JPS6358836B2 - - Google Patents

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JPS6358836B2
JPS6358836B2 JP61091418A JP9141886A JPS6358836B2 JP S6358836 B2 JPS6358836 B2 JP S6358836B2 JP 61091418 A JP61091418 A JP 61091418A JP 9141886 A JP9141886 A JP 9141886A JP S6358836 B2 JPS6358836 B2 JP S6358836B2
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Description

【発明の詳細な説明】 ＜産業上の利用分野＞ 本発明はチエナマイシン及びその他のカルバペ
ネム抗生物質の合成で使用する鍵となる中間体の
新規な製造方法に関する。 ＜従来の技術＞ 式： の抗生物質チエナマイシンは米国特許第3950357
号に記載されている様にストレプトミセスカテレ
ヤ〔Streptomyces cattleya〕の発酵によつて始
めて得られた。チエナマイシンは並外れた効力の
ある広いスペクトラムの抗生物質であり、β−ラ
クタム抗生物質に抵抗性を有する有名な微生物、
さまざまのシユードモナス〔Pseudomonas〕属
種に対して顕著な活性を有している。チエナマイ
シンの並外れた生物的活性のために、多数の誘導
体が合成されている。カルバペネム環系の６−位
置にヒドロキシルエチル以外の様々の置換体を持
つ誘導体の合成が行なわれているが、最適の活性
に対してはヒドロキシルエチル基が最も有効な６
−置換基とまだ考えられている。 カルバペネム核の１−位置が、好ましくはメチ
ルで、モノ−又はジ−置換された別の誘導体がつ
くられている。（例えばヨーロツパ特許出願第
54917号参照） チエナマイシン及びその誘導体の発酵的製造方
法が不満足なものとなつているので、いくつかの
全合成法が文献に報告されている。（例えば米国
特許第4287123、4269772、4282148、4273709、
4290947号、及びヨーロツパ特許出願第7973及び
54917号参照）。多様な合成方法は異なる出発原料
を利用しているが、それらの方法は式： 〔但し、R5及びR6はそれぞれ独立して水素又は
メチルを表わしており、そしてR1は通常のカル
ボン酸保護基を表わす〕を有する共通のジアゾ中
間体を経由している。中間体についての最も好
ましいカルボン酸保護基の一つはｐ−ニトロベン
ジル基であり、これは究極のカルバペネム生成物
の形成後、接触水素化によつて容易に外すことが
出来る。別の最も好ましい保護基はアリルエステ
ルであり、これは非プロトン性溶媒例えばテトラ
ヒドロフラン、ジエチルエーテル又は塩化メチレ
ン中で、パラジウム化合物とトリフエニルホスフ
インの混合物から成る触媒を用いて容易に外すこ
とが出来る。 近頃、容易に得られる６−APAから中間体
（及びそれに続いてチエナマイシン及びその他の
カルバペネム誘導体）を合成する試みがなされ
た。例えばカラデイ等〔Karady et al.、〕はジ
ヤーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイ
ヤテイ〔J.Am.Chem.Soc.〕第103巻（第22号）：
6765−6767頁（1981年）中で、かゝる方法の一つ
即ち式： 〔但し、Ｐはｔ−ブチルジメチルシリルである〕
のＯ−保護アゼチジノンを、式： のベンジル ２−ジアゾアセトアセテートのエノ
ールシリルエーテルを用いて置換して式： のジアゾ中間体を製造する方法を開示している。
テトラヘドロン・レター〔Tetrahedron Lett.〕
第23巻（第22号）；2293−2296頁（1982年）は、 式： のジアゾ中間体を、４−アセトキシ−３−（１−
ヒドロキシエチル）−２−アセチジノンから、
式： の対応するシリルエノールエーテルを用いたルイ
ス酸触媒アルキル化に依り製造する方法を開示す
る。ヨシダ等〔Yoshida et al.〕は、ケミカル・
アンド・フアルマシユーテイカル・ブレテイン
〔Chem.Pharm.Bull.〕第29巻（第10号）：2899−
2909頁（1981年）中で６−APAを式： のＯ−保護アセチジノンに変換する別の合成方法
を報告しており、これは上述のテトラヘドロンレ
ター〔Tetrahedron Lett.〕の参考文献に開示さ
れた方法によつて、式のジアゾ中間体に変換出
来る。 式のジアゾ中間体は好ましいカルバペネム中
間体であるが、一般式： 〔但し、Ｌは通常の脱離基例えばハロ又はアセト
キシ基であり、そしてＰは通常のヒドロキシ−保
護基例えばトリオルガノシリル基である〕の容易
に得られるアゼチジノン化合物を、式の対応す
るエステル中間体に変換する方法が得られるとす
れば、それは望ましいことである。シリルエノー
ルエーテルとしてのケトンのルイス酸触媒アルキ
ル化は文献（例えばテトラヘドロン・レター
〔Tetrahedron Lett.〕第23巻（第22号）：2293−
2296頁（1982年）及びテトラヘドロン・レター
〔Tetrahedron Lett.〕第23巻（第４号）：379−
382頁（1982年）参照）に記載されているので、
所望のエステル中間体又はそのヒドロキシ−保
護誘導体が、式： 〔但し、R5及びR6はそれぞれ独立して水素又は
メチルであり、R1は通常のカルボン酸保護基で
あり、そしてR1、R2及びR3はそれぞれ独立して
C1−C4アルキルであるか、あるいは【式】が 【式】又は 【式】を表わすものであるかのいず れかである〕を有するジアゾアセトアセテートの
エノールシリルエーテルを用いる適切なアゼチジ
ノン化合物のルイス酸触媒アルキル化によつて
製造出来るものと予想することができる。ところ
が、不幸にしてｐ−ニトロベンジル基が保護基と
して望ましい場合あるいは第３級−ブチルジメチ
ルシリル−ヒドロキシ基を保護基として使用する
場合には式の化合物の既知の製造方法が使えな
いことが見出された。従つて先行技術のジアゾア
セトアセテートのエノールシリルエーテルの製造
方法は、式： 〔但し、R1はカルボン酸保護基である〕のジア
ゾアセトアセテートエステルを、トリメチルシリ
ルハライド・シリル化剤を用い、強塩基、例えば
トリメチルクロロシランとリチウム塩基例えばリ
チウムヘキサメチルジシラジドの存在下でのシリ
ル化を行つて式： を得る方法である。この先行技術の方法がｐ−ニ
トロベンジルエステル： について使用された場合には、反応性の強いメチ
レン基が存在するために、エノレートの形成に必
要な強塩基がｐ−ニトロベンジルエステルと共存
することは出来ない。又より弱い塩基例えばトリ
アルキルアミンをトリオルガノシリルハライドと
共に使用すると、所望のエノールシリルエーテル
は生成しない。更に、式： 〔但し、R1は、反応性の高いエステル例えばｐ
−ニトロベンジル以外の、通常のエステル保護基
である〕の種類のトリメチルシリルエノールエー
テルの製造が一般的に可能な先行技術の方法では
対応する第３級ブチルジメチルシリルエノールエ
ーテル、これは下文で記述する様に特に好ましい
カルバペネム中間体である、の製造には成功しな
かつた。 ＜発明の構成＞ 式： 〔但し、R5及びR6はそれぞれ独立して水素又は
メチルであり、R7はC1−C4アルキル、ｐ−ニト
ロベンジル、−CH2CH＝CH2、−CH2CH＝
CHC6H5、−CH2CH＝CHCO2CH3、
【式】【式】−CH2CH＝ CHCH3、【式】 【式】−CH2CH2Si（CH3）3、又は 【式】から選ばれたエステ ル基であり、そしてR1、R2、及びR3はそれぞれ
独立してC1−C4アルキルであるか、あるいは
【式】が 【式】又は 【式】を表わすものであるかのいず れかであり、而して【式】が【式】である 場合には、R7はアリル及びC1−C4アルキルとな
り得ないものとし、R5及びR6が水素である場合
にはR1、R2、R3はアルキルではなく且つR7はｐ
−ニトロベンジルではないものとする〕のシリル
エノールエステルを中間体： 〔但し、R5、R6、及びR7は上の定義の通りであ
る〕から製造するのに利用出来る新規且つ普遍的
なシリル化方法を提供するのが本発明の目的であ
る。 中間体の製造が成功したので、ついで鍵とな
る中間体： 又はそのヒドロキシル保護誘導体は、中間体
Ａを式： 〔但し、Ｐ及びＬは上の定義の通りである〕の適
切なＯ−保護アゼチジノンと反応させて、次に所
望ならばヒドロキシル−保護基を外すことにより
製造できることになる。 ＜態様の詳細な記載＞ 本発明は、式： 〔但し、R5及びR6はそれぞれ独立して水素又は
メチルである〕のｐ−ニトロベンジルジアゾアセ
トアセテート中間体が、対応する式： 〔但し、R5及びR6は上の定義の通りであり、そ
してR1、R2及びR3はそれぞれ独立してC1−C4ア
ルキルであるか、あるいは【式】が 【式】又は 【式】を表わすものであるかのいず れかである〕のエノールシリルエーテル中間体
に、化合物′を式： 〔但しR1、R2及びR3は上の定義の通りである〕
のトリオルガノシリルトリフレート・シリル化剤
と不活性有機溶媒中、有機塩基の存在下で反応さ
せることによつて、成功裡に変換出来た図らざる
発見に基づくものである。先行技術のシリルクロ
ライド試薬の代りにシリルトリフレート・シリル
化剤を使用すると、先行技術の強塩基の代りに有
機塩基例えばトリアルキルアミン〔例えばトリ
（C1−C4）アルキルアミン〕の使用が可能とな
り、そのためｐ−ニトロベンジル部分中に高度反
応性メチレン基が存在するにも拘らず所望のシリ
ルエノールエーテル中間体′を成功裡に形成す
ることを可能とする。 中間体′とトリオルガノシリルトリフレー
ト・シリル化剤との反応は不活性有機溶媒例えば
塩化メチレン、テトラヒドロフラン、四塩化炭
素、ジオキサン、ジメトキシメタン、ジエチルエ
ーテル又はクロロホルム中、約−40℃乃至＋30℃
の範囲の温度で実施する。最も好ましくは反応を
約０−５℃の範囲の温度で実施する。 トリオルガノシリルトリフレートはトリアルキ
ル（C1−C4アルキル）シリルトリフルオロメチ
ルスルホネート例えばトリメチルシリルトリフル
オロメチルスルホネート、トリ−イソプロピルシ
リルトリフルオロメチルスルホネート、トリエチ
ルシリルトリフルオロメチルスルホネート、又は
第３級ブチルジメチルシリルトリフルオロメチル
スルホネートであつても良い、あるいはそれは又
第３級ブチルジフエニルシリルトリフルオロメチ
ルスルホネート又は２，４，６−トリ（ｔ−ブチ
ルフエノキシ）ジメチル−シリルトリフルオロメ
チルスルホネートであつても良い。最も好ましい
シリル化剤は第３級ブチルジメチルシリルトリフ
ルオロメチルスルホネートである。 有機アミン塩基、例えばジイソプロピルエチル
アミン、DBU（１，８−ジアザビシクロ〔５・
４・０〕ウンデセ−７−エン）、DBN（１，５−
ジアザビシクロ〔４・３・０〕ノン−５−エン）
及び特にトリ（C1−C4）アルキルアミン（例え
ばトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブ
チルアミン、トリプロピルアミン）はトリオルガ
ノシリルトリフレート・シリル化剤と共に使用す
るのに適している。 一般的には、塩基を僅か過剰に使用して、有機
塩基、トリオルガノシリルトリフレート及び中間
体′を大略等モル量で反応させる。中間体′：
トリオルガノシリルトリフレート：塩基の最も好
ましいモル比は約１：1.2：1.4である。 当初製造された式′の化合物はトリメチルシ
リルエノールエーテルであつた。上記の方法に依
り高収率で容易に製造されたが、この中間体は若
干不安定であり、水と接触するか又は単に大気圧
下おくだけでｐ−ニトロベンジルα−ジアゾアセ
トアセテートに加水分解され、取扱上の難点があ
つた。この問題を克服するために、トリメチルシ
リルトリフルオロメチルスルホネートの代りに第
３級ブチルジメチルシリルトリフルオロメチルス
ルホネートを使用することに依り、対応する第３
級ブチルジメチルシリルエノールエーテルが製造
された。トリメチルシリルエノールエーテルと比
較して、第３級ブチルジメチルシリルエノールエ
ーテルは中性の水に対して遥かに安定であり、従
つて水性中での操作が可能である。例えば化合
物、ｐ−ニトロベンジル２−ジアゾ−３−（第３
級ブチルジメチルシリルオキシ）−３−ブテノエ
ートは、冷蔵庫（０−５℃）中の栓をした瓶中で
１年以上、ジアゾアセトアセテートに加水分解す
ること無く貯蔵される。 上述の、α−ジアゾアセトアセテートのｐ−ニ
トロベンジルエステルのシリルエノールエーテル
の製造法は、巾広いさまざまのα−ジアゾアセト
アセテートエステル類に対して全く普遍的なもの
であることが見出された。従つて、 本発明の態様は式： 〔但し、R5及びR6はそれぞれ独立して水素又は
メチルであり、R7はC1−C4アルキル、ｐ−ニト
ロベンジル、−CH2CH＝CH2、−CH2CH＝
CHC6H5、−CH2CH＝CHCO2−CH3、
【式】【式】−CH2CH＝ CHCH3、【式】 【式】−CH2CH2Si−（CH3）3、又 は【式】から選ばれたエス テル基であり、そしてR1、R2、及びR3はそれぞ
れ独立してC1−C4アルキルであるか、あるいは 【式】が【式】又は 【式】を表わすものであるかのいず れであり、而して 【式】が【式】である場合にはR7はアリル 及びC1−C4アルキルとなり得ないものとし、R5
及びR6が水素である場合には、R1、R2、R3はア
ルキルではなく且つR7はｐ−ニトロベンジルで
はないものとする〕の化合物の新規な製造方法で
ある。 上述の態様中で、R5及びR6は好ましくは雙方
が水素であるか、あるいはR5とR6の一方が水素
であり且つ他方がメチルである。 式の中間体が製造されるならば、本発明の更
なる態様を使用して、既知のジアゾ中間体： 〔但し、R4は水素又は通常のヒドロキシ−保護
基であり、そしてR5、R6、及びR7は上の定義の
通りである〕の製造に使用出来る。即ち中間体
を式： 〔但し、Ｌは通常の脱離基であり、そしてR4′は
通常のヒドロキシ−保護基である〕のＯ−保護ア
ゼチジノンと、不活性有機溶媒中、ルイス酸触媒
の存在下で反応させ、そして所望ならばヒドロキ
シ−保護基を外して対応するヒドロキシエチル中
間体を得る。 適切な不活性有機溶媒の例は塩化メチレン、ク
ロロホルム、四塩化炭素、ジオキサン、ジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン又はジメトキシエ
タンである。適切なルイス酸触媒には、塩化亜
鉛、沃化亜鉛、臭化亜鉛、四塩化チタン、臭化マ
グネシウム、三弗化硼素、塩化アルミニウム、塩
化第２錫トリメチルトリフルオロメチルスルホネ
ート（TMF・OTf）、及び塩化第２鉄が包含され
る。好ましい溶媒は塩化メチレンであり、好まし
い触媒は塩化亜鉛である。 式Ａのアゼチジノン化合物は既知化合物であ
るか、又は公知の方法によつて製造可能である。
かかる化合物のヒドロキシアルキル基は通常のヒ
ドロキシ−保護基によつて保護される。使用する
特定の保護基は臨界的では無く、そして多数の当
業界で知られた基から選択出来るが、メタノール
性HCl又は弗化物イオン（例えばテトラ−ｎ−ブ
チルヒドロキシフルオライド／テトラヒドロフラ
ン）を用いる処理によつて容易に外すことが出来
るため、トリオルガノシリル保護基例えばトリメ
チルシリル基又は第３級ブチルジメチルシリル基
を使用するのが好ましい。適切なヒドロキシ保護
基のその他の例には、接触水素化によつて外すこ
とが出来るρ−ニトロベンジルオキシカルボニル
基、Pd（Pφ3）4−触媒反応によつて外すことので
きるアリルオキシカルボニル基、メタノール中の
Zn−酢酸を用いる処理によつて外すことが可能
な２−トリハロエトキシカルボニル（−
CO2CH2CX3、但しＸ＝Cl又はBr）基が包含され
る。脱離基Ｌは通常の脱離基例えばハロ（例えば
クロロ）又はアシルオキシ（例えばアセトキシ、
プロピオニルオキシ又はｔ−ブチリルオキシ）基
となり得るが、然し最も好ましくはアセトキシ基
である。一般にアゼチジノンに対して過剰のシ
リルエノールエーテルを加えるのが好ましい。 ヒドロキシ−保護ジアゾ中間体を形成するアル
キル化反応に続いて、次に公知の方法によつて保
護基を外して所望の中間体Ａを与えることがで
きる。トリオルガノシリルのヒドロキシル保護基
は上述の様に、分子の爾余の部分を損すること無
く容易に外すことができるので、特に好ましい。
ジアゾ中間体Ａは公知の方法によつてチエナマ
イシン及び有用な抗菌活性を有するその他の様々
のカルバペネム誘導体に変換できる。 以下の実施例は本発明を例示するためのもので
あつて、本発明の範囲を限定するものでは無い。
融点（mp）はガレンカンプ（Gallenkamp）融
点測定装置で測定し、補正は行なわなかつた。赤
外スペクトル（ir）はパーキン−エルマー
〔Perkin−Elmer〕267格子赤外分光計で記録し
た。 1H核磁気共鳴スペクトル（ 1Hmr）はバリ
アン〔Varian〕EM−360（60MHz）、（特記しない
場合）、又はバリアン〔Varian〕CFT−20（80M
Hz）NMR分光計のいずれかで測定した。テトラ
メチルシランを内部標準物質として使用し、化学
シフトを内部標準に対してppm（δ）で報告した。
紫外スペクトル（uv）はユニカム（Unicam〕
SP8−100紫外分光計で記録した。旋光度はパー
キン−エルマー〔Perkin−Elmer〕モデル141旋
光計を用いて測定した。（以上の物理性状はカツ
コ内の略号を用いて以下の文章中で示してある。） テトラヒドロフランは水素化アルミニウムリチ
ウムを用いて新たに蒸留した。無水ジエチルエー
テル（フイツシヤー製〔Fischer〕）は更に精製す
ること無く使用した。それ以外のすべての溶媒は
試験級であり、使用前はモレキユラー・シーブを
加えて保管してあつた。トリエチルアミン及びテ
トラメチルエチレンジアミンはCaH2を用いて蒸
留し、NaOHを加えて保管した。無水塩化亜鉛
は使用に先立つて、減圧下で溶融して粉砕した。
アリルジアゾアセトアセテート及びエチルジアゾ
アセトアセテートはレジツツ〔Regitz〕*の一般
法により製造した。分析用薄層クロマトグラフイ
ー（tlc）は予めコートしてあるプレート（シリ
カゲル60F−254、E.メルク〔Merck〕）上で行な
つた。可視化は紫外光、沃素又はモリブデン酸
（）アンモニウムによつて行なつた。分離用の
薄層クロマトグラフイー（plc）はシリカゲル
60GF−254（E.メルク）からつくつたシリカゲル
プレート上で実施した。カラムクロマトグラフイ
ーには70−230メツシユのシリカゲル60（E.メル
ク）を使用した。 *(a) エム・レジツツ及びエー・リートヘーゲナ
ー〔M.Regitz and A.Liedhegener〕、ヘミツ
シエ・ベリヒテ〔Chem.Ber.〕第99巻：3128頁
（1966年）； (b) エム・レジツツ〔M.Regitz〕、アンゲワン
ト・ヘミー〔Angew.Chem.〕79巻：786頁
（1967年）； (c) エム・レジツツ〔M.Regitz〕、シンセシス
〔Synthesis〕：351頁（1972年）。 出発原料の製造 製造例 １ ｐ−ニトロベンジルアセトアセテート トルエン（１）中のエチルアセトアセテート
（140ｇ、1.08モル）とｐ−ニトロベンジルアルコ
ール（153ｇ、1.00モル；使用に先立ちジエチル
エーテルを用いて洗浄済）の混合物をゆつくりと
蒸留して、15時間かけて900mlの溶媒を捕集した。
冷却後、セライト過により不溶性物質を除去
し、トルエンで洗浄して真空蒸発させて280ｇの
粗製油を得た。この油状物質を５℃でジエチルエ
ーテル（280ml）から結晶化させて181.55ｇ
（0.766モル、76.6％収率）の標記化合物を灰白色
結晶として得た：mp40−42℃；ir（フイルム）
νmax：1740（エステル）、1715（Ｃ＝Ｏ）、1515及
び1345（NO2）cm-1； 1Hmr（CDCl3）δ：1.98
（ｓ、不純物）、2.32（3H、ｓ、CH3）、3.62（2H、
ｓ、−COCH 2CO2R）、5.08（ｓ、不純物）、5.28
（2H、ｓ、−CO2 CH 2Ar）、7.53（2H、“ｄ”、Ｊ＝
９Hz、ArH）、及び8.23ppm（2H、“ｄ”、Ｊ＝９
Hz、ArH）；Rf0.45（ジエチルエーテル）元素分
析用試料はトルエン−ヘキサンからの再結晶によ
つて得た：mp47−49℃。 元素分析： C11H11NO5としての計算値：
Ｃ、55.70；Ｈ、4.67；Ｎ、5.91 実測値：
Ｃ、55.59；Ｈ、4.62；Ｎ、5.85 製造例 ２ トリメチルシリルアセトアセテート エチルアセトアセテート（2.60ｇ、20ミリモ
ル；アルドリツチ〔Aldrich〕）とトリメチルシ
リルエタノール（2.51ｇ、21.1ミリモル；フルカ
〔Fluka〕）のトルエン（100ml）溶液を加熱して
ヴイグロウカラム（1.7cm×７cm）を用いて80−
100℃でゆつくりと蒸留して、10時間かけて殆ん
どの溶媒を除いた。残渣を減圧下でヴイグロウカ
ラム（1.7cm×７cm）を用いて蒸留して3.34ｇ
（16.5ミリモル、収率82.7％）の標記化合物を無
色油として得た：Rf0.32（20％EtCAc／Hex）；
bp85−88℃（0.3Torr）；ir（ニート）νmax；1740
（ケトン）及び1720（エステル）cm-1； 1Hmr
（CDCl3）：0.07（9H、ｓ、SiMe3）、1.00（2H、
“ｔ”Ｊ＝８Hz、SiCH2）、1.93（0.45H、ｓ、Me
Ｃ（OH）＝）、2.28（2.55H、ｓ、MeCO）、3.12
（0.15H、ｓ、エノール型のOH）、3.43（1.7H、
ｓ、COCH2）、4.2（2H、“ｔ”、Ｊ＝８Hz、
CO2CH2）、及び4.95（0.15H、ｓ、エノール型の
ビニルプロトン）ppm；元素分析C6H18O3Siとし
ての計算値：C53.43、H8.97；実測値：C53.19、
H8.82。 製造例 ３ ｐ−ニトロベンジル２−ジアゾ−３−ケトブト
エート ｐ−ニトロベンジルアセトアセテート（134.6
ｇ、0.568モル）とトリエチルアミン（79.0ml、
0.568モル）のCH3CN（340ml）溶液に０−５℃、
窒素雰囲気下で15分間かけてｐ−トルエンスルホ
ニルアジド（130ｇ、0.639モル；97％純度）を加
えた。この間に標記化合物が沈殿し始めた。冷却
浴を取去つて混合物を室温で３時間攪拌した。混
合物を氷浴中で30分間冷却して、沈殿を別し、
冷CH3CN（75ml）と次に冷ジエチルエーテル
（200ml）で洗浄して、乾燥し135.06ｇ（0.514モ
ル、収率90.4％）の標記化合物を淡黄色粉末とし
て得た： 1Hmr（CDCl3）δ：2.50（3H、ｓ、−
CH3）、5.38（2H、ｓ、−CO2 CH 2Ar）、7.53（2H、
“ｄ”、Ｊ＝９Hz、芳香族Ｈ）及び8.27ppm（2H、
“ｄ”、Ｊ＝９Hz、芳香族Ｈ）；ir（CH2Cl2）
νmax：2130（N2）、1720（エステル）、1655（Ｃ＝
Ｏ）、1520及び1350cm-1（NO2）；Rf0.65（酢酸エチ
ル）。 製造例 ４ ２−トリメチルシリルエチル２−ジアゾアセト
アセテート トリメチルシリルエチルアセトアセテート
（10.6ｇ、50.0ミリモル）とトリエチルアミン
（7.10ml、51.5ミリモル）のアセトニトリル（85
ml）溶液に氷浴中でｐ−トルエンスルホニルアジ
ド（10.0ｇ、50.7ミリモル）を加えて、反応混合
物を室温で20時間攪拌した。溶媒を真空蒸発後、
残渣をEt2O（90ml）で抽出し、この抽出液を
KOH（3.0ｇ）のH2O（83ml）溶液及び再びKOH
（0.9ｇ）のH2O（30ml）溶液で、次にブラインで
洗浄して乾燥（Na2SO4）した。溶媒の真空蒸発
で11.6ｇの粗製油が得られ、20％EtOAc／ヘキサ
ンを用いて溶離させるカラムクロマトグラフイー
（SiO2、150ｇ）により9.65ｇ（42.3ミリモル、収
率84.5％）の標記化合物を黄色がゝつた油状物と
して得た：Rf0.44（20％EtOAc／Hex）；ir（ニー
ト）νmax：2130（Ｃ＝N2）、1715（エステル）、及
び1660（ケトン）cm-1；uv（CH2Cl2）λnax：257n
ｍ（ε7200）； 1Hmr（CDCl3）δ：0.07（9H、ｓ、
SiMe3）、1.03（2H、‘t'Ｊ＝８Hz、CH2Si）、2.47
（3H、ｓ、COCH3）、及び4.30（2H、‘t'Ｊ＝８
Hz、CO2CH2）ppm。 製造例 ５ Ｎ−ニトロベンジル−２−ジアゾ−３−オキソ
−ｎ−バレレート 50ｇ（0.35M）のエチル３−オキソ−ｎ−バレ
レート及び54ｇ（0.35M）のｐ−ニトロベンジル
アルコールの400mlトルエン溶液を還流冷却器無
しで130−140℃に18時間加熱した。溶媒の蒸発で
黄色結晶性物質が得られ、Et2O−ペンタンから
これらを再結晶させて75ｇ（86％収率）のｐ−ニ
トロベンジル３−オキソ−ｎ−バレレート(3)とし
た。mp33−34℃、ir（KBr）ν1740及び1705cm-1。
1HMR（CDCl3）δ1.20（3H、ｔ、Ｊ＝7.0Hz）、
2.65（2H、ｑ、Ｊ＝7.0Hz）、3.60（2H、ｓ）、5.28
（2H、ｓ）、7.45（2H、ｄ、Ｊ＝9.5Hz）、及び8.18
（2H、ｄ、Ｊ＝9.5Hz）。 55.5ｇ（0.22M）の化合物３の500mlCH3CN溶
液に０℃で45ｇ（0.44M）のトリエチルアミン、
次に50ｇ（0.22M）のｐ−カルボキシベンゼンス
ルホニルアジドを加えた。氷浴を取去つて混合物
を90分間攪拌した。沈殿を過し、CH3CNで洗
浄し、液を約100ml容積に濃縮して、800mlの
EtOAcで稀釈した。有機溶液をNaHCO3水溶液、
ブラインで洗浄して、乾燥（MgSO4）した。無
水溶媒の蒸発で55ｇ（90％収率）の化合物４がか
すかな黄色結晶として得られた。mp96−97℃、
ir（KBr）ν2120及び1710cm-1。 1HMR（CDCl3）
δ1.20（3H、ｔ、Ｊ＝7.0Hz）、2.85（2H、ｑ、Ｊ＝
7.0Hz）、5.40（2H、ｓ）、7.50（2H、ｄ、Ｊ＝8.0
Hz）、及び8.15（2H、ｄ、Ｊ＝80Hz）。 製造例 ６ アリルジアゾアセトアセテート Ａ アリルアセトアセテート マグネチツク・スタラーを備え、蒸留のため
のヴイグロウカラム、加熱マントル及びN2を
備えた２フラスコ中に4.0モル（432ml）のメ
チルアセトアセテートと8.0モル（464.6ｇ）の
アリルアルコールを加えた。反応混合物を12時
間、92℃で蒸留した。これに136ml（2.0モル）
のアリルアルコールを加えて混合物を23時間蒸
留した。次に136ml（2.0モル）のアリルアルコ
ールを加えて、混合物を16時間蒸留した。反応
混合物を次に真空蒸留して生成物を105〜110
℃／35mmHgで捕集した。これで414ｇのアリル
アセトアセテート（73％収率）が得られた。 Ｂ アリールジアゾアセトアセテート アセトニトリル（３）とトリエチルアミン
（243.4ml、1.753モル）中のアリルアセトアセ
テート（226.5ｇ、1.594モル）の溶液に、冷却
浴を用いて温度を〜20℃に保ちつつ１時間かけ
てｐ−トルエンスルホニルアジド（345.3ml、
1.753モル）を加えた。反応混合物は黄色とな
つた。次に反応混合物を室温、窒素雰囲気下で
18時間攪拌した。混合物をロータリーエバポレ
ータで濃縮した。残渣をジエチルエーテル
（2.6）と1M KOH水溶液（800ml）に溶かし
た。有機相を1M KOH（500ml）で５回、そし
てブライン（400ml）で１回、洗浄した。
MgSO4で乾燥及びロータリーエバポレータ
（温度30℃）濃縮後、260.2ｇ（97％）の標記
化合物が得られた。 上述の一般法に従つて、以下の出発原料を製造
することができる。 Ｒ＝ −CH2CH＝CH2 −CH2CH3 −CH2CH＝CHC6H5 −CH2CH＝CHCO2CH3 −CH2CH＝CHCH3 −CH2CH2Si（CH3）3 実施例 １ ２−ジアゾ−３−トリメチルシリルオキシ−３
−ブテン酸エステルの普遍的製造方法 Ｒ＝ 3a −CH2CH＝CH2 3b −CH2CH2Si（CH3）3 3c −CH2CH3 無水CH2Cl2又はCCl4（２ml）中のα−ジアゾア
セト酢酸の、アリール、トリメチルシリルエチル
又はエチルエステル（１ミリモル）の撹拌溶液に
０−５℃でトリメチルシリルトリフルオロメタン
スルホネート（0.22ml、1.1ミリモル；アルドリ
ツヒ〔Aldrich〕）を乾燥窒素雰囲気下で添加し
て混合物を30分間（０−５℃、N2）攪拌した。
この透明黄色溶液に無水ヘキサン（５ml）を加
え、10分間窒素雰囲気下で攪拌した。油状沈着物
を遠心過により除去後、ヘキサン溶液を真空蒸
発し、残渣を無水ヘキサン（10ml）に再溶解し
た。不溶性物質を再度、遠心過により除去し、
液を真空蒸発して3a、ｂ及びｃ黄色結晶又は
オレンジ色油として77−97％収率で得た。生成物
は湿気に敏感であるので全操作を無水の雰囲気で
実施する必要がある。3a ：（アリルエステル）：77％収率：ir（ニート）
νmax：2100（Ｃ＝N2）、1710（エステル）、及び
1605（Ｃ＝Ｃ）cm-1； 1Hmr（CCl4）δ：0.20
（9H、ｓ、SiMe3）、4.15（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz、
ビニルプロトン）、4.63（2H、ｄ、Ｊ＝５Hz、
CO2CH2）、4.95（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz、ビニルプ
ロトン）、及び５−6.2（3H、ｍ、ビニルプロト
ン）ppm。 3b：（トリメチルシリル−エチルエステル）：97
％収率）；ir（ニート）νmax：2090（Ｃ＝N2）、
1705（エステル）、及び1605（Ｃ＝Ｃ）cm-1；
1Hmr（CCl4）δ：0.07（9H、ｓ、SiMe3）、0.25
（9H、ｓ、OSiMe3）、100（2H、‘t'、Ｊ＝８
Hz、CH2Si）、4.15（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz、ビニ
ルプロトン）、4.23（2H、‘t'Ｊ＝８Hz、
CO2CH2）、4.98（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz、ビニルプ
ロトン）ppm。 3c：（エチルエステル）：78％収率；ir（ニート）
νmax：2090（Ｃ＝N2）、1710（エステル）及び
1605（Ｃ＝Ｃ）cm-1； 1Hmr（CCl4）δ：0.25
（9H、ｓ、SiMe3）、1.32（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz、
CH3）、4.17（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz、ビニルプロ
トン）、4.23（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz、C3）、4.17
（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz、ビニルプロトン）ppm。 実施例 ２ ２−ジアゾ−３−（第３級ブチルジメチルシリ
ルオキシ）−３−ブテン酸エステルの普遍的製
造方法 Ｒ＝ 4a −CH2CH＝CH2 4b −CH2CH2Si（CH3）3 4c −CH2CH3 無水CH2Cl2（２ml）中のα−ジアゾアセト酢酸
の、アリル、トリメチルシリルエチル又はエチル
エステル（１ミリモル）及びトリエチルアミン
（0.20ml、1.4ミリモル）の攪拌溶液に０−５℃
で、第３級ブチルジメチルシリルトリフルオロメ
タンスルホネート（0.28ml、1.2ミリモル；フル
カ〔Fluka〕）を窒素雰囲気下で加え、黄色混合
物を０−５℃で15分間攪拌した。これをヘキサン
（20ml）で稀釈し、稀NaHCO3溶液で、次にブラ
インで洗浄し、乾燥（Na2SO4）、蒸発させて4a
−4cをオレンジ色油として93−99％収率で得た。4a （アリルエステル）：96％収率；Rf0.6（20％
EtOAc／Hex；プレート上でα−ジアゾアセ
テートに部分的に分解）；ir（フイルム）
νmax：2100（Ｃ＝N2）、1715（エステル）、及び
1610（Ｃ＝Ｃ）cm-1；uv（CH2Cl2）λmax：
280nｍ（ε6000）； 1Hmr（CDCl3）δ：0.23
（6H、ｓ、SiMe2）、0.93（9H、ｓ、Si−tBu）、
4.20（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz、CO2CH2）、4.95
（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz、ビニルプロトン）、及び
５−6.3（3H、ｍ、ビニルプロトン）ppm。4b （トリメチルシリルエチルエステル）：94％収
率、Rf0.7（20％EtOAc／Hex；プレート上で
α−ジアゾアセテートに一部分解）；ir（フイル
ム）νmax：2100（Ｃ＝N2）、1710（エステル）、
及び1610（Ｃ＝Ｃ）cm-1；uv（CH2Cl2）λmax：
280nｍ（ε7600）； 1Hmr（アセトン−d6；CFT
−20）δ：0.06（9H、ｓ、SiMe3）、0.25（6H、
ｓ、SiMe2）、0.94（9H、ｓ、Si−tBu）、1.05
（2H、ｔ、Ｊ＝8.3Hz、CO2CH2CH2SiMe3）、
4.31（1H、ｄ、Ｊ＝1.8Hz、ビニルプロトン）
ppm。4c （エチルエステル）：99％収率、Rf0.66（20％
EtOAc／Hex；プレート上でα−ジアゾアセ
テートに一部分解；ir（フイルム）νmax：2090
（Ｃ＝N2）、1710（エステル）、及び1610（Ｃ＝
Ｃ）cm-1；uv（CH2Cl2）−λmax：282nｍ
（ε7950）； 1Hmr（アセトン−d6；CFT−20）
δ；0.25（6H、ｓ、SiMe2）、0.94（9H、ｓ、Si
−tBu）、1.26（3H、ｔ、Ｊ＝7.1Hz、
CO2CH2CH3）；4.25（2H、ｑ、Ｊ＝7.1Hz、
CO2CH2CH3）、4.28（1H、ｄ、Ｊ＝1.9Hz、ビ
ニルプロトン）ppm。 実施例 ３ １−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−１
−ジアゾ−２−ｔ−ブチルジメチル−シリルオ
キシ−２−ブテンの製造 400mlのCH2Cl2中の54ｇ（0.2M）の化合物４
の冷（０℃）溶液に41.4ｇ（0.4M）のトリエチ
ルアミン次に30mlのCH2Cl2中の56ｇ（0.21M）
のｔ−ブチルジメチルシリルクロライドを40分間
かけて加えた。溶液を120分間攪拌して、次に氷
水で洗浄した。CH2Cl2溶液を乾燥（MgSO4）、
過して真空蒸発して68ｇ（89％収率）の化合物
５を黄色固体として得た。mp54−55℃、ir
（KBr）ν2080及び1695cm-1。化合物５の 1Hmrは
化合物５が９：１の比のオレフイン位置のＥ／Ｚ
混合物として得られたことを示していた。 1Hmr（CDCl3、主異性体）δ0.15（6H、ｓ）、0.90
（9H、ｓ）、1.58（3H、ｄ、Ｊ＝70Hz）、5.15（2H、
ｓ）、7.30（2H、ｄ、Ｊ＝9.0Hz）及び8.0（2H、
ｄ、Ｊ＝9.0Hz）。 実施例 ４ 実施例１−３の普遍的方法に従い、且つ出発原
料を適切なものに交換すると、以下の化合物が製
造できる： 【表】 【表】
｜

C６H５
【表】 【表】 【表】
｜

C６H５
【表】 実施例 ５ 4β−１−メチル−３−ジアゾ−３−ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル−２−オキソ−プ
ロピル）−3α−〔１−（Ｒ）−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル〕−アゼチジン−２−オ
ン 12.5ｇ（0.1M）の無水ZnCl2の700mlのCH2Cl2
中の懸濁溶液に60.4ｇ（0.21M）の化合物６を加
え、15分間23℃で攪拌し、次に０℃に冷却した。
200mlのCH2Cl2中の106ｇ（0.27M）の化合物５
の溶液を上述の反応溶液に90分かけて滴加した。
反応混合物をNaHCO3水溶液（４×150ml）、水、
ブラインで洗浄して、乾燥（MgSO4）した。乾
燥した溶媒の蒸発により暗色油が得られ、これを
SiO2カラムで、カラムをEtOAc−CH2Cl2（１：
９）で溶離して、精製し51.5ｇ（54％）の化合物
７を白色結晶性物質として得た。mp112−114℃。
ir（KBr）ν2130、1760及び1720cm-1。化合物７の
360MHz nmrは化合物７が２：１の比の１−メ
チル位置での混合物として得られたことを示して
いた。 1Hmr（CDCl3）δ0.3−0.6（6H、2s）、0.82
（9H、2s）、1.05−1.15（6H、ｍ）、2.68（0.66H、
ｑ、Ｊ＝6.6及び2.0Hz）、2.88（0.34、ｑ、Ｊ＝6.6
及び2.0Hz）、3.57（1H、ｍ）、3.84（1H、ｍ）、4.09
（1H、ｍ）5.17（2H、２個）、5.84（0.66H、ｓ）、
5.95（0.34H、ｓ）、7.52（2H、ｄ、Ｊ＝8.5Hz）及
び8.23（2H、ｄ、Ｊ＝8.5Hz）。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式： 〔但し、R3及びR6はそれぞれ独立して水素又は
    メチルであり、R7はC1−C4アルキル、ｐ−ニト
    ロベンジル、−CH2CH＝CH2、−CH2CH＝
    CHC6H5、−CH2CH＝CHCO2CH3、
    【式】【式】−CH2CH＝ CHCH3、【式】 【式】−CH2CH2Si（CH3）3又は 【式】から選ばれたエステ ル基であり、そしてR1、R2、及びR3はそれぞれ
    独立してC1−C4アルキルであるか、あるいは
    【式】が 【式】又は 【式】を表わすものであるかのいず れかであり、而してR5及びR6が水素である場合
    には、R1、R2、R3はアルキルではなく且つR7は
    ｐ−ニトロベンジル、−CH2CH＝CH2、−
    CH2CH2Si（CH3）3又は−CH2CH3ではないもの
    とする〕の化合物の製造方法に於て、 式： 〔但し、R5、R6、及びR7は上の定義の通りであ
    る〕の化合物を、式： 〔但し、R1、R2、及びR3は上の定義の通りであ
    る〕のシリルトリフレートと不活性溶媒中、有機
    塩基の存在下で反応させることを特徴とする式： の化合物の製造方法。 ２ 反応を約−40℃乃至＋30℃の温度で実施する
    特許請求の範囲第１項記載の方法。 ３ 有機塩基がC1−C4トリアルキルアミンであ
    り、そして溶媒が塩化メチレンである特許請求の
    範囲第２項記載の方法。
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