CS266585B2 - Method of silyl-enol ethers production - Google Patents
Method of silyl-enol ethers production Download PDFInfo
- Publication number
- CS266585B2 CS266585B2 CS862873A CS287386A CS266585B2 CS 266585 B2 CS266585 B2 CS 266585B2 CS 862873 A CS862873 A CS 862873A CS 287386 A CS287386 A CS 287386A CS 266585 B2 CS266585 B2 CS 266585B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- group
- nitrobenzyl
- ester
- mol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/39—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by esterified hydroxy groups
- C07C205/42—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by esterified hydroxy groups having nitro groups or esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C245/00—Compounds containing chains of at least two nitrogen atoms with at least one nitrogen-to-nitrogen multiple bond
- C07C245/12—Diazo compounds, i.e. compounds having the free valencies of >N2 groups attached to the same carbon atom
- C07C245/14—Diazo compounds, i.e. compounds having the free valencies of >N2 groups attached to the same carbon atom having diazo groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
- C07C245/18—Diazo compounds, i.e. compounds having the free valencies of >N2 groups attached to the same carbon atom having diazo groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/12—Organo silicon halides
- C07F7/16—Preparation thereof from silicon and halogenated hydrocarbons direct synthesis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1896—Compounds having one or more Si-O-acyl linkages
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Vynález se týká nového způsobu výroby klíčového meziproduktu užívaného při syntéze thienamycinu a jiných karbapenemových antibiotik.
Antibiotikum thienamycin, odpovídající vzorci
| OH A. | H — N- | |
| ^COOH |
bylo původně získáno fermantací Streptomyces cattleya, jak je popsáno v americkém patentovém spisu č. 3 950 357. Thienamycin je mimořádně účinné širokospektré antibiotikum, které vykazuje pozoruhodnou účinnost proti různým druhům Pseudomonas, což jsou organismy notoricky resistentní na beta-laktamová antibiotika.
Vzhledem к mimořádné biologické aktivitě thienamycinu byl připraven velký počet jeho derivátů. I když byly činěny pokusy syntetizovat deriváty obsahující v poloze 6 karbapenemového cyklického systému různé jiné substituenty než hydroxyethylovou skupinu, považuje se z hlediska optimální aktivity hydroxyethylová skupina stále ještě za nejvýhodnější substituent v poloze 6.
Byly vyrobeny další deriváty, v nichž karbapenemové jádro je mono- nebo disubstituované v poloze 1, a to s výhodou methylovou skupinou (viz například zveřejněnou evropskou přihlášku vynálezu č. 54 917).
Protože fermantační postupy sloužící к přípravě thienamycinu a jeho derivátů nebyly uspokojivé, bylo popsáno v literatuře několik totálních syntéz těchto látek (viz například americké patentové spisy č. 4 287 123, 4 269 772, 4 282 148, 4 273 709 a 4 290 974, a zveřejněné evropské přihlášky vynálezu Č. 7 973 a 54 917. I když různé syntetické postupy používají odlišné výchozí materiály, probíhají přes obvyklou intermediární diazosloučeninu obecného vzorce I ve kterém
a
OH R® R6
(I) nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu a představuje běžnou chránicí skupinu karboxylové funkce.
Jednou z nejvýhodnějších chránících skupin karboxylové funkce pro meziprodukty obecného vzorce I je p-nitrobenzylová skupina, kterou lze po vytvoření finálního karbapenemového produktu snadno odštěpit katalytickou hydrogenací. Další z nejvýhodnějších chránících skupin je allylesterové seskupení, které lze snadno štěpit působením katalyzátoru tvořeného směsí paladiové sloučeniny a trifenylfosfinu v aprotickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, diethylether nebo methylenchlorid.
V poslední době byly činěny pokusy o syntézu meziproduktu obecného vzorce I (a následně pak thienamycinu a jiných karbapenemových derivátů) ze snadno dostupné 6-aminopenicilanové kyseliny. Tak například Karady a spol. v J. Am. Chem. Soc. 103 (22), 6 765 až 6 767 (1981) popisuje jeden z těchto postupů, jímž se vyrábí intermediární diazosloučenina obecného vzorce
CS 266 585 B2 ve kterém
znamená terc.butyldimethylsilylovou skupinu, substituční reakcí azetidinonu chráněného na kyslíku, obecného vzorce
a enolickým silyletherovým derivátem benzyl-2-diazoacetoacetátu vzorce
V Tetrahedron Lett. 23 (22), 2 293 až 2 296 (1982) je popsána příprava intermediárního diazoderivátu vzorce
katalyzovanou Lewisovou kyselinou.
Yoshida a spol. v Chem. Pharm. Bull. 29 (10), 2 899 až 2 909 (1981) popisuje další syntetický postup pro přeměnu 6-aminopenicilanové kyseliny na azetidinon chráněný na kyslíku, odpovídající vzorci ZCH3 OSi- C(CH3)3
OCOCH3 který pak lze postupem popsaným ve shora citované práci v Tetrahedron Lett. převést na intermediární diazosloučeninu vzorce I.
CS 266 585 B2
Protože intermediární diazosloučeniny obecného vzorce I jsou výhodnými meziprodukty pro přípravu karbapenemových sloučenin, bylo by žádocí mít к dispozici postup pro přeměnu snadno dostupných azetidinových sloučenin obecného vzorce II
(II) ve kterém představuje běžnou odštěpitelnou skupinu, jako atom halogenu nebo acetoxyskupinu a znamená konvenční chránící skupinu hydroxylové funkce, vou skupinu, jako triorganosilylona odpovídající esterové meziprodukty obecného vzorce I.
Protože Lewisovými kyselinami katalyzovaná alkylace ketonů ve formě etherů byla již popsána v literatuře £viz například Tetrahedron Lett. 23 2 296 (1982) a rovněž Tetrahedron Lett. 23 (4), 379 až 382 (1982)), bylo jejich silyl-enol(22), 2 293 až možno očekávat, že žádaný esterový meziprodukt obecného vzorce I nebo jeho derivát s chráněnou hydroxylovou skupinou, azetidinonové odpovídáj ícím bude možno připravit Lewisovými kyselinami katalyzovanou alkylací příslušné sloučeniny obecného vzorce II enol-silyletherovým derivátem diazoacetoacetátu, obecnému vzorci III ve kterém
(III) nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu, R1 představuje konvenční chránící skupinu karboxylové funkce a
R1, R2 a R3 nezávisle na sobě nebo alternativně znamenají vždy alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku seskupení
С(СНз)з představuje zbytek
Autoři tohoto vynálezu však zjistili, že známá metoda přípravy sloučenin obecného vzorce III nefunguje v případě, že je jako chránící skupina žádoucí p-nitrobenzylová skupina nebo použije-li se jako chránící skupina hydroxylové funkce terč.butyldimethylsilylová skupina. Z dosavadního stavu techniky známá metoda přípravy enol-silyletherových derivátů diazoacetoacetátů tedy spočívá v silylaci diazoacetoacetátu obecného vzorce
CS 266 585 B2
znamená chránící skupinu karboxylové funkce, ve kterém
vedoucí к vzniku enol-silyletheru obecného vzorce osí(ch3)3 n2 za použití trimethylsilylhalogenidového silylačního Činidla v přítomnosti silné báze, například za použití trimethylchlorsilanu v přítomnosti lithiové báze, jako lithium-hexamethyldisilazidu. Pokud se tento postup známý z dosavadního stavu techniky použije v případě p-nitrobenzylesteru vzorce
n2 reaguje silná báze, potřebná к vytvoření enolátu, nepříznivě s velmi reaktivní methylovou skupinou p-nitrobenzylesterového zbytku. Použije-li se však spolu s triorganosilylhalogenidovým silylačním činidlem slabší organická báze, jako trialkylamin, žádaný enol-silylether nevznikne. Dále pak postup známý z dosavadního stavu techniky, který obecně umožňuje přípravu trimethylsilylenoletherů následujícího typu ve kterém
OSi(CH3)3 ^L/CO2R1 n2 znamená běžnou esterovou chránící skupinu jinou než je vysoce reaktivní esterový zbytek, jako p-nitrobenzylový zbytek, nelze úspěšně použít pro přípravu odpovídajících terc.butyldimethylsilyl-enoletherů, které, jak je uvedeno níže, jsou zvláště výhodnými meziprodukty pro přípravu karbapenemových derivátů.
Cílem vynálezu je poskytnout nový a obecný silylační postup, který by bylo možno použít к výrobě silyl-enoletherů obecného vzorce IIIA
(IIIA)
CS 266 585 В2 ve kterém
| R5 a R6 | nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu, |
| R1 | představuje konvenční chránící skupinu karboxylové funkce a |
| R1, R2 a R3 | nezávisle na sobě znamenají vždy alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alternativně seskupení |
-Si-R2 představuje zbytek l1
CH, — Si—O--\ --^^3)3
CH3 /
C(CH3)3 z meziproduktu obecného vzorce IVA
(IVA) ve kterém
R5, R6 a Rj mají shora uvedený význam.
Úspěšná příprava meziproduktů vzorce III by pak umožnila přípravu klíčového meziproduktu pro výrobu karbapenemových derivátů, obecného vzorce I
(I) nebo jejich derivátů s chráněnou hydroxyloovu skupinou reakcí meziproduktu obecného vzorce
IIIA s vhodným, na kyslíku chráněným azetidinonem obecného vzorce II
OP
ve kterém mají shora uvedený význam, a popřípadě následujícím odštěpením chránící skupiny hydroxylové funkce.
Vynález je založen na neočekávátelném zjištění, že intermediární p-nitrobenzyl-diazoacetoacetát obecného vzorce IV'
CS 266 585 B2
ve kterém
a
nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu, je možno úspěšně převést na odpovídající intermediární enol-silylether obecného vzorce III'
(ΙΙΙΊ ve kterém
mají shora uvedený význam a
nezávisle na sobě znamenají vždy alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alternativně seskupení
představuje zbytek
reakcí sloučeniny obecného vzorce IV' s triorganosilyl-trifluormethansulfonátem jako silylaČním činidlem, odpovídajícím obecnému vzorci V
(V) ve kterém
3
R , R a R mají shora uvedený význam, v inertním organickém rozpouštědle a v přítomnosti organické báze.
Použití silyl-trifluormethansulfonátového silylačního činidla namísto silylchloridového činidla používaného při práci podle dosavadního stavu techniky umožňuje použití takové organické báze, jako trialkylaminu (například trialkylaminu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části) namísto silných bází, s nimiž se pracuje v dosavadním stavu techniky. V důsledku toho je možno úspěšně získat intermediární silyl-enolether obecného vzorce III' ve vysokém výtěžku i přes přítomnost vysoce reaktivní methylenové skupiny v p-nitrobenzylovém zbytku.
v
CS 266 585 B2
Reakce meziproduktu obecného vzorce IV' s triorganosilyl-trifluormethansulfonátovým silylačním činidlem se provádí v inertním organickém rozpouštědle, jako v methylenchloridu, tetrahydrofuranu, tetrachlormethanu, dioxanu, dimethoxyethanu, diethyletheru nebo chloroformu, při teplotě v rozmezí zhruba od -40 °C do +30 °C. Nejúčelněji se reakce provádí při teplotě zhruba od 0 do 5 °C.
Jako triorganosilyl-trifluormethansulfonát je možno použít libovolný trialkylsilyl-trifluormethansulfonáb, obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, jako trimethylsilyl-trifluormethansulfonát, triisopropyleilyl-trifluormethansulfonát, triethylsilyl-trifluormethansulfonát nebo terč.butyldimethylsilyl-trifluormethansulfonát nebo 2,4,6-tri(terč.butylfenoxy)dimethylsilyl-trifluormethansulfonát. Nejvýhodnějším silylačním činidlem je terč.butyldimethylsilyl-trifluormethansulfonát.
Pro použití v kombinaci s triorganosilyl-trifluormethansulfonátovým silylačním činidlem jsou vhodné organické aminové báze, jako diisopropylethylamin, 1,8-diazabicyklo[5,4, O] undec-7-en, 1,5-diazabicyklof4,3, oj non-5-en a zejména pak trialkylaminy s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, například triethylamin, trimethylamin, tributylamin nebo tripropylamin.
Obecně se organická báze, triorganosilyl-trifluormethansulfonát a sloučenina obecného vzorce IV' podrobují reakci zhruba v ekvimolárních množstvích, přičemž báze může být použita v mírném nadbytku. Nejvýhodnější molární poměr sloučeniny obecného vzorce IV' к triorganosilyl-trif luormethansulfonátu a bázi činí zhruba 1:1,2:1,4.
Primárně vznikajícími sloučeninami obecného vzorce III' jsou dimethylsilyl-enolethery. Tyto meziprodukty, i když se shora popsaným postupem snadno připraví ve vysokém výtěžku, jsou poněkud labilní a při kontaktu s vodou nebo jen za atmosférických.podmínek se snadno hydrolýzují na p-nitrobenzyl-alfa-diazoacetoacetáty, čímž vznikají obtíže při manipulaci s těmito látkami. К odstranění tohoto problému se za použití terč.butyldimethylsilyl-trifluormethansulfonátu namísto trimethylsilyl-trifluormethansulfonátu připravují odpovídající terc.butyldimethylsilyl-enolethery. Na rozdíl od trimethylsilyl-enoletherů jsou terc.butyldimethylsilyl-enolethery mnohem stabilnější při účinku vody za neutrálního pH, čímž se umožňuje jejich zpracování v přítomnosti vody. Tak například p-nitrobenzyl-2-diazo-3-(terč.butyldimethylsilyloxy)-3-betenoát byl v nádobě uzavřené víčkem skladován v chladničce při teplotě 0 až 5 °C déle než 1 rok, aniž by došlo к jeho hydrolýze na diazoacetoacetát.
Bylo zjištěno, že postup popsaný výše pro přípravu silyl-enoletherů p-nitrobenzylesterů alfa-diazoacetoacětátů je obecně použitélný pro širokou paletu alfa-diazoacetoacetátů s různými esterovými zbytky.
Vlastním předmětem vynálezu je způsob výroby sloučenin obecného vzorce III
(III)
ve kterém
nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu, představuje esterový zbytek vybraný ze skupiny zahrnující alkylové skupny s 1 až 4 atomy uhlíku, p-nitrobenzylovou skupinu a zbytky vzorců -CH2CH=CH2, -CH2CH=CHC6H5, -CH2CH2Si(CH3)3 a
CS 266 585 B2
а
nezávisle na sobě znamenají vždy alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alternativně seskupení
představuje zbytek
| CH3 | C(CH3)3 |
| I — Si“Ο- Ι | —(f \--C(CH3)3 |
| CH3 | |
| Č(CH3)3 |
s tím omezením, že znamenají-li R5 a R6 atomy vodíku, pak R1, R2 a nepředstavují shora definovanou alkylovou skupinu a R? neznamená p-nitrobenzylovou skupinu, zbytek -CH2CH=CH2, -CH2CH2Si(CH3)3 nebo -CH2CH3, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce IV
(IV) ve kterém a
mají shora uvedený význam, nechá reagovat s triorganosilyl-trifluormethansulfonátem obecného vzorce V
R
L2-^i-OSOoCF9
I
R (V) ve kterém
3
R , R a R mají shora uvedený význam, v inertním rozpouštědle v přítomnosti organické báze.
Podmínky této reakce odpovídají podmínkám popsaným výše v souvislosti s přípravou sloučenin obecného vzorce III.
V souladu s výhodným provedením se vyrábějí sloučeniny obecného vzorce III
R1
(III')
VS 266 585 B2 ve kterém jeden ze symbolů a R^ znamená atom vodíku a druhý představuje methylovou skupinu a
nezávisle na sobě znamenají vždy alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alternativně seskupení představuje zbytek
Připravené meziprodukty obecného vzorce III intermediárních diazoderivátů obecného vzorce IA je možno dále používat к přípravě známých
| OR4 R5 | R6 | ||
| Í H\/ | |||
| J--NH | (IA) | ||
| V / | x^co2r7 | ||
| n2 | |||
| ve kterém | |||
| R4 | znamená atom vodíku nebo běžnou | chránící skupinu hydroxylové | funkce a |
| R5, R6 a R7 | mají shora uvedený význam. |
Postupuje se tak, že se meziprodukt obecného vzorce III podrobí reakci s vhodným, na kyslíku chráněným azetidinonem obecného vzorce IIA
OR4'
(IIIA) ve kterém znamená běžnou odštěpitelnou skupinu a představuje obvyklou chránící skupinu hydroxylové funkce, v inertním organickém rozpouštědle a v přítomnosti Lewisovy kyseliny jako katalyzátoru, načež se popřípadě chránící skupina hydroxylové funkce odštěpí za vzniku odpovídajícího intermediárního hydroxyethylderivátu.
Jako příklady vhodných inertních organických rozpouštědel lze uvést methylenchlorid, chloroform, tetrachlormethan, dioxan, diethylether, tetrahydrofuran nebo dimethoxyethan. Vhodnými Lewisovými kyselinami jsou například chlorid zinečnatý, jodid zinečnatý, bromid zinečnatý, chlorid titaniČitý, bromid hořečnatý, fluorid boritý, chlorid hlinitý, chlorid ciničitý, trimethyltrifluormethylsulfonát a chlorid železitý. Výhodným rozpouštědlem je methylenchlorid a výhodným katalyzátorem je chlorid zinečnatý.
CS 266 585 B2
Azetidinonové deriváty obecného vzorce HA jsou známé nebo je lze·připravit známými metodami. Hydroxyalkylová skupina těchto sloučenin se chrání obvyklými chránícími skupinami hydroxylové funkce. I když charakter použité chránící skupiny nehraje rozhodující úlohu a je možno používat širokou paletu těchto skupin známých v daném oboru, jsou nicméně výhodné triorganosilylové chránící skupiny, jako skupina trimethylsilylová nebo terč.butyldimethylsilylová, protože tyto skupiny lze snadno odštěpit působením methanolického chlorovodíku nebo fluoridových iontů (například působením tetra-n-butylamoniumfluoridu a tetrahydrofuranu). jako další příklady vhodných chránících skupin hydroxylové funkce lze uvést p-nitrobenzyloxykarbonylovou skupinu, kterou lze odštěpit katalytickou hydrogenací, allyloxykarbonylovou skupinu, kterou lze odštěpit reakcí katalýzovanou Pd[p(С^Н^)a 2-trihalogenethoxykarbonylovou skupinu vzorce -CC^Cř^CX^, kde X znamená chlor nebo brom, kterou je možno odštěpit působením zinku a kyseliny octové v methanolu. Odštěpitelnou skupinou ve významu symbolu L může být libovolná konvenční odštěpitelná skupina, jako atom halogenu (například chloru) nebo асуloxyskupina (například acetoxyskupina, propionyloxyskupina nebo terč.butyryloxyskupina), nejvýhodnější odštěpitelnou skupinou je však acetoxyskupina. Obecně se postupuje tak, že se к azetidinonu obecného vzorce IIA přidá nadbytek silyl-enoletheru obecného vzorce III.
Po proběhnutí alkylační reakce vedoucí к vzniku intermediární diazosloučeniny s chráněnou hydroxylovou skupinou je možno chránící skupinu odštěpit známými metodami a získat tak žádaný meziprodukt obecného vzorce IA. Shora zmíněné triorganosilylové chránící skupiny jsou zvlášt výhodné, protože je lze snadno odštěpovat bez poškození zbývající části molekuly.
Intermediární diazoderivát obecného vzorce IA je možno známými metodami převést na thienamycin a různé jiné karbapenemové deriváty mající užitečnou antibakteriální účinnost.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. V těchto příkladech byly teploty tání stanovovány na bodotávku Gallenkamp a nebyly korigovány. IČ spektra byla měřena na přístroji Perkin-Elmer 267 Grating Infrared Spectrometer. ^H-NMR spektra byla měřena, pokud není uvedeno jinak, na přístroji Varian ЕМ-360 (60 MHz) nebo na přístroji Varian CFT-20 (80 MHz). Jako vznitřní standard byl používán tetramethylsilan a chemické posuny jsou uváděny v ppm (hodnoty delta) vzhledem к tomuto vnitřnímu standardu. Tvary signálů se označují obvyklými zkratkami (s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet, m = multiplet, š = široký signál). UV spektra byla snímána na spektrometru Unicam SP8-100. Optické rotace byly měřeny na polarimetru Perkin-Elmer Model 141. Používaný tetrahydrofuran byl čerstvě destilován nad lithiumaluminiumhydridem. Bezvodý diethylether byl používán bez dalších úprav. Všechna ostatní rozpouštědla byla technicky čistá a byla před použitím uchovávána nad molekulárními síty. Triethylamin a tetramethylethylendiamin byly destilovány nad hydridem vápníku a uchovávány nad hydroxidem sodným. Bezvodý chlorid zinečnatý byl před použitím roztaven za sníženého tlaku a rozpráškován. Allyl-diazoacetoacetát a ethyl-diazoacetoacetát byly připraveny obecným postupem, který popsali M. Regitz a A. Liedhegener v Chem. Ber. 99, 3 128 (1966), resp. M. Regitz, Angew. Chem. 79, 786 (1967), a M. Regitz, Synthesis, 351 (1972). Analytické chromatografie na tenké vrstvě byly prováděny na hotových deskách se silikagelem 60F-254 (E. Merck). Detekce byla prováděna bud UV zářením, jodem nebo molybdenanem amonným. Preparativní chromatografie na na tenké vrstvě byly prováděny na deskách se silikagelem 60 GF-254 (E. Merck). Pro chromatografie na sloupci byl používán silikagel 60 (E. Merck) o zrnění 217 až 65 рт..
Ve vzorcích a schématech se používají následující symboly:
Me = methyl Et = ethyl Ts = p-toluensulfonyl PNB = p-nitrobenzyl TMS.OTf = trimethylsilyl-trifluormethylsulfonát TBIMS.OTf = terc.butyldimethylsilyl-trifluormethylsulfonát
CS 266 585 BZ
V následující části je popsána příprava výchozích látek.
Příprava 1 p-nitrobenzyl-acetoacetát
Směs 140 g (1,08 mol) ethyl-acetoacetátu a 153 g (1,00 mol) p-nitrobenzylalkoholu promytého před použitím diethyletherem v 1 litru toluenu se pomalu destiluje. Při této destilaci se během 15 hodin oddestiluje 900 ml rozpouštědla. Po ochlazení reakční směsi se nerozpustné podíly odfiltrují přes vrstvu křemeliny, pomocný filtrační prostředek se promyje toluenem a filtrát se odpaří ve vakuu. Získá se 280 g surové olejovité látky, která po krystalizací z 280 ml diethyletheru při teplotě 5 °C poskytne 181,55 g (0,766 mol; 76,6 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě špinavě bílých krystalů o teplotě tání 40 až 42 °C.
IČ- (film) ^max : 1 740 (ester), 1 715 (C=O) , 1 515 a 1 345 cm'1 (NOp .
^H-NMR (deuterochloroform, hodnoty S v ppm): 1,98 (s, nečistota), 2,32 (3H, s, CH^) ,
3,62 (2H, s, -COCH^CO^R), 5,08 (s, nečistota)
5,28 (2H, s, -CO2CH2Ar), 7,53 (2H, d, J = 9
Hz, Ar-H) a 8,23 (2H, d, J = 9 Hz, Ar-H).
Rf = 0,45 (diethylether).
Analytický vzorek produktu se získá překrystalováním ze směsi toluenu a hexanu a taje při 47 až 49 °C.
Analýza: pro cnHnN05 vypočteno 55,70 % C, 4,67 % H, 5,91 % N; nalezeno 55,59 % C, 4,62 % H, 5,85 % N.
Příprava 2
Trimethylsilyl-acetoacetát
Roztok 2,60 g (20 mmol) a 2,51 g (21,1 mmol) trimethylsilylethanolu ve 100 ml toluenu se zahřeje a při teplotě 80 až 100 °C se pomalu destiluje přes Vigreauxovu kolonu (1,7 cm к x7 cm), přičemž se během 10 hodin oddestiluje většina rozpouštědla. Zbytek se podrobí destilaci za sníženého tlaku přes Vigreauxovu kolonu (1,7 on x 7 cm), čímž se získá 3,34 g (16,5 mmol; 82,7 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bezbarvého oleje.
Rf = 0,32 (20% ethylacetát v hexanu).
Teplota varu 85 až 88 °C/40 Pa.
IČ (v substanci) max : 1 740 <keton) a 1 720 cm 1 (ester).
^H-NMR (deuterochloroform, hodnoty (Г v ppm):
0,07 (9H, s, SiMe3), 1,00 (2H, t, J =
Hz, SiCH2), 1,93 (0,45H, s, MeC(OH)=),
2,28 (2,55H, š, MeCO), 3,12 (0,15H, s,OH enolové formy), 3,43 (1,7H, s, COCH2), 4,2
CS 266 585 B2 (2H, t, J = 8 Hz, CO2CH2) a 4,95 (С-Д5Н, s, proton vinylové skupiny enolové formy).
Analýza: pro C^H^O^Si vypočteno 53,43 % C, 8,97 % H; nalezeno 53,19 % C, 8,82 % H.
Příprava 3 p-nitrobenzyl-2-dioazo-3-ketobutanoát
O
JL ΧΟ,ΡΝΒ ----Híí-----==, JI ΩΟ,ΡΝΒ * Et3N/CH3CN Z n2
К roztoku 134,6 g (0,568 mol) p-nitrobenzyl-acetoacetátu a 79,0 ml (0,568 mol) triethylaminu ve 340 ml acetonitrilu se při teplotě 0 až 5 °C v dusíkové atmosféře během 15 minut přidá 130 g (0,639 mol) p-toluensulfonylazidu o čistotě 97 %. Během tohoto přidávání se začne z reakční směsi srážet sloučenina uvedená v názvu. Chladicí lázeň se odstraní, směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se 30 minut chladí v ledu, načež se vyloučená sraženina odfiltruje a promyje se nejprve 75 ml studého acetonitrilu a pak 200 ml studeného diethyletheru. Po vysušení se získá 135,06 g (0,514 mol; 90,4 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě světle žlutého prášku.
1H-NMR (deuterochloroform, hodnoty cT v ppm): 2,50 (3H, s, -CH3), 5,38 (2H, s, -CO2CH2Ar), 7,53 (2H, d, J = 9 Hz, protony aromatického zbytku) a 8,27 (2H, d, J = 9 Hz, protony aromatického zbytku).
IČ (dichlormethan max: 2 130 (N2), 1 720 (ester), 1 655 (C=O), 1 520 a 1 350 cm1 (NO2).
Rf = 0,65 (ethylacetát).
Příprava 4
2-trimethylsilylethyl-alfa-diazoacetoacetát
К roztoku 10,6 g (50,0 mmol) trimethylsilylethyl-acetoacetátu a 7,10 ml (51,5 mmol) triethylaminu v 85 ml acetonitrilu se za chlazení v ledu přidá 10,0 g (50,7 mmol) p-toluensulfonylazidu a reakční směs se 20 hodin míchá při teplotě místnosti. Po odpaření rozpouštědla ve vakuu se zbytek extrahuje 90 ml diethyletheru, extrakt se promyje nejprve roztokem 3,0 g hydroxidu draselného v 83 ml vody, potom roztokem 0,9 g hydroxidu draselného ve 30 ml vody a nakonec roztokem chloridu sodného. Po vysušení síranem sodným se rozpouštědlo odpaří ve vakuu, čímž se získá 1,6 g surového olejovitého materiálu, který po vyčištění chromatografií na sloupci 150 g silikagelu za použití 20% ethylacetátu v hexanu poskytne 9,65 g (42,3 mmol; 84,5 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě nažloutlého oleje.
Rf = 0,44 (20% ethylacetát v hexanu).
| iC (v substanci) max : 2 | 130 (C=N2), 1 715 | (ester) a 1 660 cm 1 | (keton). |
| UV (dichlormethan) Xmax : | 257 nm (8 7 200) . | ||
| 1H-NMR (deuterochloroform, | hodnoty v ppm): | 0,07 (9H, s, SiMe3), | 1,03 (2H, t, J = 8 Hz |
| CH2Si), 2,47 (3H, s, | COCH3) a 4,30 (2H, t, | ||
| J = 8 Hz, C02CH2). |
CS 266 585 B2
Příprava 5 p-nitrobenzyl-2-diazo-3-oxo-n-valerát
X ^^^CO2PNB --/^Y^CO2PNB o o (1) (3) (4)
Roztok 50 g (0,35 mol) ethyl-3-oxo-n-valerátu a 54 g (0,35 mol) p-nitrobenzylalkoholu ve 400 ml toluenu se bez zpětného chladiče 18 hodin zahřívá na 130 až 140 °C. Po odpaření rozpouštědla se získá žlutý krystalický materiál, který po překrystalování ze směsi diethyletheru a pentanu poskytne 75 g (výtěžek 86 %) p-nitrobenzyl-3-oxo-n-valerát(3).
Teplota tání: 33 až 34 °C.
IČ (KBr-technika) ^тах* 1 740 a 1 705 cm-1.
NMR (deuterochloroform, hodnoty Sv ppm): 1,20 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,65 (2H, q, J =
7,0 Hz), 3,60 (2H, s), 5,28 (2H, s), 7,45 (2H, d, J = 9,5 Hz), 8,18 (2H, d, J = 9,5 Hz).
К roztoku 55,5 g (0,22 mol) sloučeniny 3^ v 500 ml acetonitrilu se při teplotě 0 °C přidá 45 g (0,44 mol) triethylaminu a pak 50 g (0,22 mol) p-karboxybenzensulfonylazidu. Chladicí ledová lázeň se odstraní a směs se 90 minut míchá. Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje se acetonitrilem, filtrát sé zahustí na objem zhruba 100 ml a koncentrát se zředí 800 ml ethylacetátu. Organický roztok se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Získá se 55 g (výtěžek 90 %) sloučeniny _4 ve formě slabě žlutých krystalů o teplotě tání 96 až 97 °C.
IŘ (KBr-technika) ^max: 2 120 a 1 710 cm“1.
NMR (deuterochloroform, hodnoty S v ppm): 1,20 (3H, t, J ~ 7,0 Hz), 2,85 (2Ы, q, J = = 7,0 Hz), 5,40 (2H, s), 7,50 (2H, d, J = = 8,0 Hz) a 8,15 f2H, d, J = 8,0 Hz).
Příprava 6
Allyl-diazoacetoacetátu
A. Allyl-acetoacetát
O
Д^.СОзСНз +
OH
Do dvoulitrové baňky opatřené magnetickým míchadlem, Vigreauxovou destilační kolonou, vyhřívacím pláštěm a uváděčkou dusíku, se předloží 4,0 mol (432 ml) methyl-acetoacetátu a 8,0 mol (464,6 g) allylalkoholu. Reakční směs se 12 hodin destiluje při teplotě 92 °C, pak se k ní přidá 136 ml (2,0 mol) allylalkoholu a v destilaci se pokračuje ještě 23 hodiny. Po přidání 136 ml (2,0 mol) allylalkoholu se reakční směs destiluje 16 hodin, načež se podrobí vakuové destilaci. Produkt se odebere při teplotě 105 až 110 °C/4,7 kPa. Získá se 414 g (73 %) allyl-acetoacetátu.
B. Allyl-diazoacetoacetát
CS 266 585 B2
К roztoku 226,5 g (1,594 mol) allyl-acetoacetátu ve 3 litrech acetonítrilu a 243,4 ml (1,753 mol) triethylaminu se během 1 hodiny za udržování teploty pomocí chladicí lázně zhruba na 20 °C přidá 345,3 ml (1,753 mol) p-toluensulfonylazidu, přičemž reakční směs zežloutne. Výsledná směs se v dusíkové atmosféře 18 hodin míchá při teplotě místnosti a pak se zahustí na rotační odparce. Zbytek se rozpustí ve 2,6 litru diethyletheru a 800 ml
1M vodného roztoku hydroxidu draselného. Organická fáze se promyje pětkrát 500 ml 1M hydroxidu draselného a jednou 400 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se na rotační odparce při teplotě nejvýše 30 °C. Získá se 260,2 g (97 %) sloučeniny uvedené v názvu.
Příklad 1
Příprava p-nitrobenyl-2-diazo-3-trimethylsilyloxy-3-butenoátu
O
co2pnb
TMS.OTf triethylamin
OSiMej co2pnb
К suspenzi 236 mg (1 mmol) ρ-nitrobenzyl-alfa-diazoacetoacetátu a 0,15 ml (1,08 mmol) triethylaminu ve 2 ml dichlormethanu se při teplotě 0 až 5 °C v dusíkové atmosféře přidá 0,22 ml trimethylsilyl-trifluormethylsulfonátu a směs se 30 minut míchá. К vzniklému čirému žlutému roztoku se přidá 30 ml suchého hexanu a reakční směs se 10 minut míchá. Po odstranění olejovité usazeniny se hexanový roztok odpaří ve vakuu, čímž se získá pevný žlutý materiál, který se znovu rozpustí v 50 ml suchého hexanu. Nerozpustné podíly se odfiltrují přes vrstvu křemeliny a filtrát se odpaří ve vakuu. Získá se 277 mg (0,90 mmol; výtěžek 90 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě žlutých krystalů.
IČ(film) ^max : 2 100 (N2), 1 705 (ester), 1 520 a 1 345 cm1 (NO2) .
1H-NMR (deuterochloroform, hodnoty (5* v ppm): 0,27 (9H, s, -SiMe^) , 4,23 (1H, d, J = = 2 Hz, proton vinylové skupiny), 4,93 (1H, d, J = 2 Hz, proton vinylové skupiny), 5,32 (2H, s, -CO2CH2Ar), 7,48 (2h, d, J = = 9 Hz, protony aromatického zbytku) a 8,23 (2H, d, J = 9 Hz, protony aromatického zbytku).
Příklad 2
Příprava p-nitrobenzyl-2-diazo-3-terc.butyldimethylsilyloxy-3-butenoátu
TBDMS . OTf
N(C2H5J3
I
CS 266 585 B2
К suspenzi 26,30 g (0,10 mol) p-nitrobenzyl-alfa-diazoacetoacetátu a 14,57 g (20,00 ml?
0,14 mol) triethylaminu ve 200 ml suchého methylenchloridu se při teplotě 2 °C v dusíkové atosféře během 30 minut přidá 31,72 g (27,50 ml; 0,12 mol) terc.butyl-diemthylsilyl-trifluormethylsulfonátu. Směs se 1 hodinu míchá při teplotě 2 °C, vzniklý čirý oranžový roztok , se zředí 50 ml methylenchloridu, promyje se třikrát vždy 200 ml vody a pak 100 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří se. Získá se 37,40 g (0,099. mol; výtěžek 99 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě žluté pevné látky.
1H-NMR (deuterochloroform, EM-360A,
60MHz, hodnoty í v ppm): 0,26 (6H, s, Si(CH3)2, 0,96 (9H, s, SiC(CH3)3), 4,25 (1H, d, J = 2,5 Hz, 4-H), 4,97 (IH, d, ’J = 2,5 Hz, 4-H), 5,32 (2H, s, -CO2CH2Ar), 7,48 (2H, d, J = 9,0 Hz, Ar-H) a 8,22 (2H, d, J = 9,0 Hz, АГ-Н).
IC (film) Omax : 2 090 (N2J, 1 694 (ester), 1 600 (C=C) a 1 344 cm1 (NO2) .
Příklad 3
Obecný postup pro přípravu esteru 2-diazo-3-trimethylsilyloxy-3-butenové kyseliny
| R | |
| 3a | -сн2сн=сн2 |
| 3b | -CH2CH2Si(CH3: |
| 3c | -CH2CH3 |
К roztoku 1 mmol esteru alfa-diazoacetoctové kyseliny (allyl-, trimethylsilylethyla ethylester) a 0,20 ml (1,4 mmol) triethylaminu ve 2 ml suchého dichlormethanu nebo tetrachlormethanu se za míchání při teplotě 0 až 5 °C v atmosféře suchého dusíku přidá 0,22 ml (1,1 mmol) trimethylsilyl-trifluormethansulfonátu a směs se pod dusíkem 30 minut míchá při teplotě 0 až 5 °C. К vzniklému čirému žlutému roztoku se přidá 5 ml bezvodého hexanu a směs se v dusíkové atmosféře 10 minut míchá. Po oddělení olejovité usazeniny se hexanový roztok odpaří ve vakuu a zbytek se znovu rozpustí v 10 ml bezvodého hexanu. Nerozpustné podíly se odfiltrují a filtrát se odpaří ve vakuu, čímž se získá žádaný produkt ve výtěžku 77 až 97 %. Produkt rezultuje ve formě žlutých krystalů nebo slabě oranžového oleje. Celou shora popsanou operaci je třeba provádět v bezvodé atmosféře, protože produkty jsou citlivé na vlhkost.
Allylester (3a):
Výtěžek 77 %. *
IC (v substanci) ^max* 2 100 (C*N2) , 1 710 (ester) a 1 605 cm1 (C=C) .
^H-NMR (tetrachlormethan, hodnoty (Г v ppm): 0,20 (9H, s, SiMe3), 4,15 (IH, d, J = 2 Hz, proton vinylové skupiny), 4,63 (2H, d, J = 5 Hz, CO2CH2), 4,95 (IH, d, J = 2 Hz, proton vinylové skupiny) a 5 až 6,2 (3H, m, protony vinylové skupiny).
CS 266 585 B2
Trimethylsilyl-ethylester (3b):
Výtěžek 97 %. '
1C (v substanci) max; 2 090 (C=N2), 1 705 (ester) a 1 605 cm”1 (C=CJ .
1H-NMR (tetrachlormethan, hodnoty v ppm): 0,07 (9H, s, SiMe3), 0,25(9H, s, OSiMe3),
1,00 (2H, t, J = 8 Hz, CH2Si), 4,15 (1H, d, J = 2 Hz, proton vinylové skupiny), 4,23 (2H, t, J = 8 Hz, CO2CH2), 4,98 (1H, d, J = ' 2 Hz, proton vinylové skupiny).
Ethylester (3c):
Výtěžek 78 %.
IC (v substanci) ^max : 2 090 (C=N2), 1 710 (ester) a 1 605 cm”1 (C=C) .
1H-NMR (tetrachlormethan, hodnoty í v ppm): 0,25 (9H, s, SiMe3), 1,32 (3H, t, J = 7 Hz,
CH3), 4,17 (1H, d, J = 2 Hz, proton vinylové skupiny), 4,23 (2H, q, J = 7 Hz, C3), 4,17 (1H, d, J = 2 Hz, proton vinylové skupiny).
Příklad 4
Obecný postup pro přípravu esteru 2-diazo-3-(terč.butyldimethylsilyloxy)-3-butenové kyseliny
4a -CH2CH=CH2
4b -CH2CH2Si(CH3)3 4c -CH2CH3
К míchanému roztoku 1 mmol esteru alfa-diazoacetooctové kyseliny (allyl-, trimethylsilylethyl- a ethylester) a 0,20 ml (1,4 mmol) triethylaminu ve 2 ml suchého dichlormethanu se při teplotě 0 až 5 °C v dusíkové atmosféře přidá 0,28 ml (1,2 mmol) terč.butyldimethylsilyl-trifluormethansulfonátu. žlutá reakční směs se 15 minut míchá při teplotě 0 až 5 °C, pak se zředí 20 ml hexanu, promyje se zředěným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří se. Výsledné produkty 4a až 4c se získají ve výtěžku 93 až 99 % ve formě slabě oranžového oleje.
Allylester (4a):
Výtěžek 96 %.
Rf = 0,6 (20% ethylacetát v hexanu; produkt se na desce částečně rozkládá na alfa-diazoacetát).
IČ (film) max: 2 100 (C=N2), 1 715 (ester) a 1 610 cm-1 (C=C).
UV (dichlormethan) %raax : 280 nm (β 6 000).
CS 266 585 B2 1H-NMR (deuterochloroform, hodnoty J v ppm): 0,23(6H, s, SiMe2), 0,93 (9H, s, Si-tBu),
4,20 (IH, d, J = 5 Hz, CO2CH2), 4,95 (IH, ' d, J = 2 Hz, proton vinylové skupiny) a až 6,3 (3H, m, protony vinylové skupiny).
Trimethylsilylethylester (4b):
Výtěžek 94 %;
Rf = 0,7 (20%.ethylacetát v hexanu; produkt se na desce částečně rozkládá na alfa-diazoacetát).
IC (film) max: 2 100 (C=N2), 1 710 (ester) a 1 610 cm“1 (C=C).
UV (dichlormethan) %maxí 280 nm ( £ 7 600).
1H-NMR (perdeuteroaceton, CFT-20, hodnoty S v ppm): 0,06 (9H, s, SiMep, 0,25 (6H,
S, SiMe2), 0,94 (9H, s, Si-tB), 1,05 (2H, t, J = 8,3 Hz, CO2CH2CH2SiMe3), 4,31 (IH, d, J = 1,8 Hz, proton vinylové skupiny).
Ethylester (4c):
Výtěžek 99 %.
Rf = 0,66 (20% ethylacetát v hexanu; produkt se na desce částečně rozkládá na alfa-diazoacetát).
IC (film) max: 2 090 (C=N2), 1 710 (ester) a 1 610 cm“1 (CC) .
UV (dichlormethan) Лтах* 282 nm ( J 7 950).
1H-NMR (perdeuteroaceton, CFT-20, hodnoty $ v ppm): 0,25 (6H, s, SiMe2), 0,94 (9H,
| s, Si-tBu), | 1,26 | (3H, | t, | J = 7,1 | Hz, |
| CO2CH2CH3), | 4,25 | (2H, | q. | J = 7,1 | Hz, |
| CO2CH2CH3), | 4,28 | (IH, | d, | J = 1,9 | HZ, |
proton vinylové skupiny).
Příklad 5
Příprava l-p-nitrobenzyloxykarbonyl-l-diazo-2-terc.butyldimethylsilyloxy-2-butenu
К roztoku 54 g (0,2 mol) sloučeniny 4 ve 400 ml dichlormethanu, ochlazenému na 0 °C se přidá nejprve 41,4 g (0,4 mol) triethylaminu a pak během 40 minut 56 g (0,21 mol) terc.butyldimethylsilylchloridu ve 30 ml dichlormethanu. Reakční roztok se 120 minut míchá a pak se promyje vodou s ledem. Dichlormethanová fáze se vysuší síranem hořečnatým a po filtraci se odpaří ve vakuu. Získá se 68 g (výtěžek 89 %) sloučeniny 5 ve formě žluté pevné látky ‘ o teplotě tání 54 až 55 °C.
IC (KBr-technika) ^maxJ 2 080 a 1 695 cm“1.
CS 266 585 B2
Z NMR spektra sloučeniny 5 vyplývá, že tato látka rezultuje jako směs E- a Z-isomerů na olefinické dvojné vazbě, v poměru 9:1.
NMR (hlavní isomer, deuterochloroform, hodnotyJ v ppm):
0,15 (6H, s), 0,90 (9H, s).
1,58 (3H, d, J = 7,0 Hz) , 5,15 (2H, s), 7,30 (2H, J = 9,0 Hz) a 8,0 (2H, d, J = 9,0 Hz).
Příklad 6
Příprava (3S,4R)-3- [(IR)-hydroxyethyl] -4-[з-(4-nitrobenzyloxy)karbonyl-2-oxo-3-diazopropylj azetidin-2-onu
К suspenzi 34 mg (0,25 mmol) bezvodého chloridu zinečnatého ve 2 ml methylenchloridu se v dusíkové atmosféře přidá nejprve roztok 144 mg (0,5 mmol) (1'R,3R,4R)-3-(1'-terč.butyldimethylsilyloxyethyl)-4-acetoxyazetidin-2-onu ve 4 ml methylenchloridu a pak 350 mg (0,93 mmol) pevného 4-nitrobenzyl-2-diazo-3-terc.butyldimethylsilyloxy-3-butenoátu. Rekační směs se pod dusíkem 4,5 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se zředí 50 ml ethylacetátu, promyje se dvakrát vždy 25 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 30 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří se. Získá se žlutě zbarvený surový mazlavý zbytek, který se vyčistí chromatografií na sloupci 30 g silikagelu, za použití směsi methylenchloridu a ethylacetátu (4:1) jako elučního činidla. Získá se 198 mg (0,405 ninol); 81 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě oleje, který je podle chromatografie na tenké vrstvě a ^H-NMR spektroskopie identický s autentickým vzorkem připraveným pos.tupem popsaným v literatuře.
Příklad 7
Příprava (3S,4R)-3-/(IR)-[(2,4,6-tri-terc.butylfenoxy)dimethylsilyloxy^ethyl/-4-[3-(4-nitrobenzyl)oxykarbonyl-2-oxo-3-diazopropyl] azetidin-2-
Sloučenina uvedená v názvu se připraví ve výtěžku 84 % z (3R,4R a 4S)-4-acetoxy-3-/(IR)-[(2,4,6-tri-terc.butylfenoxy)dimethylsilyloxy] ethyl/-2-azetidinonu postupem popsaným výše pro odpovídající terč.butyl-dimethylsilylderivát.
3H-NMR (deuterochloroform, 80 MHz, hodnoty J v ppm): 0,26 (3H, s, SiMe), 0,40 (3H, s, SiMe), 1,27 (9H, s, t-Bu), 1,41 (18H, s, (t-Bu)2), 2,92 (1H, dd, J3-1- = 4,7 Hz, J3_4 = 2,5Hz, 3-H) , 2,97 (1H, dd, Jgem = 17,6 Hz, Jr, _4 = 9,6 Hz, Γ’-Η^, 3,40 (1H, dd, Jgem = 17,6 Hz, Jr, _4 = 3,5 Hz, 1-Ha), 3,98 až 4,24 (1H, m, 4-H) , 4,32 až 4,57 (1H, m, l'-H) , 5,35 (2H, s, -CO2CH2Ar), 5,95 (1H, šs, NH), 7,22 (2H, s, protony arylového etherového zbytku),
7,52 (2H, d, J = 8,7 Hz, protony arylového esterového zbytku), a
8,25 (2H, d, J = 8,7 Hz, protony arylového esterového zbytku).
CS 266 585 B2
IC (v substanci) ^maxí 3 300 (široký pás, NH) , 2 137 (Ng) , 1 755 (beta-laktam), 1 720 (ester), 1 651 (C=O), 1 523 a 1 345 cm1 (NOg).
Příklad 8
Příprava 4-beta-(l-methyl-3-diazo-3-p~nitrobenzyloxykarbonyl-2-oxopropyl)-3-alfa-[l-(R)-terc.butyldimethylsilyloxyethylj azetidin-2-onu
К suspenzi 12,5 g (0,1 mol) bezvodého chloridu zinečnatého v 700 ml dichlormethan se přidá 60,4 g (0,21 mol) sloučeniny 6, směs se 15 minut míchá při teplotě 23 °C, pak se ochladí na 0 °C, během 90 minut se к ní přikape roztok 106 g (0,27 mol) sloučeniny 5 ve 200 ml dichlormethanu, reakční směs se vyjme z chladicí lázně a 120 minut se míchá. Výsledná směs se promyje čtyřikrát vždy 150 ml vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vodou a roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem hořečnatým. Po odpaření rozpouštědla se získá tmavý olejovitý zbytek, který po vyčištění chromatografii na sloupci silikagelu za použití směs ethylacetátu a dichlormethanu (1:9) jako elučního činidla poskytne 51,5 g (54 %) sloučeniny 7 ve formě bílé krystalické látky o teplotě tání 112 až 114 °C.
IC (KBr-technika) ^max! 2 130, 1 760 a 1 720 cm1.
Z NMR spektra sloučeniny 7, měřeného při 360 MHz vyplývá, že tato sloučenina řezultuje jako směs isomerů na 1-methylové skupině v poměru 2:1.
NMR (deuterochloroform, hodnoty Q v ppm): 0,3 až 0,6 (6H, 2s), 0,82 (9H, 2s), 1,05 až 1,15 (6H, m) , 2,68 (0,66H, q, J =6,6 a 2,0 Hz), 2,88 (0,34H, q, J = 6,6 a 2,0 Hz), 3,57 (1H, m) , 3,84 (1H, m), 4,09 (1H, m),5,17 (2H, 2s), 5,84 (0,66H, s), 5,95 (0,34H, s), 7,52 (2H, d, J = 8,5 Hz) a 8,23 (2H, d, J = 8,5 Hz).
Claims (3)
1. Způsob výroby silyl-enoletherů obecného vzorce III (III) ve kterém r5 a nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu, r7 představuje esterový zbytek vybraný ze skupiny zahrnující alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, p-nitrobenzylovou skupinu a zbytky vzorců -CHgCH=CHg, -CHgCH»CHC6H5, -CHgCHgSi(CH3)3 a
CS 266 585 B2 а
С(СН3)3 nezávisle na sobě nebo alternativně,seskupení znamenají vždy alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku
Si-R‘ představuje zbytek s tím omezením, že znamenají-li R$ a R^ atomy vodíku, pak r\ R2 a R3 nepředstavují shora definovanou alkylovou skupinu a R7 neznamená p-nitrobenzylovou skupinu, zbytek -CH2CH=CH2, -CH2CH2Si(CH3)3 nebo -CH2CH3, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce IV (IV) ve kterém
R5, R6 a R7 mají shora uvedený význam, nechá reagovat triorganosilyl-trifluormethansulfonátem obecného vzorce V (V) ve kterém
R1, R2 a R3 mají shora uvedený význam, v inertním rozpouštědle v přítomnosti organické báze.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotě -40 °C až + 30 °C.
3. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se jako organická báze použije trialkylamin s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové Části a jako rozpouštědlo methylenchlorid.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/725,594 US4683296A (en) | 1983-03-07 | 1985-04-22 | Carbapenem intermediates |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS287386A2 CS287386A2 (en) | 1989-04-14 |
| CS266585B2 true CS266585B2 (en) | 1990-01-12 |
Family
ID=24915191
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS862873A CS266585B2 (en) | 1985-04-22 | 1986-04-21 | Method of silyl-enol ethers production |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4683296A (cs) |
| JP (1) | JPS61275284A (cs) |
| KR (1) | KR890004347B1 (cs) |
| CN (1) | CN86102077A (cs) |
| AR (1) | AR244236A1 (cs) |
| AT (1) | AT386208B (cs) |
| AU (1) | AU599022B2 (cs) |
| BE (1) | BE904645A (cs) |
| CA (1) | CA1302426C (cs) |
| CH (1) | CH667273A5 (cs) |
| CS (1) | CS266585B2 (cs) |
| DD (1) | DD251352A5 (cs) |
| DE (1) | DE3613366A1 (cs) |
| DK (1) | DK182386A (cs) |
| ES (1) | ES8708234A1 (cs) |
| FI (1) | FI861633A7 (cs) |
| FR (1) | FR2580653B1 (cs) |
| GB (1) | GB2173801B (cs) |
| GR (1) | GR861064B (cs) |
| HU (1) | HU195824B (cs) |
| IE (1) | IE59042B1 (cs) |
| IL (1) | IL78533A (cs) |
| IT (1) | IT1213061B (cs) |
| LU (1) | LU86401A1 (cs) |
| MY (1) | MY102926A (cs) |
| NL (1) | NL8601010A (cs) |
| NO (1) | NO861558L (cs) |
| NZ (1) | NZ215263A (cs) |
| OA (1) | OA08235A (cs) |
| PT (1) | PT82435B (cs) |
| SE (1) | SE8601824L (cs) |
| YU (1) | YU43696B (cs) |
| ZA (1) | ZA862987B (cs) |
| ZM (1) | ZM6286A1 (cs) |
| ZW (1) | ZW8986A1 (cs) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4772683A (en) * | 1986-02-24 | 1988-09-20 | Bristol-Myers Company | High percentage beta-yield synthesis of carbapenem intermediates |
| JP2675625B2 (ja) * | 1989-01-12 | 1997-11-12 | 鐘淵化学工業株式会社 | エノールシリルエーテル化合物の製造方法 |
| US5340927A (en) * | 1989-07-18 | 1994-08-23 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of 2-diazo-3-trisubstituted silyloxy 3-butenoates |
| NZ234411A (en) * | 1989-07-18 | 1991-05-28 | Merck & Co Inc | Preparation of 2-diazo-3-silyloxy-3-butenoate esters |
| DE4014649A1 (de) * | 1990-05-08 | 1991-11-14 | Hoechst Ag | Neue mehrfunktionelle verbindungen mit (alpha)-diazo-ss-ketoester- und sulfonsaeureester-einheiten, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung |
| JP2000166962A (ja) * | 1998-12-08 | 2000-06-20 | Tatsu Ifukube | 触覚刺激装置及び方法 |
| WO2005021560A1 (en) | 2003-08-28 | 2005-03-10 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for preparation of esters of 2-diazo-3-trimethylsilyloxy-3-butenoic acid |
| US20070037971A1 (en) * | 2005-07-29 | 2007-02-15 | Meeran Hashim Nizar P N | Process for desilylation of carbapenem intermediates |
| DK2326648T3 (da) * | 2008-07-30 | 2012-10-15 | Ranbaxy Lab Ltd | Fremgangsmåde til fremstillingen af carbapenemforbindelser |
| WO2011048583A1 (en) | 2009-10-23 | 2011-04-28 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of carbapenem compounds |
| CN102690282A (zh) * | 2011-07-07 | 2012-09-26 | 深圳市海滨制药有限公司 | 晶体形式的1β甲基碳青霉烯类抗生素中间体及其制备方法 |
| CN102643211A (zh) * | 2012-04-10 | 2012-08-22 | 平顶山佳瑞高科实业有限公司 | 一种2-重氮乙酰乙酸对硝基苄酯的制备方法 |
| WO2017132321A1 (en) | 2016-01-29 | 2017-08-03 | The Johns Hopkins University | Novel inhibitors of bacterial growth |
| CN106565535B (zh) * | 2016-11-15 | 2018-07-17 | 山西师范大学 | 2-重氮-1-芳基酮类化合物的制备方法 |
| CN107556212B (zh) * | 2017-09-14 | 2020-03-24 | 台州昌霖化工科技有限公司 | 一种制备2-重氮乙酰乙酸对硝基苄酯的方法 |
| CN114516820A (zh) * | 2022-02-25 | 2022-05-20 | 山东艾孚特科技有限公司 | 一种制备2-重氮乙酰乙酸对硝基苄酯的方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1982003445A1 (fr) * | 1981-04-03 | 1982-10-14 | Nagamoto Shunichi | Unite d'affichage d'un dispositif de cuisson permettant d'afficher de maniere selective des signaux d'images provenant de plusieurs sources de signaux d'images |
| US4444685A (en) * | 1981-04-27 | 1984-04-24 | Merck & Co., Inc. | Stereospecific synthesis of thienamycin from penicillin |
| CA1190236A (en) * | 1981-10-23 | 1985-07-09 | Edward J.J. Grabowski | Antibiotic synthesis |
| US4525582A (en) * | 1982-06-22 | 1985-06-25 | Merck & Co., Inc. | Silyl, benzyl, p-nitrobenyl, or methyl esters of diazoacetate, a synthon used in the conversion of penicillin to thienamycin |
| NZ205626A (en) * | 1982-09-28 | 1986-12-05 | Bristol Myers Co | Carbapenem antibiotics |
| CA1220215A (en) * | 1983-03-07 | 1987-04-07 | Yasutsugu Ueda | Carbapenem intermediates |
-
1985
- 1985-04-22 US US06/725,594 patent/US4683296A/en not_active Expired - Fee Related
-
1986
- 1986-02-21 NZ NZ215263A patent/NZ215263A/xx unknown
- 1986-03-28 CN CN198686102077A patent/CN86102077A/zh active Pending
- 1986-04-16 AU AU56167/86A patent/AU599022B2/en not_active Ceased
- 1986-04-17 FI FI861633A patent/FI861633A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1986-04-18 AR AR86303698A patent/AR244236A1/es active
- 1986-04-18 OA OA58839A patent/OA08235A/xx unknown
- 1986-04-18 IL IL78533A patent/IL78533A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-04-18 FR FR868605640A patent/FR2580653B1/fr not_active Expired
- 1986-04-21 NO NO861558A patent/NO861558L/no unknown
- 1986-04-21 CS CS862873A patent/CS266585B2/cs unknown
- 1986-04-21 CH CH1600/86A patent/CH667273A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-04-21 NL NL8601010A patent/NL8601010A/nl not_active Application Discontinuation
- 1986-04-21 ZM ZM62/86A patent/ZM6286A1/xx unknown
- 1986-04-21 GB GB8609662A patent/GB2173801B/en not_active Expired
- 1986-04-21 ZW ZW89/86A patent/ZW8986A1/xx unknown
- 1986-04-21 DK DK182386A patent/DK182386A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-04-21 SE SE8601824A patent/SE8601824L/ unknown
- 1986-04-21 ZA ZA862987A patent/ZA862987B/xx unknown
- 1986-04-21 IT IT8620164A patent/IT1213061B/it active
- 1986-04-21 ES ES554217A patent/ES8708234A1/es not_active Expired
- 1986-04-21 PT PT82435A patent/PT82435B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-04-21 KR KR1019860003078A patent/KR890004347B1/ko not_active Expired
- 1986-04-21 IE IE104786A patent/IE59042B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-04-21 BE BE0/216571A patent/BE904645A/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-04-21 DD DD86289445A patent/DD251352A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-04-21 LU LU86401A patent/LU86401A1/fr unknown
- 1986-04-21 DE DE19863613366 patent/DE3613366A1/de not_active Ceased
- 1986-04-22 HU HU861677A patent/HU195824B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-04-22 YU YU658/86A patent/YU43696B/xx unknown
- 1986-04-22 GR GR861064A patent/GR861064B/el unknown
- 1986-04-22 JP JP61091418A patent/JPS61275284A/ja active Granted
- 1986-04-22 AT AT0106886A patent/AT386208B/de not_active IP Right Cessation
- 1986-04-22 CA CA000507256A patent/CA1302426C/en not_active Expired - Fee Related
-
1987
- 1987-09-29 MY MYPI87002268A patent/MY102926A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS266585B2 (en) | Method of silyl-enol ethers production | |
| JPH046704B2 (cs) | ||
| EP0247378A1 (en) | Process for preparing 4-acetoxy-3-hydroxyethylazetidin-2-one derivatives | |
| US4443373A (en) | Process for the production of antibiotic penems | |
| SU1442071A3 (ru) | Способ получени производных 4-ацетокси-3-оксиэтилазетидин-2-она (его варианты) | |
| EP0269236B1 (en) | Process for synthesis of a chiral azetidinone | |
| KR101059339B1 (ko) | 경구 투여용 카르바페넴 화합물의 제조 방법 | |
| EP1670806B1 (en) | Process for preparation of esters of 2-diazo-3-trimethylsilyloxy-3-butenoic acid | |
| JPH09176113A (ja) | カルバペネム中間体の製法 | |
| JPH0699387B2 (ja) | アゼチジノン中間体の製造方法 | |
| EP0204440B1 (en) | Azetidine derivatives production | |
| US5360904A (en) | Process for preparing penem esters | |
| EP0617016A1 (en) | Cyclohexene derivatives | |
| KR100201564B1 (ko) | 아제티디논 화합물 및 그 제조방법 | |
| US5721360A (en) | Process for the preparation of a thiazoline-azetidinone | |
| JPH0931075A (ja) | カルバペネム中間体の製造方法 | |
| JPH0525124A (ja) | アゼチジン−２−オン誘導体の製造方法 | |
| JPS63233989A (ja) | エノールシリルエーテル類 |