JPH04117382A - １―メチルカルバペネム誘導体及びその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は１−メチルカルバペネム誘導体及びその製法に
関する。

（従来の技術） チェナマイシンは、ダラム陽性、ダラム陰性菌を含む広
範囲の病原菌に対して優れた抗菌作用を示し、特にセフ
ェム耐性菌に対しても強い抗菌力を示すことから注目さ
れている。しかしながら、チェナマイシンは、人体内に
存在するデヒドロペプチターゼＩにより分解されて活性
を失うため、デヒドロベプチターゼＩに対し安定な誘導
体の開発が望まれている。

（発明が解決しようとする課題） 本発明は、幅広い抗菌スペクトルと強い抗菌力を有し、
デヒドロペブチターゼエに対して優れた安定性を示す新
規１−メチルカルバペネム誘導体を提供するものである
。

（課題を解決するための手段） 本発明は一般式 （但し、Ｒは低級アルキル基、Ｒ１は水素原子または水
酸基の保護基、Ｒ２は水素原子またはイミノ基（７）　
保護ｉ、Ｒ３は水素原子またはカルボキシル基の保護基
を表す。） で示される１−メチルカルバペネム誘導体またはその薬
理的に許容しうる塩に関する。

本発明の目的化合物（１）のうち、Ｒ１，Ｒ２及びＲ３
が水素原子である化合物は、幅広い抗菌スペクトルと強
い抗菌力を有し、医薬として有用な化合物であり、また
、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうち、少なくともいずれか一つ
が保護基である化合物は、上記抗菌性化合物の重要な合
成中間体である。

Ｒｌ、、　Ｒ’１がともに水素原子である本発明の目的
化合物（１）は医薬として使用する場合、遊離化合物と
しても、またその薬理的に許容しうる塩としても使用す
ることができる。これらの化合物の薬理的に許容しうる
塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩、カルシ
ウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩の如き非毒性
金属塩：例えば、トリエチルアミンの如きトリ低級アル
キルアミン、ピリジン、エタノールアミン、トリエタノ
ールアミン、ジシクロヘキシルアミンの如き非毒性アミ
ンとの塩；塩酸、硫酸、臭化水素酸の如き無機酸との塩
；シュウ酸、酒石酸の如き有機酸との塩；グリシン、リ
ジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸の如
きアミノ酸との付加塩などがあげられる。更にまた、鉄
、銅などの金属あるいは塩化アンモニウムなどのアンモ
ニウム塩との錯体であってもよい。従って、Ｒ１−Ｒ３
がともに水素原子である本発明の目的化合物（１）及び
その薬理的に許容しうる塩は、その分子内塩、付加物、
錯体、溶媒和物あるいは水和物などをいずれも含むもの
と解釈されるべきである。

Ｒ′〜Ｒ３がともに水素原子である目的化合物（Ｉ）も
しくはその薬理的に許容しうる塩は経口的にも非経口的
（例えば、静脈内、筋肉内、皮下）にも投与することが
できる。これらの化合物の１日当りの投与量は、患者の
年令、体重、状態および疾患の種類によっても異なるが
、通常、１日当りの投与量は体重１ｋｇ当り約０．００
２〜約０゜０４ｇ、好ましくは０．０１〜０．０２ｇが
適当である。投与する場合、経口もしくは非経口投与に
適した医薬賦形剤と結合または混合した医薬製剤、例え
ば、錠剤、顆粒剤、カプセルの如き固型剤、溶液、懸濁
液、乳液の如き液剤として使用することができる。更に
非経口的に投与する場合には、注射剤の形でも用いるこ
とができる。

また本発明の目的化合物（Ｉ）には、水酸基、イミノ基
及びカルボキシル基の少なくともいずれかひとつが、カ
ルバペネム化合物またはペプチドの合成に際し通常使用
される保護基で保護された化合物が含まれる。例えば、
このような目的化合物（１）としては、水酸基及び／ま
たはイミノ基が低級アルコキシカルボニル基、ハロゲノ
低級アルコキシカルボニル基、置換もしくは非置換フェ
ニル低級アルキル基（例えば、ニトロ基または低級アル
コキシ基で置換されていてもよいベンジル基）、トリ低
級アルキルシリル基、置換もしくは非置換フェニル低級
アルコキシカルボニル基（例えば、ニトロ基または低級
アルコキシ基で置換されていてもよいベンジルオキシカ
ルボニル基）で保護され、或いはまた、カルボキシル基
が例えば、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、
置換もしくは非置換フェニル低級アルキル基（例えば、
ニトロ基または低級アルコキシ基で置換されていてもよ
いベンジル基）、ベンズヒドリル基等で保護された化合
物があげられる。

本発明の目的化合物（１）には、その不斉炭素原子にも
とづく種々の異性体が存在する。本発明は、これらの異
性体のひとつまたは混合物のいずれをも含むものである
が、医薬として使用する場合、カルバペネム骨格の１．
５及び６位がそれぞれＲ，Ｓ及びＳ配位であり、６位置
換基の１位がＲ配位であり、かつピロリジン環の２位及
び４位が共にＳ配位である化合物が好ましい。

本発明によれば、目的化合物（１）は、（八）−線式 （但し、Ｒ１及びＲ３は前記と同一意味を有する。）で
示されるアルコール化合物の反応性エステル又はその塩
と一般式 （但し、Ｒ及びＲ２は前記と同一意味を有する。）で示
されるメルカプタン化合物とを反応させて製造すること
ができる。

目的化合物（１）は、また （Ｂ）−線式 （但し、Ｒ，Ｒ’、Ｒ２及びＲ３は前記と同一意味を有
する。） で示されるアゼチジノン化合物またはその塩と一般式 ％式％（） （但し、Ｒ４はアルコキシ基、アリールオキシ基または
ジアルキルアミノ基を表す。） で示されるリン化合物とを反応させて一般式（但し、Ｒ
，Ｒ’、　Ｒ”、　Ｒ’及びＲ４は前記と同一意味を有
する。） で示される化合物とした後、該化合物（Ｖｌ）を閉環さ
せて製造することもできる。

アルコール化合物（Ｉｔ）の反応性エステルとメルカプ
タン化合物（ｎ［）との反応は、適当な塩基の存在下に
実施することができる。塩基としては、例えば、炭酸ア
ルカリ金属、炭酸水素アルカリ金属、ジーまたはトリ低
級アルキルアミン等を適宜用いることができる。アルコ
ール化合物（ＩＩ）の反応性エステルとしては、例えば
、置換もしくは非置換アリールスルホン酸エステル（例
えば、ベンゼンスルホン酸エステル）、低級アルカンス
ルホン酸エステル、トリハロゲノ低級アルカンスルホン
酸エステルまたはジアリールホスホリックアシッドエス
テル（例えば、ジフェニルホスホリックアシッドエステ
ル）などを好適に用いることができる。本反応は、不活
性溶媒（例えばジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド、アセトニトリル）中冷却〜加温下
、とりわけ、−４０〜４０゛Ｃで実施するのが好ましい
。

また、アゼチジノン化合物（ＩＶ）とリン化合物（Ｖ）
との反応、及び化合物（Ｖｌ）の閉環反応は、適当な溶
媒中で実施することができる。溶媒としては、ヘキサン
、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロホルム、塩化
メチレン等の非プロトン性溶媒を好適に用いることがで
きる。本反応は加温〜加熱下で実施するのが好ましい。

これらの反応は、生成する中間体（ＶＩ）をいったん単
離し、ついでこれを閉環させて実施することもできるが
、加温〜加熱を継続すれば、中間体（Ｖｌ）を途中で単
離することなく２工程の反応を一挙に実施して目的化合
物（１）を得ることもできる。

上記各製法において、本発明の原料化合物（■）及び（
ＩＶ）の塩としては、慣用の無機塩及び有機アミン塩を
いずれも好適に用いることができる。

かくして得た目的化合物（１）においてＲ１−Ｒ３の少
なくとも一つが保護基である場合、当該保護基を除去す
ることにより、Ｒ１−Ｒ３がともに水素原子である目的
化合物（１）を得ることができ、当該保護基の除去は、
常法に従って容易に実施することができる。

なお、本発明の原料化合物であるメルカプタン化合物（
Ｉ［［）は、新規化合物であり、例えば特開昭６０−１
０４０８８号記載方法に準じて、−線式（但し、Ｒ及び
Ｒ２は前記と同一意味を有する。）で示される化合物を
得、ついでチオカルボニル化した後、脱アセチル化して
製造することができる。

また、アルコール化合物（ＩＩ）の反応性エステルは特
開昭６２−１０３０８４号記載方法に準じて、アゼチジ
ノン化合物（ＩＶ）は特公昭６２−５４４２７号記載方
法に準じて、製造することができる。

（実施例） 実施例１ （１）　　　（３Ｓ、４Ｓ）−３−〔（１Ｒ）−１−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−４−〔（１Ｒ
）−（４−クロロフェニル）チオカルボニルエチルツー
２−アゼチジノン８１１■及びブロモ酢酸アリルエステ
ル５３６■のテトラヒドロフラン１０ｍ２溶液に、窒素
気流下、ナトリウムビストリメチルシリルアミド５２２
■を一６０°Ｃで加える。同温で１時間かくはん後、反
応液を水に加え、酢酸エチル抽出する。酢酸エチル層を
洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、残香をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ｆ容媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチ
ル＝２０：１〜７：１）で精製して、（３Ｓ、４Ｓ）−
３−〔（１Ｒ）−ｉｔ−ブチルジメチルシリルオキシエ
チル）−４−〔（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）
チオカルボニルエチル）−１−アリルオキシカルボニル
メチル−２アゼチジノン５４９■を得る。

Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：５１０（Ｍ　　”　　−１５）（
２）　本島６．３８ｇのテトラヒドロフラン６０ｄｉ液
に窒素気流下、−４３°Ｃでナトリウムビストリメチル
シリルアミド４．４６ｇを加える３０°Ｃで３０分間か
くはん後、同温でヨウ化メチル１．７３ｇを加え、３０
分間かけて一１０°Ｃまで昇温する。同温でジフェニル
ホスホロクロリデート３．２８ｇ及びＮ、Ｎ−ジイソプ
ロピルエチルアミン１．５８ｇを加え、１．５時間かく
はんする。反応終了後、反応液をリン酸緩衝液２００ｍ
２（ｐＨ７，０，０，１Ｍリン酸二ナトリウム）に加え
、酢酸エチル抽出する。酢酸エチル層を洗浄、乾燥後、
溶媒を留去し、残香をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１〜４
：１）で精製して（１Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−２−ジフェニ
ルホスホリルオキシ−６−〔（１Ｒ）−１−ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシエチル〕−１−メチルカルバペン
−２−エム−３−カルボン酸アリルエステル４９５ｇを
得る。

（３）　　　（２３，４３）　−１−アリルオキシカル
ボニル−２−ジメチルチオカルバモイル−４−アセチル
チオピロリジン２．９５ｇを１６％アンモニア−メタノ
ール５０ｄ溶液に溶解後、溶媒を留去する。残香をアセ
トニトリル２５ｄに懸濁し、Ｎ、Ｎ−シイプロピルエチ
ルアミン１．２０ｇを加える。該溶液を（１Ｒ，５Ｓ、
６３）−２−ジフェニルホスホリルオキシ−６−〔（１
Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）１
−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸アリル
エステル４．９５ｇのアセトニトリル２５Ｉｄ溶液に一
５°Ｃで加え、同温で１．５時間かくはんする。反応終
了後、溶媒を留去し、残金を酢酸エチル１００ｄに溶解
し、洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。残金をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸
エチル＝３＝１〜１：１）で精製して（１Ｒ，５Ｓ、６
Ｓ）−２−〔（２Ｓ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボ
ニル−２−（ジメチルチオカルバモイル）ピロリジン−
４−イルチオ）　−６−〔（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル］−１−メチルカルバペン−
２−エム−３−カルボン酸アリルエステル３．０ｇを得
る。

Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：６３Ｂ（Ｍ　　”＋１）ＮＭＲ（
ＣＤＣ１３）δ：０．１０（６１１，ｓ）、０．８０（
９１１，ｓ）、１．１０−１．２５（６１１，ｍ）　、
　１．９０−２．１２　（ＩＨ、ｍ）　、　２．５０−
２．７５　（ｌｔｌ、　ｍ）　、　３．０５３．６５　
（Ｌｏｌｌ、　＋ｎ）　、　３．８５−４．２０　（３
１１，ｍ）　、　４．４０−４．７５　（４Ｈ，ｍ）　
。

４．８２−４．９５＋（ＬＨ，ｍ）　、　５．００−５
．４１　（４１１，ｍ）　、　５．６５−６　、００　
（２１１＋ｍ） （４）　本島２．７１ｇのテトラヒドロフラン２５ｍ１
溶液に酢酸２５５■を加え、さらに該溶液にＩＭのテト
ラブチルアンモニウムフロリド−テトラヒドロフラン溶
液１４．９ｄを加え、２５゛Ｃで１時間かくはんする。

反応後、溶媒を留去し、残金を酢酸エチル５０ｒａｌｌ
に溶解後、洗浄、乾燥する。溶媒留去後、残金をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ｎ−ヘキサン：
酢酸エチル＝１：２〜クロロホルム：メタノール＝ＸＯ
Ｏ：１）で精製して（１Ｒ，５３，６Ｓ）−２−〔（２
Ｓ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２−（ジメ
チルチオカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−
６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１−メチル
カルバペン−２−エム−３カルボン酸アリルエステル１
．０ｇを得る。

１　Ｒν　　　（ｃｍ−’）：３４００．　　ｌ’７７
０．ｌ’／ＵυＮＭＲ（ＣＤＣＩ＋）δ：１．２０−１
．４０（６１１，ｍ）　、　１．４５−２．２５（ＩＩ
Ｉ艷）、　２．６０−２．８０　（ＩＩＩ、　ｍ）　、
　２．９０−３．８０　（１０■、　ｍ）　、　３．９
５−４．３２　（３１１、ｍ）　、　４．４０−４．９
０　（４Ｈ，ｍ）　、　４．９０−５．１０　（［１，
ｍ）　、　５．１０−５．５０４１１．ｍ）　、５．７
０−６．０５（２Ｈ，＋ａ）（５）　本島７２０■の酢
酸エチル３６−溶液にジメドン８３５■を加え、アルゴ
ンガスを５分間吹き込む。テトラキストリフェニルホス
フィンパラジウム（０）１４４■の塩化メチレン１５成
溶液をアルゴン気流下に加え、３０°Ｃで４時間かくは
んする０反応後、水を加えて分液し、水層を濃縮後、残
金を非イオン性吸着樹脂（ＣＨＰ−２０Ｐ；三菱化成社
製）充填カラムクロマト（溶媒；水〜１０％メタノール
水溶液）で精製して、（１Ｒ，５３，６３）−２−〔（
２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルチオカルバモイル）ピロ
リジン−４−イルチオ）　−６−〔（１Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチルツー１−メチルカルバベン−２−エム−３
−カルボン酸２２０■を得る。

Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４００（Ｍ　　”　　＋１）ＮＭ
Ｒ（０２０）δ：１．２０（３Ｈ，ｄ）、　１．２８（
３１１，ｄ）、　１．６５−１．９０（ＩＨ，ｍ）　、
　２．９５−３．２５　（ＩＩＩ、　ｍ）　、　３．２
５−３．６０　（３）１．　ｍ）　、　３．３９　（３
１１、ｓ）　、　３．４９　（３１１，ｓ）　、　３．
７０−３．８５　（ｌｔｌ、　ｍ）　、　３．９０−４
．１０　（ＩＩＩ。

ｍ）、４．１５−４．３０（２ｔ１．ｍ）　、４．８０
−４．９０（ｉｌｌ、ｍ）実施例２ （１）　　　（３Ｓ、４Ｓ）−３−〔（１Ｒ）−１−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−４−〔（１Ｒ
）−カルボキシエチルツー２−アゼチジノン２２．５ｇ
のアセトニトリル２２５成懸濁液に、カルボニルジイミ
ダゾール１４．５ｇを加え、室温で３０分間かくはんす
る。ついで、（２Ｓ、４Ｓ）−１−アリルオキシカルボ
ニル−２ジメチルチオカルバモイル−４−メルカプトピ
ロリジン２３．６ｇのアセトニトリル１００４６”液を
室温で滴下し、終夜かくはんする。溶媒留去後、残金を
酢酸エチルに溶解し、洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。

残金をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ｎ
−ヘキサン：酢酸エチル＝２：３）で精製して（３Ｓ、
４３）−３−〔（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル）−４−〔（１Ｒ）−１−（〔（２Ｓ，
４Ｓ）１−アリルオキシカルボニル−２−（ジメチルチ
オカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ］カルボニ
ル〕エチル］−２−アゼチジノン２５゜９ｇをシロップ
として得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：０．０８（６１Ｌｓ）、０．
８８（９１１，ｓ）、１．１４（２）１．ｄ）　、　１
．２５　（３１１，ｄ）　、　１．９９−２．１５　（
ＩＩＩ、　ｍ）　、　２．６６−３．０２　（３１１，
ｍ）、　３．３６−３．６９　（７１［、ｍ）　、　３
．８４−４．２２　（４１１，ｍ）　、　４．５１−４
．６１　（２）１．＋ｎ）、４．９５−５．３７（３４
１，＋ｎ）、５．７８−６．０３（２１１，ｍ）（２）
　本島２５．９ｇのクロロホルム２６０ｒｔｄｌ　？Ｗ
液にトリエチルアミン２０ｄを加え、アリルオキシオキ
ザリルクロリド２１．２ｇを１０°Ｃ以下で滴下する。

同温で１時間か（はん後、反応液をリン酸緩衝液２００
＋＋１（ｐＨ７，０，Ｏ，１Ｍリン酸二ナトリウム）に
加え、有機層を分取する。洗浄、乾燥後、溶媒を留去し
、残金をシリカゲルカラムクロマトグラフィー曽容媒；
ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３７２）で精製し、イソプ
ロピルエーテルで結晶化して（３Ｓ、４Ｓ）−３−〔（
１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）
−４−〔（１Ｒ）−１−１：　Ｃ（２３，４Ｓ）−１−
アリルオキシカルボニル−２−（ジメチルチオカルバモ
イル）ピロリジン−４−イルチオ〕カルボニル〕エチル
］−１−アリルオキシオキザリル−２−アゼチジノン１
９．２ｇを無色針状晶として得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　ｚ）δ：０．０２（３１１，ｓ）　
、０．０６（３１１，ｓ）　、０．８５（９ｔｌ、ｓ）
、　１．２１　（３Ｈ，ｄ）　、　１．２９（３１１，
ｄ）　、　１．９７−２．１１　（ｉｌｌ、　ｍ）　、
　２．６５−２．８９　（１［１，ｍ）　、　２．９８
−３．１７　（ＩＩＩ、　ｍ）　、　３．４２−３．６
４　（８１ｉ、　ｍ）　。

３．８８−５．４５（１３ｆ１．ｍ）、５．８４−６．
０３（２）１．ｍ）（３）　本島８ｇ、亜リン酸トリエ
チルエステル１５．９ｇ及びハイドロキノン５６０ｍｇ
のキシレン６４０ｄ溶液を１３０°Ｃで４８時間力Ｕ熱
する。溶媒を留去し、残金をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１　：
　１）で精製して（１Ｒ，５５，６Ｓ）−２−〔（２Ｓ
，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２−（ジメチ
ルチオカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）、−
６−〔（１Ｒ）　−１−ｔ　−ブチルジメチルシリルオ
キシエチル〕−１−メチルカルバペン−２−エム−３−
カルボン酸アリルエステル３．７ｇを得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　ｚ）δ：０．０９（６１１，ｓ）、
０．８９（９１１，ｓ）、１．１７−１．２５（６１１
，ｍ）　、　２．０３−２．１７　（ｉｌｌ、　ｍ）　
、　２．６５−２．７２　（Ｉｔｌ、　ｍ）　、　３．
２０３．６９（９１１，ｍ）　、　４．１４−４．２７
　（４１Ｌ　ｍ）　、　４．５０−５．４８（９ｔ（、
ｍ）　、　５．８６−６．０２（２）１．ｍ） （４）　本島を実施例１−（４）及び（５）と同様に処
理して（１Ｒ，５３，６Ｓ）−２−〔（２Ｓ，４Ｓ）−
２−（ジメチルチオカルバモイル）ピロリジン−４−イ
ルチオ）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−
１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸を得
る。

参考例 （１）　　　（２Ｓ、４Ｒ）−２−カルボキシ−４−ヒ
ドロキシピロリジン１３．１ｇの水１３０　ｍｆｔ溶液
に、炭酸水素ナトリウム１９．３ｇ及びテトラヒドロフ
ラン２６ｄを加え、さらにクロロ炭酸アリルエステル１
１．７１ｄを１０゛Ｃ以下で滴下する。同温で３０分間
、さらに室温で３０分間かくはん後、エーテル洗浄し、
１０％塩酸で中和後、酢酸エチル抽出する。酢酸エチル
層を乾燥後、溶媒を留去して（２Ｓ、４Ｒ）−１−アリ
ルオキシカルボニル−２−カルボキシ−４−ヒドロキシ
ピロリジン２１．５ｇを無色油状物として得る。

（２）　本島５３．８ｇのテトラヒドロフラン６２５成
溶液に、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド２９ｇを加え、
さらに１０°Ｃでジシクロへキシルカルボジイミド５１
．３ｇを加え、同温で３０分間かくはんする。ついで、
ジメチルアミン塩酸塩６１．３ｇを加え、さらに同温で
トリエチルアミン１０５ｄを滴下する。室温で終夜かく
はん後、不溶物をろ別し、溶媒を留去する。残渣を飽和
食塩水に加え、クロロホルム抽出し、乾燥後、溶媒を留
去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製して（２Ｓ、４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−
２−ジメチルカルバモイル−４−ヒドロキシピロリジン
５８ｇを無色油状物として得る。

（３）　本島２９．４ｇのテトラヒドロフラン１５０Ｉ
ｒｆｌ溶液にトリフェニルホスフィン３９．８ｇを加え
、１０分間かくはんする。アゾジカルボン酸ジエチルエ
ステル２３．９ｄを−１０’Ｃ以下で滴下し、１ｏ分間
かくはんする。ついで、チオ酢酸９．６ｍｆｆ１を一１
０°Ｃ以下で滴下し、同温で２時間かくはんする。溶媒
留去後、残渣をイソプロピルエーテルで結晶化し、結晶
をろ去する。ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製して（２Ｓ、４Ｓ）　−１−ア
リルオキシカルボニル−２−ジメチルカルバモイル−４
アセチルチオピロリジン３０．６ｇを無色針状晶として
得る。

ｍ、ｐ、６４−５°Ｃ （４）　本品５．７ｇのトルエン５０ｍ１溶液に２．４
−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３ジチア−２，
４−ジホスフェタン−２４−ジスルフィド３．８ｇを加
え、３０分間加熱還流する。溶媒留去後、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（２Ｓ、４Ｓ
）−１−アリルオキシカルボニル−２−ジメチルチオカ
ルバモイル−４−アセチルチオピロリジン４．４ｇを油
状物として得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：１．９６−２．１１（ＩＨ，
ｍ）、２．６７−２．８８（ｉｌｌ、ｍ）、　３．３５
−３．６２　（７ｔ１．　ｍ）　、　３．８６−４．２
４　（２１１，ｍ）　、　４．４９−４．６１　（２Ｉ
ｆ、ｍ）　、４．９４−５．３６（３１１，ｍ）　、５
．７６−６．０２（ｉｌｌ、ｍ）（５）　本孔２３．６
ｇに水冷下に１６％アンモニア−メタノール２３６　ｍ
ｌ溶液を加え、同温で３０分間かくはんする。溶媒留去
後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
して（２Ｓ、４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２
ジメチルチオカルバモイル−４−メルカプトピロリジン
１１．５ｇを油状物として得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：Ｌ８４（１１１，ｄ）、１．
９８−２．２Ｈ１１１，ｍ）、２．６９−２．８３　（
ＩＨ，ｍ）　、　３．１６−３．６２　（８１１，ｍ）
　、　４．０６−４．１８　（ＩＩＩ、　ｍ）　。

４、４４−４．６１　（２Ｈ，ｍ）　、　４．９０−５
．３７　（３１Ｌ　ｍ）　、　５．７３−６．０２　（
ＩＩＩ＋ｍ） （発明の効果） Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が水素原子である本発明の目的化合
物（１）もしくはその薬理的に許容しうる塩は、ストレ
プトコッカス（鉦匹Ｈ匹匹製と）属（例エバ、ストレプ
トコッカス・ニューモニエ（」ユ□）　）、エンテロコ
ツカス（Ｅｎ　ｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）属（例えば、エ
ンテロコツカス・フエカーリス（Ｅ、　　ｆａｅｃａｌ
ｉｓ））、スタフィロコッカス（７１ｏｃｏｃｃｕｓ）
属（例えば、スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓ、　
ａｕｒｅｕｓ）　、スタフィロコッカス・エビデルミゾ
イス（」ユ肚旦ｅｒｍｉｄｉｓ　）　）及びシュードモ
ナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）属（例えば、シュード
モナス・アエルギノーザ（Ｐ、　ａｅｒｕ　１ｎｏｓａ
）などに属する広範囲の種々の細菌に対し優れた抗菌活
性を示し、ダラム陽性菌及びダラム陰性菌の両方に対し
優れた抗菌活性を示す。また、Ｒ１，Ｒ２及びＲ３が水
素原子である目的化合物（１）もしくはその薬理的に許
容しうる塩は、バシラス（Ｂａｃｉ旦旦）属（例えば、
バシラス・サブチリス（」工５ｕｂｔｉ　ｌ　ｉｓ）　
）、エシェリキア（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）属（例え
ば、エシェリキア・コリ（Ｅ、　ｃｏｌｔ））、クレブ
シェラ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）属（例えば、クレブシ
ェラ・ニューモニエ（Ｋ、　　ｎｅｕｍｏｎｉａｅ））
、エンテロバクタ−（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）属（
例えば、エンテロバクタ−・アエロゲネス（」ユｇμｙ
ｅｓ）、エンテロバクタ−・クロアカニ（Ｅ、　ｃｌｏ
ａｃａｅ　）　）、セレイシア（Ｓｅｒｒａｔｉａ　）
属（例えば、セレイシア・マルセッセンス（Ｓ、　ｍａ
ｒｃｅｓｃｅｎｓ））などに属する細菌に対しても、あ
るいはシトロバクタ−（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ　）属
、プロテウス（Ｐｒｏｔｅｕｓ　）属、シケラ（Ｓｈ釦
虹１ａ）　属、ヘ−Ｅフィルス（ル埠シ臣加ユ凰シ）属
、サルモネラ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）属に属する細菌
に対しても優れた抗菌活性を示す。また、当該目的化合
物は、デヒドロペプチターゼＩに対し安定性が良く、更
に、低毒性であり、医薬として高い安全性を示す。

従って、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が水素原子である本発明の
目的化合物（１）もしくはその薬理的に許容しうる塩は
、前記ダラム陽性菌やダラム陰性菌により惹起される各
種感染症治療剤として、人間を含む哺乳動物の化学療法
剤として、あるいは動物飼料の添加剤として用いること
ができる。

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （但し、Ｒは低級アルキル基、Ｒ＾１は水素原子または
   水酸基の保護基、Ｒ＾２は水素原子またはイミノ基の保
   護基、Ｒ＾３は水素原子またはカルボキシル基の保護基
   を表す。）で示される１−メチルカルバペネム誘導体ま
   たはその塩。
2. （２）Ｒがメチル基、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３が水素
   原子である請求項（１）記載の化合物またはその薬理的
   に許容しうる塩。
3. （３）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（２Ｓ，４Ｓ）−
   ２−（ジメチルチオカルバモイル）ピロリジン−４−イ
   ルチオ〕−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−
   １−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸また
   はその薬理的に許容しうる塩。
4. （４）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （但し、Ｒ＾１は水素原子または水酸基の保護基、Ｒ＾
   ３は水素原子またはカルボキシル基の保護基を表す。） で示されるアルコール化合物の反応性エステル又はその
   塩と一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （但し、Ｒは低級アルキル基、Ｒ＾２は水素原子または
   イミノ基の保護基を表す、） で示されるメルカプタン化合物とを反応させ、要すれば
   、生成物をその塩とすることを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （但し、Ｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は前記と同一意
   味を有する。） で示される１−メチルカルバペネム誘導体またはその塩
   の製法。
5. （５）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （但し、Ｒは低級アルキル基、Ｒ＾１は水素原子または
   水酸基の保護基、Ｒ＾２は水素原子またはイミノ基の保
   護基、Ｒ＾３は水素原子またはカルボキシル基の保護基
   を表す。）で示されるアゼチジノン化合物またはその塩
   と一般式 Ｐ（Ｒ＾４）＿３（Ｖ） （但し、Ｒ＾４はアルコキシ基、アリールオキシ基また
   はジアルキルアミノ基を表す。）で示されるリン化合物
   とを反応させて一般式▲数式、化学式、表等があります
   ▼（IV） （但し、Ｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４は前記
   と同一意味を有する。） で示される化合物とした後、該化合物（IV）を閉環させ
   、要すれば、生成物をその塩とすることを特徴とする一
   般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （但し、Ｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は前記と同一意
   味を有する。） で示される１−メチルカルバペネム誘導体またはその塩
   の製法。
6. （６）請求項（４）または（５）の製法において、Ｒ＾
   １、Ｒ＾２及びＲ＾３の少なくともひとつが保護基であ
   る場合、一般式（ I ）で示される１−メチルカルバペ
   ネム誘導体からさらに当該保護基を除去し、要すれば、
   生成物をその薬理的に許容しうる塩とすることを特徴と
   する２−〔２−（ジ低級アルキルチオカルバモイル）ピ
   ロリジン−４−イルチオ〕−６−（１−ヒドロキシエチ
   ル）−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン
   酸またはその薬理的に許容しうる塩の製法。