WO2010087159A1 - カルボキシル基と、水酸基と、カルボン酸誘導体とを同一分子内に有する有機化合物の製造方法 - Google Patents

カルボキシル基と、水酸基と、カルボン酸誘導体とを同一分子内に有する有機化合物の製造方法 Download PDF

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WO2010087159A1
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group
carboxylic acid
compound
production method
organic compound
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PCT/JP2010/000449
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揚野貴文
木下浩一
西野敬太
岡島基範
古賀照義
Original Assignee
株式会社カネカ
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams

Definitions

  • the present invention relates to a method for obtaining an organic compound having a carboxyl group, a hydroxyl group, and a carboxylic acid derivative in the same molecule.
  • a compound represented by the following formula (4) is obtained by deprotecting a silyl group and a tert-butyl group:
  • Patent Document 2 a method in which boron trifluoride diethyl ether complex and anisole are allowed to act on a methylene chloride solution of compound (3) (Patent Document 2), and a method in which titanium tetrachloride and anisole are allowed to act on a methylene chloride solution of compound (3) ( Non-patent document 1) and a method of allowing titanium tetrachloride to act on a methylene chloride solution of compound (3) are known (patent document 3).
  • Patent Document 1 In the method described in Patent Document 1, a large amount of expensive reagent is used, and a process involving concentration is required in the middle of the reaction, and there is a problem in manufacturing on an industrial scale from the viewpoint of economy and operability. is there.
  • Patent Document 2 uses boron trifluoride, which is not always easy to handle.
  • the aqueous layer is acidified to obtain the product carboxylic acid.
  • hydrogen fluoride is generated, and a commonly used glass-lined or stainless steel reaction vessel is used. There is a problem that cannot be used.
  • Patent Document 3 and Non-Patent Document 1 titanium tetrachloride, which is not always easy to handle, is used.
  • titanium oxide having poor filterability is likely to precipitate when post-treatment using water to obtain carboxylic acid after the reaction.
  • the waste water containing titanium tetrachloride is a strongly acidic aqueous solution having high corrosivity, and there is a problem that a large amount of difficult-to-filter titanium oxide precipitates during the treatment of the reaction solution and the waste water treatment.
  • silyl ethers are often deprotected by the action of a fluoride such as tetrabutylammonium fluoride (PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS 4th. Then, although the deprotection reaction of the silyl group proceeds, the present inventors have confirmed that a large number of complicated by-products are generated.
  • a fluoride such as tetrabutylammonium fluoride
  • the present inventors use an organic compound having a tert-butyl ester group, a silyl ether group, and a carboxylic acid derivative in the same molecule by a simple operation and using a readily available raw material.
  • a reaction vessel can be used, and the production method in which hardly filterable precipitates are not deposited has been intensively studied.
  • the deprotection reaction of the above two functional groups proceeded in a high yield and produced. It has been found that no hard-to-filter precipitates are formed even at a pH suitable for obtaining carboxylic acid (about pH 0 to 2), and the present invention has been completed.
  • the present invention relates to an organic compound having a carboxylic acid protected with a tert-butyl ester, a hydroxyl group protected with a silyl ether, and a carboxylic acid derivative in the same molecule, an aluminum halide and an iron halide (III). At least one Lewis acid selected from the group consisting of a protonic acid and a protonic acid to deprotect the tert-butyl group and the silyl group, wherein the carboxyl group, the hydroxyl group, and the carboxylic acid derivative are contained in the same molecule.
  • the present invention relates to a method for producing an organic compound.
  • an easily available and relatively inexpensive reagent is used, and a general reaction vessel is used without performing a process involving concentration in the middle of the reaction.
  • a general reaction vessel is used without performing a process involving concentration in the middle of the reaction.
  • a carboxylic acid protected with a tert-butyl ester used as a raw material, a hydroxyl group protected with a silyl ether, and an organic compound having a carboxylic acid derivative in the same molecule can be synthesized by a known method. .
  • Examples of the carboxylic acid derivative of the above compound include thioester, ester, amide, imide and the like. One or more of these may be present in the same molecule.
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are each independently a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted alkenyl group, an optionally substituted aryl group or a substituted group Represents an aralkyl group which may be present.
  • R 1 to R 4 may be the same or different from each other.
  • Examples of the optionally substituted alkyl group include methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, isobutyl group, n-pentyl group, 3- Examples include a pentyl group, neopentyl group, cyclopentyl group, n-hexyl group, cyclohexyl group, 2-chloroethyl group, 2-cyanoethyl group, 2-methoxyethyl group, 2-nitroethyl group and the like.
  • Examples of the optionally substituted alkenyl group include an allyl group and a 2-butenyl group.
  • Examples of the optionally substituted aryl group include a phenyl group, a 4-methylphenyl group, a 4-methoxyphenyl group, a 4-nitrophenyl group, and a 4-chlorophenyl group.
  • aralkyl group which may be substituted include a benzyl group, a 4-nitrobenzyl group, a 4-methoxybenzyl group and a 4-chlorobenzyl group.
  • COY represents a carboxylic acid derivative, and specific examples include thioesters, esters, and amides.
  • thiol moieties of thioesters include methanethiol, ethanethiol, tert-butylthiol, n-hexylcythiol, cyclohexylthiol, allylthiol, benzenethiol, p-chlorobenzenethiol, p-methylbenzenethiol, benzylthiol, etc. it can.
  • Examples of the alcohol moiety of the ester of carboxylic acid include methanol, ethanol, tert-butanol, n-hexanol, cyclohexanol, allyl alcohol, phenol, p-chlorophenol, p-methylphenol, benzyl alcohol, 2,4,5-trichloro Phenol and the like can be exemplified.
  • Examples of the amine moiety of the amide of carboxylic acid include general amines such as ammonia, methylamine, dimethylamine, aniline, and benzylamine, and N-unsubstituted or monosubstituted amino acid derivatives.
  • cyclic amides such as ⁇ -lactam rings can be exemplified as amides of carboxylic acids.
  • thioesters are preferable, aromatic thiol thioesters are more preferable, and p-chlorobenzenethiol or benzenethiol is particularly preferable because the product can be obtained as crystals.
  • R 5 , R 6 and R 7 which are substituents on the silyl group are each independently an alkyl group which may be substituted, an alkenyl group which may be substituted, an aryl group which may be substituted or Represents an optionally substituted aralkyl group.
  • R 5 , R 6 and R 7 may be the same or different. Specific examples of these substituents are the same as those in the case of R 1 to R 4 .
  • the compound represented by the above formula (1) is allowed to act on at least one Lewis acid selected from aluminum halide and iron (III) halide and a protonic acid, whereby a tert-butyl group and a silyl group are reacted.
  • a method for obtaining a compound represented by the formula (2) by deprotecting is described.
  • an inert organic solvent is used as the reaction solvent.
  • the inert organic solvent include halogenated hydrocarbon solvents such as methylene chloride, chloroform and 1,2-dichloroethane, aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, xylene, chlorobenzene and nitrobenzene, n -Hydrocarbon solvents such as hexane, cyclohexane and methylcyclohexane. These may be used in combination of two or more as required.
  • halogenated hydrocarbon solvents and aromatic hydrocarbon solvents are preferable, and methylene chloride, chloroform, 1,2-dichloroethane, toluene, and chlorobenzene are particularly preferable from the viewpoint of suppressing yield reduction.
  • the amount of the solvent used is usually in the range of 1 to 50, preferably 5 to 30, as the weight ratio of the solvent to the organic compound.
  • Examples of the aluminum halide include aluminum fluoride, aluminum chloride, aluminum bromide, and aluminum iodide.
  • Anhydrous aluminum chloride is particularly preferred from the viewpoint of availability and economy.
  • iron (III) halide examples include iron (III) fluoride, iron (III) chloride, iron (III) bromide, and iron (III) iodide.
  • Anhydrous iron (III) chloride is particularly preferred from the viewpoint of availability and economy.
  • the amount of aluminum halide and iron (III) halide to be used is usually 1.0 mol or more, preferably 1.05 mol or more per 1 mol of the organic compound having a protecting group. Although an upper limit is not specifically limited, Usually, it is 5.0 mol or less, Preferably it is 3.0 mol or less.
  • both aluminum halide and iron (III) halide may be used.
  • the ratio of the two kinds is not particularly limited, and the total amount used is usually 1.0 mol or more, preferably 1.05 mol or more, per 1 mol of the organic compound having a protecting group.
  • an upper limit is not specifically limited, Usually, it is 5.0 mol or less, Preferably it is 3.0 mol or less.
  • Examples of the protonic acid include inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid; carboxylic acids such as chloroacetic acid, trichloroacetic acid, and trifluoroacetic acid; methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, p-chlorobenzenesulfonic acid, and trifluoro Examples include sulfonic acids such as romethanesulfonic acid; phosphoric acid and the like. From the viewpoint of availability and economy, hydrochloric acid, methanesulfonic acid, and p-toluenesulfonic acid are preferable, and hydrochloric acid is particularly preferable.
  • the amount of the protonic acid used is usually 0.1 mol or more, preferably 1.0 mol or more with respect to 1 mol of the organic compound having a protecting group. Although an upper limit is not specifically limited, Usually, it is 5.0 mol or less, Preferably it is 3.0 mol or less.
  • the protonic acid When adding the protonic acid, the protonic acid may be dissolved or diluted with water or an organic solvent.
  • the organic solvent used for dissolution or dilution is not particularly limited, but an organic solvent that can be used as the reaction solvent described above; alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol; diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, etc. An ether etc. can be illustrated.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 10 to 50 ° C., preferably in the range of 0 to 40 ° C. from the viewpoint of suppressing the yield reduction.
  • the order of addition of the reagents is not particularly limited, but the yield is obtained by adding at least one Lewis acid selected from aluminum halide and iron (III) halide to the organic solvent solution of the organic compound and then adding the protonic acid. It is preferable from the viewpoints of suppression of decrease and reaction rate.
  • the reaction time may be appropriately determined by tracking the progress of the reaction with HPLC or the like.
  • the reaction solution containing the deprotected organic compound obtained as described above is mixed with water, and then subjected to liquid separation, washing, drying, concentration, column chromatography and the like as necessary. Thereafter, crystals can be obtained by a general crystallization method.
  • the deprotected organic compound is represented by the following formula (4):
  • the compound represented by formula (1) since the compound (4) is precipitated as a monohydrate crystal by mixing the reaction solution and water, the crystal can be obtained by filtering.
  • the amount of water used is usually in the range of 1 to 20, preferably 2 to 10, as the weight ratio of water to the compound (4).
  • the water used may contain acids, alkalis, inorganic salts and the like.
  • the temperature at which the reaction solution and water are mixed is usually ⁇ 5 to 50 ° C., and preferably 0 to 40 ° C. from the viewpoint of suppressing yield reduction.
  • the reaction solution When mixing the reaction solution and water, the reaction solution may be added to water, or water may be added to the reaction solution, but the reaction solution is added to water for crystallization more smoothly. Therefore, it is preferable.
  • a seed crystal can also be added during crystallization.
  • an organic solvent can coexist in water.
  • precipitation of impurities insoluble in water can be suppressed, which is preferable from the viewpoint of preventing quality deterioration.
  • the type of the organic solvent to be coexisted can be appropriately selected from the organic solvents that can be used as the reaction solvent described above.
  • the amount of the organic solvent to coexist is not particularly limited, but the weight ratio of the organic solvent to the compound (4) is usually in the range of 0 to 20, preferably 1 to 10.
  • the mother liquor component thus obtained is strongly acidic because it contains at least one Lewis acid and protonic acid selected from aluminum halide and iron (III) halide used in the reaction.
  • filtration can be performed as it is to obtain crystals of the compound (4), it can be filtered after adjusting the pH with an alkali or the like. If the pH is raised too high, the carboxylic acid will dissolve in water, so it is preferable to maintain the pH at 2 or less so as not to reduce the yield.
  • Example 1 To 200 g of methylene chloride solution containing 26 g (48 mmol) of compound (3), 8.4 g (63 mmol) of anhydrous aluminum chloride was added at 20 ° C., and after stirring for 2 hours at the same temperature, 6.5 g (63 mmol) of concentrated hydrochloric acid was added. And stirred at the same temperature for 20 hours.
  • this reaction solution was added to a mixture of 106 g of 3 wt% hydrochloric acid and 88 g of methylene chloride cooled to 10 ° C. with stirring, crystals were precipitated. After stirring for 3 hours at 10 ° C., filtration was performed to obtain 17.5 g of a monohydrate crystal of compound (4) (yield 93%).
  • the moisture content of the acquired crystal was measured by KF moisture meter and found to be 4.8% (theoretical value 4.6%).
  • Example 2 To 200 g of methylene chloride solution containing 26 g (48 mmol) of compound (3), 8.4 g (63 mmol) of anhydrous aluminum chloride was added at 20 ° C., and after stirring for 2 hours at the same temperature, 6.5 g (63 mmol) of concentrated hydrochloric acid was added. And stirred at the same temperature for 20 hours.
  • this reaction liquid was cooled to 10 ° C. and a mixed liquid of 106 g of 3 wt% hydrochloric acid and 88 g of methylene chloride cooled to 10 ° C. was added thereto, crystals were precipitated. After stirring at 10 ° C. for 3 hours, filtration was performed to obtain 16.1 g of monohydrate crystals of compound (4) (yield 86%).
  • Example 3 Using 20 g (48 mmol) of compound (5), compound (3) was synthesized by the method described in JP-A No. 2002-326985. To 210 g of methylene chloride solution containing 26 g (48 mmol) of the obtained compound (3), 17.7 g (132 mmol) of anhydrous aluminum chloride was added at 20 ° C. and stirred at the same temperature for 2 hours, and then 6.5 g (63 mmol) of concentrated hydrochloric acid. And stirred at the same temperature for 20 hours. When this reaction solution was added to a mixed solution of 106 g of 3 wt% hydrochloric acid cooled to 10 ° C. and 88 g of methylene chloride with stirring, crystals were precipitated. After stirring for 3 hours at 10 ° C., filtration was performed to obtain 17.3 g of a monohydrate crystal of compound (4) (yield 92%).
  • Example 4 Using 20 g (48 mmol) of compound (5), compound (3) was synthesized by the method described in JP-A No. 2002-326985. To 210 g of methylene chloride solution containing 26 g (48 mmol) of the obtained compound (3), 17.7 g (132 mmol) of anhydrous aluminum chloride was added at 20 ° C. and stirred at the same temperature for 2 hours, and then 6.5 g (63 mmol) of concentrated hydrochloric acid. And stirred at the same temperature for 20 hours.
  • the reaction solution was cooled to 10 ° C., and a mixture of 106 g of 3 wt% hydrochloric acid and 88 g of methylene chloride cooled to 10 ° C. was added with stirring to precipitate crystals. After stirring at 10 ° C. for 3 hours, filtration was performed to obtain 16.1 g of monohydrate crystals of compound (4) (yield 86%).
  • Example 7 To 51 g of methylene chloride solution containing 6.4 g (11.8 mmol) of compound (3), 2.1 g (15.3 mmol) of anhydrous aluminum chloride was added at 20 ° C. and stirred at the same temperature for 2 hours, and then methanesulfonic acid 1 0.5 g (15.3 mmol) was added and stirred at the same temperature for 25 hours.
  • the reaction solution was added to a mixed solution of 26.5 g of 3 wt% hydrochloric acid and 22.1 g of methylene chloride while stirring at 10 ° C. or lower, crystals were precipitated. After stirring for 1 hour at 5 to 10 ° C., filtration was performed to obtain 3.9 g of a monohydrate crystal of compound (4) (yield 84%).
  • Example 8 To 51 g of a methylene chloride solution containing 6.4 g (11.8 mmol) of compound (3), 2.1 g (15.3 mmol) of anhydrous aluminum chloride was added at 20 ° C. and stirred at the same temperature for 3 hours. 6 g (15.3 mmol) and 26.5 g of 3 wt% hydrochloric acid were added, and the mixture was stirred at 30 ° C. for 23 hours. Crystal precipitation started during the reaction. At the same temperature, 22.2 g of methylene chloride was added to the reaction solution, cooled to 5 ° C. and stirred for 2 hours. The precipitated crystals were filtered to obtain 2.6 g of monohydrate crystals of compound (8) (yield 56%).
  • Example 9 Using 10 g (24 mmol) of compound (5), compound (3) was synthesized by the method described in JP-A No. 2002-326985. To 100 g of methylene chloride solution containing 13 g (24 mmol) of the obtained compound (3), 8.8 g (66 mmol) of anhydrous aluminum chloride was added at 20 ° C. and stirred at the same temperature for 2 hours, and then 3.3 g (32 mmol) of concentrated hydrochloric acid. ) And stirred at the same temperature for 20 hours. When this reaction solution was added to a mixture of 53 g of 3 wt% hydrochloric acid cooled to 10 ° C. and 44 g of methylene chloride with stirring, crystals were precipitated.
  • Example 10 To 1.8 g of a toluene solution containing 0.57 g (1.05 mmol) of compound (3), 0.18 g (1.35 mmol) of anhydrous aluminum chloride was added at 20 ° C., and the mixture was stirred at the same temperature for 2 hours. 0.18 g of THF solution containing .14 g (1.35 mmol) was added and stirred at the same temperature for 17 hours. When this reaction solution was cooled to 10 ° C. and a mixed solution of 2 g of 3 wt% hydrochloric acid and 2 g of methylene chloride cooled to 10 ° C. was added with stirring, crystals were precipitated. After stirring for 3 hours at 10 ° C., filtration was performed to obtain 0.38 g of a monohydrate crystal of compound (4) (yield 92%).
  • Example 11 To 5 g of a methylene chloride solution containing 0.64 g (1.2 mmol) of compound (3), 0.21 g (1.5 mmol) of anhydrous aluminum chloride was added at 20 ° C. and stirred at the same temperature for 2 hours, and then p-toluenesulfone. The acid monohydrate 0.29g (1.5mmol) was added, and it stirred at the same temperature for 25 hours. When the reaction solution was added to a mixed solution of 2.7 g of 3 wt% hydrochloric acid and 2.2 g of methylene chloride while stirring at 10 ° C. or lower, crystals were precipitated. After stirring for 1 hour at 5 to 10 ° C., filtration was performed to obtain a monohydrate crystal of compound (4).
  • Example 12 To 1.8 g of a toluene solution containing 0.57 g (1.05 mmol) of compound (3) was added 0.22 g (1.35 mmol) of anhydrous iron (III) chloride at 20 ° C., and the mixture was stirred at the same temperature for 2 hours. 0.18 g of a THF solution containing 0.14 g (1.35 mmol) of concentrated hydrochloric acid was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 17 hours. When this liquid was cooled to 10 ° C. and a mixed liquid of 2 g of 3 wt% hydrochloric acid and 2 g of methylene chloride cooled to 10 ° C. was added with stirring, crystals were precipitated. After stirring for 3 hours at 10 ° C., filtration was performed to obtain a monohydrate crystal of compound (4).

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Abstract

本願は、入手容易でかつ比較的安価な試剤を使用し、反応途中で濃縮を伴う後処理を行うことなく、一般的な反応容器を用い簡便な操作でかつ高収率でｔｅｒｔ－ブルエステルで保護されたカルボン酸と、シリルエーテルで保護された水酸基と、カルボン酸誘導体とを有機化合物の脱保護を行う方法を提供することを課題とする。この課題は、ｔｅｒｔ－ブチルエステルで保護されたカルボン酸と、シリルエーテルで保護された水酸基と、カルボン酸誘導体とを同一分子内に有する有機化合物にハロゲン化アルミニウムおよびハロゲン化鉄（III）から選ばれる少なくとも１種のルイス酸とプロトン酸を作用させることにより解決される。

Description

カルボキシル基と、水酸基と、カルボン酸誘導体とを同一分子内に有する有機化合物の製造方法
　本願発明は、カルボキシル基と、水酸基と、カルボン酸誘導体とを同一分子内に有する有機化合物を取得する方法に関する。
　一般的に、目的の有機化合物を収率よく選択的に合成しようとする場合、その分子内に存在する水酸基やカルボキシル基の様な官能基を適切な保護基で保護し、必要な反応を実施した後に脱保護を行う操作を繰り返し行う。特に医薬品やその中間体は複雑な構造や複数の官能基を有する場合が多く、官能基の保護・脱保護については多くの検討がなされている。
　例えば、優れた抗菌活性を有するカルバペネム化合物を合成する際に用いられる中間体である下記式（３）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
で表される化合物は、シリル基とｔｅｒｔ-ブチル基を脱保護することにより、下記式（４）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
で表される進んだ中間体へと誘導される。
　従来、化合物（３）から化合物（４）への製造方法としては、化合物（３）のメタノール溶液中に６Ｎ塩酸を作用させた後に後処理を行い、得られた濃縮物にトリフルオロ酢酸とアニソールを作用させる方法や、化合物（３）の塩化メチレン溶液に三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体を作用させた後に後処理を行い、得られた濃縮物をメタノールに溶解し１Ｎ塩酸を作用させる方法が知られている（特許文献１）。
　また、化合物（３）の塩化メチレン溶液に三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体とアニソールを作用させる方法（特許文献２）や、化合物（３）の塩化メチレン溶液に四塩化チタンとアニソールを作用させる方法（非特許文献１）、化合物（３）の塩化メチレン溶液に四塩化チタンを作用させる方法（特許文献３）が知られている。
特開昭６２－１０３０８４号公報 特開平１－７９１８０号公報 特開２００２－３２６９８５号公報
Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、４２（７）、１３８１～１３８７頁、１９９４年
　特許文献１に記載の方法では、高価な試剤を大量に使用し、また、反応の途中で濃縮を伴う処理が必要であり、経済性や操作性の観点から工業規模での製造には問題がある。
　特許文献２の方法では、必ずしも取扱いが容易ではない三フッ化ホウ素を使用している。また、反応後に、生成物であるカルボン酸を取得するために水層を酸性化するが、この際フッ化水素が発生し、一般的に使用されるグラスライニング製やステンレススチール製の反応容器を使用できない問題がある。
　特許文献３および非特許文献１に記載の方法では、必ずしも取扱いが容易ではない四塩化チタンを使用している。また、反応後にカルボン酸を取得するために水を用いた後処理を行う際に、濾過性の悪い酸化チタンが析出しやすい問題点がある。更には、四塩化チタン含有の廃水は腐食性が高い強酸性水溶液であるとともに、反応液の処理時や廃水処理時に大量の難濾過性の酸化チタンが析出するという問題点もある。
　更に、一般的に、シリルエーテルはテトラブチルアンモニウムフルオリドのようなフッ化物を作用させて脱保護を行う場合が多いが（プロテクティヴ・グループス・イン・オーガニックシンセシス第４版（PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS 4th. Ed.）、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ（JOHN WILEY&SONS）出版（２００６年））、このようなフッ化物は塩基性が強いため、塩基性に弱い官能基を有する前記化合物（３）では、シリル基の脱保護反応は進行するものの、多数の複雑な副生物が生じることが本発明者らにより確認されている。
　上記課題を鑑み、本発明者らは、ｔｅｒｔ－ブチルエステル基とシリルエーテル基およびカルボン酸誘導体を同一分子内に有する有機化合物を簡便な操作で、かつ入手容易な原料を使用し、一般的な反応容器を使用でき、難濾過性の析出物が析出しない製造方法について鋭意検討した。その結果、ハロゲン化アルミニウムおよびハロゲン化鉄（III）から選ばれる少なくとも１種のルイス酸とプロトン酸を組み合わせることで、上記二つの官能基の脱保護反応が高収率で進行すると共に、生成したカルボン酸を取得するのに適したｐＨ（ｐＨ０～２程度）でも難濾過性の析出物が生じないことを見出し、本願発明を完成させるに至った。
　即ち、本発明は、ｔｅｒｔ－ブチルエステルで保護されたカルボン酸と、シリルエーテルで保護された水酸基と、カルボン酸誘導体とを同一分子内に有する有機化合物に、ハロゲン化アルミニウムおよびハロゲン化鉄（III）から選ばれる少なくとも１種のルイス酸とプロトン酸を作用させ、ｔｅｒｔ－ブチル基とシリル基を脱保護することを特徴とする、カルボキシル基と、水酸基と、カルボン酸誘導体とを同一分子内に有する有機化合物の製造方法に関する。
　本発明にかかる方法によれば、入手容易でかつ比較的安価な試剤を使用し、反応途中で濃縮を伴う処理を行うことなく、一般的な反応容器を用い、簡便な操作でかつ高収率で、ｔｅｒｔ－ブチルエステルで保護されたカルボン酸と、シリルエーテルで保護された水酸基と、カルボン酸誘導体を同一分子内に有する有機化合物の脱保護を行うことができる。
　以下、本発明について詳細に説明する。
　本発明で、原料として用いるｔｅｒｔ－ブチルエステルで保護されたカルボン酸と、シリルエーテルで保護された水酸基と、カルボン酸誘導体とを同一分子内に有する有機化合物は、公知の方法で合成可能である。
　上記化合物のカルボン酸誘導体としては、例えば、チオエステル、エステル、アミド、イミドなどを例示することができる。これらは、同一分子内に１種または２種以上存在していてもよい。
　以下においては、下記式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
で表される化合物から下記式（２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
で表される化合物を得る場合を例に挙げて説明を行う。
　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立しており、水素原子または置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよいアラルキル基を表す。Ｒ１～Ｒ４は、それぞれ同一であっても異なっていてもよい。
　置換されていてもよいアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、イソブチル基、ｎ－ペンチル基、３－ペンチル基、ネオペンチル基、シクロペンチル基、ｎ－ヘキシル基、シクロヘキシル基、２－クロロエチル基、２－シアノエチル基、２－メトキシエチル基、２－ニトロエチル基などが例示できる。
　置換されていてもよいアルケニル基としては、アリル基、２－ブテニル基などが例示できる。
　置換されていてもよいアリール基としては、フェニル基、４－メチルフェニル基、４－メトキシフェニル基、４－ニトロフェニル基、４－クロロフェニル基などが例示できる。
　置換されていてもよいアラルキル基としては、ベンジル基、４－ニトロベンジル基、４－メトキシベンジル基、４－クロロベンジル基などが例示できる。
　ＣＯＹはカルボン酸誘導体を表し、具体的には、チオエステル、エステル、アミドなどが例示できる。
　チオエステルのチオール部分としては、メタンチオール、エタンチオール、ｔｅｒｔ－ブチルチオール、ｎ－へキシルシチオール、シクロヘキシルチオール、アリルチオール、ベンゼンチオール、ｐ－クロロベンゼンチオール、ｐ－メチルベンゼンチオール、ベンジルチオールなどが例示できる。
　カルボン酸のエステルのアルコール部分としては、メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、ｎ-ヘキサノール、シクロヘキサノール、アリルアルコール、フェノール、ｐ－クロロフェノール、ｐ－メチルフェノール、ベンジルアルコール、２，４，５－トリクロロフェノールなどが例示できる。
　カルボン酸のアミドのアミン部分としては、アンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、アニリン、ベンジルアミンなどの一般的なアミンやＮ－無置換または１置換のアミノ酸誘導体などが例示できる。また、β－ラクタム環のような環状アミドもカルボン酸のアミドとして例示できる。
　このうち、チオエステルが好ましく、芳香族チオールのチオエステルであるのがより好ましく、生成物が結晶として取得できることからｐ－クロロベンゼンチオールまたはベンゼンチオールであるのが特に好ましい。
　シリル基上の置換基であるＲ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立しており、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよいアラルキル基を表す。Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ同一であっても異なっていてもよい。これらの置換基としては、具体的には、Ｒ１～Ｒ４の場合と同様のものが挙げられる。
　なお、前記式（１）で表される化合物のうち、下記式（３）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
で表される化合物については、特開昭６２－１０３０８４号公報に記載の方法や、特開平９－１９４４５６号公報に記載の方法に従い、下記式（５）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
で表される化合物を合成した後に、特開２００２－３２６９８５号公報記載の方法でチオエステル化することで合成することができる。
　次に、前記式（１）で表される化合物に、ハロゲン化アルミニウムおよびハロゲン化鉄（III）から選ばれる少なくとも１種のルイス酸とプロトン酸を作用させることで、ｔｅｒｔ－ブチル基とシリル基を脱保護して前記式（２）で表される化合物を得る方法について説明する。
　反応溶媒としては、不活性な有機溶媒を使用する。不活性な有機溶媒としては、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ニトロベンゼンのような芳香族炭化水素系溶媒、ｎ－ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサンのような炭化水素系溶媒が挙げられる。これらは、必要に応じて２種以上を組み合わせて用いることもできる。中でも、ハロゲン化炭化水素系溶媒や芳香族炭化水素系溶媒が好ましく、塩化メチレン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、トルエン、クロロベンゼンが収率低下抑制の観点から特に好ましい。
　溶媒の使用量は、有機化合物に対する溶媒の重量比率として、通常１～５０、好ましくは５～３０の範囲である。
　ハロゲン化アルミニウムとしては、フッ化アルミニウム、塩化アルミニウム、臭化アルミニウム、ヨウ化アルミニウムが例示できる。入手容易性と経済性の観点から無水塩化アルミニウムが特に好ましい。
　ハロゲン化鉄（III）としては、フッ化鉄（III）、塩化鉄（III）、臭化鉄（III）、ヨウ化鉄（III）が例示できる。入手容易性と経済性の観点から無水塩化鉄（III）が特に好ましい。
　ハロゲン化アルミニウムおよびハロゲン化鉄（III）の使用量は、保護基を有する有機化合物１モルに対して、通常１．０モル以上、好ましくは１．０５モル以上である。上限は特に限定されないが、通常５．０モル以下であり、好ましくは３．０モル以下である。
　ルイス酸として、ハロゲン化アルミニウムとハロゲン化鉄（III）を両方使用してもよい。この場合、２種の比率は特に制限されず、その合計使用量は、保護基を有する有機化合物１モルに対して、通常１．０モル以上、好ましくは１．０５モル以上である。上限は特に限定されないが、通常５．０モル以下であり、好ましくは３．０モル以下である。
　プロトン酸としては、例えば、塩酸、硫酸などの無機酸；クロロ酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸などのカルボン酸；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ｐ－クロロベンゼンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸などのスルホン酸；リン酸などが挙げられる。入手容易性と経済性の観点から塩酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸が好ましく、塩酸が特に好ましい。
　プロトン酸の使用量は、保護基を有する有機化合物１モルに対して、通常０．１モル以上、好ましくは１．０モル以上である。上限は特に限定するものではないが、通常５．０モル以下であり、好ましくは３．０モル以下である。
　プロトン酸を添加する時に、プロトン酸を水または有機溶媒で溶解または希釈して添加してもよい。溶解または希釈に使用する有機溶媒は、特に限定されないが、前出の反応溶媒として使用しうる有機溶媒；メタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサンのようなエーテルなどを例示できる。
　反応温度は、通常－１０～５０℃、収率低下抑制の観点から好ましくは０～４０℃の範囲である。
　試剤の添加順は特に制限されないが、有機化合物の有機溶媒溶液にハロゲン化アルミニウムおよびハロゲン化鉄（III）から選ばれる少なくとも１種のルイス酸を添加した後にプロトン酸を添加するのが、収率低下抑制や反応速度の観点から好ましい。
　反応時間は、反応の進行をＨＰＬＣ等で追跡することで適宜決めればよい。
　上記のようにして得られた脱保護された有機化合物を含む反応液は、水と混合した後に、必要に応じて分液、洗浄、乾燥、濃縮、カラムクロマトグラフィーなどを行う。その後、一般的な晶析方法により結晶を取得することもできる。
　特に、脱保護された有機化合物が下記式（４）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
で表される化合物の場合には、反応液と水とを混合することで化合物（４）が一水和物結晶として析出するため、濾別することで結晶を取得することができる。
　水の使用量は、化合物（４）に対する水の重量比率として、通常１～２０、好ましくは２～１０の範囲である。
　使用する水には、酸、アルカリ、無機塩などが含まれていてもよい。
　反応液と水とを混合する温度は、通常－５～５０℃、収率低下抑制の観点から好ましくは０～４０℃の範囲である。
　反応液と水とを混合する際には、水に反応液を添加しても良いし、反応液に水を添加しても良いが、水に反応液を添加する方がスムーズに結晶化するため好ましい。なお、結晶化の際に種晶を添加することもできる。
　また、反応液と水とを混合する際に水に有機溶媒を共存させておくことができる。有機溶媒を共存させておくことで水に不溶な不純物の析出を抑制することができ、品質低下防止の観点から好ましい。
　共存させておく有機溶媒の種類は、前出の反応溶媒として使用しうる有機溶媒の中から適宜選択することができる。共存させておく有機溶媒の量は特に制限されないが、化合物（４）に対する有機溶媒の重量比率として、通常０～２０、好ましくは１～１０の範囲である。
　このようにして得られた母液成分は、反応に使用したハロゲン化アルミニウムおよびハロゲン化鉄（III）から選ばれる少なくとも１種のルイス酸とプロトン酸を含むために強い酸性となっている。そのまま濾過を行い化合物（４）の結晶を取得することもできるが、アルカリなどによりｐＨを調整してから濾過をすることもできる。ｐＨを上げすぎるとカルボン酸が水に溶解してしまうため、収率を低下させないようにｐＨ２以下を維持するのが好ましい。
　以下に実施例および比較例を記載することにより、本発明をより一層明らかにするが、本発明はこれらに限定されるものではない。
　（実施例１）
　化合物（３）２６ｇ（４８ｍｍｏｌ）を含む塩化メチレン溶液２００ｇに、２０℃で無水塩化アルミニウム８．４ｇ（６３ｍｍｏｌ）を添加し、同温度で２時間攪拌後、濃塩酸６．５ｇ（６３ｍｍｏｌ）を添加し、同温度で２０時間攪拌した。この反応液を、１０℃に冷却した３ｗｔ％塩酸１０６ｇと塩化メチレン８８ｇの混合液中に攪拌しながら添加すると、結晶が析出した。１０℃で３時間攪拌を継続した後に濾過を行い、化合物（４）の一水和物結晶１７．５ｇを取得した（収率９３％）。
　取得結晶の水分をＫＦ水分計測定した結果、４．８％であった（理論値４．６％）。
　取得結晶の1Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、特開２００２－３２６９８５号公報に記載のものと一致した。
1Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．２８（３Ｈ，ｄ），１．３２（３Ｈ，ｄ），３．１２－３．１７（２Ｈ，ｍ），３．８２（１Ｈ，ｄ），４．２１（１Ｈ，ｍ），４．２７（１Ｈ，ｍ），４．３５（１Ｈ，ｄ），７．３１（２Ｈ，ｄ），７．４０（２Ｈ，ｄ）。
　（実施例２）
　化合物（３）２６ｇ（４８ｍｍｏｌ）を含む塩化メチレン溶液２００ｇに、２０℃で無水塩化アルミニウム８．４ｇ（６３ｍｍｏｌ）を添加し、同温度で２時間攪拌後、濃塩酸６．５ｇ（６３ｍｍｏｌ）を添加し、同温度で２０時間攪拌した。この反応液を１０℃に冷却し、これに１０℃に冷却した３ｗｔ％塩酸１０６ｇと塩化メチレン８８ｇの混合液を攪拌しながら添加すると、結晶が析出した。１０℃で３時間攪拌を継続した後に濾過を行い、化合物（４）の一水和物結晶１６．１ｇを取得した（収率８６％）。
　（実施例３）
　化合物（５）２０ｇ（４８ｍｍｏｌ）を用い、特開２００２－３２６９８５号公報に記載の方法で化合物（３）を合成した。得られた化合物（３）２６ｇ（４８ｍｍｏｌ）を含む塩化メチレン溶液２１０ｇに２０℃で無水塩化アルミニウム１７．７ｇ（１３２ｍｍｏｌ）を添加し、同温度で２時間攪拌後、濃塩酸６．５ｇ（６３ｍｍｏｌ）を添加し、同温度で２０時間攪拌した。この反応液を、１０℃に冷却した３ｗｔ％塩酸１０６ｇと塩化メチレン８８ｇの混合液中に攪拌しながら添加すると結晶が析出した。１０℃で３時間攪拌を継続した後に濾過を行い、化合物（４）の一水和物結晶１７．３ｇを取得した（収率９２％）。
　（実施例４）
　化合物（５）２０ｇ（４８ｍｍｏｌ）を用い、特開２００２－３２６９８５号公報に記載の方法で化合物（３）を合成した。得られた化合物（３）２６ｇ（４８ｍｍｏｌ）を含む塩化メチレン溶液２１０ｇに２０℃で無水塩化アルミニウム１７．７ｇ（１３２ｍｍｏｌ）を添加し、同温度で２時間攪拌後、濃塩酸６．５ｇ（６３ｍｍｏｌ）を添加し、同温度で２０時間攪拌した。この反応液を１０℃に冷却し、これに１０℃に冷却した３ｗｔ％塩酸１０６ｇと塩化メチレン８８ｇの混合液を攪拌しながら添加すると結晶が析出した。１０℃で３時間攪拌を継続した後に濾過を行い、化合物（４）の一水和物結晶１６．１ｇを取得した（収率８６％）。
　（実施例５）
　化合物（５）２０ｇ（４８ｍｍｏｌ）を用い、特開２００２－３２６９８５号公報に記載の方法で化合物（３）を合成した。得られた化合物（３）２６ｇ（４８ｍｍｏｌ）を含む塩化メチレン溶液２１０ｇに２０℃で無水塩化アルミニウム１７．７ｇ（１３２ｍｍｏｌ）を添加し、同温度で２時間攪拌後、濃塩酸１３ｇ（１２６ｍｍｏｌ）を添加し、同温度で６時間攪拌した。この反応液を、１０℃に冷却した３ｗｔ％塩酸１０６ｇと塩化メチレン８８ｇの混合液中に攪拌しながら添加すると結晶が析出した。１０℃で３時間攪拌を継続した後に濾過を行い、化合物（４）の一水和物結晶１７．５ｇを取得した（収率９３％）。
　（実施例６）
　化合物（５）２０ｇ（４８ｍｍｏｌ）を用い、特開２００２－３２６９８５号公報に記載の方法で化合物（３）を合成した。得られた化合物（３）２６ｇ（４８ｍｍｏｌ）を含む塩化メチレン溶液２１０ｇに２０℃で無水塩化アルミニウム１７．７ｇ（１３２ｍｍｏｌ）を添加し、同温度で２時間攪拌後、濃塩酸１３ｇ（１２６ｍｍｏｌ）を添加し、３０℃で６時間攪拌した。この反応液を、１０℃に冷却した３ｗｔ％塩酸１０６ｇと塩化メチレン８８ｇの混合液中に攪拌しながら添加すると結晶が析出した。１０℃で３時間攪拌を継続した後に濾過を行い、化合物（４）の一水和物結晶１７．３ｇを取得した（収率９２％）。
　（実施例７）
　化合物（３）６．４ｇ（１１．８ｍｍｏｌ）を含む塩化メチレン溶液５１ｇに、２０℃で無水塩化アルミニウム２．１ｇ（１５．３ｍｍｏｌ）を添加し、同温度で２時間攪拌後、メタンスルホン酸１．５ｇ（１５．３ｍｍｏｌ）を添加し、同温度で２５時間攪拌した。反応液を、３ｗｔ％塩酸２６．５ｇと塩化メチレン２２．１ｇの混合液中に１０℃以下を維持して攪拌しながら添加すると、結晶が析出した。５～１０℃で１時間攪拌を継続した後に濾過を行い、化合物（４）の一水和物結晶３．９ｇを取得した（収率８４％）。
　（実施例８）
　化合物（３）６．４ｇ（１１．８ｍｍｏｌ）を含む塩化メチレン溶液５１ｇに、２０℃で無水塩化アルミニウム２．１ｇ（１５．３ｍｍｏｌ）を添加し、同温度で３時間攪拌後、濃塩酸１．６ｇ（１５．３ｍｍｏｌ）と３ｗｔ％塩酸２６．５ｇを添加し、３０℃で２３時間攪拌した。反応の途中で結晶の析出が開始した。同温度にて反応液に塩化メチレン２２．２ｇを添加後５℃に冷却し、２時間攪拌した。析出した結晶の濾過を行い、化合物（８）の一水和物結晶２．６ｇを取得した（収率５６％）。
　（実施例９）
　化合物（５）１０ｇ（２４ｍｍｏｌ）を用い、特開２００２－３２６９８５号公報に記載の方法で化合物（３）を合成した。得られた化合物（３）１３ｇ（２４ｍｍｏｌ）を含む塩化メチレン溶液１００ｇに、２０℃で無水塩化アルミニウム８．８ｇ（６６ｍｍｏｌ）を添加し、同温度で２時間攪拌後、濃塩酸３．３ｇ（３２ｍｍｏｌ）を添加し、同温度で２０時間攪拌した。この反応液を、１０℃に冷却した３ｗｔ％塩酸５３ｇと塩化メチレン４４ｇの混合液中に攪拌しながら添加すると結晶が析出した。同温度で３０％ＮａＯＨを用いてｐＨ１に調整した後に濾過を行い、化合物（４）の一水和物結晶８．２ｇを取得した（収率８７％）。取得した結晶を酢酸エチルに溶解した液は、透明な溶液であった。
　（比較例１）
　化合物（５）１０ｇ（２４ｍｍｏｌ）を用い、特開２００２－３２６９８５号公報に記載の方法で化合物（３）を合成した。得られた化合物（３）１３ｇ（２４ｍｍｏｌ）を含む塩化メチレン溶液１００ｇに、０℃で四塩化チタン１２．５ｇ（６６ｍｍｏｌ）を添加し、同温度で４時間撹拌した。この反応液を、５℃に冷却した３ｗｔ％塩酸５３ｇと塩化メチレン４４ｇの混合液中に攪拌しながら添加すると結晶が析出した。同温度で３０％ＮａＯＨを用いてｐＨ１に調整した後に濾過を行い、化合物（４）の一水和物結晶８．７ｇを取得した（収率９２％）。取得した結晶を酢酸エチルに溶解すると不溶な酸化チタン粉末が大量に認められた。
　（実施例１０）
　化合物（３）０．５７ｇ（１．０５ｍｍｏｌ）を含むトルエン溶液１．８ｇに、２０℃で無水塩化アルミニウム０．１８ｇ（１．３５ｍｍｏｌ）を添加し、同温度で２時間攪拌後、濃塩酸０．１４ｇ（１．３５ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ溶液０．１８ｇを添加し、同温度で１７時間攪拌した。この反応液を１０℃に冷却し、これに１０℃に冷却した３ｗｔ％塩酸２ｇと塩化メチレン２ｇの混合液を攪拌しながら添加すると、結晶が析出した。１０℃で３時間攪拌を継続した後に濾過を行い、化合物（４）の一水和物結晶０．３８ｇを取得した（収率９２％）。
　（実施例１１）
　化合物（３）０．６４ｇ（１．２ｍｍｏｌ）を含む塩化メチレン溶液５ｇに、２０℃で無水塩化アルミニウム０．２１ｇ（１．５ｍｍｏｌ）を添加し、同温度で２時間攪拌後、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物０．２９ｇ（１．５ｍｍｏｌ）を添加し、同温度で２５時間攪拌した。反応液を、３ｗｔ％塩酸２．７ｇと塩化メチレン２．２ｇの混合液中に１０℃以下を維持して攪拌しながら添加すると結晶が析出した。５～１０℃で１時間攪拌を継続した後に濾過を行い、化合物（４）の一水和物結晶を取得した。
　（実施例１２）
　化合物（３）０．５７ｇ（１．０５ｍｍｏｌ）を含むトルエン溶液１．８ｇに、２０℃で無水塩化鉄（III）０．２２ｇ（１．３５ｍｍｏｌ）を添加し、同温度で２時間攪拌後、濃塩酸０．１４ｇ（１．３５ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ溶液０．１８ｇを添加し、同温度で１７時間攪拌した。この液を１０℃に冷却し、これに１０℃に冷却した３ｗｔ％塩酸２ｇと塩化メチレン２ｇの混合液を攪拌しながら添加すると結晶が析出した。１０℃で３時間攪拌を継続した後に濾過を行い、化合物（４）の一水和物結晶を取得した。

Claims (11)

  1. 　ｔｅｒｔ－ブチルエステルで保護されたカルボン酸と、シリルエーテルで保護された水酸基と、カルボン酸誘導体とを同一分子内に有する有機化合物に、ハロゲン化アルミニウムおよびハロゲン化鉄（III）から選ばれる少なくとも１種のルイス酸と、プロトン酸を作用させ、ｔｅｒｔ－ブチル基とシリル基を脱保護することを特徴とする、カルボキシル基と、水酸基と、カルボン酸誘導体とを同一分子内に有する有機化合物の製造方法。
  2. 　ｔｅｒｔ－ブチルエステルで保護されたカルボン酸と、シリルエーテルで保護された水酸基と、カルボン酸誘導体とを同一分子内に有する有機化合物が下記式（１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立しており、水素原子または置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよいアラルキル基を表し、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立しており、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよいアラルキル基を表し、ＣＯＹはカルボン酸誘導体を表す。）で表される化合物である請求項１に記載の製造方法。
  3. 　ＣＯＹが、カルボン酸のチオエステルである請求項２に記載の製造方法。
  4. 　ＣＯＹがカルボン酸と置換されていてもよい芳香族チオールとのチオエステルである請求項３に記載の製造方法。
  5. 　ＣＯＹがカルボン酸とｐ－クロロベンゼンチオールまたはベンゼンチオールとのチオエステルである請求項４に記載の製造方法。
  6. 　脱保護後に反応液と水とを混合して、生成物を結晶として取得することを特徴とする、請求項１～５のいずれかに記載の製造方法。
  7. 　前記式（１）で表される化合物が、下記式（３）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
     で表される化合物である請求項２～６のいずれかに記載の製造方法。
  8. 　脱保護反応後に反応液と水とを混合することにより、前記一般式（４）であらわされる化合物を一水和物結晶として取得することを特徴とする、請求項７に記載の製造方法。
  9. 　ルイス酸が無水塩化アルミニウム及び／または無水塩化鉄（III）である請求項１～８のいずれかに記載の製造方法。
  10. 　ルイス酸がハロゲン化アルミニウムである請求項１～９のいずれかに記載の製造方法。
  11. 　プロトン酸が塩酸である請求項１～１０のいずれかに記載の製造方法。
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