JP2002326985A - アゼチジノン誘導体およびその製造方法 - Google Patents
アゼチジノン誘導体およびその製造方法Info
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】抗菌活性を有するカルバペネム化合物合成のた
めのアゼチジノン誘導体の製造方法を提供する。 【解決手段】一般式（２） 【化１】 （式中、Yはシリル基または水素原子を意味し、Zは保護
基を意味する。）で表される化合物を、一般式（３） 【化２】 （式中、Xはハロゲン原子を意味し、Rは低級アルキル基
又はアリール基を意味する。）で表される化合物と処理
し、さらに一般式（４） 【化３】 （式中、Arはアリール基またはヘテロアリール基を意味
する。）で表される化合物と処理し、これらの操作、す
なわち一般式（２）で表される化合物と、一般式（３）
及び（４）で表される化合物とを処理する操作を１回、
２回、３回または４回以上行ない一般式（５） 【化４】 （式中、Y、Ar及びZは前記と同じ意味を有する。）で表
される化合物を製造し、引き続いて、反応補助剤の存在
下または非存在下、単一溶媒中または混合溶媒中チタン
化合物で処理することを特徴とする一般式（６） 【化５】 （式中、Arは前記と同じ意味を有する。）で表されるア
ゼチジノン誘導体またはその水和物の製造方法。
めのアゼチジノン誘導体の製造方法を提供する。 【解決手段】一般式（２） 【化１】 （式中、Yはシリル基または水素原子を意味し、Zは保護
基を意味する。）で表される化合物を、一般式（３） 【化２】 （式中、Xはハロゲン原子を意味し、Rは低級アルキル基
又はアリール基を意味する。）で表される化合物と処理
し、さらに一般式（４） 【化３】 （式中、Arはアリール基またはヘテロアリール基を意味
する。）で表される化合物と処理し、これらの操作、す
なわち一般式（２）で表される化合物と、一般式（３）
及び（４）で表される化合物とを処理する操作を１回、
２回、３回または４回以上行ない一般式（５） 【化４】 （式中、Y、Ar及びZは前記と同じ意味を有する。）で表
される化合物を製造し、引き続いて、反応補助剤の存在
下または非存在下、単一溶媒中または混合溶媒中チタン
化合物で処理することを特徴とする一般式（６） 【化５】 （式中、Arは前記と同じ意味を有する。）で表されるア
ゼチジノン誘導体またはその水和物の製造方法。
Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は抗菌活性を有するカ
ルバペネム化合物合成のためのアゼチジノン誘導体およ
び、その製造方法に関する。
ルバペネム化合物合成のためのアゼチジノン誘導体およ
び、その製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】特開昭64-79180号公報において、カルバ
ペネム化合物を構築する際の中間体の製造法が参考例と
して記載されている。
ペネム化合物を構築する際の中間体の製造法が参考例と
して記載されている。
【化１３】
【０００３】また、特開昭62-103084号公報において、
カルバペネム化合物を構築する際の中間体の製造法
カルバペネム化合物を構築する際の中間体の製造法
【化１４】
【化１５】 および、
【化１６】 が、参考例として記載されている。
【０００４】また、Chem. Pharm. Bull. 42(7) 1381-13
87, (1994)において、カルバペネム化合物を構築する際
の中間体の製造法が記載されている。
87, (1994)において、カルバペネム化合物を構築する際
の中間体の製造法が記載されている。
【化１７】
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】しかし、これらの方法
では、収率、用いる試剤の入手容易性と価格、取り扱い
やすさ、操作性といった点から工業的製法としてそれほ
ど満足すべきものではなかった。具体的には、例えば、
前記式（９）の方法は、２成分の溶媒系で反応を行って
おり、また、３フッ化ホウ素は、必ずしも取り扱い性が
良いわけではない。また、前記式（１１）あるいは（１
２）の方法は、反応途中に溶媒置換が必要であり、前記
式（１３）の方法においては、（３S，４S）−３−
〔（１R）−１−tert−ブチルジメチルシリルオキシエ
チル〕−４−〔（１R）−１−フェニルチオカルボニル
エチル〕−１−tert−ブトキシカルボニルメチル−2−
アゼチジノンをカラムクロマトグラフィー精製しおり、
また、４塩化チタンを用いる脱保護反応は２成分の溶媒
系で行われており、工業的製法としてはさらに優れた方
法が望まれている状況にある。
では、収率、用いる試剤の入手容易性と価格、取り扱い
やすさ、操作性といった点から工業的製法としてそれほ
ど満足すべきものではなかった。具体的には、例えば、
前記式（９）の方法は、２成分の溶媒系で反応を行って
おり、また、３フッ化ホウ素は、必ずしも取り扱い性が
良いわけではない。また、前記式（１１）あるいは（１
２）の方法は、反応途中に溶媒置換が必要であり、前記
式（１３）の方法においては、（３S，４S）−３−
〔（１R）−１−tert−ブチルジメチルシリルオキシエ
チル〕−４−〔（１R）−１−フェニルチオカルボニル
エチル〕−１−tert−ブトキシカルボニルメチル−2−
アゼチジノンをカラムクロマトグラフィー精製しおり、
また、４塩化チタンを用いる脱保護反応は２成分の溶媒
系で行われており、工業的製法としてはさらに優れた方
法が望まれている状況にある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するため鋭意研究を行った結果、後記一般式
（２）で表される化合物から、後記一般式（５）で表さ
れる化合物が高収率で得られること、そして後記一般式
（５）で表される化合物から、温和で簡便な反応条件
下、高収率で後記一般式（６）で表される化合物が得ら
れることを見いだし、さらに、後記一般式（８）で表さ
れる化合物をチタン化合物で処理し、次いで水または塩
酸水で処理することにより、工業的製法に適した次式
（１）
を解決するため鋭意研究を行った結果、後記一般式
（２）で表される化合物から、後記一般式（５）で表さ
れる化合物が高収率で得られること、そして後記一般式
（５）で表される化合物から、温和で簡便な反応条件
下、高収率で後記一般式（６）で表される化合物が得ら
れることを見いだし、さらに、後記一般式（８）で表さ
れる化合物をチタン化合物で処理し、次いで水または塩
酸水で処理することにより、工業的製法に適した次式
（１）
【化１８】 で表されるアゼチジノン誘導体一水和物が得られること
を見いだし、本発明を完成したものである。
を見いだし、本発明を完成したものである。
【０００７】すなわち、本発明は、以下のとおりであ
る。 〔１〕粉末X線回折図において下記の回折角（２θ）、
相対強度を示す前記式（１）で表されるゼチジノン誘導
体一水和物、
る。 〔１〕粉末X線回折図において下記の回折角（２θ）、
相対強度を示す前記式（１）で表されるゼチジノン誘導
体一水和物、
【表２】表１ ２θ 相対強度（％） −−−−−−−−−−−−−− 10.5 41 12.6 28 20.3 57 21.1 48 22.3 100 23.5 48 24.1 53 30.1 34 −−−−−−−−−−−−−−
【０００８】〔２〕一般式（２）
【化１９】 （式中、Yはシリル基または水素原子を意味し、Zは保護
基を意味する。）で表される化合物を、一般式（３）
基を意味する。）で表される化合物を、一般式（３）
【０００９】
【化２０】 （式中、Xはハロゲン原子を意味し、Rは低級アルキル基
又はアリール基を意味する。）で表される化合物と処理
し、さらに一般式（４）
又はアリール基を意味する。）で表される化合物と処理
し、さらに一般式（４）
【化２１】 （式中、Arはアリール基またはヘテロアリール基を意味
する。）で表される化合物と処理し、これらの操作、す
なわち一般式（２）で表される化合物と、一般式（３）
及び（４）で表される化合物とを処理する操作を１回、
２回、３回または４回以上行ない一般式（５）
する。）で表される化合物と処理し、これらの操作、す
なわち一般式（２）で表される化合物と、一般式（３）
及び（４）で表される化合物とを処理する操作を１回、
２回、３回または４回以上行ない一般式（５）
【００１０】
【化２２】 （式中、Y、Ar及びZは前記と同じ意味を有する。）で表
される化合物を製造し、引き続いて、反応補助剤の存在
下または非存在下、単一溶媒中または混合溶媒中チタン
化合物で処理することを特徴とする一般式（６）
される化合物を製造し、引き続いて、反応補助剤の存在
下または非存在下、単一溶媒中または混合溶媒中チタン
化合物で処理することを特徴とする一般式（６）
【化２３】 （式中、Arは前記と同じ意味を有する。）で表されるア
ゼチジノン誘導体またはその水和物の製造方法、
ゼチジノン誘導体またはその水和物の製造方法、
【００１１】〔３〕Arがｐ−クロロフェニル基である前
記〔２〕記載のアゼチジノン誘導体またはその水和物の
製造方法、〔４〕前記〔２〕の中、前記一般式（５）で
表される化合物から前記一般式（６）で表される化合物
を製造する工程において、Arがｐ−クロロフェニル基で
あり、チタン化合物で処理した後で水または塩酸水で処
理し、析出する一水和物を濾過して取得することを特徴
とする前記〔２〕記載のアゼチジノン誘導体またはその
水和物の製造方法、〔５〕前記〔２〕の中、前記一般式
（２）で表される化合物から前記一般式（５）で表され
る化合物を製造する工程において、A）前記一般式
（２）で表される化合物を塩基と反応させ、次いで、こ
の混合物もしくはその溶液を、前記一般式（３）で表さ
れる化合物もしくはその溶液に加え、さらに、前記一般
式（４）で表される化合物と処理するか、または、B）
前記一般式（２）で表される化合物および塩基を、前記
一般式（３）で表される化合物もしくはその溶液に、同
時に加え、さらに前記一般式（４）で表される化合物と
処理し前記一般式（５）で表される化合物を製造するこ
とを特徴とする前記〔２〕、〔３〕または〔４〕記載の
アゼチジノン誘導体またはその水和物の製造方法、
記〔２〕記載のアゼチジノン誘導体またはその水和物の
製造方法、〔４〕前記〔２〕の中、前記一般式（５）で
表される化合物から前記一般式（６）で表される化合物
を製造する工程において、Arがｐ−クロロフェニル基で
あり、チタン化合物で処理した後で水または塩酸水で処
理し、析出する一水和物を濾過して取得することを特徴
とする前記〔２〕記載のアゼチジノン誘導体またはその
水和物の製造方法、〔５〕前記〔２〕の中、前記一般式
（２）で表される化合物から前記一般式（５）で表され
る化合物を製造する工程において、A）前記一般式
（２）で表される化合物を塩基と反応させ、次いで、こ
の混合物もしくはその溶液を、前記一般式（３）で表さ
れる化合物もしくはその溶液に加え、さらに、前記一般
式（４）で表される化合物と処理するか、または、B）
前記一般式（２）で表される化合物および塩基を、前記
一般式（３）で表される化合物もしくはその溶液に、同
時に加え、さらに前記一般式（４）で表される化合物と
処理し前記一般式（５）で表される化合物を製造するこ
とを特徴とする前記〔２〕、〔３〕または〔４〕記載の
アゼチジノン誘導体またはその水和物の製造方法、
【００１２】〔６〕一般式（５）
【化２４】 （式中、Y、Ar及びZは前記と同じ意味を有する。）で表
される化合物を反応補助剤の存在下または非存在下、単
一溶媒中または混合溶媒中チタン化合物で処理すること
を特徴とする一般式（６）
される化合物を反応補助剤の存在下または非存在下、単
一溶媒中または混合溶媒中チタン化合物で処理すること
を特徴とする一般式（６）
【化２５】 （式中、Arは前記と同じ意味を有する。）で表されるア
ゼチジノン誘導体またはその水和物の製造方法、
ゼチジノン誘導体またはその水和物の製造方法、
【００１３】〔７〕Arがｐ−クロロフェニル基である
〔６〕記載のアゼチジノン誘導体またはその水和物の製
造方法、〔８〕Arがｐ−クロロフェニル基であり、チタ
ン化合物で処理した後で水または塩酸水で処理し、析出
する一水和物を濾過して取得することを特徴とする
〔６〕記載のアゼチジノン誘導体またはその水和物の製
造方法、
〔６〕記載のアゼチジノン誘導体またはその水和物の製
造方法、〔８〕Arがｐ−クロロフェニル基であり、チタ
ン化合物で処理した後で水または塩酸水で処理し、析出
する一水和物を濾過して取得することを特徴とする
〔６〕記載のアゼチジノン誘導体またはその水和物の製
造方法、
【００１４】
〔９〕一般式（２）
【化２６】 （式中、Yはシリル基または水素原子を意味し、Zは保護
基を意味する。）で表される化合物を、一般式（３）
基を意味する。）で表される化合物を、一般式（３）
【００１５】
【化２７】 （式中、Xはハロゲン原子を意味し、Rは低級アルキル基
又はアリール基を意味する。）で表される化合物と処理
し、さらに一般式（４）
又はアリール基を意味する。）で表される化合物と処理
し、さらに一般式（４）
【化２８】 （式中、Arはアリール基またはヘテロアリール基を意味
する。）で表される化合物と処理し、これらの操作、す
なわち一般式（２）で表される化合物と、一般式（３）
及び（４）で表される化合物とを処理する操作を１回、
２回、３回または４回以上行なうことを特徴とする一般
式（５）
する。）で表される化合物と処理し、これらの操作、す
なわち一般式（２）で表される化合物と、一般式（３）
及び（４）で表される化合物とを処理する操作を１回、
２回、３回または４回以上行なうことを特徴とする一般
式（５）
【化２９】 （式中、Y、Ar及びZは前記と同じ意味を有する。）で表
されるアゼチジノン誘導体の製造方法、
されるアゼチジノン誘導体の製造方法、
【００１６】〔１０〕A）前記一般式（２）で表される
化合物を塩基と反応させ、次いで、この混合物もしくは
その溶液を、前記一般式（３）で表される化合物もしく
はその溶液に加え、さらに、前記一般式（４）で表され
る化合物と処理するか、または、 B）前記一般式（２）で表される化合物および塩基を、
前記一般式（３）で表される化合物もしくはその溶液
に、同時に加え、さらに前記一般式（４）で表される化
合物と処理することを特徴とする前記一般式（５）で表
されるアゼチジノン誘導体の製造方法に関する。 以下、本発明で用いられる種々の定義について詳細に述
べる。Yで表されるシリル基としては、tert−ブチルジ
メチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、トリエチ
ルシリル基、トリメチルシリル基のようなトリアルキル
シリル基；フェニルジメチルシリル基のようなジアルキ
ルアリールシリル基；ジフェニルメチルシリル基のよう
なアルキルジアリールシリル基；トリフェニルシリル基
のようなトリアリールシリル基；などが挙げられる。好
ましくはtert−ブチルジメチルシリル基、トリイソプロ
ピルシリル基、トリエチルシリル基、トリメチルシリル
基のようなトリアルキルシリル基が挙げられる。Arで表
されるアリール基またはヘテロアリール基としては、フ
ェニル基、o−クロロフェニル基、p−クロロフェニル
基、２，４−ジクロロフェニル基、２，４，６−トリク
ロロフェニル基、p−ニトロフェニル基、p−メチルフェ
ニル基、ｐ−メトキシフェニル基などの無置換またはハ
ロゲン原子、ニトロ基、炭素原子数１〜６個のアルキル
基、もしくは炭素原子数１〜６個のアルコキシ基で置換
されたフェニル基；２−ピリジル基、３−ピリジル基、
４−ピリジル基、２−ピリミジル基、２−（４，６−ジ
メチル）ピリミジル基などのヘテロアリール基；などが
挙げられる。好ましくは、フェニル基、p−クロロフェ
ニル基、２，４，６−トリクロロフェニル基などの無置
換またはハロゲン原子で置換されたフェニル基が挙げら
れる。
化合物を塩基と反応させ、次いで、この混合物もしくは
その溶液を、前記一般式（３）で表される化合物もしく
はその溶液に加え、さらに、前記一般式（４）で表され
る化合物と処理するか、または、 B）前記一般式（２）で表される化合物および塩基を、
前記一般式（３）で表される化合物もしくはその溶液
に、同時に加え、さらに前記一般式（４）で表される化
合物と処理することを特徴とする前記一般式（５）で表
されるアゼチジノン誘導体の製造方法に関する。 以下、本発明で用いられる種々の定義について詳細に述
べる。Yで表されるシリル基としては、tert−ブチルジ
メチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、トリエチ
ルシリル基、トリメチルシリル基のようなトリアルキル
シリル基；フェニルジメチルシリル基のようなジアルキ
ルアリールシリル基；ジフェニルメチルシリル基のよう
なアルキルジアリールシリル基；トリフェニルシリル基
のようなトリアリールシリル基；などが挙げられる。好
ましくはtert−ブチルジメチルシリル基、トリイソプロ
ピルシリル基、トリエチルシリル基、トリメチルシリル
基のようなトリアルキルシリル基が挙げられる。Arで表
されるアリール基またはヘテロアリール基としては、フ
ェニル基、o−クロロフェニル基、p−クロロフェニル
基、２，４−ジクロロフェニル基、２，４，６−トリク
ロロフェニル基、p−ニトロフェニル基、p−メチルフェ
ニル基、ｐ−メトキシフェニル基などの無置換またはハ
ロゲン原子、ニトロ基、炭素原子数１〜６個のアルキル
基、もしくは炭素原子数１〜６個のアルコキシ基で置換
されたフェニル基；２−ピリジル基、３−ピリジル基、
４−ピリジル基、２−ピリミジル基、２−（４，６−ジ
メチル）ピリミジル基などのヘテロアリール基；などが
挙げられる。好ましくは、フェニル基、p−クロロフェ
ニル基、２，４，６−トリクロロフェニル基などの無置
換またはハロゲン原子で置換されたフェニル基が挙げら
れる。
【００１７】Zで表される保護基としては、tert−ブチ
ル基、2−メチル−2−ブチル基、ジフェニルメチル基、
トリフェニルメチル基などの無置換または置換低級アル
キル基が挙げられる。好ましくはtert−ブチル基が挙げ
られる。チタン化合物としては、４塩化チタン、４ヨウ
化チタンなどが挙げられる。好ましくは４塩化チタンが
挙げられる。Xで表されるハロゲン原子としては、塩素
原子、臭素原子、ヨウ素原子などが挙げられる。好まし
くは塩素原子が挙げられる。Rで表される低級アルキル
基又はアリール基としては、メチル基、エチル基、イソ
プロピル基、secブチル基などの、低級アルキル基；フ
ェニル基、ｐ−メチルフェニル基などのアリール基；が
挙げられる。
ル基、2−メチル−2−ブチル基、ジフェニルメチル基、
トリフェニルメチル基などの無置換または置換低級アル
キル基が挙げられる。好ましくはtert−ブチル基が挙げ
られる。チタン化合物としては、４塩化チタン、４ヨウ
化チタンなどが挙げられる。好ましくは４塩化チタンが
挙げられる。Xで表されるハロゲン原子としては、塩素
原子、臭素原子、ヨウ素原子などが挙げられる。好まし
くは塩素原子が挙げられる。Rで表される低級アルキル
基又はアリール基としては、メチル基、エチル基、イソ
プロピル基、secブチル基などの、低級アルキル基；フ
ェニル基、ｐ−メチルフェニル基などのアリール基；が
挙げられる。
【００１８】以下、本発明の、化合物（２）から化合物
（５）の製造方法、および化合物（５）から化合物
（６）の製造方法を以下に詳細に説明する。
（５）の製造方法、および化合物（５）から化合物
（６）の製造方法を以下に詳細に説明する。
【化３０】
【００１９】（１）工程１ 化合物（５）は、化合物（２）を一般式（３）
【化３１】 で表される化合物と反応させ、さらに、一般式（４）
【化３２】 で表される化合物と反応させることにより製造すること
ができる。
ができる。
【００２０】本工程は、好ましくは塩基の存在下で行
う。この反応に使用される塩基としては、例えば、トリ
エチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のトリア
ルキルアミン、例えば、ピリジン、ルチジン、ピコリン
等のピリジン化合物、キノリン、イミダゾール、Ｎ−メ
チルピロリジン、１，５−ジアザビシクロ〔４．３．
０〕ノン−５−エン、１，４−ジアザビシクロ〔２．
２．２〕オクタン、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．
０〕ウンデシ−７−エンを挙げることができる。好まし
くは、トリエチルアミン等のトリアルキルアミンが挙げ
られる。塩基の当量数としては、化合物（２）に対して
１〜５当量が使用される。好ましくは１〜２当量が、よ
り好ましくは１〜１．５当量が挙げられる。反応試剤を
加える順序としては、好ましくは、一般式（２）で表さ
れる化合物を、上記の塩基と処理し、得られた混合物も
しくはその溶液を、一般式（３）で表される化合物もし
くはその溶液に加えるか、または、一般式（２）で表さ
れる化合物および塩基を、一般式（３）で表される化合
物もしくはその溶液に同時に加える。
う。この反応に使用される塩基としては、例えば、トリ
エチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のトリア
ルキルアミン、例えば、ピリジン、ルチジン、ピコリン
等のピリジン化合物、キノリン、イミダゾール、Ｎ−メ
チルピロリジン、１，５−ジアザビシクロ〔４．３．
０〕ノン−５−エン、１，４−ジアザビシクロ〔２．
２．２〕オクタン、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．
０〕ウンデシ−７−エンを挙げることができる。好まし
くは、トリエチルアミン等のトリアルキルアミンが挙げ
られる。塩基の当量数としては、化合物（２）に対して
１〜５当量が使用される。好ましくは１〜２当量が、よ
り好ましくは１〜１．５当量が挙げられる。反応試剤を
加える順序としては、好ましくは、一般式（２）で表さ
れる化合物を、上記の塩基と処理し、得られた混合物も
しくはその溶液を、一般式（３）で表される化合物もし
くはその溶液に加えるか、または、一般式（２）で表さ
れる化合物および塩基を、一般式（３）で表される化合
物もしくはその溶液に同時に加える。
【００２１】反応は例えば、ジオキサン、ジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、塩化メチレ
ン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲ
ン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、モノクロロベン
ゼン等の芳香族炭化水素類、などのような反応に悪影響
を及ぼさない常用の溶媒を使用して行う。好ましくは塩
化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等
のハロゲン化炭化水素類が挙げられる。反応温度は特に
限定されないが、通常は冷却下または加温下で行う。好
ましくは−１０〜５℃が挙げられる。一般式（３）で表
される化合物および一般式（４）で表される化合物の当
量数としては、各々化合物（２）に対して０．８〜１．
５当量が使用される。好ましくは０．９当量から１．３
当量が挙げられる。一般式（２）で表される化合物を一
般式（３）で表される化合物と反応させ、一般式（４）
で表される化合物と反応させたあと、さらに引き続い
て、一般式（３）で表される化合物と反応させ、一般式
（４）で表される化合物と反応させる操作を１度づつも
しくは、２度づつ以上繰り返すことにより、収率が向上
する。これらの操作の４回以上とは、４回から１０回を
意味する。この場合の、一般式（３）で表される化合物
の当量数は、０．０１〜０．５当量が挙げられ、好まし
くは０．０５〜０．３当量が挙げられ、また、一般式
（４）で表される化合物の当量数は０．０１〜０．５当
量が挙げられ、好ましくは０．０５〜０．３当量が挙げ
られる。また、この場合、塩基を追加してもよく、この
場合の当量数は、０．０１〜１当量が挙げられ、好まし
くは０．０５〜０．５当量が挙げられる。２度目以降に
加える一般式（３）で表される化合物および塩基は、そ
れぞれ、１回目に用いた一般式（３）で表される化合物
および塩基と同じでも異なってもよい。
テル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、塩化メチレ
ン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲ
ン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、モノクロロベン
ゼン等の芳香族炭化水素類、などのような反応に悪影響
を及ぼさない常用の溶媒を使用して行う。好ましくは塩
化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等
のハロゲン化炭化水素類が挙げられる。反応温度は特に
限定されないが、通常は冷却下または加温下で行う。好
ましくは−１０〜５℃が挙げられる。一般式（３）で表
される化合物および一般式（４）で表される化合物の当
量数としては、各々化合物（２）に対して０．８〜１．
５当量が使用される。好ましくは０．９当量から１．３
当量が挙げられる。一般式（２）で表される化合物を一
般式（３）で表される化合物と反応させ、一般式（４）
で表される化合物と反応させたあと、さらに引き続い
て、一般式（３）で表される化合物と反応させ、一般式
（４）で表される化合物と反応させる操作を１度づつも
しくは、２度づつ以上繰り返すことにより、収率が向上
する。これらの操作の４回以上とは、４回から１０回を
意味する。この場合の、一般式（３）で表される化合物
の当量数は、０．０１〜０．５当量が挙げられ、好まし
くは０．０５〜０．３当量が挙げられ、また、一般式
（４）で表される化合物の当量数は０．０１〜０．５当
量が挙げられ、好ましくは０．０５〜０．３当量が挙げ
られる。また、この場合、塩基を追加してもよく、この
場合の当量数は、０．０１〜１当量が挙げられ、好まし
くは０．０５〜０．５当量が挙げられる。２度目以降に
加える一般式（３）で表される化合物および塩基は、そ
れぞれ、１回目に用いた一般式（３）で表される化合物
および塩基と同じでも異なってもよい。
【００２２】上記の工程１の方法により、具体的には例
えば、（３S，４S）−３−〔（１R）−１−tert−ブチ
ルジメチルシリルオキシエチル〕−４−〔（１R）−１
−ｐ−クロロフェニルチオカルボニルエチル〕−１−te
rt−ブトキシカルボニルメチル−2−アゼチジノン；
（３S，４S）−３−〔（１R）−１−tert−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル〕−４−〔（１R）−１−フェ
ニルチオカルボニルエチル〕−１−tert−ブトキシカル
ボニルメチル−2−アゼチジノン；（３S，４S）−３−
〔（１R）−１−tert−ブチルジメチルシリルオキシエ
チル〕−４−〔（１R）−１−o−クロロフェニルチオカ
ルボニルエチル〕−１−tert−ブトキシカルボニルメチ
ル−2−アゼチジノン；（３S，４S）−３−〔（１R）−
１−tert−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−４−
〔（１R）−１−（２，４−ジクロロフェニルチオ）カ
ルボニルエチル〕−１−tert−ブトキシカルボニルメチ
ル−2−アゼチジノン；（３S，４S）−３−〔（１R）−
１−トリメチルシリルオキシエチル〕−４−〔（１R）
−１−ｐ−クロロフェニルチオカルボニルエチル〕−１
−tert−ブトキシカルボニルメチル−2−アゼチジノ
ン；（３S，４S）−３−〔（１R）−１−トリイソプロ
ピルシリルオキシエチル〕−４−〔（１R）−１−ｐ−
クロロフェニルチオカルボニルエチル〕−１−tert−ブ
トキシカルボニルメチル−2−アゼチジノン；
えば、（３S，４S）−３−〔（１R）−１−tert−ブチ
ルジメチルシリルオキシエチル〕−４−〔（１R）−１
−ｐ−クロロフェニルチオカルボニルエチル〕−１−te
rt−ブトキシカルボニルメチル−2−アゼチジノン；
（３S，４S）−３−〔（１R）−１−tert−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル〕−４−〔（１R）−１−フェ
ニルチオカルボニルエチル〕−１−tert−ブトキシカル
ボニルメチル−2−アゼチジノン；（３S，４S）−３−
〔（１R）−１−tert−ブチルジメチルシリルオキシエ
チル〕−４−〔（１R）−１−o−クロロフェニルチオカ
ルボニルエチル〕−１−tert−ブトキシカルボニルメチ
ル−2−アゼチジノン；（３S，４S）−３−〔（１R）−
１−tert−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−４−
〔（１R）−１−（２，４−ジクロロフェニルチオ）カ
ルボニルエチル〕−１−tert−ブトキシカルボニルメチ
ル−2−アゼチジノン；（３S，４S）−３−〔（１R）−
１−トリメチルシリルオキシエチル〕−４−〔（１R）
−１−ｐ−クロロフェニルチオカルボニルエチル〕−１
−tert−ブトキシカルボニルメチル−2−アゼチジノ
ン；（３S，４S）−３−〔（１R）−１−トリイソプロ
ピルシリルオキシエチル〕−４−〔（１R）−１−ｐ−
クロロフェニルチオカルボニルエチル〕−１−tert−ブ
トキシカルボニルメチル−2−アゼチジノン；
【００２３】（３S，４S）−３−〔（１R）−１−tert
−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−４−〔（１
R）−１−（４，６−ジメチルピリミジン）−２−イル
チオカルボニルエチル〕−１−tert−ブトキシカルボニ
ルメチル−2−アゼチジノン；（３S，４S）−３−
〔（１R）−１−tert−ブチルジメチルシリルオキシエ
チル〕−４−〔（１R）−１−フェニルチオカルボニル
エチル〕−１−トリフェニルメトキシカルボニルメチル
−2−アゼチジノン；（３S，４S）−３−〔（１R）−１
−tert−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−４−
〔（１R）−１−ｐ−メチルフェニルチオカルボニルエ
チル〕−１−tert−ブトキシカルボニルメチル−2−ア
ゼチジノン；（３S，４S）−３−〔（１R）−１−tert
−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−４−〔（１
R）−１−ｐ−メトキシフェニルチオカルボニルエチ
ル〕−１−tert−ブトキシカルボニルメチル−2−アゼ
チジノン；（３S，４S）−３−〔（１R）−１−tert−
ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−４−〔（１R）
−１−（２−ピリジルチオ）カルボニルエチル〕−１−
tert−ブトキシカルボニルメチル−2−アゼチジノン；
（３S，４S）−３−〔（１R）−１−ヒドロキシエチ
ル〕−４−〔（１R）−１−ｐ−クロロフェニルチオカ
ルボニルエチル〕−１−tert−ブトキシカルボニルメチ
ル−2−アゼチジノン；（３S，４S）−３−〔（１R）−
１−ヒドロキシエチル〕−４−〔（１R）−１−フェニ
ルチオカルボニルエチル〕−１−tert−ブトキシカルボ
ニルメチル−2−アゼチジノン；が得られる。
−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−４−〔（１
R）−１−（４，６−ジメチルピリミジン）−２−イル
チオカルボニルエチル〕−１−tert−ブトキシカルボニ
ルメチル−2−アゼチジノン；（３S，４S）−３−
〔（１R）−１−tert−ブチルジメチルシリルオキシエ
チル〕−４−〔（１R）−１−フェニルチオカルボニル
エチル〕−１−トリフェニルメトキシカルボニルメチル
−2−アゼチジノン；（３S，４S）−３−〔（１R）−１
−tert−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−４−
〔（１R）−１−ｐ−メチルフェニルチオカルボニルエ
チル〕−１−tert−ブトキシカルボニルメチル−2−ア
ゼチジノン；（３S，４S）−３−〔（１R）−１−tert
−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−４−〔（１
R）−１−ｐ−メトキシフェニルチオカルボニルエチ
ル〕−１−tert−ブトキシカルボニルメチル−2−アゼ
チジノン；（３S，４S）−３−〔（１R）−１−tert−
ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−４−〔（１R）
−１−（２−ピリジルチオ）カルボニルエチル〕−１−
tert−ブトキシカルボニルメチル−2−アゼチジノン；
（３S，４S）−３−〔（１R）−１−ヒドロキシエチ
ル〕−４−〔（１R）−１−ｐ−クロロフェニルチオカ
ルボニルエチル〕−１−tert−ブトキシカルボニルメチ
ル−2−アゼチジノン；（３S，４S）−３−〔（１R）−
１−ヒドロキシエチル〕−４−〔（１R）−１−フェニ
ルチオカルボニルエチル〕−１−tert−ブトキシカルボ
ニルメチル−2−アゼチジノン；が得られる。
【００２４】（２）工程２ 化合物（６）は、化合物（５）を反応補助剤の存在下ま
たは非存在下、単一溶媒中または混合溶媒中チタン化合
物と処理することにより得られる。この工程は、工程１
の終了後、引き続いて行うことも可能である。反応は例
えば、ジオキサン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン等のエーテル類、塩化メチレン、クロロホルム、
１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、ベ
ンゼン、トルエン、モノクロロベンゼン等の芳香族炭化
水素類、などのような反応に悪影響を及ぼさない常用の
溶媒を使用して行う。好ましくは塩化メチレン、クロロ
ホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水
素類が挙げられる。反応補助剤としては、例えばアニソ
ール、o−ジメトキシベンゼン、m−ジメトキシベンゼ
ン、p−ジメトキシベンゼンなどの芳香族エーテル類が
あげられる。反応温度は特に限定されないが、通常は冷
却下または加温下で行う。好ましくは０〜２０℃が挙げ
られる。チタン化合物としては、好ましくは４塩化チタ
ンが挙げられる。用いる当量数としては、化合物（５）
に対して１〜１０当量が挙げられる。好ましくは、２〜
５当量が挙げられる。後処理としては、水または、塩酸
水で処理する方法が挙げられる。好ましくは水または１
０重量％以下の塩酸水が挙げられる。
たは非存在下、単一溶媒中または混合溶媒中チタン化合
物と処理することにより得られる。この工程は、工程１
の終了後、引き続いて行うことも可能である。反応は例
えば、ジオキサン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン等のエーテル類、塩化メチレン、クロロホルム、
１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、ベ
ンゼン、トルエン、モノクロロベンゼン等の芳香族炭化
水素類、などのような反応に悪影響を及ぼさない常用の
溶媒を使用して行う。好ましくは塩化メチレン、クロロ
ホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水
素類が挙げられる。反応補助剤としては、例えばアニソ
ール、o−ジメトキシベンゼン、m−ジメトキシベンゼ
ン、p−ジメトキシベンゼンなどの芳香族エーテル類が
あげられる。反応温度は特に限定されないが、通常は冷
却下または加温下で行う。好ましくは０〜２０℃が挙げ
られる。チタン化合物としては、好ましくは４塩化チタ
ンが挙げられる。用いる当量数としては、化合物（５）
に対して１〜１０当量が挙げられる。好ましくは、２〜
５当量が挙げられる。後処理としては、水または、塩酸
水で処理する方法が挙げられる。好ましくは水または１
０重量％以下の塩酸水が挙げられる。
【００２５】本工程において、次式（７）
【化３３】 （式中、Yはシリル基または水素原子を意味し、Zは保護
基を意味する。）で表される化合物を基質として用いる
場合は、チタン化合物で処理した後、水または塩酸水で
処理することにより後処理操作と結晶化操作を同時に行
うことができ、前記式（１）で示される（３S，４S）−
３−〔（１R）−１−ヒドロキシエチル〕−４−〔（１
R）−１−ｐ−クロロフェニルチオカルボニルエチル〕
−１−カルボキシメチル−２−アゼチジノン・一水和物
の結晶が得られる。
基を意味する。）で表される化合物を基質として用いる
場合は、チタン化合物で処理した後、水または塩酸水で
処理することにより後処理操作と結晶化操作を同時に行
うことができ、前記式（１）で示される（３S，４S）−
３−〔（１R）−１−ヒドロキシエチル〕−４−〔（１
R）−１−ｐ−クロロフェニルチオカルボニルエチル〕
−１−カルボキシメチル−２−アゼチジノン・一水和物
の結晶が得られる。
【００２６】上記の工程２の方法により、具体的には例
えば、（３S，４S）−３−〔（１R）−１−ヒドロキシ
エチル〕−４−〔（１R）−１−ｐ−クロロフェニルチ
オカルボニルエチル〕−１−カルボキシメチル−2−ア
ゼチジノン；（３S，４S）−３−〔（１R）−１−ヒド
ロキシエチル〕−４−〔（１R）−１−フェニルチオカ
ルボニルエチル〕−１−カルボキシメチル−2−アゼチ
ジノン；（３S，４S）−３−〔（１R）−１−ヒドロキ
シエチル〕−４−〔（１R）−１−o−クロロフェニルチ
オカルボニルエチル〕−１−カルボキシメチル−2−ア
ゼチジノン；（３S，４S）−３−〔（１R）−１−ヒド
ロキシエチル〕−４−〔（１R）−１−（２，４−ジク
ロロフェニルチオ）カルボニルエチル〕−１−カルボキ
シメチル−2−アゼチジノン；（３S，４S）−３−
〔（１R）−１−ヒドロキシエチル〕−４−〔（１R）−
１−（４，６−ジメチルピリミジン）−２−イルチオカ
ルボニルエチル〕−１−カルボキシメチル−2−アゼチ
ジノン；（３S，４S）−３−〔（１R）−１−ヒドロキ
シエチル〕−４−〔（１R）−１−ｐ−メチルフェニル
チオカルボニルエチル〕−１−カルボキシメチル−2−
アゼチジノン；（３S，４S）−３−〔（１R）−１ヒド
ロキシエチル〕−４−〔（１R）−１−ｐ−メトキシフ
ェニルチオカルボニルエチル〕−１−カルボキシメチル
−2−アゼチジノン；（３S，４S）−３−〔（１R）−１
−ヒドロキシエチル〕−４−〔（１R）−１−（２−ピ
リジルチオ）カルボニルエチル〕−１カルボキシメチル
−2−アゼチジノン；が得られる。
えば、（３S，４S）−３−〔（１R）−１−ヒドロキシ
エチル〕−４−〔（１R）−１−ｐ−クロロフェニルチ
オカルボニルエチル〕−１−カルボキシメチル−2−ア
ゼチジノン；（３S，４S）−３−〔（１R）−１−ヒド
ロキシエチル〕−４−〔（１R）−１−フェニルチオカ
ルボニルエチル〕−１−カルボキシメチル−2−アゼチ
ジノン；（３S，４S）−３−〔（１R）−１−ヒドロキ
シエチル〕−４−〔（１R）−１−o−クロロフェニルチ
オカルボニルエチル〕−１−カルボキシメチル−2−ア
ゼチジノン；（３S，４S）−３−〔（１R）−１−ヒド
ロキシエチル〕−４−〔（１R）−１−（２，４−ジク
ロロフェニルチオ）カルボニルエチル〕−１−カルボキ
シメチル−2−アゼチジノン；（３S，４S）−３−
〔（１R）−１−ヒドロキシエチル〕−４−〔（１R）−
１−（４，６−ジメチルピリミジン）−２−イルチオカ
ルボニルエチル〕−１−カルボキシメチル−2−アゼチ
ジノン；（３S，４S）−３−〔（１R）−１−ヒドロキ
シエチル〕−４−〔（１R）−１−ｐ−メチルフェニル
チオカルボニルエチル〕−１−カルボキシメチル−2−
アゼチジノン；（３S，４S）−３−〔（１R）−１ヒド
ロキシエチル〕−４−〔（１R）−１−ｐ−メトキシフ
ェニルチオカルボニルエチル〕−１−カルボキシメチル
−2−アゼチジノン；（３S，４S）−３−〔（１R）−１
−ヒドロキシエチル〕−４−〔（１R）−１−（２−ピ
リジルチオ）カルボニルエチル〕−１カルボキシメチル
−2−アゼチジノン；が得られる。
【００２７】上記の工程１、工程２で得られる化合物
（５）および（６）は、精製せずに次工程に使用するこ
とが可能であるが、必要な場合には蒸留、結晶化、クロ
マトグラフィー等の単離、精製を行うこともできる。上
記の工程２により得られる化合物（６）から、公知の方
法、例えば、特開昭62-103084号公報に開示されている
方法、あるいは、Chem. Pharm. Bull. 42(7)1381-1387,
(1994)に記載された方法により、優れた抗菌活性を有
することが知られているカルバペネム化合物を製造する
ことが可能である。
（５）および（６）は、精製せずに次工程に使用するこ
とが可能であるが、必要な場合には蒸留、結晶化、クロ
マトグラフィー等の単離、精製を行うこともできる。上
記の工程２により得られる化合物（６）から、公知の方
法、例えば、特開昭62-103084号公報に開示されている
方法、あるいは、Chem. Pharm. Bull. 42(7)1381-1387,
(1994)に記載された方法により、優れた抗菌活性を有
することが知られているカルバペネム化合物を製造する
ことが可能である。
【００２８】
【発明の効果】本発明により、優れた抗菌活性を有する
カルバペネム化合物製造時の重要中間体が、工業的に一
層有利な方法で提供されることが可能になった。すなわ
ち、前記一般式（２）で表される化合物から、前記一般
式（５）で表される化合物が高収率で製造できること、
そして前記一般式（５）で表される化合物から、温和で
簡便な反応条件下、高収率で前記一般式（６）で表され
る化合物を製造することが可能になった。さらに本発明
により、重要な中間体である化合物（１）が濾過操作や
取り扱いに便利な態様で得られ優れた工業的製法の提供
が可能になった。に適したものとなった。
カルバペネム化合物製造時の重要中間体が、工業的に一
層有利な方法で提供されることが可能になった。すなわ
ち、前記一般式（２）で表される化合物から、前記一般
式（５）で表される化合物が高収率で製造できること、
そして前記一般式（５）で表される化合物から、温和で
簡便な反応条件下、高収率で前記一般式（６）で表され
る化合物を製造することが可能になった。さらに本発明
により、重要な中間体である化合物（１）が濾過操作や
取り扱いに便利な態様で得られ優れた工業的製法の提供
が可能になった。に適したものとなった。
【００２９】
【実施例】次に実施例を挙げて、本発明をさらに具体的
に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定される
ものではない。なお、略号の意味は次のとおりである。 TBDMS：tert−ブチルジメチルシリル基i Pr：イソプロピル基ｔ Bu：tert−ブチル基 実施例１
に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定される
ものではない。なお、略号の意味は次のとおりである。 TBDMS：tert−ブチルジメチルシリル基i Pr：イソプロピル基ｔ Bu：tert−ブチル基 実施例１
【化３４】
【００３０】（３S，４S）−３−〔（１R）−１−tert
−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−４−〔（１
R）−１−カルボキシエチル〕−１−tert−ブトキシカ
ルボニルメチル−2−アゼチジノン（235g）、トリエチ
ルアミン（65.8g）、を塩化メチレン（820g）に溶かし
た液を、クロロ炭酸イソプロピル（76.2g）の塩化メチ
レン（982g）溶液に−１０〜０℃で滴下する。１時間、
−１０〜０℃で攪拌の後、同温度で、ｐ−クロロチオフ
ェノール（83.4g）を塩化メチレン（250g）に溶かした
液を加える。１時間、−１０〜０℃で攪拌の後、同温度
で、クロロ炭酸イソプロピル（6.9g）とトリエチルアミ
ン（5.7g）を加える。１時間、−１０〜０℃で攪拌の
後、ｐ−クロロチオフェノール（8.2g）を塩化メチレン
（25g）に溶かした液を加え、同温度で１時間、攪拌す
る。こうして得られた（３S，４S）−３−〔（１R）−
１−tert−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−４−
〔（１R）−１−ｐ−クロロフェニルチオカルボニルエ
チル〕−１−tert−ブトキシカルボニルメチル−2−ア
ゼチジノンを含む塩化メチレン溶液に、５〜１５℃で、
４塩化チタン（375g）を加え、５〜１５℃で４時間、攪
拌する。この反応液を、３％塩酸水（1200g）と塩化メ
チレン（1000g）の混合溶液に、０〜２０℃で滴下す
る。滴下終了後、０〜１０℃で攪拌し、析出した結晶を
濾過し、水洗（2000g）、洗浄（ヘキサン：アセトン＝
２：１混液（w/w）、700g）の後、乾燥により、（３S，
４S）−３−〔（１R）−１−ヒドロキシエチル〕−４−
〔（１R）−１−ｐ−クロロフェニルチオカルボニルエ
チル〕−１−カルボキシメチル−2−アゼチジノンを一
水和物の結晶として得た（収量200g、収率90.5%、融点9
8〜107℃）。 IR (KBr): 1714, 1709, 1478, 1391, 964cm-1 1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ: 1.30 (3H, d, J=6.8Hz),
1.32 (3H, d, J=6.8Hz),3.11-3.22 (2H, m), 3.82 (1H,
d, J=18.2Hz), 4.23 (1H, m), 4.27 (1H, m),4.35 (1
H, d, J=18.2Hz), 7.31 (2H, d, J=8.4Hz), 7.40 (2H,
d, J=8.4Hz)
−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−４−〔（１
R）−１−カルボキシエチル〕−１−tert−ブトキシカ
ルボニルメチル−2−アゼチジノン（235g）、トリエチ
ルアミン（65.8g）、を塩化メチレン（820g）に溶かし
た液を、クロロ炭酸イソプロピル（76.2g）の塩化メチ
レン（982g）溶液に−１０〜０℃で滴下する。１時間、
−１０〜０℃で攪拌の後、同温度で、ｐ−クロロチオフ
ェノール（83.4g）を塩化メチレン（250g）に溶かした
液を加える。１時間、−１０〜０℃で攪拌の後、同温度
で、クロロ炭酸イソプロピル（6.9g）とトリエチルアミ
ン（5.7g）を加える。１時間、−１０〜０℃で攪拌の
後、ｐ−クロロチオフェノール（8.2g）を塩化メチレン
（25g）に溶かした液を加え、同温度で１時間、攪拌す
る。こうして得られた（３S，４S）−３−〔（１R）−
１−tert−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−４−
〔（１R）−１−ｐ−クロロフェニルチオカルボニルエ
チル〕−１−tert−ブトキシカルボニルメチル−2−ア
ゼチジノンを含む塩化メチレン溶液に、５〜１５℃で、
４塩化チタン（375g）を加え、５〜１５℃で４時間、攪
拌する。この反応液を、３％塩酸水（1200g）と塩化メ
チレン（1000g）の混合溶液に、０〜２０℃で滴下す
る。滴下終了後、０〜１０℃で攪拌し、析出した結晶を
濾過し、水洗（2000g）、洗浄（ヘキサン：アセトン＝
２：１混液（w/w）、700g）の後、乾燥により、（３S，
４S）−３−〔（１R）−１−ヒドロキシエチル〕−４−
〔（１R）−１−ｐ−クロロフェニルチオカルボニルエ
チル〕−１−カルボキシメチル−2−アゼチジノンを一
水和物の結晶として得た（収量200g、収率90.5%、融点9
8〜107℃）。 IR (KBr): 1714, 1709, 1478, 1391, 964cm-1 1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ: 1.30 (3H, d, J=6.8Hz),
1.32 (3H, d, J=6.8Hz),3.11-3.22 (2H, m), 3.82 (1H,
d, J=18.2Hz), 4.23 (1H, m), 4.27 (1H, m),4.35 (1
H, d, J=18.2Hz), 7.31 (2H, d, J=8.4Hz), 7.40 (2H,
d, J=8.4Hz)
【００３１】実施例２
【化３５】
【００３２】（３S，４S）−３−〔（１R）−１−tert
−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−４−〔（１
R）−１−カルボキシエチル〕−１−tert−ブトキシカ
ルボニルメチル−2−アゼチジノン（69.4g）を塩化メチ
レン（613g）に溶解し、−５〜５℃でトリエチルアミン
（20.1g）を加え、続いて、クロロ炭酸イソプロピル（2
4.3g）を−５〜５℃で滴下する。１時間、−５〜５℃で
攪拌の後、同温度で、チオフェノール（21.9g）を加え
る。１時間、−５〜５℃で攪拌の後、同温度で、トリエ
チルアミン（5.6g）とクロロ炭酸イソプロピル（6.8g）
とを加える。１時間、−５〜５℃で攪拌の後、チオフェ
ノール（6.1g）を加え、同温度で１時間、攪拌する。こ
うして得られた（３S，４S）−３−〔（１R）−１−ter
t−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−４−〔（１
R）−１−フェニルチオカルボニルエチル〕−１−tert
−ブトキシカルボニルメチル−2−アゼチジノンを含む
塩化メチレン溶液に、５〜１５℃で、４塩化チタン（11
0g）を加え、５〜１５℃で４時間、攪拌する。この反応
液を、３％塩酸水（350g）と塩化メチレン（300g）の混
合溶液に、０〜３０℃で加える。塩化メチレン層を分液
し、３％塩酸水（350g×３回）で洗浄する。有機層を分
液し、０〜１０℃で、10％(w/w)食塩水（175g）、10％
(w/w)炭酸ナトリウム水溶液（175g）、ヘプタン（400
g）を加えて、同温度で攪拌した後、セライト（10g）用
いて濾過する。水層を分液した後、有機層を水（26g）
で再抽出する。得られた水層を合わせ、酢酸エチル（60
0g）を加える。０〜10℃で36％(w/w)塩酸（33.4g）を加
え、水層を酸性にする。有機層を分液し、水層を酢酸エ
チル（128g）で再抽出する。有機層を合わせ、20％(w/
w)食塩水（２回×328g）で洗浄する。残さが210gになる
まで、溶媒を減圧で留去する。５０〜６０℃でトルエン
（580g）を滴下し結晶化する。０〜１０℃まで冷却の
後、結晶を濾過する。トルエン（120g）で結晶を洗浄
し、減圧乾燥により、（３S，４S）−３−〔（１R）−
１−ヒドロキシエチル〕−４−〔（１R）−１−フェニ
ルチオカルボニルエチル〕−１−カルボキシメチル−2
−アゼチジノンを得る（見掛け収量53g、純度92％、収
率86％）。 IR (KBr): 3400(br), 1729, 1694cm-1 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.30 (3H, d, J=5.9Hz), 1.33 (3
H, d, J=6.9Hz), 3.1-3.3(2H, m), 3.75-3.95 (1H, m),
4.15-4.50 (3H, m) 7.3-7.5 (5H, m)
−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−４−〔（１
R）−１−カルボキシエチル〕−１−tert−ブトキシカ
ルボニルメチル−2−アゼチジノン（69.4g）を塩化メチ
レン（613g）に溶解し、−５〜５℃でトリエチルアミン
（20.1g）を加え、続いて、クロロ炭酸イソプロピル（2
4.3g）を−５〜５℃で滴下する。１時間、−５〜５℃で
攪拌の後、同温度で、チオフェノール（21.9g）を加え
る。１時間、−５〜５℃で攪拌の後、同温度で、トリエ
チルアミン（5.6g）とクロロ炭酸イソプロピル（6.8g）
とを加える。１時間、−５〜５℃で攪拌の後、チオフェ
ノール（6.1g）を加え、同温度で１時間、攪拌する。こ
うして得られた（３S，４S）−３−〔（１R）−１−ter
t−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−４−〔（１
R）−１−フェニルチオカルボニルエチル〕−１−tert
−ブトキシカルボニルメチル−2−アゼチジノンを含む
塩化メチレン溶液に、５〜１５℃で、４塩化チタン（11
0g）を加え、５〜１５℃で４時間、攪拌する。この反応
液を、３％塩酸水（350g）と塩化メチレン（300g）の混
合溶液に、０〜３０℃で加える。塩化メチレン層を分液
し、３％塩酸水（350g×３回）で洗浄する。有機層を分
液し、０〜１０℃で、10％(w/w)食塩水（175g）、10％
(w/w)炭酸ナトリウム水溶液（175g）、ヘプタン（400
g）を加えて、同温度で攪拌した後、セライト（10g）用
いて濾過する。水層を分液した後、有機層を水（26g）
で再抽出する。得られた水層を合わせ、酢酸エチル（60
0g）を加える。０〜10℃で36％(w/w)塩酸（33.4g）を加
え、水層を酸性にする。有機層を分液し、水層を酢酸エ
チル（128g）で再抽出する。有機層を合わせ、20％(w/
w)食塩水（２回×328g）で洗浄する。残さが210gになる
まで、溶媒を減圧で留去する。５０〜６０℃でトルエン
（580g）を滴下し結晶化する。０〜１０℃まで冷却の
後、結晶を濾過する。トルエン（120g）で結晶を洗浄
し、減圧乾燥により、（３S，４S）−３−〔（１R）−
１−ヒドロキシエチル〕−４−〔（１R）−１−フェニ
ルチオカルボニルエチル〕−１−カルボキシメチル−2
−アゼチジノンを得る（見掛け収量53g、純度92％、収
率86％）。 IR (KBr): 3400(br), 1729, 1694cm-1 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.30 (3H, d, J=5.9Hz), 1.33 (3
H, d, J=6.9Hz), 3.1-3.3(2H, m), 3.75-3.95 (1H, m),
4.15-4.50 (3H, m) 7.3-7.5 (5H, m)
【００３３】実施例３
【化３６】
【００３４】（３S，４S）−３−〔（１R）−１−tert
−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−４−〔（１
R）−１−カルボキシエチル〕−１−tert−ブトキシカ
ルボニルメチル−2−アゼチジノン（2.35g）、トリエチ
ルアミン（0.658g）、を塩化メチレン（8.2g）に溶かし
た液を、クロロ炭酸イソプロピル（0.762g）の塩化メチ
レン（9.8g）溶液に−１０〜０℃で３０分かけて滴下す
る。１時間、−１０〜０℃で攪拌の後、同温度で、ｐ−
クロロチオフェノール（0.858g）を塩化メチレン（2.5
g）に溶かした液を加える。１時間、−１０〜０℃で攪
拌の後、同温度で、クロロ炭酸イソプロピル（0.069g）
とトリエチルアミン（0.057g）を加える。１時間、−１
０〜０℃で攪拌の後、ｐ−クロロチオフェノール（0.08
4g）を塩化メチレン（0.25g）に溶かした液を加え、同
温度で１時間、攪拌する。こうして、（３S，４S）−３
−〔（１R）−１−tert−ブチルジメチルシリルオキシ
エチル〕−４−〔（１R）−１−ｐ−クロロフェニルチ
オカルボニルエチル〕−１−tert−ブトキシカルボニル
メチル−2−アゼチジノンを塩化メチレン溶液として得
た。
−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−４−〔（１
R）−１−カルボキシエチル〕−１−tert−ブトキシカ
ルボニルメチル−2−アゼチジノン（2.35g）、トリエチ
ルアミン（0.658g）、を塩化メチレン（8.2g）に溶かし
た液を、クロロ炭酸イソプロピル（0.762g）の塩化メチ
レン（9.8g）溶液に−１０〜０℃で３０分かけて滴下す
る。１時間、−１０〜０℃で攪拌の後、同温度で、ｐ−
クロロチオフェノール（0.858g）を塩化メチレン（2.5
g）に溶かした液を加える。１時間、−１０〜０℃で攪
拌の後、同温度で、クロロ炭酸イソプロピル（0.069g）
とトリエチルアミン（0.057g）を加える。１時間、−１
０〜０℃で攪拌の後、ｐ−クロロチオフェノール（0.08
4g）を塩化メチレン（0.25g）に溶かした液を加え、同
温度で１時間、攪拌する。こうして、（３S，４S）−３
−〔（１R）−１−tert−ブチルジメチルシリルオキシ
エチル〕−４−〔（１R）−１−ｐ−クロロフェニルチ
オカルボニルエチル〕−１−tert−ブトキシカルボニル
メチル−2−アゼチジノンを塩化メチレン溶液として得
た。
【００３５】実施例４
【化３７】 （３S，４S）−３−〔（１R）−１−tert−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル〕−４−〔（１R）−１−カル
ボキシエチル〕−１−tert−ブトキシカルボニルメチル
−2−アゼチジノン（2.35g）とトリエチルアミン（0.65
8g）の塩化メチレン（8.2g）溶液を、クロロ炭酸イソプ
ロピル（0.762g）の塩化メチレン（9.8g）溶液に−１０
〜０℃で３０分かけて滴下する。１時間、−１０〜０℃
で攪拌の後、同温度で、ｐ−クロロチオフェノール（0.
858g）を塩化メチレン（2.5g）に溶かした液を加える。
１時間、−１０〜０℃で攪拌する。こうして、（３S，
４S）−３−〔（１R）−１−tert−ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル〕−４−〔（１R）−１−ｐ−クロロフ
ェニルチオカルボニルエチル〕−１−tert−ブトキシカ
ルボニルメチル−2−アゼチジノンを塩化メチレン溶液
として得た。
チルシリルオキシエチル〕−４−〔（１R）−１−カル
ボキシエチル〕−１−tert−ブトキシカルボニルメチル
−2−アゼチジノン（2.35g）とトリエチルアミン（0.65
8g）の塩化メチレン（8.2g）溶液を、クロロ炭酸イソプ
ロピル（0.762g）の塩化メチレン（9.8g）溶液に−１０
〜０℃で３０分かけて滴下する。１時間、−１０〜０℃
で攪拌の後、同温度で、ｐ−クロロチオフェノール（0.
858g）を塩化メチレン（2.5g）に溶かした液を加える。
１時間、−１０〜０℃で攪拌する。こうして、（３S，
４S）−３−〔（１R）−１−tert−ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル〕−４−〔（１R）−１−ｐ−クロロフ
ェニルチオカルボニルエチル〕−１−tert−ブトキシカ
ルボニルメチル−2−アゼチジノンを塩化メチレン溶液
として得た。
【００３６】実施例５
【化３８】 （３S，４S）−３−〔（１R）−１−tert−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル〕−４−〔（１R）−１−カル
ボキシエチル〕−１−tert−ブトキシカルボニルメチル
−2−アゼチジノン（2.35g）を塩化メチレン（8.2g）に
溶かした液、および、トリエチルアミン（0.658g）、
を、クロロ炭酸イソプロピル（0.762g）の塩化メチレン
（9.8g）溶液に、同時に、−１０〜０℃で３０分かけて
滴下する。１時間、−１０〜０℃で攪拌の後、同温度
で、ｐ−クロロチオフェノール（0.858g）を塩化メチレ
ン（2.5g）に溶かした液を加える。１時間、−１０〜０
℃で攪拌する。こうして、（３S，４S）−３−〔（１
R）−１−tert−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕
−４−〔（１R）−１−ｐ−クロロフェニルチオカルボ
ニルエチル〕−１−tert−ブトキシカルボニルメチル−
2−アゼチジノンを塩化メチレン溶液として得た。
チルシリルオキシエチル〕−４−〔（１R）−１−カル
ボキシエチル〕−１−tert−ブトキシカルボニルメチル
−2−アゼチジノン（2.35g）を塩化メチレン（8.2g）に
溶かした液、および、トリエチルアミン（0.658g）、
を、クロロ炭酸イソプロピル（0.762g）の塩化メチレン
（9.8g）溶液に、同時に、−１０〜０℃で３０分かけて
滴下する。１時間、−１０〜０℃で攪拌の後、同温度
で、ｐ−クロロチオフェノール（0.858g）を塩化メチレ
ン（2.5g）に溶かした液を加える。１時間、−１０〜０
℃で攪拌する。こうして、（３S，４S）−３−〔（１
R）−１−tert−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕
−４−〔（１R）−１−ｐ−クロロフェニルチオカルボ
ニルエチル〕−１−tert−ブトキシカルボニルメチル−
2−アゼチジノンを塩化メチレン溶液として得た。
【００３７】比較例１
【化３９】
【００３８】（３S，４S）−３−〔（１R）−１−tert
−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−４−〔（１
R）−１−カルボキシエチル〕−１−tert−ブトキシカ
ルボニルメチル−2−アゼチジノン（2.35g）を塩化メチ
レン（18g）に溶かした液に、−１０〜０℃でトリエチ
ルアミン（0.658g）を加える。引き続いてクロロ炭酸イ
ソプロピル（0.762g）を−１０〜０℃で加える。１時
間、−１０〜０℃で攪拌の後、同温度で、ｐ−クロロチ
オフェノール（0.858g）を塩化メチレン（2.5g）に溶か
した液を加える。１時間、−１０〜０℃で攪拌する。こ
うして、（３S，４S）−３−〔（１R）−１−tert−ブ
チルジメチルシリルオキシエチル〕−４−〔（１R）−
１−ｐ−クロロフェニルチオカルボニルエチル〕−１−
tert−ブトキシカルボニルメチル−2−アゼチジノンを
塩化メチレン溶液として得た。実施例３、４、５、比較
例１の収率を高速液体クロマトグラフにより定量分析し
た。 実施例３の収率： ９８％ 実施例４の収率： ９4％ 実施例５の収率： ９4％ 比較例１の収率： ９０％
−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−４−〔（１
R）−１−カルボキシエチル〕−１−tert−ブトキシカ
ルボニルメチル−2−アゼチジノン（2.35g）を塩化メチ
レン（18g）に溶かした液に、−１０〜０℃でトリエチ
ルアミン（0.658g）を加える。引き続いてクロロ炭酸イ
ソプロピル（0.762g）を−１０〜０℃で加える。１時
間、−１０〜０℃で攪拌の後、同温度で、ｐ−クロロチ
オフェノール（0.858g）を塩化メチレン（2.5g）に溶か
した液を加える。１時間、−１０〜０℃で攪拌する。こ
うして、（３S，４S）−３−〔（１R）−１−tert−ブ
チルジメチルシリルオキシエチル〕−４−〔（１R）−
１−ｐ−クロロフェニルチオカルボニルエチル〕−１−
tert−ブトキシカルボニルメチル−2−アゼチジノンを
塩化メチレン溶液として得た。実施例３、４、５、比較
例１の収率を高速液体クロマトグラフにより定量分析し
た。 実施例３の収率： ９８％ 実施例４の収率： ９4％ 実施例５の収率： ９4％ 比較例１の収率： ９０％
【００３９】実施例６
【化４０】
【００４０】（３S，４S）−３−〔（１R）−１−tert
−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−４−〔（１
R）−１−カルボキシエチル〕−１−tert−ブトキシカ
ルボニルメチル−2−アゼチジノン（2.35g）、トリエチ
ルアミン（0.658g）、を塩化メチレン（8.2g）に溶かし
た液を、クロロ炭酸イソプロピル（0.762g）の塩化メチ
レン（9.82g）溶液に−１０〜０℃で３０分かけて滴下
する。１時間、−１０〜０℃で攪拌の後、同温度で、ｐ
−クロロチオフェノール（0.858g）を塩化メチレン（2.
5g）に溶かした液を加える。１時間、−１０〜０℃で攪
拌の後、同温度で、クロロ炭酸イソプロピル（0.069g）
とトリエチルアミン（0.057g）を加える。１時間、−１
０〜０℃で攪拌の後、ｐ−クロロチオフェノール（0.08
4g）を塩化メチレン（0.25g）に溶かした液を加え、同
温度で１時間、攪拌する。反応終了後、水（20g）を加
え、洗浄し、分液の後、有機層を硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶媒留去する。得られた粗生成物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー精製することにより、（３S，
４S）−３−〔（１R）−１−tert−ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル〕−４−〔（１R）−１−ｐ−クロロフ
ェニルチオカルボニルエチル〕−１−tert−ブトキシカ
ルボニルメチル−2−アゼチジノンを得た。（収量2.97
g、収率97%） IR (neat): 1760, 1740, 1705, 1480, 1365, 1260, 12
30, 1155, 1095, 838, 775cm-1 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.10 (6H, s), 0.89 (9H, s), 1.2
6 (3H, d, J=6.3Hz), 1.31 (3H, d, J=6.9Hz), 1.43 (9
H, s), 3.02 (1H, dd, J=2.3, 6.9 Hz), 3.14 (1H, dq,
J=3.3Hz, 6.9Hz), 3.92 (2H, m), 7.34 (4H, m)
−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−４−〔（１
R）−１−カルボキシエチル〕−１−tert−ブトキシカ
ルボニルメチル−2−アゼチジノン（2.35g）、トリエチ
ルアミン（0.658g）、を塩化メチレン（8.2g）に溶かし
た液を、クロロ炭酸イソプロピル（0.762g）の塩化メチ
レン（9.82g）溶液に−１０〜０℃で３０分かけて滴下
する。１時間、−１０〜０℃で攪拌の後、同温度で、ｐ
−クロロチオフェノール（0.858g）を塩化メチレン（2.
5g）に溶かした液を加える。１時間、−１０〜０℃で攪
拌の後、同温度で、クロロ炭酸イソプロピル（0.069g）
とトリエチルアミン（0.057g）を加える。１時間、−１
０〜０℃で攪拌の後、ｐ−クロロチオフェノール（0.08
4g）を塩化メチレン（0.25g）に溶かした液を加え、同
温度で１時間、攪拌する。反応終了後、水（20g）を加
え、洗浄し、分液の後、有機層を硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶媒留去する。得られた粗生成物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー精製することにより、（３S，
４S）−３−〔（１R）−１−tert−ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル〕−４−〔（１R）−１−ｐ−クロロフ
ェニルチオカルボニルエチル〕−１−tert−ブトキシカ
ルボニルメチル−2−アゼチジノンを得た。（収量2.97
g、収率97%） IR (neat): 1760, 1740, 1705, 1480, 1365, 1260, 12
30, 1155, 1095, 838, 775cm-1 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.10 (6H, s), 0.89 (9H, s), 1.2
6 (3H, d, J=6.3Hz), 1.31 (3H, d, J=6.9Hz), 1.43 (9
H, s), 3.02 (1H, dd, J=2.3, 6.9 Hz), 3.14 (1H, dq,
J=3.3Hz, 6.9Hz), 3.92 (2H, m), 7.34 (4H, m)
【００４１】実施例７
【化４１】 （３S，４S）−３−〔（１R）−１−tert−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル〕−４−〔（１R）−１−フェ
ニルチオカルボニルエチル〕−１−tert−ブトキシカル
ボニルメチル−2−アゼチジノン（8.1g）の塩化メチレ
ン（61g）溶液に、５〜１５℃で、４塩化チタン（11g）
を加え、５〜１５℃で４時間、攪拌する。この反応液
を、３％塩酸水（35g）と塩化メチレン（30g）の混合溶
液に、０〜３０℃で加える。塩化メチレン層を分液し、
３％塩酸水（35g×３回）で洗浄する。有機層を分液
し、０〜１０℃で、10％(w/w)食塩水（17.5g）、10％(w
/w)炭酸ナトリウム水溶液（17.5g）、ヘプタン（40g）
を加えて、同温度で攪拌した後、セライト（1g）用いて
濾過する。水層を分液した後、有機層を水（3g）で再抽
出する。得られた水層を合わせ、酢酸エチル（60g）を
加える。０〜10℃で36％(w/w)塩酸（3.34g）を加え、水
層を酸性にする。有機層を分液し、水層を酢酸エチル
（13g）で再抽出する。有機層を合わせ、20％(w/w)食塩
水（２回×33g）で洗浄する。残さが21gになるまで、溶
媒を減圧で留去する。５０〜６０℃でトルエン（58g）
を滴下し結晶化する。０〜１０℃まで冷却の後、結晶を
濾過する。トルエン（12g）で結晶を洗浄し、減圧乾燥
により、（３S，４S）−３−〔（１R）−１−ヒドロキ
シエチル〕−４−〔（１R）−１−フェニルチオカルボ
ニルエチル〕−１−カルボキシメチル−2−アゼチジノ
ンを得る（見掛け収量5.3g、純度92％、収率90％）。得
られた化合物のIRスペクトルおよび、1H-NMRスペクトル
は、実施例２と同じであった。
チルシリルオキシエチル〕−４−〔（１R）−１−フェ
ニルチオカルボニルエチル〕−１−tert−ブトキシカル
ボニルメチル−2−アゼチジノン（8.1g）の塩化メチレ
ン（61g）溶液に、５〜１５℃で、４塩化チタン（11g）
を加え、５〜１５℃で４時間、攪拌する。この反応液
を、３％塩酸水（35g）と塩化メチレン（30g）の混合溶
液に、０〜３０℃で加える。塩化メチレン層を分液し、
３％塩酸水（35g×３回）で洗浄する。有機層を分液
し、０〜１０℃で、10％(w/w)食塩水（17.5g）、10％(w
/w)炭酸ナトリウム水溶液（17.5g）、ヘプタン（40g）
を加えて、同温度で攪拌した後、セライト（1g）用いて
濾過する。水層を分液した後、有機層を水（3g）で再抽
出する。得られた水層を合わせ、酢酸エチル（60g）を
加える。０〜10℃で36％(w/w)塩酸（3.34g）を加え、水
層を酸性にする。有機層を分液し、水層を酢酸エチル
（13g）で再抽出する。有機層を合わせ、20％(w/w)食塩
水（２回×33g）で洗浄する。残さが21gになるまで、溶
媒を減圧で留去する。５０〜６０℃でトルエン（58g）
を滴下し結晶化する。０〜１０℃まで冷却の後、結晶を
濾過する。トルエン（12g）で結晶を洗浄し、減圧乾燥
により、（３S，４S）−３−〔（１R）−１−ヒドロキ
シエチル〕−４−〔（１R）−１−フェニルチオカルボ
ニルエチル〕−１−カルボキシメチル−2−アゼチジノ
ンを得る（見掛け収量5.3g、純度92％、収率90％）。得
られた化合物のIRスペクトルおよび、1H-NMRスペクトル
は、実施例２と同じであった。
【００４２】実施例８
【化４２】 （３S，４S）−３−〔（１R）−１−tert−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル〕−４−〔（１R）−１−ｐ−
クロロフェニルチオカルボニルエチル〕−１−tert−ブ
トキシカルボニルメチル−2−アゼチジノン（2.97g）の
塩化メチレン（21g）溶液に、５〜１５℃で、４塩化チ
タン（3.75g）を加え、５〜１５℃で４時間、攪拌す
る。この反応液を、３％塩酸水（12g）と塩化メチレン
（10g）の混合溶液に、０〜２０℃で滴下する。滴下終
了後、０〜１０℃で攪拌し、析出した結晶を濾過し、水
洗（20g）、洗浄（ヘキサン：アセトン＝２：１混液（w
/w）、7g）の後、乾燥により、（３S，４S）−３−
〔（１R）−１−ヒドロキシエチル〕−４−〔（１R）−
１−ｐ−クロロフェニルチオカルボニルエチル〕−１−
カルボキシメチル−2−アゼチジノンを一水和物の結晶
として得た（収量2.0g、収率94%、）。得られた化合物
のIRスペクトルおよび、1H-NMRスペクトルは、実施例１
と同じであった。
チルシリルオキシエチル〕−４−〔（１R）−１−ｐ−
クロロフェニルチオカルボニルエチル〕−１−tert−ブ
トキシカルボニルメチル−2−アゼチジノン（2.97g）の
塩化メチレン（21g）溶液に、５〜１５℃で、４塩化チ
タン（3.75g）を加え、５〜１５℃で４時間、攪拌す
る。この反応液を、３％塩酸水（12g）と塩化メチレン
（10g）の混合溶液に、０〜２０℃で滴下する。滴下終
了後、０〜１０℃で攪拌し、析出した結晶を濾過し、水
洗（20g）、洗浄（ヘキサン：アセトン＝２：１混液（w
/w）、7g）の後、乾燥により、（３S，４S）−３−
〔（１R）−１−ヒドロキシエチル〕−４−〔（１R）−
１−ｐ−クロロフェニルチオカルボニルエチル〕−１−
カルボキシメチル−2−アゼチジノンを一水和物の結晶
として得た（収量2.0g、収率94%、）。得られた化合物
のIRスペクトルおよび、1H-NMRスペクトルは、実施例１
と同じであった。
【００４３】実施例９
【化４３】
【００４４】（３S，４S）−３−〔（１R）−１−ヒド
ロキシエチル〕−４−〔（１R）−１−カルボキシエチ
ル〕−１−tert−ブトキシカルボニルメチル−2−アゼ
チジノン（170g）、トリエチルアミン（65.8g）、を塩
化メチレン（820g）に溶かした液を、クロロ炭酸イソプ
ロピル（76.2g）の塩化メチレン（982g）溶液に−１０
〜０℃で滴下する。１時間、−１０〜０℃で攪拌の後、
同温度で、ｐ−クロロチオフェノール（83.4g）を塩化
メチレン（250g）に溶かした液を加える。１時間、−１
０〜０℃で攪拌の後、同温度で、クロロ炭酸イソプロピ
ル（6.9g）とトリエチルアミン（5.7g）を加える。１時
間、−１０〜０℃で攪拌の後、ｐ−クロロチオフェノー
ル（8.2g）を塩化メチレン（25g）に溶かした液を加
え、同温度で１時間、攪拌する。こうして得られた（３
S，４S）−３−〔（１R）−１−ヒドロキシエチル〕−
４−〔（１R）−１−ｐ−クロロフェニルチオカルボニ
ルエチル〕−１−tert−ブトキシカルボニルメチル−2
−アゼチジノンを含む塩化メチレン溶液に、５〜１５℃
で、４塩化チタン（375g）を加え、５〜１５℃で４時
間、攪拌する。この反応液を、３％塩酸水（1200g）と
塩化メチレン（1000g）の混合溶液に、０〜２０℃で滴
下する。滴下終了後、０〜１０℃で攪拌し、析出した結
晶を濾過し、水洗（2000g）、洗浄（ヘキサン：アセト
ン＝２：１混液、700g）の後、乾燥により、（３S，４
S）−３−〔（１R）−１−ヒドロキシエチル〕−４−
〔（１R）−１−ｐ−クロロフェニルチオカルボニルエ
チル〕−１−カルボキシメチル−2−アゼチジノンを一
水和物の結晶として得た（収量196g、収率89%）。得ら
れた化合物のIRスペクトルおよび、1H-NMRスペクトル
は、実施例１と同じであった。
ロキシエチル〕−４−〔（１R）−１−カルボキシエチ
ル〕−１−tert−ブトキシカルボニルメチル−2−アゼ
チジノン（170g）、トリエチルアミン（65.8g）、を塩
化メチレン（820g）に溶かした液を、クロロ炭酸イソプ
ロピル（76.2g）の塩化メチレン（982g）溶液に−１０
〜０℃で滴下する。１時間、−１０〜０℃で攪拌の後、
同温度で、ｐ−クロロチオフェノール（83.4g）を塩化
メチレン（250g）に溶かした液を加える。１時間、−１
０〜０℃で攪拌の後、同温度で、クロロ炭酸イソプロピ
ル（6.9g）とトリエチルアミン（5.7g）を加える。１時
間、−１０〜０℃で攪拌の後、ｐ−クロロチオフェノー
ル（8.2g）を塩化メチレン（25g）に溶かした液を加
え、同温度で１時間、攪拌する。こうして得られた（３
S，４S）−３−〔（１R）−１−ヒドロキシエチル〕−
４−〔（１R）−１−ｐ−クロロフェニルチオカルボニ
ルエチル〕−１−tert−ブトキシカルボニルメチル−2
−アゼチジノンを含む塩化メチレン溶液に、５〜１５℃
で、４塩化チタン（375g）を加え、５〜１５℃で４時
間、攪拌する。この反応液を、３％塩酸水（1200g）と
塩化メチレン（1000g）の混合溶液に、０〜２０℃で滴
下する。滴下終了後、０〜１０℃で攪拌し、析出した結
晶を濾過し、水洗（2000g）、洗浄（ヘキサン：アセト
ン＝２：１混液、700g）の後、乾燥により、（３S，４
S）−３−〔（１R）−１−ヒドロキシエチル〕−４−
〔（１R）−１−ｐ−クロロフェニルチオカルボニルエ
チル〕−１−カルボキシメチル−2−アゼチジノンを一
水和物の結晶として得た（収量196g、収率89%）。得ら
れた化合物のIRスペクトルおよび、1H-NMRスペクトル
は、実施例１と同じであった。
【図１】実施例１で得られた（３S，４S）−３−〔（１
R）−１−ヒドロキシエチル〕−４−〔（１R）−１−ｐ
−クロロフェニルチオカルボニルエチル〕−１−カルボ
キシメチル−２−アゼチジノン・一水和物の粉末X線回
折図である。
R）−１−ヒドロキシエチル〕−４−〔（１R）−１−ｐ
−クロロフェニルチオカルボニルエチル〕−１−カルボ
キシメチル−２−アゼチジノン・一水和物の粉末X線回
折図である。
【図２】実施例１で得られた（３S，４S）−３−〔（１
R）−１−ヒドロキシエチル〕−４−〔（１R）−１−ｐ
−クロロフェニルチオカルボニルエチル〕−１−カルボ
キシメチル−２−アゼチジノン・一水和物の赤外吸収ス
ペクトルである。
R）−１−ヒドロキシエチル〕−４−〔（１R）−１−ｐ
−クロロフェニルチオカルボニルエチル〕−１−カルボ
キシメチル−２−アゼチジノン・一水和物の赤外吸収ス
ペクトルである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き Ｆターム(参考） 4H039 CA65 CD40 CD90
Claims (10)
- 【請求項１】一般式（１） 【化１】 で表され、粉末X線回折図において下記の回折角（２
θ）、相対強度を示す、（３S，４S）−３−〔（１R）
−１−ヒドロキシエチル〕−４−〔（１R）−１−ｐ−
クロロフェニルチオカルボニルエチル〕−１−カルボキ
シメチル−２−アゼチジノン・一水和物。 【表１】表１ ２θ 相対強度（％） −−−−−−−−−−−−−− 10.5 41 12.6 28 20.3 57 21.1 48 22.3 100 23.5 48 24.1 53 30.1 34 −−−−−−−−−−−−−− - 【請求項２】一般式（２） 【化２】 （式中、Yはシリル基または水素原子を意味し、Zは保護
基を意味する。）で表される化合物を、一般式（３） 【化３】 （式中、Xはハロゲン原子を意味し、Rは低級アルキル基
又はアリール基を意味する。）で表される化合物と処理
し、さらに一般式（４） 【化４】 （式中、Arはアリール基またはヘテロアリール基を意味
する。）で表される化合物と処理し、これらの操作、す
なわち一般式（２）で表される化合物と、一般式（３）
及び（４）で表される化合物とを処理する操作を１回、
２回、３回または４回以上行ない一般式（５） 【化５】 （式中、Y、Ar及びZは前記と同じ意味を有する。）で表
される化合物を製造し、引き続いて、反応補助剤の存在
下または非存在下、単一溶媒中または混合溶媒中チタン
化合物で処理することを特徴とする一般式（６） 【化６】 （式中、Arは前記と同じ意味を有する。）で表されるア
ゼチジノン誘導体またはその水和物の製造方法。 - 【請求項３】Arがｐ−クロロフェニル基である請求項２
記載のアゼチジノン誘導体またはその水和物の製造方
法。 - 【請求項４】請求項２の中、前記一般式（５）で表され
る化合物から前記一般式（６）で表される化合物を製造
する工程において、Arがｐ−クロロフェニル基であり、
チタン化合物で処理した後で水または塩酸水で処理し、
析出する一水和物を濾過して取得することを特徴とする
請求項２記載のアゼチジノン誘導体またはその水和物の
製造方法。 - 【請求項５】請求項２の中、前記一般式（２）で表され
る化合物から前記一般式（５）で表される化合物を製造
する工程において、 A）前記一般式（２）で表される化合物を塩基と反応さ
せ、次いで、この混合物もしくはその溶液を、前記一般
式（３）で表される化合物もしくはその溶液に加え、さ
らに、前記一般式（４）で表される化合物と処理する
か、または、 B）前記一般式（２）で表される化合物および塩基を、
前記一般式（３）で表される化合物もしくはその溶液
に、同時に加え、さらに前記一般式（４）で表される化
合物と処理し前記一般式（５）で表される化合物を製造
することを特徴とする請求項２、３または４記載のアゼ
チジノン誘導体またはその水和物の製造方法。 - 【請求項６】一般式（５） 【化７】 （式中、Y、Ar及びZは前記と同じ意味を有する。）で表
される化合物を反応補助剤の存在下または非存在下、単
一溶媒中または混合溶媒中チタン化合物で処理すること
を特徴とする一般式（６） 【化８】 （式中、Arは前記と同じ意味を有する。）で表されるア
ゼチジノン誘導体またはその水和物の製造方法。 - 【請求項７】Arがｐ−クロロフェニル基である請求項６
記載のアゼチジノン誘導体またはその水和物の製造方
法。 - 【請求項８】Arがｐ−クロロフェニル基であり、チタン
化合物で処理した後で水または塩酸水で処理し、析出す
る一水和物を濾過して取得することを特徴とする請求項
６記載のアゼチジノン誘導体またはその水和物の製造方
法。 - 【請求項９】一般式（２） 【化９】 （式中、Yはシリル基または水素原子を意味し、Zは保護
基を意味する。）で表される化合物を、一般式（３） 【化１０】 （式中、Xはハロゲン原子を意味し、Rは低級アルキル基
又はアリール基を意味する。）で表される化合物と処理
し、さらに一般式（４） 【化１１】 （式中、Arはアリール基またはヘテロアリール基を意味
する。）で表される化合物と処理し、これらの操作、す
なわち一般式（２）で表される化合物と、一般式（３）
及び（４）で表される化合物とを処理する操作を１回、
２回、３回または４回以上行なうことを特徴とする一般
式（５） 【化１２】 （式中、Y、Ar及びZは前記と同じ意味を有する。）で表
されるアゼチジノン誘導体の製造方法。 - 【請求項１０】A）前記一般式（２）で表される化合物
を塩基と反応させ、次いで、この混合物もしくはその溶
液を、前記一般式（３）で表される化合物もしくはその
溶液に加え、さらに、前記一般式（４）で表される化合
物と処理するか、または、 B）前記一般式（２）で表される化合物および塩基を、
前記一般式（３）で表される化合物もしくはその溶液
に、同時に加え、さらに前記一般式（４）で表される化
合物と処理することを特徴とする前記一般式（５）で表
されるアゼチジノン誘導体の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001132589A JP5079190B2 (ja) | 2001-04-27 | 2001-04-27 | アゼチジノン誘導体およびその製造方法 |
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001132589A JP5079190B2 (ja) | 2001-04-27 | 2001-04-27 | アゼチジノン誘導体およびその製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002326985A true JP2002326985A (ja) | 2002-11-15 |
| JP5079190B2 JP5079190B2 (ja) | 2012-11-21 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001132589A Expired - Lifetime JP5079190B2 (ja) | 2001-04-27 | 2001-04-27 | アゼチジノン誘導体およびその製造方法 |
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005005446A1 (ja) * | 2003-07-11 | 2005-01-20 | Nippon Soda Co., Ltd. | カルバペネム中間体の製造方法 |
| WO2010087159A1 (ja) * | 2009-01-28 | 2010-08-05 | 株式会社カネカ | カルボキシル基と、水酸基と、カルボン酸誘導体とを同一分子内に有する有機化合物の製造方法 |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS62103084A (ja) * | 1984-12-27 | 1987-05-13 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | β−ラクタム化合物の製造方法 |
| JPS6434986A (en) * | 1986-07-30 | 1989-02-06 | Sumitomo Pharma | Production of carbapenem compound in crystal form |
| JPS6479180A (en) * | 1986-07-30 | 1989-03-24 | Sumitomo Pharma | Carbapenem compound in crystal form, production thereof and composition containing said compound for injection |
| JPH04117382A (ja) * | 1990-09-06 | 1992-04-17 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | １―メチルカルバペネム誘導体及びその製法 |
| JPH09278748A (ja) * | 1996-04-12 | 1997-10-28 | Sumitomo Chem Co Ltd | Ｎ−置換−β−ラクタム化合物の製造法 |
| JP2000191680A (ja) * | 1999-01-04 | 2000-07-11 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | カルバペネム誘導体およびその製造方法 |
| JP2000191679A (ja) * | 1999-01-04 | 2000-07-11 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | カルバペネム誘導体およびその製造方法 |
-
2001
- 2001-04-27 JP JP2001132589A patent/JP5079190B2/ja not_active Expired - Lifetime
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| JP5079190B2 (ja) | 2012-11-21 |
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