JPWO2006123672A1 - ビフェニル基を有するアミノアルコール誘導体の製造方法 - Google Patents

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Abstract

ビフェニル基を有するアミノアルコール誘導体（Ｉ）の工業的な製造方法、それに用いるビフェニルオキシアセトアルデヒド誘導体及びその製造方法、並びにその製造方法に用いる中間体化合物を提供する。４−ハロフェノール誘導体と４位に脱離基が置換した２−フルオロベンゾニトリル誘導体とを反応させて得られる３−フルオロビフェニルカルボニトリル誘導体から調製される３−フルオロビフェニルカルボン酸誘導体に有機金属試薬を反応させて、下記一般式【化１】で表される３−置換ビフェニルカルボン酸誘導体とする工程を含む製造方法。

Description

本発明は、医薬品の製造中間体として有用なビフェニル誘導体及びその製造方法、並びにそれを用いたビフェニル基を有するアミノアルコール誘導体の製造方法に関するものである。さらに詳しく述べれば、下記一般式で表されるビフェニル基を有するアミノアルコール誘導体（Ｉ）の製造に用いることができるビフェニル誘導体、その製造方法、及び該ビフェニル誘導体を用いたアミノアルコール誘導体（Ｉ）の製造方法に関するものである。
［式中、Ｒ２〜Ｒ５はそれぞれ独立して水素原子、フッ素原子、塩素原子、低級アルキル基、フルオロ低級アルキル基又は低級アルコキシ基を表し、Ｒ６はフッ素原子、塩素原子、低級アルキル基、フルオロ低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基又は置換基を有していてもよいアリールオキシ基を表し、Ｒ７は低級アルキル基、フルオロ低級アルキル基、シクロアルキル基又は置換基を有していてもよいアリール基を表す。「｝Ｒ６」は、Ｒ６がＲ７のm位及び／又はp位に置換していることを表す。（２個のＲ６が置換しているとき、これらは異なっていてもよい。以下同じ。）］
ビフェニル基を有するアミノアルコール誘導体（Ｉ）は、β３−アドレナリン受容体刺激作用を示すことから、肥満症、糖尿病、高脂血症、うつ病、排尿障害、胆石及び胆道運動亢進に由来する疾患、又は消化管機能亢進に由来する疾患などの治療又は予防に用いることができる（特許文献１参照）。
特許文献１にはビフェニル基を有するアミノアルコール誘導体（Ｉ）の製造方法の一つとして、ビフェニルオキシアセトアルデヒド誘導体とアミノアルコール誘導体とを還元アミノ化反応後、加水分解する方法が記載されている。しかしながら、該文献にはアルキル基やカルボキシル基などが特定の位置に置換したビフェニルオキシアセトアルデヒド誘導体の製造方法は記載されていない。また、ビフェニルオキシアセトアルデヒド誘導体の製造中間体として、対応するアルコール化合物又はアセタール化合物が記載されているが、これらはいずれも結晶化しにくいため取り扱いにくく、工業的製造方法の中間体として好ましいものではない。
同文献には、ビフェニルオキシエタノールのアルコール部を適当な脱離基に変換した後、アミンのアルキル化反応に付す工程を含むアミノアルコール誘導体（Ｉ）の製造方法も記載されているが、収率が低いという問題がある。
さらに、同文献には、アミノアルコール誘導体（Ｉ）の他の製造方法として、フェニルボロン酸誘導体とアミノエトキシハロベンゼン誘導体とをパラジウム等の重金属触媒の存在下でクロスカップリングさせる工程を含む方法が記載されている。しかしながら、このクロスカップリング反応では複雑な反応生成物が得られるため、目的物を単離するには複数回のクロマトグラフィーを必要とする。
国際公開２００４／０７２０１６号パンフレット
本発明は、前記ビフェニル基を有するアミノアルコール誘導体（Ｉ）の工業的な製造方法、それに用いるビフェニルオキシアセトアルデヒド誘導体及びその製造方法、並びにその製造方法で用いる中間体化合物を提供することを課題とする。
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、４−ハロフェノール誘導体と４位に脱離基が置換した２−フルオロベンゾニトリル誘導体とをクロスカップリングさせてビフェニルカルボニトリル誘導体とする工程、及びビフェニルカルボニトリル誘導体から調製されるビフェニルカルボン酸誘導体の３位フッ素原子に対する芳香族求核置換反応を行い３−置換ビフェニルカルボン酸誘導体とする工程を含む製造方法を採用することにより、高収率でビフェニルオキシアセトアルデヒド誘導体を製造できること、ビフェニルオキシアセトアルデヒド誘導体の製造中間体として、結晶化しやすいエポキシドを用いることにより取り扱いが容易になること、及び再結晶やカラムクロマトグラフィー等の精製手段を用いずに高品質のビフェニルオキシアセトアルデヒドを製造できることを見出し、本発明を完成させた。
すなわち、本発明の要旨は、下記一般式
（式中、Ｒ１は水酸基の保護基を表し、Ｒ２〜Ｒ５はそれぞれ独立して水素原子、フッ素原子、塩素原子、低級アルキル基、フルオロ低級アルキル基又は低級アルコキシ基を表し、Ｘは塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を表す。）
で表されるハロフェノール誘導体（１）と、４位に脱離基が置換した２−フルオロベンゾニトリル誘導体とを反応させて、一般式
（式中、Ｒ１〜Ｒ５は前記と同義であり、Ｒ６はフッ素原子、塩素原子、低級アルキル基、フルオロ低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基又は置換基を有していてもよいアリールオキシ基を表す。「｝Ｒ６」は、Ｒ６がフッ素原子のm位及び／又はp位に置換していることを表す。（２個のＲ６が置換しているとき、これらは異なっていてもよい。））
で表される３−フルオロビフェニルカルボニトリル誘導体（２）とする第１工程；
３−フルオロビフェニルカルボニトリル誘導体（２）を加水分解して、一般式
（式中、Ｒ１〜Ｒ６は前記と同義である。）
で表される３−フルオロビフェニルカルボン酸誘導体（３）とする第２工程；
３−フルオロビフェニルカルボン酸誘導体（３）と低級アルキル金属試薬、フルオロ低級アルキル金属試薬、シクロアルキル金属試薬又は置換基を有していてもよいアリール金属試薬とを反応させて、一般式
（式中、Ｒ１〜Ｒ６は前記と同義であり、Ｒ７は低級アルキル基、フルオロ低級アルキル基、シクロアルキル基又は置換基を有していてもよいアリール基を表す。）
で表される３−置換ビフェニルカルボン酸誘導体（４）とする第３工程；
３−置換ビフェニルカルボン酸誘導体（４）をエステル化して、一般式
（式中、Ｒ１〜Ｒ７は前記と同義であり、Ｒ８は低級アルキル基又は置換基を有していてもよいアリールメチル基を表す。）
で表される３−置換ビフェニルカルボン酸エステル（５）とする第４工程；
３−置換ビフェニルカルボン酸エステル（５）の水酸基の保護基を除去して、一般式
（式中、Ｒ２〜Ｒ８は前記と同義である。）
で表される４´−ヒドロキシビフェニルカルボン酸エステル（６）とする第５工程；
４´−ヒドロキシビフェニルカルボン酸エステル（６）とエピハロヒドリンとを反応させて、一般式
（式中、Ｒ２〜Ｒ８は前記と同義である。）
で表される４´−エポキシプロポキシビフェニルカルボン酸エステル（７）とする第６工程；
４´−エポキシプロポキシビフェニルカルボン酸エステル（７）をジオール開裂して、一般式
（式中、Ｒ１〜Ｒ８は前記と同義である。）
で表される４´−ジヒドロキシプロポキシビフェニルカルボン酸エステル（８）とする第７工程；及び
４´−ジヒドロキシプロポキシビフェニルカルボン酸エステル（８）を酸化して、一般式
（式中、Ｒ２〜Ｒ８は前記と同義である。）
で表されるビフェニルオキシアセトアルデヒド誘導体（９）とする第８工程を含むことを特徴とするビフェニルオキシアセトアルデヒド誘導体（９）の製造方法：並びに
アミノアルコール誘導体（Ｉ）の製造方法において、
（式中、Ｒ２〜Ｒ７は前記と同義である。）
下記一般式で表されるビフェニルオキシアセトアルデヒド誘導体（９）と
（式中、Ｒ２〜Ｒ７は前記と同義であり、Ｒ８は低級アルキル基又は置換基を有していてもよいアリールメチル基を表す。）
下記一般式で表されるアミノアルコール誘導体（II）
とを還元アミノ化反応後、加水分解することを特徴とする方法：
並びに上記製造方法に用いる化合物（２）〜（９）、に存する。
本発明に係る製造方法によれば、ビフェニル基を有するアミノアルコール誘導体（Ｉ）を高収率で製造することができ、またこの製造方法で用いる中間体のエポキシプロポキシビフェニルカルボン酸誘導体は結晶性化合物であるため取り扱いやすい。
本発明において、ハロ又はハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。
「低級」とは、炭素数１〜６の直鎖又は分岐状の炭化水素基であることを意味する。
低級アルキルとしては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル及びｎ−ヘキシル等が挙げられる。
フルオロ低級アルキルとは、低級アルキルの１又は２以上の水素原子がフッ素原子と置換した基を意味し、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル及び２，２，２−トリフルオロエチル等が挙げられる。
シクロアルキルとは、低級アルキルを有していてもよい３〜７員の環状炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ジメチルシクロヘキシル及びシクロヘプチル等が挙げられる。
低級アルコキシとしては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブトキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ｓｅｃ−ペンチルオキシ、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ及びｎ−ヘキシルオキシ等が挙げられる。
アリールとしては、フェニル及びナフチルが挙げられる。
アリールが有していてもよい置換基としては、例えば、ハロゲン、低級アルキル及び低級アルコキシ等よりなる群から選ばれた基が挙げられる。
低級アルキル金属試薬、フルオロ低級アルキル金属試薬、シクロアルキル金属試薬又は置換基を有していてもよいアリール金属試薬の金属としては、例えば、マグネシウムハライド、リチウム、亜鉛ハライド及び銅リチウム錯体等が挙げられる。
アルカリ金属としては、リチウム、ナトリウム及びカリウムが挙げられる。
以下に、本発明に係る製造方法を工程ごとに説明する。
（第１工程）
ハロフェノール誘導体（１）と、４位に脱離基が置換した２−フルオロベンゾニトリルとを反応させて、３−フルオロビフェニルカルボニトリル誘導体（２）とする工程である。
ハロフェノール誘導体（１）の水酸基の保護基Ｒ１としては、例えば、低級アルキル基若しくは低級アルコキシ基等の置換基を有していてもよいベンジル基；トリエチルシリル基等のシリル基；メトキシエトキシメチル基又はテトラヒドロピラニル基等の鎖状若しくは環状のアセタールを形成する基などが挙げられる。
Ｒ２としては、直鎖状のアルキル基、特にメチル基、エチル基又はｎ−プロピル基が好ましい。
Ｒ３としては、直鎖状のアルキル基、特にメチル基、エチル基又はｎ−プロピル基が好ましい。
Ｒ４としては、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基又はイソプロピル基、特に水素原子が好ましい。
Ｒ５としては、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基又はイソプロピル基、特に水素原子が好ましい。
Ｘとしては、臭素原子、ヨウ素原子が好ましい。
ハロフェノール誘導体（１）は、市販されているものを用いるか、公知の方法若しくはその方法に適宜変更を加えた方法で製造したものを用いることができる。
４位に脱離基を有する２−フルオロベンゾニトリル誘導体の脱離基としては、例えば、ハロゲン原子、低級アルキルスルホニルオキシ基、ハロ低級アルキルスルホニルオキシ基及び置換基を有していてもよいアリールスルホニルオキシ基等が挙げられる。脱離基のハロゲン原子としては、臭素又はヨウ素原子が好ましい。低級アルキル基としては、メチル基が好ましい。ハロ低級アルキル基としては、トリフルオロメチル基が好ましい。置換基を有していてもよいアリールスルホニルオキシ基としては、ベンゼンスルホニルオキシ基又はトルエンスルホニルオキシ基が好ましい。
４位に脱離基を有する２−フルオロベンゾニトリル誘導体は、市販されているものを用いるか、公知の方法若しくはその方法に適宜変更を加えた方法で製造したものを用いることができる。
本工程では、先ず、ハロフェノール誘導体（１）と金属マグネシウムとを不活性溶媒中で混合することによりＧｒｉｇｎａｒｄ試薬を調製する。溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン及びジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、並びに該エーテル系溶媒とトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒との混合溶媒が挙げられる。温度は、室温〜９０℃が好ましい。反応開始剤として、例えば、ヨウ素又はジブロモエタン等を用いてもよい。
次いで、得られたＧｒｉｇｎａｒｄ試薬を、重金属触媒を含む４位に脱離基を有する２−フルオロベンゾニトリル誘導体溶液に、通常１〜２０時間、好ましくは２〜１０時間かけて滴下することにより、３−フルオロビフェニルカルボニトリル誘導体（２）を生成させる（熊田反応）。溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒及びこれらの混合溶媒が挙げられる。触媒としては、例えば、０価又は２価のパラジウム及びニッケル等の重金属触媒が挙げられる。触媒は、４位に脱離基を有する２−フルオロベンゾニトリル誘導体に対して、通常０．５〜１０モル％、好ましくは５モル％を用いる。収率を向上させるため、所望により、トリフェニルホスフィン等のリガンドや、５〜１０モル％の塩化亜鉛及び臭化亜鉛、ヨウ化亜鉛等の亜鉛試薬等を添加してもよい。
得られた３−フルオロビフェニルカルボニトリル誘導体（２）は、通常の処理を施した後、第２工程で用いることができる。また、カラムクロマトグラフィーや再結晶等の通常の方法で精製することもできる。
（第２工程）
３−フルオロビフェニルカルボニトリル誘導体（２）をアルカリ金属水酸化物等を用いて加水分解することにより３−フルオロビフェニルカルボン酸誘導体（３）とする工程である。
アルカリ金属水酸化物としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム及び水酸化リチウム・１水和物等が挙げられる。アルカリ金属水酸化物は、３−フルオロビフェニルカルボニトリル誘導体（２）に対して、３〜６当量用いるのが好ましい。溶媒としては、例えば、水／アルコール系溶媒及び水／水溶性エーテル系溶媒等が挙げられる。８０℃以上で反応させるのが好ましい。アルコール系溶媒のアルコールとしては、２−プロパノール又はプロピレングリコールモノメチルエーテル等の２級アルコール、特にプロピレングリコールモノメチルエーテルが好ましい。水溶性エーテル系溶媒のエーテルとしては、ジメトキシエタン又はメチルテトラヒドロフランが好ましい。また、この工程は、水と混和しにくい溶媒を用いた２層系で行うこともできる。この場合には、テトラブチルアンモニウムクロリド等の相間移動触媒を０．１〜１当量加えるのが好ましい。
生成した３−フルオロビフェニルカルボン酸誘導体（３）は、通常の処理を施した後、そのまま第３工程で用いることができる。また、カラムクロマトグラフィーや再結晶等の通常の方法で精製することもできる。
（第３工程）
３−フルオロビフェニルカルボン酸誘導体（３）と、低級アルキル金属試薬、フルオロ低級アルキル金属試薬、シクロアルキル金属試薬又は置換基を有していてもよいアリール金属試薬等とを反応させて、３−置換ビフェニルカルボン酸誘導体（４）とする工程である。
低級アルキルマグネシウムハライド、フルオロ低級アルキルマグネシウムハライド、シクロアルキルマグネシウムハライド若しくは置換基を有していてもよいアリールマグネシウムハライド等のＧｒｉｇｎａｒｄ試薬は、対応する低級アルキルハライド、フルオロ低級アルキルハライド又はシクロアルキルハライドと金属マグネシウムとを、常法により反応させて調製したもの（直接法）、対応する低級アルキルハライド、フルオロ低級アルキルハライド又はシクロアルキルハライドとＧｒｉｇｎａｒｄ試薬を反応させるマグネシウム−ハロゲン交換を利用して調製したもの、又は市販されているもののいずれも用いることができる。ハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が好ましい。Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬は、３−フルオロビフェニルカルボン酸誘導体（３）に対して、３当量以上を用いるのが好ましい。
この反応は、３−フルオロビフェニルカルボン酸誘導体（３）をアルカリ金属塩とした後に行うこともできる。アルカリ金属塩としては、リチウム塩が好ましい。この場合、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬は、３−フルオロビフェニルカルボン酸誘導体（３）のアルカリ金属塩に対して、２当量以上を用いるのが好ましい。
低級アルキルリチウム、フルオロ低級アルキルリチウム又はシクロアルキルリチウムは、対応する低級アルキルハライド、フルオロ低級アルキルハライド若しくはシクロアルキルハライド、又は対応する低級アルキルチオエーテル、フルオロ低級アルキルチオエーテル若しくはシクロアルキルチオエーテルと金属リチウムとを、常法により反応させて調製したもの、置換基を有していてもよいアリールリチウム試薬は臭化アリールとアルキルリチウムの交換反応で調製したもの、又は市販されているもののいずれも用いることができる。ハロゲン原子としては、塩素原子、又は臭素原子が好ましい。リチウム試薬は、３−フルオロビフェニルカルボン酸誘導体（３）に対して、３当量以上を用いるのが好ましい。
有機銅試薬は、通常Ｇｉｌｍａｎ試薬と呼ばれる。Ｇｉｌｍａｎ試薬は２当量の有機リチウム試薬と１当量の銅塩で調製することができる。銅塩はハロゲン化銅（Ｉ）、シアン化銅等を用いることができる。銅試薬は、３−フルオロビフェニルカルボン酸誘導体（３）に対して、３当量以上を用いるのが好ましい。
これらの有機金属試薬のうち、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬、特にイソプロピルマグネシウムクロリドやイソブチルマグネシウムクロリド等の嵩高いＧｒｉｇｎａｒｄ試薬が好ましい。反応温度としては、０〜５０℃が好ましい。
生成した３−置換ビフェニルカルボン酸誘導体（４）は、通常の処理を施した後、そのまま第４工程で用いることができる。また、カラムクロマトグラフィーや再結晶等の通常の方法で精製することもできる。
（第４工程）
３−置換ビフェニルカルボン酸誘導体（４）をエステル化して、３−置換ビフェニルカルボン酸エステル（５）とする工程である。
エステル化反応は、３−置換ビフェニルカルボン酸誘導体（４）と低級アルキルハライド又は低級アルキル硫酸エステルとを反応させる方法、及び３−置換ビフェニルカルボン酸誘導体（４）と低級アルコールとを反応させる方法、のいずれでもよい。
３−置換ビフェニルカルボン酸誘導体（４）と低級アルキルハライド又は低級アルキル硫酸エステルとを反応させる方法では、１．１〜２当量の炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩又は水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物などの塩基と共に、混合するのが好ましい。溶媒としては、例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド系溶媒；テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；酢酸エステル類；アセトニトリル等のニトリル系溶媒；トルエン等の炭化水素系溶媒単独又はこれらの２種類以上の混合溶媒が挙げられる。
３−置換ビフェニルカルボン酸誘導体（４）と低級アルコールとを反応させる方法では、通常は０．１〜２当量の塩酸、硫酸等の無機酸；シュウ酸等のカルボン酸；又はｐ−トルエンスルホン酸等のスルホン酸と共に、低級アルコールを溶媒としてエステル化反応を行う。また、３−置換ビフェニルカルボン酸誘導体（４）と低級アルコールとを、ジシクロヘキシルカルボジイミド等の脱水剤を用いて縮合させてもエステル化することができる。さらに、３−置換ビフェニルカルボン酸誘導体（４）を塩化チオニル等で処理して酸クロリドとした後、低級アルコールと反応させてもエステル化することができる。
生成した３−置換ビフェニルカルボン酸エステル（５）は、通常の処理を施した後、そのまま第５工程で用いることができる。また、カラムクロマトグラフィーや再結晶等の通常の方法で精製することもできる。
（第５工程）
３−置換ビフェニルカルボン酸エステル（５）の水酸基の保護基を除去して４´−ヒドロキシビフェニルカルボン酸エステル（６）とする工程である。
水酸基の保護基を除去する条件は、保護基の種類やエステルの種類などに応じて適宜定めればよい（Ｔ Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，Ｐ Ｇ．Ｍ．ＷＵＴＳ著 Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ （ＪＯＨＮ ＷＩＬＥＹ＆ＳＯＮＳ社刊）参照）。保護基が置換基を有していてもよいベンジル基の場合はパラジウム−炭素等を用いた水素化分解反応、トリエチルシリル基等のシリル基の場合はフッ化水素酸等のフッ素系試薬を用いた開裂反応、テトラヒドロピラニル基等の鎖状又は環状のアセタールを形成する基の場合は塩酸等の酸を用いた加水分解反応が好ましい。
生成した４´−ヒドロキシビフェニルカルボン酸エステル（６）は、通常の処理を施した後、そのまま第６工程で用いることができる。また、カラムクロマトグラフィーや再結晶等の通常の方法で精製することもできる。
（第６工程）
４´−ヒドロキシビフェニルカルボン酸エステル（６）とエピハロヒドリンとを反応させて、４´−エポキシプロポキシビフェニルカルボン酸エステル（７）とする工程である。
エピハロヒドリンとしては、例えば、エピブロモヒドリン及びエピクロロヒドリンが挙げられ、エピブロモヒドリンが好ましい。エピハロヒドリンは、４´−ヒドロキシビフェニルカルボン酸エステル（６）に対して、通常１．２〜３当量用いる。
４´−ヒドロキシビフェニルカルボン酸エステル（６）とエピハロヒドリンとを、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩又は水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物などの塩基と共に、室温〜９０℃で、２〜２４時間混合することにより反応させる。塩基は、４´−ヒドロキシビフェニルカルボン酸エステル（６）に対して１．１〜２当量用いるのが好ましい。溶媒としては、例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド系溶媒；テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；酢酸エステル類；アセトニトリル等のニトリル系溶媒；トルエン等の炭化水素系溶媒単独又はこれらの２種類以上の混合溶媒が挙げられる。
生成した４´−エポキシプロポキシビフェニルカルボン酸エステル（７）は、結晶性がよいため、種々の溶媒を組み合わせて再結晶することができる。富溶媒としてはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒；スルホラン、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；酢酸エステル類；アセトニトリル等のニトリル系溶媒；テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒が挙げられ、貧溶媒としては、アルコール溶媒；トルエン、ｎ−ヘプタン等の炭化水素系溶媒；水が挙げられる。また、アルコール系溶媒は、単独で用いても再結晶が可能な場合がある。
（第７工程）
４´−エポキシプロポキシビフェニルカルボン酸エステル（７）をジオール開裂して、４´−ジヒドロキシプロポキシビフェニルカルボン酸エステル（８）とする工程である。
４´−エポキシプロポキシビフェニルカルボン酸エステル（７）のジオール開裂は、水／有機溶媒中で酸性条件、又は強塩基性条件のいずれでも行うことができる。有機溶媒としては、アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、テトラヒドラフラン、ジメトキシエタン等の水溶性の溶媒が好ましい。
酸としては、例えば、硫酸、リン酸、過塩素酸等やナフィオン−Ｈのような固体強酸が挙げられる。また、塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物や、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド等が挙げられる。
生成した４´−ジヒドロキシプロポキシビフェニルカルボン酸エステル（８）は、通常の処理を施した後、そのまま第８工程で用いることができる。また、カラムクロマトグラフィーや再結晶等の通常の方法で精製することもできる。
（第８工程）
４´−ジヒドロキシプロポキシビフェニルカルボン酸エステル（８）の隣接ジオール部分を酸化的に開裂させて、ビフェニルオキシアセトアルデヒド誘導体（９）とする工程である。
酸化剤としては、例えば、過ヨウ素酸塩、四酢酸鉛、ヨウ素−酸化水銀（II）、亜塩素酸カルシウム−酢酸、ピリジニウムクロロクロメート、セリウムアンモニウムナイトレート等が挙げられる。また、電解酸化により酸化することもできる。これらのうち、過ヨウ素酸塩、特に過ヨウ素酸アルカリ金属塩が好ましい。
過ヨウ素酸塩を用いた酸化反応は、通常１〜５０℃で、中性又は酸性条件で行うのが好ましい。溶媒としては、例えば、アセトニトリル、アセトン又はメチルエチルケトン等の水溶性溶媒；トルエン等の炭化水素系溶媒；ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒；酢酸エステル；クロロベンゼン等の含ハロゲン炭化水素系溶媒；及び／又は酢酸等のカルボン酸系溶媒との混合溶媒が挙げられ、水を含有させるのが好ましい。
生成したビフェニルオキシアセトアルデヒド誘導体（９）は、通常の処理を施した後、そのまま還元アミノ化反応で用いることができる。また、カラムクロマトグラフィー等の通常の方法で精製することもできる。
上述した方法で得られたビフェニルオキシアセトアルデヒド誘導体（９）とアミノアルコール誘導体（II）とを還元的アミノ化反応に付した後、加水分解することにより、ビフェニル基を有するアミノアルコール誘導体（Ｉ）を製造することができる。
還元的アミノ化反応は、ビフェニルオキシアセトアルデヒド誘導体（９）とアミノアルコール誘導体（II）を不活性溶媒中、０〜６０℃の温度で１〜５時間反応させた後、還元剤の存在下０〜６０℃の温度で１〜４８時間反応させることにより行うことができる。還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等のボラン系還元剤；ジイソブチルアルミニウムヒドリド等のアルミニウム系還元剤が挙げられる。還元剤は、単独で用いても、酸（酢酸等）若しくは塩基（トリメチルアミン等）と組み合わせて用いてもよい。また、水素雰囲気下５−１０％パラジウム−炭素又は酸化白金等の触媒と共に混合することによっても、還元することができる。この際、使用する触媒はビフェニルカルボン酸エステルを還元しないものが好ましい。得られたビフェニルカルボン酸エステルは、エステルの加水分解に常用されている任意の方法によりアミノアルコール誘導体（Ｉ）とすることができる。生成したアミノアルコール誘導体（Ｉ）は、通常の処理を施すことにより、単離することができる。
本発明の内容を以下に実施例を用いてさらに詳細に説明するが、本発明はそれに限定されるものではない。
（実施例１）４´−ベンジルオキシ−３−フルオロ−３´，５´−ジメチルビフェニル−４−カルボニトリル
マグネシウム（４６．８ｇ）及びテトラヒドロフラン（８００ｍＬ）に、室温でヨウ素（２．２ｇ）及び１−ベンジルオキシ−２，６−ジメチル−４−ブロモベンゼン（５０ｇ）を加え、５０℃ で撹拌し反応の開始を確認した。さらに、同温で１−ベンジルオキシ−２，６−ジメチル−４−ブロモベンゼン（４６０ｇ）のテトラヒドロフラン（２．０Ｌ）溶液を滴下し、７５℃で１時間撹拌してＧｒｉｇｎａｒｄ試薬を調製した。
別の容器に室温でテトラヒドロフラン（５６０ｍＬ）に、２−フルオロ−４−ブロモベンゾニトリル（２５０ｇ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド（４．３９ｇ）、塩化亜鉛（８．５２ｇ）を順次加えた。室温で１５分撹拌した後、予め調製したＧｒｉｇｎａｒｄ試薬を内温２０−３０℃で２時間以上かけて滴下し、室温で１時間撹拌した。反応混合物をトルエンで希釈し、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えた。分液した有機層を水、１．５%エチレンジアミン水溶液、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸、飽和食塩水、飽和重曹水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧下、溶媒を留去し、残留物にトルエンを加え、再度減圧下溶媒を留去した。残留物に２−プロパノールを加え、析出させた結晶をろ過して集め、４´−ベンジルオキシ−３−フルオロ−３´，５´−ジメチルビフェニル−４−カルボニトリル（３８６ｇ 収率９３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
2.36 (6H, s), 4.86 (2H, s), 7.25 (2H, s), 7.35-7.45 (5H, m), 7.49 (2H, d, J=7.0Hz), 7.64 (1H, dd, J=7.0, 8.0Hz).
（実施例２）４´−ベンジルオキシ−３−フルオロ−３´，５´−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸
水酸化リチウム・１水和物（２４１ｇ）の水（１．１Ｌ）溶液に、４´−ベンジルオキシ−３−フルオロ−３´，５´−ジメチルビフェニル−４−カルボニトリル（３８０ｇ）とプロピレングリコールモノメチルエーテル（０．６２Ｌ）を加え、還流下１２時間撹拌した。反応混合物にテトラヒドロフラン／水の混合液を加え、更に氷冷下２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（３．１５Ｌ）を加え、析出させた結晶をろ過して集め、４´−ベンジルオキシ−３−フルオロ−３´，５´−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸（３６１ｇ、収率９０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
2.37 (6H, s), 4.87 (2H, s), 7.31 (2H, s), 7.35-7.46 (5H, m), 7.50 (2H, d, J=7.0Hz), 8.07 (1H, t, J=7.5Hz).
（実施例３）４´−ベンジルオキシ−３−イソプロピル−３´，５´−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸
４´−ベンジルオキシ−３−フルオロ−３´，５´−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸（３２０ｇ）のテトラヒドロフラン（１．４Ｌ）溶液に、氷冷下２ｍｏｌ／Ｌイソプロピルマグネシウムクロリドのテトラヒドロフラン溶液（１．５Ｌ）を滴下し、４０℃で２時間撹拌した。別の容器の２ｍｏｌ／Ｌ塩酸に氷冷下反応混合物を滴下し、分液した有機層を５％塩水で洗浄した。有機層を酢酸エチルで希釈し、２０％塩水で洗浄した。有機層を減圧下、溶媒を留去し、４´−ベンジルオキシ−３−イソプロピル−３´，５´−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸（３４２ｇ、収率１００％）の固体を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
1.27 (6H, d, J=7.0Hz), 2.33 (6H, s), 3.79-3.85 (1H, m), 4.83 (2H, s), 7.36-7.43 (5H, m), 7.49-7.53 (2H, m), 7.65 (1H, d, J=1.7Hz), 7.73 (1H, d, J=8.2Hz), 12.9 (1H, br-s).
（実施例３）４´−ベンジルオキシ−３−イソプロピル−３´，５´−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸メチル
４´−ベンジルオキシ−３−イソプロピル−３´，５´−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸（３４２ｇ）、炭酸カリウム（１８９ｇ）の１−メチル−２−ピロリドン（１．２Ｌ）懸濁液に、氷冷下、ジメチル硫酸（１３０ｍＬ）を滴下し、同温で1時間撹拌した。更に５０℃で1時間撹拌した後、塩氷浴中で水を滴下し、析出させた結晶をろ過にて集めた。得られた結晶を２−プロパノールに溶かし、析出させた結晶をろ過にて集め、４´−ベンジルオキシ−３−イソプロピル−３´，５´−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸メチル（２９８ｇ 収率８４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.32 (6H, d, J=7.0Hz), 2.37 (6H, s), 3.80-3.86 (1H, m), 3.91 (3H, s), 4.86 (2H, s), 7.27 (2H, s), 7.35-7,45 (4H, m), 7.51 (2H, d, J=7.5Hz), 7.58 (1H, d, J=1.5Hz), 7.81 (1H, d, J=8.0Hz).
（実施例４）４´−ヒドロキシ−３−イソプロピル−３´，５´−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸メチル
４´−ベンジルオキシ−３−イソプロピル−３´，５´−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸メチル（２００ｇ）、１０％パラジウム−炭素（５６重量%含水）（２８ｇ）のテトラヒドロフラン（１４００ｇ）懸濁液を水素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。触媒をろ過して除去した後、ろ液を減圧下、溶媒を留去し、４´−ヒドロキシ−３−イソプロピル−３´，５´−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸メチル（１６２ｇ 定量的収率）の固体を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.31 (6H, d, J=6.9Hz), 2.33 (6H, s), 3.80-3.87 (1H, m), 3.90 (3H, s), 4.82 (1H, br-s), 7.23(2H, s), 7.37 (1H, dd, J=1.8, 8.0Hz), 7.55 (1H, d, J=1.8Hz), 7.80 (1H, d, J=8.0Hz).
（実施例５）３−イソプロピル−３´，５´−ジメチル−４´−オキシラニルメチルオキシビフェニル−４−カルボン酸メチル
４´−ヒドロキシ−３−イソプロピル−３´，５´−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸メチル（１５４ｇ）、炭酸カリウム（１４２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４００ｇ）懸濁液を室温で１時間撹拌した。反応混合物にエピブロモヒドリン（６６ｍＬ）を室温で加え、１５分撹拌した後，内温６４−７０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し，上水で洗浄した。有機層を減圧下、溶媒を留去し、さらに残留物にジイソプロピルエーテルを加え，再度減圧下、溶媒を留去した。残留物にジイソプロピルエーテル／２−プロパノール混合液を加え、析出させた結晶をろ過にて集め，３−イソプロピル−３´，５´−ジメチル−４´−オキシラニルメチルオキシビフェニル−４−カルボン酸メチル（１５３ｇ 収率８４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.31 (6H, d, J=6.8Hz), 2.38 (6H, s), 2.74 (1H, dd, J=2.7, 4.9Hz), 2.90-2.93 (1H, m), 3.38-3.42 (1H, m), 3.75-3.90 (2H, m), 3.91 (3H, s), 4.10 (1H, dd, J=3.2, 11Hz), 7.25(2H, s), 7.38 (1H, dd, J=1.9, 8.1Hz), 7.55 (1H, d, J=1.9Hz), 7.80 (1H, d, J=8.1Hz).
（実施例６）４´−（２，３−ジヒドロキシプロピル）オキシ−３−イソプロピル−３´，５´−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸メチル
３−イソプロピル−３´，５´−ジメチル−４´−オキシラニルメチルオキシビフェニル−４−カルボン酸メチル（１２０ｇ）のアセトニトリル（１．０Ｌ）懸濁液に、室温で６．４％過塩素酸水溶液（２７５ｇ）を加え、４０℃で６時間撹拌した。反応混合物に室温で２０％炭酸カリウム水溶液を加えて分液し、１５％塩水で洗浄した。有機層を減圧下、溶媒を留去し、残留物にアセトニトリルを加え、更に減圧下、溶媒を留去し、４´−（２，３−ジヒドロキシプロピル）オキシ−３−イソプロピル−３´，５´−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸メチル（１２８ｇ 定量的収率）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.31 (6H, d, J=7.1Hz), 2.36 (6H, s), 3.80-3.92 (8H, m), 4.10-4.20 (1H, m), 7.25(2H, s), 7.37 (1H, dd, J=1.5, 8.2Hz), 7.55 (1H, d, J=1.5Hz), 7.79 (1H, d, J=8.2Hz).
（実施例７）４´−ホルミルメチルオキシ−３−イソプロピル−３´，５´−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸メチル
４´−（２，３−ジヒドロキシプロピル）オキシ−３−イソプロピル−３´，５´−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸メチル（１２６ｇ）のアセトニトリル（３６０ｇ）溶液に、メタ過ヨウ素酸ナトリウム（８７ｇ）の水（１．０Ｌ）溶液、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２００ｍＬ）を室温で加えた。室温で１５分撹拌した後、４０℃で１６時間撹拌した。反応混合物に室温で水を加えて分液し、水、２０％塩水で洗浄した。有機層を減圧下、溶媒を留去し、残留物にテトラヒドロフランを加え、更に減圧下、溶媒を留去し、４´−ホルミルメチルオキシ−３−イソプロピル−３´，５´−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸メチル（１２２ｇ 収率１０６％ 純度９２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.31 (6H, d, J=6.8Hz), 2.37 (6H, s), 3.80-3.90 (1H, m), 3.91 (3H, s), 4.45 (2H, d, J=0.8Hz), 7.26(2H, s), 7.38 (1H, dd, J=1.6, 8.0Hz), 7.55 (1H, d, J=1.6Hz), 7.80 (1H, d, J=8.0Hz), 9.98 (1H, t, J=0.8Hz).
（実施例８）（−）−４´−［２−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エトキシ］−３−イソプロピル−３´，５´−ジメチルビフェニルカルボン酸メチル塩酸塩
４´−ホルミルメチルオキシ−３−イソプロピル−３´，５´−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸メチル（４０ｇ）のテトラヒドロフラン（２００ｇ）溶液に、（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン−１−オール（２０ｇ）を加え、４０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し，テトラヒドロフラン（２００ｇ）を加え、イミン溶液を調製した。
別の容器のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７６．１ｇ）のテトラヒドロフラン（４００ｇ）懸濁液に、４０−４５℃で調製したイミン溶液を滴下し、同温で２時間撹拌した。反応混合物にトリエタノールアミン（２１．４ｇ）の水（４０ｍＬ）溶液を加え、６０℃で３０分撹拌した。室温で２０％炭酸カリウム水溶液を加え、３０分撹拌した。分液した有機層を１０％塩水で洗浄し、有機層を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈し，２０％塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物にエタノール（２０ｍＬ）、酢酸エチル（４００ｍＬ）を加え、室温で４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−酢酸エチル溶液（５４ｍＬ）を滴下し、析出させた結晶をろ過にて集め、（−）−４´−［２−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エトキシ］−３−イソプロピル−３´，５´−ジメチルビフェニルカルボン酸メチル塩酸塩（５３ｇ、収率８３％）を得た。このものは、常用の加水分解反応に付すことにより、容易に（−）−４´−［２−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エトキシ］−３−イソプロピル−３´，５´−ジメチルビフェニルカルボン酸とすることができる。
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
1.03 (3H, d, J=6.5Hz), 1.27 (6H, d, J=6.6Hz), 2.36 (6H, s), 3.40-3.55 (3H, br), 3.64-3.78 (1H, m), 3.84 (3H, s), 4.05-4.20 (2H, br), 5.15 (1H, br-s), 5.98 (1H, br-s), 6.78 (2H, d, J=8.5Hz), 7.19 (2H, d, J=8.5Hz), 7.43 (1H, s), 7.52-7.54 (1H, m), 7.66 (1H, d, J=1.6Hz), 7.72 (1H, d, J=8.0Hz), 8.80-9.05 (2H, br), 9.41 (1H, s).

Claims (10)

  1. 下記一般式

    （式中、Ｒ１は水酸基の保護基を表し、Ｒ２〜Ｒ５はそれぞれ独立して水素原子、フッ素原子、塩素原子、低級アルキル基、フルオロ低級アルキル基又は低級アルコキシ基を表し、Ｘは塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を表す。）
    で表されるハロフェノール誘導体（１）と、４位に脱離基が置換した２−フルオロベンゾニトリル誘導体とを反応させて、一般式
    （式中、Ｒ１〜Ｒ５は前記と同義であり、Ｒ６はフッ素原子、塩素原子、低級アルキル基、フルオロ低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基又は置換基を有していてもよいアリールオキシ基を表す。「｝Ｒ６」は、Ｒ６がフッ素原子のm位及び／又はp位に置換していることを表す。（２個のＲ６が置換しているとき、これらは異なっていてもよい。））
    で表される３−フルオロビフェニルカルボニトリル誘導体（２）とする第１工程；
    ３−フルオロビフェニルカルボニトリル誘導体（２）を加水分解して、一般式
    （式中、Ｒ１〜Ｒ６は前記と同義である。）
    で表される３−フルオロビフェニルカルボン酸誘導体（３）とする第２工程；
    ３−フルオロビフェニルカルボン酸誘導体（３）と、低級アルキル金属試薬、フルオロ低級アルキル金属試薬、シクロアルキル金属試薬又は置換基を有していてもよいアリール金属試薬とを反応させて、一般式
    （式中、Ｒ１〜Ｒ６は前記と同義であり、Ｒ７は低級アルキル基、フルオロ低級アルキル基、シクロアルキル基又は置換基を有していてもよいアリール基を表す。）
    で表される３−置換ビフェニルカルボン酸誘導体（４）とする第３工程；
    ３−置換ビフェニルカルボン酸誘導体（４）をエステル化して、一般式
    （式中、Ｒ１〜Ｒ７は前記と同義であり、Ｒ８は低級アルキル基又は置換基を有していてもよいアリールメチル基を表す。）
    で表される３−置換ビフェニルカルボン酸エステル（５）とする第４工程；
    ３−置換ビフェニルカルボン酸エステル（５）の水酸基の保護基を除去して、一般式
    （式中、Ｒ２〜Ｒ８は前記と同義である。）
    で表される４´−ヒドロキシビフェニルカルボン酸エステル（６）とする第５工程；
    ４´−ヒドロキシビフェニルカルボン酸エステル（６）とエピハロヒドリンとを反応させて、一般式
    （式中、Ｒ２〜Ｒ８は前記と同義である。）
    で表される４´−エポキシプロポキシビフェニルカルボン酸エステル（７）とする第６工程；
    ４´−エポキシプロポキシビフェニルカルボン酸エステル（７）をジオール開裂して、一般式
    （式中、Ｒ２〜Ｒ８は前記と同義である。）
    で表される４´−ジヒドロキシプロポキシビフェニルカルボン酸エステル（８）とする第７工程；及び
    ４´−ジヒドロキシプロポキシビフェニルカルボン酸エステル（８）を酸化して、一般式
    （式中、Ｒ２〜Ｒ８は前記と同義である。）
    で表されるビフェニルオキシアセトアルデヒド誘導体（９）とする第８工程を含むことを特徴とするビフェニルオキシアセトアルデヒド誘導体（９）の製造方法。
  2. アミノアルコール誘導体（Ｉ）の製造方法において、
    （式中、Ｒ２〜Ｒ５はそれぞれ独立して水素原子、フッ素原子、塩素原子、低級アルキル基、フルオロ低級アルキル基又は低級アルコキシ基を表し、Ｒ６はフッ素原子、塩素原子、低級アルキル基、フルオロ低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基又は置換基を有していてもよいアリールオキシ基を表し、Ｒ７は低級アルキル基、フルオロ低級アルキル基、シクロアルキル基又は置換基を有していてもよいアリール基を表す。「｝Ｒ６」は、Ｒ６がＲ７のm位及び／又はp位に置換していることを表す。（２個のＲ６が置換しているとき、これらは異なっていてもよい。））
    下記一般式で表されるビフェニルオキシアセトアルデヒド誘導体（９）と
    （式中、Ｒ２〜Ｒ７は前記と同義であり、Ｒ８は低級アルキル基又は置換基を有していてもよいアリールメチル基を表す。）
    下記一般式で表されるアミノアルコール誘導体（II）
    とを還元アミノ化反応後、加水分解することを特徴とする方法。
  3. 一般式（２）
    （式中、Ｒ１は水酸基の保護基を表し、Ｒ２〜Ｒ５はそれぞれ独立して水素原子、フッ素原子、塩素原子、低級アルキル基、フルオロ低級アルキル基又は低級アルコキシ基を表し、Ｒ６はフッ素原子、塩素原子、低級アルキル基、フルオロ低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基又は置換基を有していてもよいアリールオキシ基を表す。「｝Ｒ６」は、Ｒ６がフッ素原子のm位及び／又はp位に置換していることを表す。（２個のＲ６が置換しているとき、これらは異なっていてもよい。））
    で表される３−フルオロビフェニルカルボニトリル誘導体。
  4. 一般式（３）
    （式中、Ｒ１は水酸基の保護基を表し、Ｒ２〜Ｒ５はそれぞれ独立して水素原子、フッ素原子、塩素原子、低級アルキル基、フルオロ低級アルキル基又は低級アルコキシ基を表し、Ｒ６はフッ素原子、塩素原子、低級アルキル基、フルオロ低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基又は置換基を有していてもよいアリールオキシ基を表す。「｝Ｒ６」は、Ｒ６がフッ素原子のm位及び／又はp位に置換していることを表す。（２個のＲ６が置換しているとき、これらは異なっていてもよい。））
    で表される３−フルオロビフェニルカルボン酸誘導体。
  5. 一般式（４）
    （式中、Ｒ１は水酸基の保護基を表し、Ｒ２〜Ｒ５はそれぞれ独立して水素原子、フッ素原子、塩素原子、低級アルキル基、フルオロ低級アルキル基又は低級アルコキシ基を表し、Ｒ６はフッ素原子、塩素原子、低級アルキル基、フルオロ低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基又は置換基を有していてもよいアリールオキシ基を表し、Ｒ７は低級アルキル基、フルオロ低級アルキル基、シクロアルキル基又は置換基を有していてもよいアリール基を表す。「｝Ｒ６」は、Ｒ６がＲ７のm位及び／又はp位に置換していることを表す。（２個のＲ６が置換しているとき、これらは異なっていてもよい。））
    で表される３−置換ビフェニルカルボン酸誘導体。
  6. 一般式
    （式中、Ｒ１は水酸基の保護基を表し、Ｒ２〜Ｒ５はそれぞれ独立して水素原子、フッ素原子、塩素原子、低級アルキル基、フルオロ低級アルキル基又は低級アルコキシ基を表し、Ｒ６はフッ素原子、塩素原子、低級アルキル基、フルオロ低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基又は置換基を有していてもよいアリールオキシ基を表し、Ｒ７は低級アルキル基、フルオロ低級アルキル基、シクロアルキル基又は置換基を有していてもよいアリール基を表し、Ｒ８は低級アルキル基又は置換基を有していてもよいアリールメチル基を表す。「｝Ｒ６」は、Ｒ６がＲ７のm位及び／又はp位に置換していることを表す。（２個のＲ６が置換しているとき、これらは異なっていてもよい。））
    で表される３−置換アルキルビフェニルカルボン酸エステル。
  7. 一般式
    （式中、Ｒ２〜Ｒ５はそれぞれ独立して水素原子、フッ素原子、塩素原子、低級アルキル基、フルオロ低級アルキル基又は低級アルコキシ基を表し、Ｒ６はフッ素原子、塩素原子、低級アルキル基、フルオロ低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基又は置換基を有していてもよいアリールオキシ基を表し、Ｒ７は低級アルキル基、フルオロ低級アルキル基、シクロアルキル基又は置換基を有していてもよいアリール基を表し、Ｒ８は低級アルキル基又は置換基を有していてもよいアリールメチル基を表す。「｝Ｒ６」は、Ｒ６がＲ７のm位及び／又はp位に置換していることを表す。（２個のＲ６が置換しているとき、これらは異なっていてもよい。））
    で表される４´−ヒドロキシビフェニルカルボン酸エステル。
  8. 一般式
    （式中、Ｒ２〜Ｒ５はそれぞれ独立して水素原子、フッ素原子、塩素原子、低級アルキル基、フルオロ低級アルキル基又は低級アルコキシ基を表し、Ｒ６はフッ素原子、塩素原子、低級アルキル基、フルオロ低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基又は置換基を有していてもよいアリールオキシ基を表し、Ｒ７は低級アルキル基、フルオロ低級アルキル基、シクロアルキル基又は置換基を有していてもよいアリール基を表し、Ｒ８は低級アルキル基又は置換基を有していてもよいアリールメチル基を表す。「｝Ｒ６」は、Ｒ６がＲ７のm位及び／又はp位に置換していることを表す。（２個のＲ６が置換しているとき、これらは異なっていてもよい。））
    で表される４´−エポキシプロポキシビフェニルカルボン酸エステル。
  9. 一般式
    （式中、Ｒ２〜Ｒ５はそれぞれ独立して水素原子、フッ素原子、塩素原子、低級アルキル基、フルオロ低級アルキル基又は低級アルコキシ基を表し、Ｒ６はフッ素原子、塩素原子、低級アルキル基、フルオロ低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基又は置換基を有していてもよいアリールオキシ基を表し、Ｒ７は低級アルキル基、フルオロ低級アルキル基、シクロアルキル基又は置換基を有していてもよいアリール基を表し、Ｒ８は低級アルキル基又は置換基を有していてもよいアリールメチル基を表す。「｝Ｒ６」は、Ｒ６がＲ７のm位及び／又はp位に置換していることを表す。（２個のＲ６が置換しているとき、これらは異なっていてもよい。））
    で表される４´−ジヒドロキシプロポキシビフェニルカルボン酸エステル。
  10. 一般式
    （式中、Ｒ２〜Ｒ５はそれぞれ独立して水素原子、フッ素原子、塩素原子、低級アルキル基、フルオロ低級アルキル基又は低級アルコキシ基を表し、Ｒ６はフッ素原子、塩素原子、低級アルキル基、フルオロ低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基又は置換基を有していてもよいアリールオキシ基を表し、Ｒ７は低級アルキル基、フルオロ低級アルキル基、シクロアルキル基又は置換基を有していてもよいアリール基を表し、Ｒ８は低級アルキル基又は置換基を有していてもよいアリールメチル基を表す。「｝Ｒ６」は、Ｒ６がＲ７のm位及び／又はp位に置換していることを表す。（２個のＲ６が置換しているとき、これらは異なっていてもよい。））
    で表されるビフェニルオキシアセトアルデヒド誘導体。
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