プレート上でα−ジアゾアセ
テートに一部分解;ir(フイルム)νmax:2090
(C=N2)、1710(エステル)、及び1610(C=
C)cm-1;uv(CH2Cl2)−λmax:282nm
(ε7950); 1Hmr(アセトン−d6;CFT−20)
δ;0.25(6H、s、SiMe2)、0.94(9H、s、Si
−tBu)、1.26(3H、t、J=7.1Hz、
CO2CH2CH3);4.25(2H、q、J=7.1Hz、
CO2CH2CH3)、4.28(1H、d、J=1.9Hz、ビ
ニルプロトン)ppm。 実施例 3 1−p−ニトロベンジルオキシカルボニル−1
−ジアゾ−2−t−ブチルジメチル−シリルオ
キシ−2−ブテンの製造 400mlのCH2Cl2中の54g(0.2M)の化合物4
の冷(0℃)溶液に41.4g(0.4M)のトリエチ
ルアミン次に30mlのCH2Cl2中の56g(0.21M)
のt−ブチルジメチルシリルクロライドを40分間
かけて加えた。溶液を120分間攪拌して、次に氷
水で洗浄した。CH2Cl2溶液を乾燥(MgSO4)、
過して真空蒸発して68g(89%収率)の化合物
5を黄色固体として得た。mp54−55℃、ir
(KBr)ν2080及び1695cm-1。化合物5の 1Hmrは
化合物5が9:1の比のオレフイン位置のE/Z
混合物として得られたことを示していた。 1Hmr(CDCl3、主異性体)δ0.15(6H、s)、0.90
(9H、s)、1.58(3H、d、J=70Hz)、5.15(2H、
s)、7.30(2H、d、J=9.0Hz)及び8.0(2H、
d、J=9.0Hz)。 実施例 4 実施例1−3の普遍的方法に従い、且つ出発原
料を適切なものに交換すると、以下の化合物が製
造できる: 【表】 【表】
|
C6H5
【表】 【表】 【表】
|
C6H5
【表】 実施例 5 4β−1−メチル−3−ジアゾ−3−p−ニト
ロベンジルオキシカルボニル−2−オキソ−プ
ロピル)−3α−〔1−(R)−t−ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル〕−アゼチジン−2−オ
ン 12.5g(0.1M)の無水ZnCl2の700mlのCH2Cl2
中の懸濁溶液に60.4g(0.21M)の化合物6を加
え、15分間23℃で攪拌し、次に0℃に冷却した。
200mlのCH2Cl2中の106g(0.27M)の化合物5
の溶液を上述の反応溶液に90分かけて滴加した。
反応混合物をNaHCO3水溶液(4×150ml)、水、
ブラインで洗浄して、乾燥(MgSO4)した。乾
燥した溶媒の蒸発により暗色油が得られ、これを
SiO2カラムで、カラムをEtOAc−CH2Cl2(1:
9)で溶離して、精製し51.5g(54%)の化合物
7を白色結晶性物質として得た。mp112−114℃。
ir(KBr)ν2130、1760及び1720cm-1。化合物7の
360MHz nmrは化合物7が2:1の比の1−メ
チル位置での混合物として得られたことを示して
いた。 1Hmr(CDCl3)δ0.3−0.6(6H、2s)、0.82
(9H、2s)、1.05−1.15(6H、m)、2.68(0.66H、
q、J=6.6及び2.0Hz)、2.88(0.34、q、J=6.6
及び2.0Hz)、3.57(1H、m)、3.84(1H、m)、4.09
(1H、m)5.17(2H、2個)、5.84(0.66H、s)、
5.95(0.34H、s)、7.52(2H、d、J=8.5Hz)及
び8.23(2H、d、J=8.5Hz)。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 式: 〔但し、R3及びR6はそれぞれ独立して水素又は
メチルであり、R7はC1−C4アルキル、p−ニト
ロベンジル、−CH2CH=CH2、−CH2CH=
CHC6H5、−CH2CH=CHCO2CH3、
【式】【式】−CH2CH= CHCH3、【式】 【式】−CH2CH2Si(CH3)3又は 【式】から選ばれたエステ ル基であり、そしてR1、R2、及びR3はそれぞれ
独立してC1−C4アルキルであるか、あるいは
【式】が 【式】又は 【式】を表わすものであるかのいず れかであり、而してR5及びR6が水素である場合
には、R1、R2、R3はアルキルではなく且つR7は
p−ニトロベンジル、−CH2CH=CH2、−
CH2CH2Si(CH3)3又は−CH2CH3ではないもの
とする〕の化合物の製造方法に於て、 式: 〔但し、R5、R6、及びR7は上の定義の通りであ
る〕の化合物を、式: 〔但し、R1、R2、及びR3は上の定義の通りであ
る〕のシリルトリフレートと不活性溶媒中、有機
塩基の存在下で反応させることを特徴とする式: の化合物の製造方法。 2 反応を約−40℃乃至+30℃の温度で実施する
特許請求の範囲第1項記載の方法。 3 有機塩基がC1−C4トリアルキルアミンであ
り、そして溶媒が塩化メチレンである特許請求の
範囲第2項記載の方法。
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