CN101228107A - 具有联苯基的氨基醇衍生物的制备方法 - Google Patents

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曾根原顺一
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Abstract

本发明提供具有联苯基的氨基醇衍生物(I)的工业制备方法，为此使用的联苯氧基乙醛衍生物及其制造方法，以及用于制备方法的中间体。本发明还提供包括以下步骤的制备方法：通过使4－卤代苯酚衍生物与4位由离去基团取代的2－氟苯甲腈衍生物反应制备3－氟联苯腈衍生物，再由其制备的3－氟联苯羧酸衍生物与有机金属试剂反应，制备由以上通式表示的3－取代的联苯羧酸衍生物。

Description

具有联苯基的氨基醇衍生物的制备方法
技术领域
本发明涉及作为药物的制备中间体有用的联苯衍生物及其制备方法，以及使用它制备具有联苯基的氨基醇衍生物的方法。更具体地，本发明涉及可以用于制备由以下通式表示的具有联苯基的氨基醇衍生物(I)的联苯衍生物、及其制备方法、以及使用该联苯衍生物制备氨基醇衍生物(I)的方法。
Figure S2006800264183D00011
其中，R2至R5独立地表示氢原子、氟原子、氯原子、低级烷基、氟低级烷基或低级烷氧基，R6表示氟原子、氯原子、低级烷基、氟低级烷基、环烷基、低级烷氧基或可以具有取代基的芳氧基，R7表示低级烷基、氟低级烷基、环烷基或可以具有取代基的芳基，“}R6”表示R6存在于R7的间位和/或对位(当存在两个R6时，它们可以不同，下同)。
背景技术
具有联苯基的氨基醇衍生物(I)显示出对β3-肾上腺素受体的刺激活性，可以用于治疗或预防肥胖症、糖尿病、高脂血症、抑郁症、排尿功能障碍、由胆石及胆道运动亢进造成的疾病、由胃肠运动亢进等造成的疾病(参见专利文献1)。
作为具有联苯基的氨基醇衍生物(I)的制备方法之一，专利文献1记载了一种方法，其中在将联苯氧基乙醛衍生物与氨基醇衍生物还原氨基化之后，将所得产物水解。但是，该专利文献中没有记载由烷基、羧基等在特定位置取代的联苯氧基乙醛衍生物的任何制备方法。另外，作为联苯氧基乙醛衍生物的制备中间体，记载了相应的醇化合物或缩醛化合物，但是由于这两者都不易结晶，因此不易处理，作为工业制备的中间体是不优选的。
在同一篇文献中，尽管记载了包括在将联苯氧基乙醇的醇部分转变为适合的离去基团后，进行胺的烷基化的步骤的氨基醇衍生物(I)制备方法，但是存在收率低的问题。
另外，在同一篇文献中，作为氨基醇衍生物(I)的另一制备方法，记载了包括以下步骤的方法：其中，使苯基硼酸衍生物与氨基乙氧基卤代苯衍生物在重金属催化剂如钯等的存在下进行交叉偶联反应。但是，由于该交叉偶联反应得到复杂产物，因此为了分离目标物质需要多次层析。
专利文献1：国际公开WO2004/072016号小册子
发明内容
发明解决的问题
本发明的目的在于提供上述具有联苯基的氨基醇衍生物(I)的工业制备方法，用于该方法的联苯氧基乙醛衍生物及其制备方法，以及用于该制备方法的中间体。
解决问题的手段
本发明人为了解决上述问题进行了认真的研究，结果发现，通过采用以下制备方法可以高收率地制备联苯氧基乙醛衍生物，所述制备方法包括通过使4-卤代苯酚衍生物与在4位由离去基团取代的2-氟苯基氰衍生物进行交叉偶联反应而制备联苯腈衍生物的步骤，和通过使联苯腈衍生物制备的联苯羧酸衍生物在3位对氟原子进行芳族亲核取代反应而制备3-取代的联苯羧酸衍生物的步骤；通过使用易于结晶的环氧化物作为联苯氧基乙醛衍生物的制备中间体，该操作变得容易，并且无需纯化如重结晶、柱层析等就可以制备高质量的联苯氧基乙醛，从而形成了本发明的基础。
即，本发明的主题涉及：
由以下通式表示的联苯氧基乙醛衍生物(9)的制备方法，
其中，R2至R5独立地表示氢原子、氟原子、氯原子、低级烷基、氟低级烷基或低级烷氧基，R6表示氟原子、氯原子、低级烷基、氟低级烷基、环烷基、低级烷氧基或可以具有取代基的芳氧基，R7表示低级烷基、氟低级烷基、环烷基或可以具有取代基的芳基，R8表示低级烷基或可以具有取代基的芳基甲基，“}R6”表示R6存在于R7的间位和/或对位(当存在两个R6时，它们可以不同)，该方法包括：
步骤1：通过使以下通式表示的卤代苯酚衍生物(1)与4位由离去基团取代的2-氟苯甲腈衍生物反应，制备由以下通式表示的3-氟联苯腈衍生物(2)，
Figure S2006800264183D00032
其中，R1表示羟基保护基，R2至R6与上述的含义相同，“}R6”表示R6存在于氟原子的间位和/或对位(当存在两个R6时，它们可以不同)
Figure S2006800264183D00041
其中，R1至R5与上述的含义相同，X表示氯原子、溴原子或碘原子；
步骤2：通过3-氟联苯腈衍生物(2)的水解，制备由以下通式表示的3-氟联苯羧酸衍生物(3)，
Figure S2006800264183D00042
其中，R1至R6与上述的含义相同；
步骤3：通过使3-氟联苯羧酸衍生物(3)与低级烷基金属试剂、氟低级烷基金属试剂、环烷基金属试剂或可以具有取代基的芳基金属试剂反应，制备由以下通式表示的3-取代的联苯羧酸衍生物(4)，
Figure S2006800264183D00051
其中，R1至R7与上述的含义相同；
步骤4：通过3-取代的联苯羧酸衍生物(4)的酯化，制备由以下通式表示的3-取代的联苯羧酸酯(5)，
Figure S2006800264183D00052
其中，R1至R8与上述的含义相同；
步骤5：通过除去3-取代的联苯羧酸酯(5)的羟基保护基，制备由以下通式表示的4’-羟基联苯羧酸酯(6)，
Figure S2006800264183D00053
其中，R2至R8与上述的含义相同；
步骤6：通过使4’-羟基联苯羧酸酯(6)与表卤代醇反应，制备由以下通式表示的4’-环氧丙氧基联苯羧酸酯(7)，
Figure S2006800264183D00061
其中，R2至R8与上述的含义相同；
步骤7：通过4’-环氧丙氧基联苯羧酸酯(7)的断裂反应形成二醇，制备由以下通式表示的4’-二羟基丙氧基联苯羧酸酯(8)，
Figure S2006800264183D00062
其中，R2至R8与上述的含义相同；和
步骤8：通过4’-二羟基丙氧基联苯羧酸酯(8)的氧化，制备联苯氧基乙醛衍生物(9)；
氨基醇衍生物(I)的制备方法，
Figure S2006800264183D00071
其中，R2至R7与上述的含义相同；该方法包括：
使由以下通式表示的联苯氧基乙醛衍生物(9)与由以下通式表示的氨基醇衍生物(II)进行还原氨基化，然后进行水解，
Figure S2006800264183D00072
其中，R2至R7与上述的含义相同，R8表示低级烷基或可以具有取代基的芳基甲基；
以及用于上述制备方法的化合物(2)至(9)。
发明效果
根据本发明的制备方法，具有联苯基的氨基醇衍生物(I)可以以高收率制备，另外，作为用于该制备方法的中间体的环氧丙氧基联苯羧酸衍生物因为是结晶化合物，故易于处理。
具体实施方式
本发明中，术语“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
术语“低级”是指具有1至6个碳原子的直链或支链烃基。作为低级烷基，可以列举例如：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、仲戊基、叔戊基、正己基等。术语“氟低级烷基”是指低级烷基的一个或多个氢原子由氟原子取代的基团。例如，可以列举氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基等。
术语“环烷基”是指可以具有低级烷基的3至7元环状烃基。例如，可以列举例如：环丙基、甲基环丙基、环丁基、环戊基、环己基、二甲基环己基、环庚基等。
作为低级烷氧基，可以列举例如：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、仲戊氧基、叔戊氧基、正己氧基等。
作为芳基，可以列举苯基和萘基。
作为芳基可以具有的取代基，可以列举例如：选自由卤素、低级烷基和低级烷氧基等组成的组中的基团。
作为低级烷基金属试剂、氟低级烷基金属试剂、环烷基金属试剂或可以具有取代基的芳基金属试剂的金属，可以列举例如：卤化镁、锂、卤化锌、铜-锂络合物等。
作为碱金属，可以列举锂、钠和钾。
以下说明本发明制备方法的各步骤。
(步骤1)
这是通过使卤代苯酚衍生物(1)与离去基团4-位取代的2-氟苯甲腈反应，制备3-氟联苯腈衍生物(2)的步骤。
作为卤代苯酚衍生物(1)的羟基保护基R1，可以列举例如：可以具有取代基如低级烷基、低级烷氧基等的苄基；甲硅烷基如三乙基甲硅烷基等；形成直链或环状缩醛的基团如甲氧基乙氧基甲基、四氢吡喃基等；等等。
作为R2，优选直链烷基，特别是甲基、乙基或正丙基。
作为R3，优选直链烷基，特别是甲基、乙基或正丙基。
作为R4，优选氢原子、甲基、乙基、正丙基或异丙基，特别是氢原子。
作为R5，优选氢原子、甲基、乙基、正丙基或异丙基，特别是氢原子。
作为X，优选溴原子或碘原子。
作为卤代苯酚衍生物(1)，可以使用市售品或通过公知方法或任选变更的公知方法制备的产品。
作为4-位具有离去基团的2-氟苯甲腈衍生物的离去基团，可以列举例如：卤原子、低级烷基磺酰氧基、卤代低级烷基磺酰氧基或可以具有取代基的芳基磺酰氧基等。作为离去基团的卤素原子，优选溴原子或碘原子。作为低级烷基，优选甲基。作为卤代低级烷基磺酰氧基，优选三氟甲基。作为可以具有取代基的芳基磺酰氧基，优选苯磺酰氧基或甲苯磺酰氧基。
作为4-位具有离去基团的2-氟苯甲腈衍生物，可以列举市售品或者通过公知方法或任选变更的公知方法制备的产品。
在本步骤中，首先通过将卤代苯酚衍生物(1)和金属镁在惰性溶剂中混合，制备格氏试剂(Grignard reagent)。作为溶剂，可以列举例如：醚溶剂如四氢呋喃、二甲氧基乙烷等，以及醚溶剂与芳烃溶剂如甲苯等的混合溶剂。温度优选室温至90℃。作为引发剂，可以使用例如：碘原子、二溴乙烷等。
其后，通过向4位具有离去基团的2-氟苯甲腈衍生物的包含重金属催化剂的溶液中滴加所得到的格氏试剂，通常1至20小时、优选2至10小时，可以制备3-氟联苯腈衍生物(2)(Kumada反应)。作为溶剂，可以列举例如：醚溶剂如四氢呋喃、二甲氧基乙烷等，芳烃溶剂如甲苯等，以及它们的混合溶剂。作为催化剂，可以列举例如：重金属催化剂如0价或二价的钯、镍等。相对于4-位具有离去基团的2-氟苯甲腈衍生物，通常使用0.5至10摩尔％、优选5摩尔％的催化剂。为了提高收率，可以任选添加配体如三苯膦等，或锌试剂如5至10摩尔％的氯化锌、溴化锌、碘化锌等。
所得到的3-氟联苯腈衍生物(2)在常规处理后可以用于步骤2。另外，也可以通过通常的方法如柱层析、重结晶等对其进行纯化。
(步骤2)
这是通过使用碱金属氢氧化物等，使3-氟联苯腈衍生物(2)水解，制备3-氟联苯羧酸衍生物(3)的步骤。
作为碱金属氢氧化物，可以列举例如：氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂一水合物等。相对于3-氟联苯腈衍生物(2)，优选使用3至6当量的碱金属氢氧化物。作为溶剂，可以列举例如：水与醇溶剂的混合溶剂、水与水溶性醚溶剂的混合溶剂等。反应温度优选为80℃以上。作为醇溶剂的醇，优选仲醇如2-丙醇、丙二醇单甲醚等，特别优选丙二醇单甲醚。作为水溶性醚溶剂的醚，优选二甲氧基乙烷或甲基四氢呋喃。另外，该步骤可以在使用水和与水不混溶溶剂的两相体系中进行。这种情况下，优选加入0.1至1当量的相转移催化剂如四丁基氯化铵等。
制备的3-氟联苯羧酸衍生物(3)在常规处理后可以用于步骤3。另外，可以通过通常的方法如柱层析、重结晶等对其进行纯化。
(步骤3)
这是通过使3-氟联苯羧酸衍生物(3)与低级烷基金属试剂、氟低级烷基金属试剂、环烷基金属试剂或可以具有取代基的芳基金属试剂反应，制备3-取代的联苯羧酸衍生物(4)的步骤。
作为格氏试剂如低级烷基卤化镁、氟低级烷基卤化镁、环烷基卤化镁或可以具有取代基的芳基卤化镁，可以使用任何一种通过使相应的低级烷基卤化物、氟低级烷基卤化物或环烷基卤化物与金属镁通过通常方式(直接法)制备的试剂；通过使相应的低级烷基卤化物、氟低级烷基卤化物或环烷基卤化物借助镁-卤交换与格氏试剂反应制备的试剂；以及市售的试剂。作为卤素原子，优选氯原子、溴原子或碘原子。相对于3-氟联苯羧酸衍生物(3)，优选使用3当量以上的格氏试剂。
该反应也可以在将3-氟联苯羧酸衍生物(3)转变为其碱金属盐后进行。作为碱金属盐，优选锂盐。这种情况下，相对于3-氟联苯羧酸衍生物(3)的碱金属盐，优选使用2当量以上的格氏试剂。
作为低级烷基锂、氟低级烷基锂或环烷基锂，可以使用使相应的低级烷基卤化物、氟低级烷基卤化物或环烷基卤化物、或者相应的低级烷基硫醚、氟低级烷基硫醚或环烷基硫醚与金属锂通过通常的方式反应而制备的试剂。作为可以具有取代基的芳基锂试剂，可以使用通过使芳基溴化物与烷基锂进行交换反应制备的试剂。也可以使用市售品。作为卤素原子，优选氯原子或溴原子。相对于3-氟联苯羧酸衍生物(3)，优选使用3当量以上的锂试剂。
有机铜试剂通常称为Gilman试剂。Gilman试剂可以通过将2当量的有机锂试剂与1当量的铜盐混合来制备。作为铜盐，可以使用铜卤化物(I)、铜氰化物等。相对于3-氟联苯羧酸衍生物(3)，优选使用3当量以上的铜盐。
这些有机金属试剂中，优选格氏试剂，特别是空间体积大的格氏试剂如异丙基氯化镁、异丁基氯化镁等。反应温度优选0至50℃。
制备的3-取代的联苯羧酸衍生物(4)在常规处理后可以直接用于步骤4。另外，也可以通过通常的方法如柱层析、重结晶等对其进行纯化。
(步骤4)
这是通过使3-取代的联苯羧酸衍生物(4)进行酯化，制备3-取代的联苯羧酸酯(5)的步骤。
该酯化可以通过使3-取代的联苯羧酸衍生物(4)与低级烷基卤化物或低级烷基硫酸酯反应的方法、或者使3-取代的联苯羧酸衍生物(4)与低级醇反应的方法进行。
在使3-取代的联苯羧酸衍生物(4)与低级烷基卤化物或低级烷基硫酸酯反应的方法中，优选与1.1至2当量的例如碱金属碳酸盐的碱如碳酸钾等、或碱金属氢氧化物如氢氧化钠等一起混合。作为溶剂，可以列举例如：酰胺溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等；醚溶剂如四氢呋喃等；乙酸酯溶剂；腈溶剂如乙腈等；芳烃溶剂如甲苯等；或者这些溶剂中的两种或以上的混合溶剂。
在使3-取代的联苯羧酸衍生物(4)与低级醇反应的方法中，酯化通常与0.1至2当量的无机酸如盐酸、硫酸等；羧酸如草酸等；或磺酸如对甲苯磺酸等在作为溶剂的低级醇中进行。酯化也可以通过使用脱水剂如二环己基碳二亚胺等，使3-取代的联苯羧酸衍生物(4)与低级醇缩合来进行。另外，通过用亚硫酰氯等处理，将3-取代的联苯羧酸衍生物(4)转变为酰氯后，酯化也可以通过与低级醇反应来进行。
制备的3-取代的联苯羧酸酯(5)在常规处理后可以直接用于步骤5。另外，也可以通过通常的方法如柱层析、重结晶等对其进行纯化。
(步骤5)
这是通过除去3-取代的联苯羧酸酯衍生物(5)的羟基保护基，制备4’-羟基联苯羧酸酯(6)的步骤。
除去羟基保护基的条件可以根据保护基的种类或酯的种类适当确定(参见T W.Green，P G.M.Wuts著，Protective Groups in OrganicSynthesis(JOHN WILEY&SONS INC.出版))。在保护基是可以具有取代基的苄基的情况下，优选的是使用钯/碳等的加氢裂化反应，在甲硅烷基如三乙基甲硅烷基等的情况下，优选的是使用氟化物试剂如氢氟酸等的断裂反应，在形成直链或环状缩醛的基团如四氢吡喃基等的情况下，优选的是使用酸如盐酸等的水解反应。
制备的4’-羟基联苯羧酸酯(6)在常规处理后可以直接用于步骤6。另外，也可以通过通常的方法如柱层析、重结晶等对其进行纯化。
(步骤6)
这是通过使4’-羟基联苯羧酸酯(6)与表卤代醇反应，制备4’-环氧丙氧基联苯羧酸酯(7)的步骤。
作为表卤代醇，可以列举例如：表溴醇和表氯醇，优选表溴醇。相对于4’-羟基联苯羧酸酯(6)，通常使用1.2至3当量的表卤代醇。
通过与碱例如碱金属碳酸盐如碳酸钾等、或碱金属氢氧化物如氢氧化钠等在室温至90℃下混合2至24小时，使4’-羟基联苯羧酸酯(6)与表卤代醇反应。相对于4’-羟基联苯羧酸酯(6)，优选使用1.1至2当量的碱。作为溶剂，可以列举例如：酰胺溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等；醚溶剂如四氢呋喃等；乙酸酯溶剂；腈溶剂如乙腈等；芳烃溶剂如甲苯等；或这些溶剂中两种或以上的混合溶剂。
由于制备的4’-环氧丙氧基联苯羧酸酯(7)结晶性好，因此可以通过组合各种溶剂进行重结晶。作为富溶剂，可以列举：酰胺溶剂如N，N-二甲基甲酰胺等；亚砜溶剂如环丁砜、二甲亚砜等；乙酸酯溶剂；腈溶剂如乙腈等；和醚溶剂如四氢呋喃等。作为贫溶剂，可以列举：醇溶剂；烃溶剂如甲苯、正庚烷等；和水。另外，即使单独使用醇溶剂也可以进行重结晶。
(步骤7)
这是通过4’-环氧丙氧基联苯羧酸酯(7)形成二醇的断裂反应，制备4’-二羟基丙氧基联苯羧酸酯(8)的步骤。
4’-环氧丙氧基联苯羧酸酯(7)形成二醇的断裂反应，可以在酸性条件或强碱性条件的任一条件下在水和/或有机溶剂中进行。作为有机溶剂，优选水溶性溶剂如乙腈、丙酮、甲乙酮、四氢呋喃、二甲氧基乙烷等。
作为酸，可以列举例如：硫酸、磷酸、高氯酸等，或固体强酸如Nafion-H。另外，作为碱，可以列举例如：碱金属氢氧化物如氢氧化钠等，四丁基氯化铵等。
制备的4’-二羟基丙氧基联苯羧酸酯(8)在常规处理后可以直接用于步骤8。另外，也可以通过通常的方法如柱层析、重结晶等对其进行纯化。
(步骤8)
这是通过使4’-二羟基丙氧基联苯羧酸酯(8)的相邻二醇部分进行氧化断裂，制备联苯氧基乙醛衍生物(9)的步骤。
作为氧化剂，可以列举例如：高碘酸盐、四乙酸铅、碘-汞(II)氧化物、次氯酸钙-乙酸、氯铬酸吡啶盐、硝酸铈铵等。另外，氧化可以通过电解氧化进行。其中，优选高碘酸盐，特别是碱金属高碘酸盐。
使用高碘酸盐的氧化优选通常在中性条件或酸性条件下于1至50℃进行。作为溶剂，可以列举例如：水溶性溶剂如乙腈、丙酮、甲乙酮等；烃溶剂如甲苯等；醚溶剂如叔丁基甲基醚等；乙酸酯溶剂；含卤素的烃溶剂如氯苯；和/或与羧酸溶剂如乙酸的混合溶剂，优选溶剂含有水。
制备的联苯氧基乙醛衍生物(9)在常规处理后可以直接用于还原氨基化。另外，也可以通过通常的方法如柱层析等对其进行纯化。
具有联苯基的氨基醇衍生物(I)可以通过令上述方法得到的联苯氧基乙醛衍生物(9)与氨基醇衍生物(II)进行还原氨基化，然后水解来制备。
还原氨基化可以通过使联苯氧基乙醛衍生物(9)与氨基醇衍生物(II)在惰性溶剂中于0至60℃下反应1至5小时、然后使混合物在还原剂的存在下在0至60℃下反应1至48小时来进行。作为还原剂，可以列举例如：硼还原剂如硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠等；和铝还原剂如二异丁基氢化铝等。还原剂可以单独使用或者可以与酸如乙酸等或碱如三甲胺等组合使用。另外，还原可以通过与催化剂如5至10％钯-碳或钯氧化物在氢气氛下混合来进行。这种情况下，优选使用不还原联苯羧酸酯的催化剂。所得到的联苯羧酸酯可以通过酯水解中通常使用的任何方法转变为氨基醇衍生物(I)。制备的氨基醇衍生物(I)可以通过进行通常的处理而分离。
实施例
通过以下实施例更详细地深入说明本发明，但是本发明不限于此。
实施例1
4’-苄氧基-3-氟-3’，5’-二甲基联苯-4-腈
Figure S2006800264183D00161
室温下向镁(46.8克)和四氢呋喃(300ml)中加入碘(2.2克)和1-苄氧基-2，6-二甲基-4-溴苯(50克)。将混合物在50℃搅拌并确认反应开始。另外，在相同温度下向混合物中滴加1-苄氧基-2，6-二甲基-4-溴苯(460克)的四氢呋喃(2.0L)溶液，并在75℃搅拌1小时，制备格氏试剂。
在另一个容器中，在室温下向四氢呋喃(560mL)中依次加入2-氟-4-溴苯甲腈(250克)、双(三苯膦)钯(II)二氯化物(4.39克)和氯化锌(8.52克)。在室温下搅拌混合物15分钟后，在内部温度20至30℃下向混合物滴加预先制备的格氏试剂2小时以上，并在室温下搅拌1小时。用甲苯稀释混合物并加入2mol/L盐酸。依次用水、1.5％乙二胺水溶液、2mol/L盐酸、盐水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤分离的有机层，并用无水硫酸镁干燥。减压浓缩滤液。将残留物溶解于甲苯中，并再次减压除去溶剂。向残留物中加入2-丙醇，并过滤收集析出的晶体，得到4’-苄氧基-3-氟-3’，5’-二甲基联苯-4-腈(386克，收率93％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：
2.36(6H，s)，4.86(2H，s)，7.25(2H，s)，7.35-7.45(5H，m)，7.49(2H，d，J＝7.0Hz)，7.64(1H，dd，J＝7.0，8.0Hz).
实施例2
4’-苄氧基-3-氟-3，5’-二甲基联苯-4-羧酸
Figure S2006800264183D00171
向氢氧化锂一水合物(241克)的水(1.1L)溶液中，加入4’-苄氧基-3-氟-3’，5’-二甲基联苯-4-腈(380克)和丙二醇单甲醚(0.62L)，并在回流温度下搅拌混合物12小时。向反应混合物中加入四氢呋喃与水的混合物。另外，在冰冷却下向混合物中加入2mol/L盐酸(3.15L)，并过滤收集析出的晶体，得到4’-苄氧基-3-氟-3，5’-二甲基联苯-4-羧酸(361克，收率90％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：
2.37(6H，s)，4.87(2H，s)，7.31(2H，s)，7.35-7.46(5H，m)，7.50(2H，d，J＝7.0Hz)，8.07(1H，t，J＝7.5Hz).
实施例3
4’-苄氧基-3-异丙基-3’，5’-二甲基联苯-4-羧酸
Figure S2006800264183D00181
在冰冷却下，向4’-苄氧基-3-氟-3，5’-二甲基联苯-4-羧酸(320克)的四氢呋喃(1.4L)溶液中加入2mol/L异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液(1.5L)，并把混合物在40℃搅拌2小时。将反应混合物在冰冷却下，逐滴注入到另一个容器的2mol/L盐酸中，并用5％盐水洗涤分离的有机层。用乙酸乙酯稀释有机层，并用20％盐水洗涤。减压浓缩有机层，得到4’-苄氧基-3-异丙基-3’，5’-二甲基联苯-4-羧酸(342克，收率100％)固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm：
1.27(6H，d，J＝7.0Hz)，2.33(6H，s)，3.79-3.85(1H，m)，4.83(2H，s)，7.36-7.43(5H，m)，7.49-7.53(2H，m)，7.65(1H，d，J＝1.7Hz)，7.73(1H，d，J＝8.2Hz)，12.9(1H，br-s).
实施例3
4’-苄氧基-3-异丙基-3’，5’-二甲基联苯-4-羧酸甲酯
Figure S2006800264183D00182
向4’-苄氧基-3-异丙基-3’，5’-二甲基联苯-4-羧酸(342克)和碳酸钾(189克)的1-甲基-2-吡咯烷酮(1.2L)悬浮液中，在冰冷却下滴加硫酸二甲酯(130mL)，并在相同温度下搅拌混合物1小时。另外，在50℃搅拌混合物1小时后，在冰-盐浴中向反应混合物中滴加水，并过滤收集析出的晶体。将得到的晶体溶解于2-丙醇中，过滤收集析出的晶体，得到4’-苄氧基-3-异丙基-3’，5’-二甲基联苯-4-羧酸甲酯(298克，收率84％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：
1.32(6H，d，J＝7.0Hz)，2.37(6H，s)，3.80-3.86(1H，m)，3.91(3H，s)，4.86(2H，s)，7.27(2H，s)，7.35-7,45(4H，m)，7.51(2H，d，J＝7.5Hz)，7.58(1H，d，J＝1.5Hz)，7.81(1H，d，J＝8.0Hz).
实施例4
4’-羟基-3-异丙基-3’，5’-二甲基联苯-4-羧酸甲酯
Figure S2006800264183D00191
4’-苄氧基-3-异丙基-3’，5’-二甲基联苯-4-羧酸甲酯(200克)和10％钯-碳(56重量％含水)(28克)的四氢呋喃(1400克)悬浮液在氢气氛下室温搅拌3小时。过滤除去催化剂后，减压浓缩滤液，得到4’-羟基-3-异丙基-3’，5’-二甲基联苯-4-羧酸甲酯(162克，定量收率)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：
1.31(6H，d，J＝6.9Hz)，2.33(6H，s)，3.80-3.87(1H，m)，3.90(3H，s)，4.82(1H，br-s)，7.23(2H，s)，7.37(1H，dd，J＝1.8，8.0Hz)，7.55(1H，d，J＝1.8Hz)，7.80(1H，d，J＝8.0Hz).
实施例5
3-异丙基-3’，5’-二甲基-4’-环氧乙烷基甲氧基联苯-4-羧酸甲酯
4’-羟基-3-异丙基-3’，5’-二甲基联苯-4-羧酸甲酯(154克)和碳酸钾(142克)的N，N-二甲基甲酰胺(400克)的悬浮液在室温下搅拌1小时。在室温下向反应混合物中加入表溴醇(66mL)。搅拌15分钟后，在内部温度64至70℃下将混合物搅拌15小时。用乙酸乙酯稀释混合物并用水洗涤。减压浓缩有机层，并将残留物溶解于二异丙醚中。再次减压浓缩溶液。向残留物中加入二异丙醚与2-丙醇的混合溶剂，并过滤收集析出的晶体，得到3-异丙基-3’，5’-二甲基-4’-环氧乙烷基甲氧基联苯-4-羧酸甲酯(153克，收率84％)。
1.31(6H，d，J＝6.8Hz)，2.38(6H，s)，2.74(1H，dd，J＝2.7，4.9Hz)，2.90-2.93(1H，m)，3.38-3.42(1H，m)，3.75-3.90(2H，m)，3.91(3H，s)，4.10(1H，dd，J＝3.2，11Hz)，7.25(2H，s)，7.38(1H，dd，J＝1.9，8.1Hz)，7.55(1H，d，J＝1.9Hz)，7.80(1H，d，J＝8.1Hz).
实施例6
4’-(2，3-二羟基丙基)氧基-3-异丙基-3’，5’-二甲基联苯-4-羧酸甲酯
向3-异丙基-3’，5’-二甲基-4’-环氧乙烷基甲氧基联苯-4-羧酸甲酯(120克)的乙腈(120克)悬浮液中加入6.4％高氯酸水溶液(275克)，并在40℃下搅拌混合物6小时。室温下向混合物中加入20％碳酸钾水溶液后，用15％盐水洗涤分离的有机层。减压浓缩有机层，并把残留物溶解于乙腈中，然后减压除去溶剂，得到4’-(2，3-二羟基丙基)氧基-3-异丙基-3’，5’-二甲基联苯-4-羧酸甲酯(128克，定量收率)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：
1.31(6H，d，J＝7.1Hz)，2.36(6H，s)，3.80-3.92(8H，m)，4.10-4.20(1H，m)，7.25(2H，s)，7.37(1H，dd，J＝1.5，8.2Hz)，7.55(1H，d，J＝1.5Hz)，7.79(1H，d，J＝8.2Hz).
实施例7
4’-甲酰基甲氧基-3-异丙基-3’，5’-二甲基联苯-4-羧酸甲酯
Figure S2006800264183D00211
在室温下向4’-(2，3-二羟基丙基)氧基-3-异丙基-3’，5’-二甲基联苯-4-羧酸甲酯(126克)的乙腈(360克)悬浮液中依次加入偏高碘酸钠(87克)的水(1.0L)溶液和叔丁基甲基醚(200mL)。将混合物在室温下搅拌15分钟后，在40℃搅拌16小时。室温下向混合物中加水，并用水和20％盐水洗涤分离的有机层。减压浓缩有机层。将残留物溶解于四氢呋喃中，并再次减压除去溶剂，得到4’-甲酰基甲氧基-3-异丙基-3’，5’-二甲基联苯-4-羧酸甲酯(122克，收率106％，纯度92％)。
1H-NMR(CDCl3)δ ppm：
1.31(6H，d，J＝6.8Hz)，2.37(6H，s)，3.80-3.90(1H，m)，3.91(3H，s)，4.45(2H，d，J＝0.8Hz)，7.26(2H，s)，7.38(1H，dd，J＝1.6，8.0Hz)，7.55(1H，d，J＝1.6Hz)，7.80(1H，d，J＝8.0Hz)，9.98(1H，t，J＝0.8Hz).
实施例8
(-)-4’-[2-[[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙氧基]-3-异丙基-3’，5’-二甲基联苯羧酸甲酯盐酸盐
Figure S2006800264183D00212
向4’-甲酰基甲氧基-3-异丙基-3’，5’-二甲基联苯-4-羧酸甲酯(40克)的四氢呋喃(200克)溶液中加入(1R，2S)-2-氨基-1-(4-羟基苯基)丙-1-醇(20克)，并在40℃搅拌混合物1小时。减压浓缩混合物，并向混合物中加入四氢呋喃(200克)，得到亚胺溶液。
向另一个容器中的三乙酰氧基硼氢化钠(76.1克)的四氢呋喃(400克)悬浮液中，在40至45℃滴加制备的亚胺溶液，并在相同温度下将混合物搅拌2小时。向混合物中加入三乙醇胺(21.4克)的水(40mL)溶液，并在60℃将混合物搅拌30分钟。室温下向混合物中加入20％碳酸钾水溶液后，将混合物搅拌30分钟。用10％盐水洗涤分离的有机层，并减压浓缩有机层。残留物用乙酸乙酯稀释，并用20％盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，并将滤液减压浓缩。将残留物溶解于乙醇(20mL)和乙酸乙酯(400mL)中。室温下向混合物中加入4mol/L氯化氢在乙酸乙酯中的溶液(54mL)，并过滤收集析出的晶体，得到(-)-4’-[2-[[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙氧基]-3-异丙基-3’，5’-二甲基联苯羧酸甲酯盐酸盐(53克，收率83％)。通过通常的水解，容易地将该化合物转变为(-)-4’-[2-[[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙氧基]-3-异丙基-3’，5’-二甲基联苯羧酸也是可以的。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
1.03(3H，d，J＝6.5Hz)，1.27(6H，d，J＝6.6Hz)，2.36(6H，s)，3.40-3.55(3H，br)，3.64-3.78(1H，m)，3.84(3H，s)，4.05-4.20(2H，br，5.15(1H，br-s)，5.98(1H，br-s)，6.78(2H，d，J＝8.5Hz)，7.19(2H，d，J＝8.5Hz)，7.43(1H，s)，7.52-7.54(1H，m)，7.66(1H，d，J＝1.6Hz)，7.72(1H，d，J＝8.0Hz)，8.80-9.05(2H，br)，9.41(1H，s).

Claims (10)

1.一种由以下通式表示的联苯氧基乙醛衍生物(9)的制备方法：
Figure S2006800264183C00011
其中，R2至R5独立地表示氢原子、氟原子、氯原子、低级烷基、氟低级烷基或低级烷氧基，R6表示氟原子、氯原子、低级烷基、氟低级烷基、环烷基、低级烷氧基或可以具有取代基的芳氧基，R7表示低级烷基、氟低级烷基、环烷基或可以具有取代基的芳基，R8表示低级烷基或可以具有取代基的芳基甲基，“}R6”表示R6存在于R7的间位和/或对位(当存在两个R6时，它们可以不同)，该方法包括：
步骤1：通过使以下通式表示的卤代苯酚衍生物(1)与4位由离去基团取代的2-氟苯甲腈衍生物反应，制备由以下通式表示的3-氟联苯腈衍生物(2)，
Figure S2006800264183C00012
其中，R1表示羟基保护基，R2至R6与上面定义的含义相同，“}R6”表示R6存在于氟原子的间位和/或对位，并且当存在两个R6时，它们可以不同
其中，R1至R2与上面定义的含义相同，X表示氯原子、溴原子或碘原子；
步骤2：通过3-氟联苯腈衍生物(2)的水解，制备由以下通式表示的3-氟联苯羧酸衍生物(3)，
Figure S2006800264183C00022
其中，R1至R6与上面定义的含义相同；
步骤3：通过使3-氟联苯羧酸衍生物(3)与低级烷基金属试剂、氟低级烷基金属试剂、环烷基金属试剂或可以具有取代基的芳基金属试剂反应，制备由以下通式表示的3-取代的联苯羧酸衍生物(4)，
Figure S2006800264183C00031
其中，R1至R7与上面定义的含义相同；
步骤4：通过3-取代的联苯羧酸衍生物(4)的酯化，制备由以下通式表示的3-取代的联苯羧酸酯(5)，
其中，R1至R8与上面定义的含义相同；
步骤5：通过除去3-取代的联苯羧酸酯(5)的羟基保护基，制备由以下通式表示的4’-羟基联苯羧酸酯(6)，
Figure S2006800264183C00033
其中，R2至R8与上面定义的含义相同；
步骤6：通过使4’-羟基联苯羧酸酯(6)与表卤代醇反应，制备由以下通式表示的4’-环氧丙氧基联苯羧酸酯(7)，
Figure S2006800264183C00041
其中，R2至R8与上面定义的含义相同；
步骤7：通过4’-环氧丙氧基联苯羧酸酯(7)的断裂反应形成二醇，制备由以下通式表示的4’-二羟基丙氧基联苯羧酸酯(8)，
Figure S2006800264183C00042
其中，R2至R8与上面定义的含义相同；
步骤8：通过4’-二羟基丙氧基联苯羧酸酯(8)的氧化，制备联苯氧基乙醛衍生物(9)。
2.一种氨基醇衍生物(I)的制备方法：
Figure S2006800264183C00051
其中，R2至R5独立地表示氢原子、氟原子、氯原子、低级烷基、氟低级烷基或低级烷氧基，R6表示氟原子、氯原子、低级烷基、氟低级烷基、环烷基、低级烷氧基或可以具有取代基的芳氧基，R7表示低级烷基、氟低级烷基、环烷基或可以具有取代基的芳基，“}R6”表示R6存在于R7的间位和/或对位(当存在两个R6时，它们可以不同)；该方法包括：
使由以下通式表示的联苯氧基乙醛衍生物(9)与由以下通式表示的氨基醇衍生物(II)进行还原氨基化，然后进行水解，
其中，R2至R7与上面定义的含义相同；R8表示低级烷基或可以具有取代基的芳基甲基。
Figure S2006800264183C00053
3.一种由以下通式(2)表示的3-氟联苯腈衍生物：
其中，R1表示羟基保护基，R2至R5独立地表示氢原子、氟原子、氯原子、低级烷基、氟低级烷基或低级烷氧基，R6表示氟原子、氯原子、低级烷基、氟低级烷基、环烷基、低级烷氧基或可以具有取代基的芳氧基，“}R6”表示R6存在于氟原子的间位和/或对位(当存在两个R6时，它们可以不同)。
4.一种由以下通式(3)表示的3-氟联苯羧酸衍生物：
Figure S2006800264183C00062
其中，R1表示羟基保护基，R2至R5独立地表示氢原子、氟原子、氯原子、低级烷基、氟低级烷基或低级烷氧基；R6表示氟原子、氯原子、低级烷基、氟低级烷基、环烷基、低级烷氧基或可以具有取代基的芳氧基，“}R6”表示R6存在于氟原子的间位和/或对位(当存在两个R6时，它们可以不同)。
5.一种由以下通式(4)表示的3-取代的联苯羧酸衍生物：
Figure S2006800264183C00071
其中，R1表示羟基保护基，R2至R5独立地表示氢原子、氟原子、氯原子、低级烷基、氟低级烷基或低级烷氧基，R6表示氟原子、氯原子、低级烷基、氟低级烷基、环烷基、低级烷氧基或可以具有取代基的芳氧基，R7表示低级烷基、氟低级烷基、环烷基或可以具有取代基的芳基，“}R6”表示R6存在于R7的间位和/或对位(当存在两个R6时，它们可以不同)。
6.一种由以下通式(5)表示的3-取代的烷基联苯羧酸酯：
Figure S2006800264183C00072
其中，R1表示羟基保护基，R2至R5独立地表示氢原子、氟原子、氯原子、低级烷基、氟低级烷基或低级烷氧基，R6表示氟原子、氯原子、低级烷基、氟低级烷基、环烷基、低级烷氧基或可以具有取代基的芳氧基，R7表示低级烷基、氟低级烷基、环烷基或可以具有取代基的芳基，R8表示低级烷基或可以具有取代基的芳基甲基，“}R6”表示R6存在于R7的间位和/或对位(当存在两个R6时，它们可以不同)。
7.一种由以下通式(6)表示的4’-羟基联苯羧酸酯：
Figure S2006800264183C00081
其中，R2至R5独立地表示氢原子、氟原子、氯原子、低级烷基、氟低级烷基或低级烷氧基，R6表示氟原子、氯原子、低级烷基、氟低级烷基、环烷基、低级烷氧基或可以具有取代基的芳氧基，R7表示低级烷基、氟低级烷基、环烷基或可以具有取代基的芳基，R8表示低级烷基或可以具有取代基的芳基甲基，“}R6”表示R6存在于R7的间位和/或对位(当存在两个R6时，它们可以不同)。
8.一种由以下通式(7)表示的4’-环氧丙氧基联苯羧酸酯：
Figure S2006800264183C00082
其中，R2至R5独立地表示氢原子、氟原子、氯原子、低级烷基、氟低级烷基或低级烷氧基，R6表示氟原子、氯原子、低级烷基、氟低级烷基、环烷基、低级烷氧基或可以具有取代基的芳氧基，R7表示低级烷基、氟低级烷基、环烷基或可以具有取代基的芳基，R8表示低级烷基或可以具有取代基的芳基甲基，“}R6”表示R6存在于R7的间位和/或对位(当存在两个R6时，它们可以不同)。
9.一种由以下通式(8)表示的4’-二羟基丙氧基联苯羧酸酯：
Figure S2006800264183C00091
其中，R2至R5独立地表示氢原子、氟原子、氯原子、低级烷基、氟低级烷基或低级烷氧基，R6表示氟原子、氯原子、低级烷基、氟低级烷基、环烷基、低级烷氧基或可以具有取代基的芳氧基，R7表示低级烷基、氟低级烷基、环烷基或可以具有取代基的芳基，R8表示低级烷基或可以具有取代基的芳基甲基，“}R6”表示R6存在于R7的间位和/或对位(当存在两个R6时，它们可以不同)。
10.一种由以下通式(9)表示的联苯氧基乙醛衍生物：
Figure S2006800264183C00092
其中，R2至R5独立地表示氢原子、氟原子、氯原子、低级烷基、氟低级烷基或低级烷氧基，R6表示氟原子、氯原子、低级烷基、氟低级烷基、环烷基、低级烷氧基或可以具有取代基的芳氧基，R7表示低级烷基、氟低级烷基、环烷基或可以具有取代基的芳基，R8表示低级烷基或可以具有取代基的芳基甲基，“}R6”表示R6存在于R7的间位和/或对位(当存在两个R6时，它们可以不同)。
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