PT2326648E - Processo de preparação de compostos de carbapenem - Google Patents

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PT2326648E PT09786765T PT09786765T PT2326648E PT 2326648 E PT2326648 E PT 2326648E PT 09786765 T PT09786765 T PT 09786765T PT 09786765 T PT09786765 T PT 09786765T PT 2326648 E PT2326648 E PT 2326648E
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Neera Tewari
Shailendra K Singh
Brij Kishore Mishra
Saraswati Rani
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Ranbaxy Lab Ltd
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Description

ΕΡ 2 326 648/ΡΤ
DESCRIÇÃO "Processo de preparação de compostos de carbapenem."
Campo da invenção
A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de um composto de carbapenem da Fórmula I
S-A COOP, FÓRMULA I em que
Pi é hidrogénio ou um grupo protetor de carboxilo, P3 é hidrogénio ou um grupo protetor de hidroxilo, Ri é um grupo alquilo C1-3, e A é seleccionado de um grupo composto por a) b) c)
N l
'SO2NR2R3 \ 2 ΕΡ 2 326 648/ΡΤ d) γ> ^—Ν e Ν ΗΝ
e f)
em que p2 é hidrogénio ou um grupo protetor de amino, r2 e R3 podem ser iguais ou diferentes e são hidrogénio, alquilo Ci_5, arilo opcionalmente substituído, ou heteroarilo opcionalmente substituído, e X3 é 0 ou S, ou os seus estereoisómeros, ou os seus sais.
Antecedentes da Invenção
Tem-se preparado um grande número de compostos de carbapenem e investigado a sua eficácia clínica. Meropenem, ertapenem, doripenem e biapenem são alguns dos compostos de carbapenem disponíveis no mercado para o tratamento de várias infecções bacterianas. Os processos para a preparação de compostos de carbapenem da Fórmula I e dos seus intermediários estão descritos em várias referências da técnica anterior, nomeadamente as Patentes dos EUA n.°s 5 424 422, 4 683 296, 4 833 167, 5 104 984, 5 574 152, 3 ΕΡ 2 326 648/ΡΤ 5 587 474, 5 260 438, 5 414 081, 6 867 297, 5 792 861, 5 578 722, 5 973 142, 6 080 854, 6 340 751, 6 858 727, 5 231 179, 6 011 150, 5 703 234, 5 580 976, 5 493 018, 5 442 057, 6 162 911, 5 731 431, 4 918 184 e 5 075 437; a Patente EP n.0 0 300 657 Bl; os Pedidos EP n.0 s 0 444 889 Al e 0 836 607 Al; a Publicação PCT n O O o 2/020476; as Patentes Japonesas n.0 s 2 510 860, 2 592 110 , 2 902 178, 3 219 833, 3 388 874, 3 479 720, 3 761 096, 3 080 417, e 3 467 265; 112558, 065195, 031054, as
Publicações Japonesas n.°s 07-005590, 63- 02-178262, 04-117382, 04-368365, 04-368386, 06- 2002-338572, 08-081439, 08-325261, 08-311092, 09- 09-316071, 2000-044537, 07-013058, 09-031075, 2000- 044587, 2003-026680, 10-077263, 2003-277390 e 2000-007676 A2 ; Yutaka et al., Org. Process Res. Dev. (2003) 7:846-850,
Sunagawa et al., J. Antibiot. (Tóquio), (1990) 43(5):519-532 e Haruki et al., Heterocycles, (1995) 41:147-159.
No Fórmula composto estado da técnica, I são geralmente da Fórmula VIII com
os compostos de carbapenem preparados por reacção de um composto da Fórmula IX da um
FORMULA VIII
HS-A FÓRMULA IX em que
Ri é alquilo Ci_3 B é —P (O) (OR)2 ou -S02R, em que R é alquilo Ci_6, aralquilo ou arilo substituídos ou não substituídos,
Pi representa hidrogénio ou um grupo protetor de carboxilo P3 é hidrogénio ou um grupo protetor de hidroxilo, e A é como definido na Fórmula I.
Estão disponíveis diversas vias sintéticas no estado da técnica para a preparação do composto da Fórmula VIII utilizando diferentes intermediários de azetidinona. Por exemplo, a Patente dos EUA n.° 4 350 631 revela o seguinte processo para a preparação do composto da Fórmula VIII. 4 ΕΡ 2 326 648/ΡΤ
(ΡΝΒ = ρ—nitrobenzilo) (TBDMS = t-butildimetilsililo)
OH
Vias sintéticas semelhantes para a preparação do composto da Fórmula VIII estão também descritas na Patente dos EUA n.°s 4 499 278, 4 360 684, 4 312 871, 4 282 148, 4 273 709 e 4 262 010. No entanto, estes processos envolvem a separação e a purificação dos intermediários em várias etapas. A Publicação Japonesa n.° 10-087657 proporciona um processo de duas etapas para a preparação de um intermediário ceto.
A etapa 1 do processo descrito na Publicação Japonesa n.° 10-087657 é levada a cabo na presença de imidazol, dimetilaminopiridina e acetato de etilo, a 60 °C e durante 4 h. A etapa 2 é conduzida na presença de malonato de mono-p-nitrobenzilmagnésio e acetato de etilo, a 50 °C e durante 2,3 5 ΕΡ 2 326 648/ΡΤ h. No entanto, a Publicação Japonesa n.° 10-087657 não revela quaisquer métodos para separar, purificar ou ciclizar ainda mais o composto ceto obtido na etapa 2. A Publicação Japonesa n.° 10-087657 também não revela nenhum método especifico para obter os antibióticos de carbapenem do processo divulgado.
Resumo da Invenção
Os presentes inventores desenvolveram um processo vantajoso para obtenção do composto da Fórmula I, que elimina a necessidade de separar os intermediários envolvidos na preparação do composto da Fórmula VIII. Além disso, todas as etapas reaccionais do presente processo podem ser realizadas em condições de temperatura mais baixa do que na técnica anterior, minimizando assim a formação de impurezas em qualquer etapa do processo. O presente processo é eficaz para se obter o composto da Fórmula VIII com uma pureza de cerca de 99% ou superior, com maior rendimento. Assim, o processo da presente invenção reduz o custo e o tempo envolvidos na preparação de compostos de carbapenem da Fórmula I. O termo "grupo protetor" na presente invenção refere-se aos grupos utilizados na técnica que se prestam à função de bloqueio dos grupos carboxilo, amino ou hidroxilo, enquanto reações ocorrem noutros locais da molécula. Exemplos de grupos de proteção de carboxilo incluem os grupos alquilo, alcenilo, aralquilo e arilo. Entre os exemplos de grupos protetores do hidroxilo e amino constam os grupos alquilsililo, alcoximetilo, aralquilo, acilo, alcoxicarbonilo, alceniloxicarbonilo e aralquiloxicarbonilo.
Descrição Pormenorizada da Invenção
Um primeiro aspecto da presente invenção proporciona um processo para a preparação do composto da Fórmula I
FÓRMULA I 6 ΕΡ 2 326 648/ΡΤ na qual
Pi é hidrogénio ou um grupo protetor de carboxilo, P3 é hidrogénio ou um grupo protetor de hidroxilo, Ri é um grupo alquilo C1-3, e A é seleccionado do grupo composto por: a)
NH
NH^I b) c) d) e) e f)
N —so2nr2r3 N
7 ΕΡ 2 326 648/ΡΤ em que ρ2 é hidrogénio ou um grupo protetor de amino, r2 e R3 podem ser iguais ou diferentes e são hidrogénio, alquilo Ci—5, arilo opcionalmente substituído, ou heteroarilo opcionalmente substituído, e X2 é 0 ou S, ou os seus estereoisómeros ou os seus sais, em que o processo compreende,
a) reação de um composto da Fórmula II
em que
Xi é 0 ou S, X2 é 0, S, NR7 ou C (R4) R5,
Ri é alquilo C1-3, r4 e R5 podem ser iguais ou diferentes e são (i) hidrogénio, alquilo Ci-18, alcenilo C2_i8, alcinilo C2_i8 arilo C6-12 opcionalmente substituído, aralquilo C7-19 opcionalmente substituído, cicloalquilo C3_18, ou heterociclilo ou heterociclilalquilo saturado ou parcialmente insaturado com 1 a 4 sistemas de anel opcionalmente substituídos, em que cada anel tem 3 a 12 membros de anel e pelo menos um membro de anel de pelo menos um sistema de anel é N, 0 ou S, ou (ii) R4 e R5 podem ser unidos para formar um grupo cicloalquilo C3-i8, ou heterociclo saturado ou parcialmente insaturado tendo 1 a 4 sistemas de anel opcionalmente substituídos, em que cada anel tem 3 a 12 membros de anel e pelo menos um membro de anel de pelo menos um sistema de anel é N, 0 ou S, 8 ΕΡ 2 326 648/ΡΤ Ré é (i) hidrogénio, alquilo Ci_i8, alcenilo C2~is r alcinilo C2-18/· arilo C6-12 opcionalmente substituído, aralquilo C7-C19 opcionalmente substituído, cicloalquilo C3-18, ou heterociclilo ou heterociclilalquilo saturado ou parcialmente insaturado, tendo 1 a 4 sistemas de anel opcionalmente substituídos, em que cada anel tem 3 a 12 membros de anel e pelo menos um membro de anel de pelo menos um sistema de anel é N, 0 ou S, ou (ii) R8 pode ser unido com R4 ou R5 de X2 para formar um grupo cicloalquilo C3_x8, um anel aromático C6-12 opcionalmente substituído ou um heterociclo saturado ou parcialmente insaturado, tendo 1 a 4 sistemas de anel opcionalmente substituídos, em que cada anel tem 3 a 12 membros de anel e pelo menos um membro de anel de pelo menos um sistema de anel é N, 0 ou S, R7 é hidrogénio, alquilo Ci-is, alcenilo C2-18/· alcinilo C2-18, arilo C6-12 opcionalmente substituído, aralquilo C7-19 opcionalmente substituído, cicloalquilo C3-18, ou heterociclilo ou heterociclilaquilo saturados ou parcialmente insaturados, contendo 1 a 4 sistemas de anel opcionalmente substituídos, em que cada anel tem 3 a 12 membros no anel e pelo menos um membro de anel de pelo menos um sistema de anel é N, 0 ou S, p3 é hidrogénio ou um grupo protetor de hidroxilo, e n é 0 a 3,
e imidazol ou carbonildiimidazol, na presença de um solvente orgânico, para se obter um composto da Fórmula III
em que
Rx é alquilo Ci^3 e P3 é hidrogénio ou um grupo protetor de hidroxilo, 9 ΕΡ 2 326 648/ΡΤ b) reação do composto da Fórmula III, sem o separar na forma sólida da mistura reacional, com um composto da Fórmula IV ou um seu sal de magnésio,
FÓRMULA IV
PiOzC-CHz-CChH
em que Pi representa hidrogénio ou um grupo protetor de carboxilo, para se obter um composto da Fórmula V
FÓRMULA V em que
Ri é alquilo C1-3,
Pi representa hidrogénio ou um grupo protetor de carboxilo e P3 é hidrogénio ou um grupo protetor de hidroxilo, c) reação do composto de Fórmula V, sem o separar na forma sólida da mistura reacional, com uma azida para se obter um composto da Fórmula VI,
0' H FÓRMULA VI
em que Pi, P3 e Ri sao como definidos na Fórmula V d) ciclizaçao do composto de Fórmula VI para se obter um composto da Fórmula VII,
COjP, FÓRMULA VII 10 ΕΡ 2 326 648/ΡΤ em que Pi, P3 e Ri sao como definidos na Fórmula V, e) reação do composto de Fórmula VII, sem o separar na forma sólida da mistura reacional, com um composto X-B, em que B é —P (O) (OR)2 OU-SO2R, em que R é alquilo C1-6, aralquilo ou arilo substituídos ou não substituídos e X é um halogéneo, para se obter um composto da Fórmula VIII,
em que
Ri é alquilo Ci_3 B é -P(O) (0R)2 ou -SO2R, em que R é alquilo C1-6, aralquilo ou arilo substituídos ou não substituídos, Ρχ representa hidrogénio ou um grupo protetor de carboxilo e p3 é hidrogénio ou um grupo protetor de hidroxilo, f) reação do composto de Fórmula VIII com um composto da Fórmula IX,
HS-A FÓRMULA IX em que A é como definido na Fórmula I, para se obter o composto de Fórmula I, e g) separação do composto de Fórmula I, ou dos seus estereoisómeros ou sais, da mistura reacional.
Um segundo aspeto da presente invenção proporciona um processo para a preparação do composto de Fórmula I
FÓRMULA I 11 ΕΡ 2 326 648/ΡΤ em que
Pi representa hidrogénio ou um grupo protetor de carboxilo, P3 é hidrogénio ou um grupo protetor de hidroxilo,
Ri é alquilo C1-3, e A é seleccionado de um grupo composto por a) b) C) d) e) e f)
NH
N
12 ΕΡ 2 326 648/ΡΤ em que ρ2 é hidrogénio ou um grupo protetor de amino, r2 e R3 podem ser iguais ou diferentes e são hidrogénio, alquilo C1-5, arilo opcionalmente substituído, ou heteroarilo opcionalmente substituído, e X4 é 0 ou S, ou os seus estereoisómeros, ou os seus sais, em que o processo compreende
a) reação de um composto da Fórmula II
FORMULA II em que X2 é 0 ou S, X2 é 0, S, NR7 ou C (R4) R5,
Ri é alquilo C1-3, r4 e R5 podem ser iguais ou diferentes e são (i) hidrogénio, alquilo Ci-is, alcenilo C2-is, alcinilo C2-18, arilo C6-C12 opcionalmente substituído, aralquilo C7-C19 opcionalmente substituído, cicloalquilo C3^i8, ou heterociclilo ou heterociclilalquilo saturados ou parcialmente insaturados, tendo 1 a 4 sistemas de anel opcionalmente substituídos, em que cada anel tem 3 a 12 membros de anel e pelo menos um membro do anel de pelo menos um sistema de anel é N, 0 ou S, ou (ii) R4 e R5 podem ser unidos para formar um grupo cicloalquilo C3-18, ou heterociclo saturado ou parcialmente insaturado contendo 1 a 4 sistemas de anel opcionalmente substituídos, em que cada anel tem 3 a 12 membros no anel e pelo menos um membro de anel de pelo menos um sistema de anel é N, 0 ou S, R6 é 13 ΕΡ 2 326 648/ΡΤ (i) hidrogénio, alquilo Ci_ig, alcenilo C2-i8/ alcinilo C2-18 arilo C6_ci2 opcionalmente substituído, aralquilo C7-Gi9 opcionalmente substituído, cicloalquilo C3-18, ou heterociclo ou heterociclilalquilo saturados ou parcialmente insaturados, tendo 1 a 4 sistemas de anel opcionalmente substituídos, em que cada anel tem 3 a 12 membros de anel e pelo menos um membro de anel de pelo menos um sistema de anel é N, 0 ou S, ou (ii) R5 pode estar unido a R4 ou R5 de X2 para formar um grupo cicloalquilo C3-18, um anel aromático C6-12 opcionalmente substituído ou heterociclo saturado ou parcialmente insaturado contendo 1 a 4 sistemas de anel opcionalmente substituídos, em que cada anel tem 3 a 12 membros no anel e pelo menos um membro de anel de pelo menos um sistema de anel é N, 0 ou S, R7 é hidrogénio, alquilo Ci_i8, alcenilo C2-i8/ alcinilo C2-18, arilo C6-12 opcionalmente substituído, aralquilo C-7-19 opcionalmente substituído, cicloalquilo C3-18, ou heterociclilo ou heterociclilaquilo saturados ou parcialmente insaturados, contendo 1 a 4 sistemas de anel opcionalmente substituídos, em que cada anel tem 3 a 12 membros no anel e pelo menos um membro de anel de pelo menos um sistema de anel é N, 0 ou S, p3 é hidrogénio ou um grupo protetor de hidroxilo, e n é 0 a 3,
e imidazol ou carbonildiimidazol, na presença de um solvente orgânico para se obter um composto da Fórmula III
em que
Rx é alquilo Ci_3 e p3 é hidrogénio ou um grupo protetor de hidroxilo, 14 ΕΡ 2 326 648/ΡΤ b) reação do composto da Fórmula III, sem o separar na forma sólida da mistura reacional, com um composto da Fórmula IV ou um seu sal de magnésio,
P1O2C-CH2-CO2H FÓRMULA IV
em que Pi representa hidrogénio ou um grupo protetor de carboxilo, para se obter um composto da Fórmula V
FÓRMULA V em que
Ri é alquilo Ci_3,
Pi representa hidrogénio ou um grupo protetor de carboxilo e P3 é hidrogénio ou um grupo protetor de hidroxilo, c) reação do composto de Fórmula V, sem o separar na forma sólida da mistura reacional, com uma azida para se obter um composto de Fórmula VI,
FÓRMULA VI em que Pi, P3 e Ri são como definidos na Fórmula V, d) ciclização do composto de Fórmula VI para se obter um composto de Fórmula VII,
FÓRMULA VII 15 ΕΡ 2 326 648/ΡΤ em que Pi, P3 e Ri são como definidos na Fórmula V, e) reação do composto de Fórmula VII e um composto X-B, em que B é -P(0) (0R)2 ou-SCqR, em que R é alquilo C1-6, aralquilo ou arilo substituídos ou não substituídos, e X é um halogéneo, para se obter um composto da Fórmula VIII,
em que
Ri é alquilo Ci_3 B é -P(0) (0R)2 ou -SO2R, em que R é alquilo Ci_6, aralquilo ou arilo substituídos ou não substituídos,
Pi representa hidrogénio ou um grupo protetor de carboxilo e P3 é hidrogénio ou um grupo protetor de hidroxilo, f) reação do composto de Fórmula VIII com um composto de Fórmula IX,
HS-A FÓRMULA IX em que A é como definido na Fórmula I, para se obter o composto de Fórmula I, e g) separação do composto de Fórmula I, ou dos seus estereoisómeros ou sais, da mistura reacional. 0 composto da Fórmula II pode ser preparado de acordo com os métodos disponíveis no estado da técnica, incluindo aqueles proporcionados nas Patentes dos EUA n.°s 5 104 984, 5 792 861, 5 231 179; na Patente Japonesa n.° 3 388 874; nas Publicações Japonesas n.°s 06-065195, 07 - 013058; na Patente EP n.° 0 597 423 Bl; e em Neera et al, Org. Process. Res. Dev. (2005) 9:827-829. O composto da Fórmula II pode ser, por exemplo, 16 ΕΡ 2 326 648/ΡΤ
FÓRMULA II em que
Xi é 0 ou S, Ri é alquilo Ci_3 e P3 é hidrogénio ou um grupo protetor de hidroxilo. A reação do composto de Fórmula II com imidazol ou carbonildiimidazol é realizada na presença de um solvente orgânico e, opcionalmente, de uma base. 0 solvente orgânico pode ser selecionado de um grupo constituído por hidrocarbonetos alifáticos, por exemplo, hexano, heptano ou pentano, os hidrocarbonetos halogenados, por exemplo, diclorometano ou dicloroetano, éteres, por exemplo, éter dietílico, éter t-butilmetílico ou tetra-hidrofurano, ésteres, por exemplo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de metilo, acetato de isopropilo ou acetato de butilo, hidrocarbonetos aromáticos, por exemplo, tolueno, clorobenzeno ou xileno, e uma mistura destes. 0 solvente orgânico é, por exemplo, diclorometano. A base pode ser piridina ou um derivado de piridina, por exemplo, dialquilaminopiridina, pirrolidinopiridina, picolina, lutidina, colidina, ou uma alcoxipiridina. A reacção pode ser realizada a uma temperatura entre cerca de 10 °C e cerca de 40 °C, por exemplo, entre cerca de 20 °C e cerca de 30 °C. A reação pode ocorrer por um período entre cerca de 10 minutos e cerca de 100 horas, por exemplo, entre cerca de 1 hora e 3 horas. A reação também pode ser opcionalmente seguida de uma etapa de desproteção por tratamento com base e/ou ácido, ou por hidrogenação. O composto da Fórmula III assim obtido não tem de ser separado da mistura reacional na forma sólida e é feito reagir directamente com um composto da Fórmula IV, ou com um seu sal de magnésio. O composto da Fórmula IV é, por exemplo, utilizado como um sal de magnésio, o qual pode ser obtido por tratamento do composto da Fórmula IV com um halogeneto de magnésio, por exemplo, cloreto de magnésio. A reação do 17 ΕΡ 2 326 648/ΡΤ composto de Fórmula III com o composto de Fórmula IV ou com um seu sal de magnésio pode ser realizada a uma temperatura entre cerca de 10 °C e cerca de 45 °C, por exemplo, entre cerca de 20 °C e cerca de 40 °C. A reação é realizada por um período entre cerca de 10 minutos e cerca de 100 horas, por exemplo, entre cerca de 1 hora e 3 horas. A reação também pode ser opcionalmente seguida de uma etapa de desproteção por tratamento com base e/ou ácido, ou por hidrogenação. O composto da Fórmula V assim obtido não tem de ser separado da mistura reacional na forma sólida. O composto da Fórmula V é feito reagir com uma azida, por exemplo, toluenossulfonilazida, metanossulfonilazida ou p-carboxi-benzenossulfonilazida. A reacção pode ser levada a cabo na presença de um catalisador básico. O catalisador básico pode ser a trietilamina, a piridina ou a dimetilamina. A reação pode ser realizada a uma temperatura entre cerca de 10 °C e cerca de 40 °C, por exemplo, entre cerca de 20 °C e cerca de 30 °C. A reação pode ser efetuada por um período entre cerca de 1 minuto e 100 horas, por exemplo, entre cerca de 10 minutos e cerca de 30 minutos. A reação também pode ser opcionalmente seguida de uma etapa de tratamento com base e/ou ácido, ou por hidrogenação. O composto da Fórmula VI assim obtido pode ser separado da mistura reacional, ou pode ser diretamente ciclizado no composto da Fórmula VII sem separação. Se for separado, a reação pode prosseguir num solvente igual ou diferente do solvente orgânico empregue nos passos anteriores. O solvente orgânico pode ser seleccionado de um grupo constituído por hidrocarbonetos alifáticos, por exemplo, hexano, heptano ou pentano, os hidrocarbonetos halogenados, por exemplo, diclorometano ou dicloroetano, éteres, por exemplo, éter dietílico, éter t-butilmetílico ou tetra-hidrofurano, ésteres, por exemplo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de metilo, acetato de isopropilo ou acetato de butilo, hidrocarbonetos aromáticos, por exemplo, tolueno, clorobenzeno ou xileno, e uma mistura destes. O solvente orgânico é, por exemplo, diclorometano. A ciclização do composto de Fórmula VI é realizada por tratamento do composto de Fórmula VI com um catalisador metálico, facultativamente na presença de um halogeneto de zinco. O catalisador metálico 18 ΕΡ 2 326 648/ΡΤ pode ser carboxilato de ródio, por exemplo, octanoato de ródio (II). A ciclização pode ser facilitada por aquecimento da mistura reacional até cerca de 40 °C. A reacção também pode ser opcionalmente seguida de uma etapa de desproteção por tratamento com base e/ou ácido, ou por hidrogenação. O composto da Fórmula VII não tem de ser separado da mistura reacional sob a forma sólida e é feito reagir diretamente com o composto X-B. A reacção do composto de Fórmula VII com o composto X-B é realizada na presença de uma base. A base pode ser uma amina secundária, por exemplo, di-isopropilamina, diciclo-hexilamina, 2,2,6,6-tetrametiletil-piperidina ou 1, 1,3,3-tetrametilguanidina, ou uma amina terciária, por exemplo, diisopropiletilamina, trietilamina ou tributilamina. A reacção pode ser realizada a uma temperatura de cerca de 15 °C ou inferior, por exemplo, a uma temperatura entre cerca de -35 °C e cerca de 0 °C. A formação do composto de Fórmula VIII pode ser efectuada por agitação da mistura reacional. A reação também pode ser opcionalmente seguida de uma etapa de desproteção por tratamento com base e/ou ácido, ou por hidrogenação.
0 composto da Fórmula VIII assim obtido é opcionalmente separado da mistura reacional. O composto de Fórmula VIII assim obtido tem um grau de pureza de cerca de 99% ou superior. 0 composto da Fórmula VIII é feito reagir com o composto da Fórmula IX na presença de um solvente orgânico. O composto da Fórmula IX pode ser preparado pelos métodos disponíveis no estado da técnica, incluindo aqueles proporcionados nas Patentes dos EUA n.°s 4 943 569, 4 888 344, 5 478 820, 5 317 016, 4 260 543, e 4 990 613, na Patente EP n.° 0 072 710 Bl, e em Yutaka et al, Org. Process. Res. Denv. (2003) 7:649-654. A reacção pode ser facilitada pela adição de mais base. A base pode ser uma amina secundária, por exemplo, diisopropilamina, diciclo-hexilamina, 2,2,6,6-tetrametiletilpiperidina ou 1,1,3,3-tetrametilguanidina, ou uma amina terciária, por exemplo, diisopropiletilamina, trietilamina ou tributilamina. A reação pode ser realizada a uma temperatura entre cerca de -35 °C e cerca de 15 °C, por exemplo, entre cerca de -20 °C e cerca de 0 °C. A reação pode ser realizada por um período entre cerca de 10 minutos e cerca de 100 horas. O composto da Fórmula I 19 ΕΡ 2 326 648/ΡΤ assim obtido pode ser submetido a desproteção. A desprotecção pode ser efectuada por hidrogenação do composto da Fórmula I na presença de um catalisador de metais nobres, por exemplo paládio-carbono. Gás de hidrogénio ou um composto capaz de gerar gás de hidrogénio pode ser usado como fonte de hidrogénio para a desprotecção. 0 composto de Fórmula I, ou os seus estereoisómeros ou sais, são separados da mistura reacional por métodos convencionais, por exemplo, filtração, concentração, destilação, separação de camadas, precipitação por solventes, osmose inversa, ou uma combinação destes.
Embora a presente invenção tenha sido descrita em termos das suas concretizações especificas, certas modificações e equivalentes serão evidentes aos peritos na especialidade, no âmbito de aplicação das reivindicações.
EXEMPLO
Preparação de ( 4.R, 5.R, 65) -3-[ (dif enoxif osf oril) oxi]-6-[ (l-R)-l-hidroxietil] -4-metil-7-oxo-l-azabiciclo [3.2.0] hept-2-eno-2-carboxilato de 4-nitrobenzilo (Fórmula VIIIA):
20 ΕΡ 2 326 648/ΡΤ ΟΗ
:0 FÓRMULA VIIA COOpfMtrobenzilo ΟΗ
FÓRMULA VIIIA f OCeH5 COOp-ritrobenzilo
Imidazol (30 g) e dimetilaminopiridina (15 g) foram adicionados a uma mistura de diclorometano (500 mL) e do composto da Fórmula II (100 g) , a uma temperatura de 20 °C a 30 °C. A mistura foi agitada durante 3 horas, a uma temperatura entre 20 °C e 30 °C, e uma solução de malonato de p-nitrobenzilmagnésio (preparada por agitação de malonato de mono p-nitrobenzilo (66 g) e cloreto de magnésio anidro (18 g) , durante 1 hora, entre 25 °C e 30 °C, na presença de diclorometano (300 mL) e trietilamina (28 g)) foi adicionada à mistura reacional a uma temperatura entre 25 °C e 30 °C. A mistura reacional foi submetida a refluxo durante 3 horas, entre 40 °C e 45 °C, e arrefecida para uma temperatura entre 20 °C e 25 °C. A mistura reacional foi vertida numa mistura de água desmineralizada e ácido clorídrico a 35% (625 mL/75 mL), a uma temperatura entre 15 °C e 25 °C, sendo o pH da mistura reacional de 1,5 a 3,5. A mistura reaccional foi agitada durante 5 a 10 minutos, entre 15 °C e 20 °C, e a camada aquosa foi separada. Solução de bicarbonato de sódio a 5% p/v (700 mL) foi adicionada à camada orgânica e agitou-se durante 10 minutos. As camadas aquosa e orgânica foram separadas. Solução de cloreto de sódio a 5% p/v (700 mL) foi adicionada à camada orgânica e agitou-se durante 10 minutos. As camadas aquosa e orgânica foram separadas. Adicionou-se trietilamina (7,5 g) à camada orgânica, entre 20 °C e 30 °C, seguido da adição de tosilazida (52 g) ao longo de 15 a 20 minutos. A mistura reacional foi agitada durante 2 horas, entre 20 °C e 30 °C.
Adicionou-se metanol (500 mL) e ácido clorídrico a 35% (90 g) à mistura reacional, a uma temperatura entre 20 °C e 30 °C. A mistura reaccional foi agitada durante 3 horas, a uma temperatura entre 20 °C e 30 0 C. Água desmineralizada (500 mL) foi adicionada à mistura reacional, agitou-se durante 5 a 10 minutos, entre 20 °C e 30 °C, e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com solução de bicarbonato de sódio a 5% p/v (500 mL) e as camadas foram separadas. Água 21 ΕΡ 2 326 648/ΡΤ desmineralizada (500 mL) foi adicionada à camada orgânica e o pH foi ajustado para 2,0 a 3,0 com ácido clorídrico 6 N (cerca de 5 mL) . O cloreto de metileno foi parcialmente recuperado sob vácuo e acetato de isopropilo (800 mL) foi adicionado ao resíduo. Imidazol (20 g) foi adicionado à mistura reacional, a uma temperatura entre 25 °C e 30 °C, e agitou-se para se obter uma solução. Sementes (1 g, preparadas segundo o presente exemplo sem a adição de sementes) foram adicionadas à mistura reacional, a uma temperatura entre 15 °C e 20 °C, e agitou-se durante 1 hora, entre 15 °C e 20 °C. Adicionou-se n-hexano (320 mL) à mistura reacional, em 30 a 40 minutos, entre 15 °C e 20 °C, e agitou-se durante 6 horas, entre 15 °C e 20 °C. O sólido foi filtrado, lavado com n-hexano (300 mL) e seco. 0 sólido foi suspenso em diclorometano (300 mL) e agitou-se a uma temperatura entre 20 °C e 30 °C para se obter uma solução. Água desmineralizada (150 mL) e ácido clorídrico a 35% (20 g) foram adicionados à solução, entre 20 °C e 30 °C. A mistura reacional foi agitada durante 1 hora, a uma temperatura entre 20 °C e 30 °C. A camada orgânica foi separada e lavada com uma mistura de água desmineralizada (150 mL) e metanol (150 mL). 0 diclorometano foi recuperado sob vácuo, obtendo-se um resíduo. Diclorometano (500 mL) foi adicionado ao resíduo, seguido pela adição de brometo de zinco (0,2 g) e do dímero de octanoato de ródio (0,21 g). A mistura reaccional foi submetida a refluxo a 40 °C sob agitação, durante 3,5 a 4,5 horas. A mistura reacional foi arrefecida para uma temperatura de -5 °C a -10 0 C e clorofosfato de difenilo (37,8 g) foi adicionado à mistura reacional a uma temperatura de -5 °C a -10 °C. A seguir, acrescentou-se dimetilaminopiridina (0,3 g) e diisopropil-etilamina (20,25 g) , às temperaturas de -5 °C a -10 °C e de -10 °C a 0 °C, respetivamente. A mistura reacional foi agitada entre 0 °C e -5 °C, durante 30 a 45 minutos. Ácido clorídrico diluído (10 ml de ácido clorídrico concentrado + 240 mL de água desionizada) foi adicionado à mistura reacional e a temperatura foi elevada para 10 °C. A mistura reacional foi agitada durante 10 minutos entre 10 °C e 15 °C e deixada em repouso durante 5 a 10 minutos. A camada aquosa foi separada e a camada orgânica foi lavada com água desionizada (250 ml). Diclorometano foi recuperado em vácuo e metilisobutilcetona (150 mL) foi adicionada ao resíduo. Agitou-se a mistura durante 1 hora entre 20 °C e 25 °C, arrefeceu-se para uma temperatura entre 0 °C e 5 °C, agitou-se durante 1 hora a uma 22 ΕΡ 2 326 648/ΡΤ temperatura entre 10 °C e 15 °C, e filtrou-se entre 0 °C e 5 °C. Adicionou-se o sólido a metilisobutilcetona (150 mL) e agitou-se durante 1 hora, a uma temperatura entre 20 °C a 25 °C. A mistura foi arrefecida até 0 °C e 5 °C e filtrada a 0 °C e 5 °C. O sólido foi lavado por passagem com hexana (50 mL), e foi novamente lavado por suspensão em hexana (150 mL) . 0 sólido foi seco a uma temperatura entre 45 °C e 50 °C para se obter o composto do titulo.
Rendimento: 70 g Pureza: 99,5% (HPLC)
EXEMPLO DE REFERÊNCIA
Preparação de Meropenem: (4R,5R,6S)-3-[(difenoxifosforil)oxi]-6-[(lR)-1-hidroxi-etil]-4-meti1-7-oxo-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-ona-2-carboxilato de 4-nitrobenzilo (Fórmula VIIIA; 20 g) foi dissolvido em N-metil-2-pirrolidona (100 ml) e arrefeceu-se para uma temperatura entre -20 °C e -15 °C. (2S,4S)-2-[(dimetilamino)- carbonil]-4-mercaptopirrolidina-l-carboxilato de 4-nitrobenzilo (12 g) foi adicionado à mistura reaccional, seguido pela adição gota a gota de di-isopropiletilamina (5,6 g) entre -15 °C e -5 °C e a mistura reacional foi agitada. A mistura reacional foi em seguida adicionada a uma solução tampão contendo 5% de paládio-carbono (30 g) e hidrogenou-se durante 3 a 4 horas a cerca de 25 °C. (0 tampão foi preparado utilizando N-metilmorfolina (3,4 g) e uma quantidade apropriada de ácido clorídrico, para se obter um pH de 6,5 a 7,0 em água destilada (120 mL) ) . No fim da hidrogenação, o catalisador foi filtrado e lavado com água (100 mL). O filtrado foi tratado com carvão ativado, e acetona (1,6 L) foi adicionada ao filtrado a uma temperatura entre 0 °C e 5 °C. A mistura reacional foi agitada durante 6 horas entre 0 °C e 5 °C e filtrada para se obter o composto do título.
Rendimento: 9,8 g
Pureza: 98% (HPLC)
Lisboa, 2012-10-23

Claims (10)

  1. ΕΡ 2 326 648/ΡΤ 1/11 REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a preparação de um composto da Fórmula I
    S-A COOP FÓRMULA I na qual Pi é hidrogénio ou um grupo protetor de carboxilo, P3 é hidrogénio ou um grupo protetor de hidroxilo, Ri é um grupo alquilo Ci_3, e A é selecionado do grupo composto por: a) b) c) d)
    N l
    \
    ΕΡ 2 326 648/ΡΤ 2/11 e) b Ν
    e f)
    em que P2 é hidrogénio ou um grupo protetor de amino, R2 e R3 podem ser iguais ou diferentes e são hidrogénio, alquilo Ci_5, arilo opcionalmente substituído, ou heteroarilo opcionalmente substituído, e Xi é 0 ou S, ou os seus estereoisómeros ou os seus sais, em que o processo compreende, a) reação de um composto da Fórmula II
    FORMULA II em que Xi é 0 ou S, X2 é 0, S, NR7 ou C(R4)R5, Ri é alquilo C1-3, R4 e R5 podem ser iguais ou diferentes e são (i) hidrogénio, alquilo C4_18, alcenilo 02_48, alcinilo C2_48 arilo C8_42 opcionalmente substituído, aralquilo C7_ig opcionalmente substituído, cicloalquilo 03-18, ou ΕΡ 2 326 648/ΡΤ 3/11 heterociclilo ou heterociclilalquilo saturados ou parcialmente insaturados, com 1 a 4 sistemas de anel opcionalmente substituídos, em que cada anel tem 3 a 12 membros de anel e pelo menos um membro de anel de pelo menos um sistema de anel é N, 0 ou S, ou (ii) R4 e R5 podem ser unidos para formar um grupo cicloalquilo C3_i8, ou heterociclo saturado ou parcialmente insaturado tendo 1 a 4 sistemas de anel opcionalmente substituídos, em que cada anel tem 3 a 12 membros de anel e pelo menos um membro de anel de pelo menos um sistema de anel é N, 0 ou S, Re é (i) hidrogénio, alquilo Ci_i8, alcenilo C2-18»· alcinilo C2-i8, arilo Ce-12 opcionalmente substituído, aralquilo C7_ci9 opcionalmente substituído, cicloalquilo C3-i8r ou heterociclilo ou heterociclilalquilo saturados ou parcialmente insaturados, com 1 a 4 sistemas de anel opcionalmente substituídos, em que cada anel tem 3 a 12 membros de anel e pelo menos um membro de anel de pelo menos um sistema de anel é N, 0 ou S, ou (ii) R6 pode ser unido com R4 ou R5 de X2 para formar um grupo cicloalquilo C3_is, um anel aromático C6-12 opcionalmente substituído ou um heterociclo saturado ou parcialmente insaturado com 1 a 4 sistemas de anel opcionalmente substituídos, em que cada anel tem 3 a 12 membros de anel e pelo menos um membro de anel de pelo menos um sistema de anel é N, 0 ou S, R7 é hidrogénio, alquilo Ci_i8, alcenilo C2-18, alcinilo C2-18, arilo C6-12 opcionalmente substituído, aralquilo C7-i9 opcionalmente substituído, cicloalquilo C3_is, ou heterociclilo ou heterociclilaquilo saturados ou parcialmente insaturados, com 1 a 4 sistemas de anel opcionalmente substituídos, em que cada anel tem 3 a 12 membros no anel e pelo menos um membro de anel de pelo menos um sistema de anel é N, 0 ou S, p3 é hidrogénio ou um grupo protetor de hidroxilo, e n é 0 a 3, e imidazol ou carbonildiimidazol, na presença de um solvente orgânico para se obter um composto da Fórmula III ΕΡ 2 326 648/ΡΤ 4/11 ΕΡ 2 326 648/ΡΤ
    ,Ν Ο' Η FORMULA III em que Ri é alquilo Ci^3 e P3 é hidrogénio ou um grupo protetor de hidroxilo, b) reação do composto da Fórmula III, sem o separar na forma sólida da mistura reacional, com um composto da Fórmula IV ou um seu sal de magnésio, FORMULA IV P1O2C-CH2-CO2H em que Pi representa hidrogénio ou um grupo protetor de carboxilo, para se obter um composto da Fórmula V
    FORMULA V em que Ri é alquilo C1-3, Pi representa hidrogénio ou um grupo protetor de carboxilo e P3 é hidrogénio ou um grupo protetor de hidroxilo, c) reação do composto de Fórmula V, sem o separar na forma sólida da mistura reacional, com uma azida, para se obter um composto de Fórmula VI,
    O H FÓRMULA VI ΕΡ 2 326 648/ΡΤ 5/11 em que Ρχ, Ρ3 e Ri sao como definidos na Fórmula V, d) ciclização do composto de Fórmula VI para se obter um composto de Fórmula VII,
    FÓRMULA VII em que Pi, P3 e Ri são como definidos na Fórmula V, e) reação do composto de Fórmula VII, sem o separar na forma sólida da mistura reacional, com um composto X-B, em que B é -P(0) (0R)2 ou -SO2R, em que R é alquilo C1-6 substituído ou não substituído, aralquilo ou arilo, e X é um halogéneo, para se obter um composto da Fórmula VIII,
    em que Rx é alquilo Cx_3 B é —P (0) (0R)2 ou -SO2R, em que R é alquilo C1-6, aralquilo ou arilo substituídos ou não substituídos, Px representa hidrogénio ou um grupo protetor de carboxilo e P3 é hidrogénio ou um grupo protetor de hidroxilo, f) reação do composto de Fórmula VIII com um composto de Fórmula IX, HS-A FÓRMULA IX em que A é como definido na Fórmula I, para se obter o composto de Fórmula I, e ΕΡ 2 326 648/ΡΤ 6/11 ΕΡ 2 326 648/ΡΤ g) separaçao estereoisómeros ou do composto de Fórmula I sais, da mistura reacional. ou dos seus
  2. 2. Processo Fórmula I para a preparaçao de um composto da
    em que Pi representa hidrogénio ou um grupo protetor de carboxilo, P3 é hidrogénio ou um grupo protetor de hidroxilo, Ri é alquilo C1-3, e A é selecionado de um grupo composto por a) NH NH\^ b) conr2r3 \ p2 c
    "S02NR2R3 d) O '—N ΕΡ 2 326 648/ΡΤ 7/11 e) b Ν'
    e f)
    em que P2 é hidrogénio ou um grupo protetor de amino, R2 e R3 podem ser iguais ou diferentes e são hidrogénio, alquilo Ci_5, arilo opcionalmente substituído, ou heteroarilo opcionalmente substituído, e Xi é 0 ou S, ou os seus estereoisómeros ou sais, em que o processo compreende a) reação de um composto da Fórmula II
    FORMULA II em que Xi é 0 ou S, X2 é 0, S, NR7 ou C(R4)R5, Ri é alquilo Ci_3, R4 e R5 podem ser iguais ou diferentes e são (i) hidrogénio, alquilo Ci-is, alcenilo C2-18, alcinilo C2-18 arilo C6-ci2 opcionalmente substituído, aralquilo C7_ci9 ΕΡ 2 326 648/ΡΤ 8/11 opcionalmente substituído, cicloalquilo C3-18, ou heterociclilo ou heterociclilalquilo saturados ou parcialmente insaturados, com 1 a 4 sistemas de anel opcionalmente substituídos, em que cada anel tem 3 a 12 membros de anel e pelo menos um membro do anel de pelo menos um sistema de anel é N, 0 ou S, ou (ii) R4 e R5 podem ser unidos para formar um grupo cicloalquilo C3-18, ou heterociclo saturado ou parcialmente insaturado contendo 1 a 4 sistemas de anel opcionalmente substituídos, em que cada anel tem 3 a 12 membros no anel e pelo menos um membro de anel de pelo menos um sistema de anel é N, 0 ou S, Re é (i) hidrogénio, alquilo Ci-is, alcenilo C2-i8r alcinilo C2-is arilo C6-C12 opcionalmente substituído, aralquilo C7_ci9 opcionalmente substituído, cicloalquilo C3-18»· ou heterociclo ou heterociclilalquilo saturados ou parcialmente insaturados, com 1 a 4 sistemas de anel opcionalmente substituídos, em que cada anel tem 3 a 12 membros de anel e pelo menos um membro de anel de pelo menos um sistema de anel é N, 0 ou S, ou (ii) Rô pode estar unido a R4 ou R5 de X2 para formar um grupo cicloalquilo C3-18, um anel aromático C6-12 opcionalmente substituído ou heterociclo saturado ou parcialmente insaturado, com 1 a 4 sistemas de anel opcionalmente substituídos, em que cada anel tem 3 a 12 membros no anel e pelo menos um membro de anel de pelo menos um sistema de anel é N, 0 ou S, r7 é hidrogénio, alquilo Ci-is, alcenilo C2-i8f alcinilo C2-18, arilo C6-12 opcionalmente substituído, aralquilo C-7-19 opcionalmente substituído, cicloalquilo ¢3^18, ou heterociclilo ou heterociclilaquilo saturados ou parcialmente insaturados, com 1 a 4 sistemas de anel opcionalmente substituídos, em que cada anel tem 3 a 12 membros no anel e pelo menos um membro de anel de pelo menos um sistema de anel é N, 0 ou S, p3 é hidrogénio ou um grupo protetor de hidroxilo, e n é 0 a 3, e imidazol ou carbonildiimidazol, na presença de um solvente orgânico para se obter um composto da Fórmula III ΕΡ 2 326 648/ΡΤ 9/11 ΕΡ 2 326 648/ΡΤ
    ,Ν Ο
    FORMULA III em que Ri é alquilo Ci_3 e P3 é hidrogénio ou um grupo protetor de hidroxilo, b) reação do composto da Fórmula III com um composto da Fórmula IV ou um seu sal de magnésio, FORMULA IV PÍ02C-CH2-C02H em que Pi representa hidrogénio ou um grupo protetor de carboxilo, para se obter um composto da Fórmula V
    FORMULA V em que Ri é alquilo Ci_3, Pi representa hidrogénio ou um grupo protetor de carboxilo e P3 é hidrogénio ou um grupo protetor de hidroxilo, c) reação do composto de Fórmula V com uma azida para se obter um composto de Fórmula VI,
    0' H FORMULA VI em que Pi, P3 e Ri são como definidos na Fórmula V, ΕΡ 2 326 648/ΡΤ 10/11 d) ciclizaçao do composto de Fórmula VI para se obter um composto da Fórmula VII,
    em que Pi, P3 e Ri são como definidos na Fórmula V, e) reação do composto de Fórmula VII com um composto X-B, em que B é -P(O) (0R)2 ou -S02R, em que R é alquilo Ci_6, aralquilo ou arilo substituídos ou não substituídos, e X é um halogéneo, para se obter um composto da Fórmula VIII,
    FÓRMULA VIII em que Ri é alquilo C1-3 B é —P (0) (OR) 2 ou -SO2R, em que R é alquilo Ci-6, aralquilo ou arilo substituídos ou não substituídos, Pi representa hidrogénio ou um grupo protetor de carboxilo e p3 é hidrogénio ou um grupo protetor de hidroxilo, f) reação do composto de Fórmula VIII com um composto de Fórmula IX, HS-A FÓRMULA IX em que A é como definido na Fórmula I, para se obter o composto de Fórmula I, e ΕΡ 2 326 648/ΡΤ 11/11 g) separação do composto de Fórmula I, ou dos seus estereoisómeros ou sais, da mistura reacional, em que as etapas de a) a g) são realizadas a uma temperatura não superior a cerca de 45 °C.
  3. 3. Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, em que o solvente orgânico é selecionado de um grupo constituído por hidrocarbonetos alifáticos, hidrocarbonetos halogenados, éteres, ésteres, hidrocarbonetos aromáticos e uma sua mistura.
  4. 4. Processo de acordo com a reivindicação 3, em que o solvente orgânico é um hidrocarboneto halogenado.
  5. 5. Processo de acordo com a reivindicação 4, em que o hidrocarboneto halogenado é diclorometano.
  6. 6. Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, em que a etapa a) é levada a cabo na presença de uma base.
  7. 7. Processo de acordo com a reivindicação 6, em que a base é piridina, dialquilaminopiridina, pirrolidinopiridina, picolina, lutidina, colidina ou alcoxipiridina.
  8. 8. Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, em que a azida é toluenossulfonilazida, metanossulfonilazida ou p-carboxibenzenossulfonilazida.
  9. 9. Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, em que o composto de Fórmula VIII é separado da mistura reaccional.
  10. 10. Processo de acordo com a reivindicação 9, em que o composto de Fórmula VIII tem um grau de pureza de cerca de 99% ou superior. Lisboa, 2012-10-23
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