JP2013519714A

JP2013519714A - 芳香族求核置換によって目的の化学化合物を調製するための方法

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Publication number: JP2013519714A
Application number: JP2012553378A
Authority: JP
Inventors: モルティエ，ジャック; カスタネット，アン‐ソフィ; ベラウド‐ロツロー，ミカエル
Original assignee: センターナショナルデラリシェルシェサイエンティフィック; ユニバーシティドゥメイン
Priority date: 2010-02-19
Filing date: 2011-02-17
Publication date: 2013-05-30
Also published as: EP2536683A1; CN102958892A; CA2789361A1; US20120316337A1; WO2011101599A1

Abstract

本発明の目的は、芳香族求核置換によってカルボン酸誘導体を調製する方法を提供することであり、前記カルボン酸は、単一のカルボキシル基又はその塩の内の１個を有し、前記カルボン酸誘導体は、カルボキシル基のオルト位置に、離脱基（好ましくは、フッ素又は塩素原子又はアルコキシ基であり、キラルであるか又はキラルではなく、好ましくはメトキシ基である）を有し、前記カルボン酸誘導体は、前記離脱基がある場合はそれ以外の電子吸引基によって置換されておらず、反応剤ＭＮｕ（式中、Ｍは金属であり、Ｎｕは求核剤であり、キラルであるか又はキラルではない）と反応し、前記芳香族求核置換反応は、触媒無しで、且つ、前記出発化合物の前記酸官能基の保護／脱保護のステップなしで、実施される。
【選択図】なし

Description

本発明は、化学合成分野に関し、特に本発明は、通常の触媒不在下での芳香族カルボン酸誘導体に対してなされる芳香族求核置換を実現するための新規のプロセスであって、それには限らないが、特に、対称または非対称ビアリールを形成するためのプロセスを提案する。

従来技術
芳香族求核置換は、非常に一般的に使用される化学反応であり、その間に、芳香環に付着する原子が、求核基によって置換される。このことによって、幅広い種類の芳香族化合物、例えばビフェニルなどの、特に、医薬有効成分の調製を可能にする。

工業レベルで実施される芳香族求核置換は、通常、貴金属、特にパラジウムを含む触媒の存在下で実施される。しかしながら、患者の安全性向上のために、製薬業界が、完成した医薬有効成分中のこれらの貴金属を最大限に除去することを要求されているため、医薬品の規制は、近年大幅に厳格化がなされている。一例として、欧州医薬品審査庁ＥＭＡ（ＡｇｅｎｃｅＥｕｒｏｐeｅｎｎｅｄ’EｖａｌｕａｔｉｏｎｄｅｓＭeｄｉｃａｍｅｎｔｓ，ＥＭＥＡ）は、ＡＰＩが１００マイクログラム経口又は１０マイクログラム非経口（即ち、それぞれ１０ｐｐｍ及び１ｐｐｍ未満）で投与された場合の、一日に許容されたパラジウムの容量を示している。実際には、有効成分の合成パターンが合成の終了時に貴金属の使用を必要とし、該金属がこの有効成分に許可された貴金属含有量基準を超過している場合除去プロセスを見つける必要があり、これは時間面及び費用面の両方でコストがかかる。

残留金属触媒のトラッピング又は除去は、製薬業界にとって、時間がかかりかつ高価な工程であり、汚染残留物が生じる可能性があり、これらの制約を克服するために真に必要である。（例えば、Ｋoｎｉｇｓｂｅｒｇｅｒｅｔａｌ，ＯｒｇａｎｉｃＰｒｏｃｅｓｓＲｅｓｅａｒｃｈ＆Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ２００３，７，７３３−７４２，ｏｒＰｉｎｋｅｔａｌ．ＯｒｇａｎｉｃＰｒｏｃｅｓｓＲｅｓｅａｒｃｈ＆Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ２００８，１２，５８９−５９５を参照）。

他の既知な求核置換の欠点は、その後の化学官能化のための炭素固定点として必要である、カルボキシル官能基（ＣＯ_２Ｈ）を保護／脱保護する必要があることである。一般的に、ＣＯ_２Ｈ官能基は、有機金属化合物と反応してケトン誘導体になるということが、認められている（Ｊｏｒｇｅｎｓｏｎ，Ｍ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．１９７０，１８，１．Ａｈｎ，Ｔ．；Ｃｏｈｅｎ，Ｔ．ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．１９９４，３５，２０３）。最も一般的に使用される保護基は、オキサゾリン官能基であり、その反応はメイヤーズ反応として知られている（Ｍｅｙｅｒｓｅｔａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ２００４，６０（２０），４４５９）。この反応によると、フッ素原子又はアルコキシ基でオルト置換された安息香酸を用いて開始すると、カルボキシル官能基が最初に保護される（１→２、式I）。そのようにして得られたアリールオキサゾリン２は、求核試薬（「Ｎｕ」）によって、オルト−アルコキシ及びフルオロ基の置換を促進することができる（２→３、式I）。３の脱保護のステップは、次に、ＣＯ_２Ｈ官能基を放出し、所望の化合物４を得るために実施しなければならない。オキサゾリンは、キラルであり得、アリールリチウム又はマグネシウム誘導体を用いた反応は、光学的に活性なビアリールを導く。

メイヤーズ反応は、特に、これらの光学的に活性なビアリールを得るために、大きな産業的関心事であるが、これらの保護／脱保護のステップを必要とする。更に、メイヤーズ反応は、水素ではなく、Ｃ６置換基を含む化合物３を処理を可能にすることができず、これらの化合物は、保護されたカルボキシル基の加水分解に対しては完全に不活性であり、４へは繋がらない。

本発明は、最適化された数のステップでの、工業規模で高い収率の求核性芳香族置換を可能にする新規のプロセスを提案する。本発明は、金属触媒の使用を必要としない工業的に有利な点を有しており、従って、貴金属、特にパラジウムの精製／除去の現在の全てのステップを回避することができる。これは、また、汚染残渣を生成しないという利点も有する。本発明は、別の利点を有し、これは、例えば、安息香酸、ナフトエ酸及びその誘導体などがあるが、それらに限定されない、カルボキシル官能基を有する化合物で開始するなど、保護／脱保護ステップを必要としないということである。従って、本発明によるプロセスは、一段階プロセスである。

定義
本発明の意味における、用語「アリール」は、モノ−又は５〜２０個の、好ましくは６〜１２個の、１個以上の芳香環を有する多環系の炭素原子であり（２個の環がある場合、ビアリールと呼ぶ）、フェニル基、ビフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、テトラヒドロナフチル基、インダニル基及びビナフチル基を挙げることができる。用語アリールはまた、酸素、窒素又は硫黄原子から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む、任意の芳香環を意味する。アリール基は、ヒドロキシル基、１、２、３、若しくは４、５若しくは６個の炭素原子を含む直鎖若しくは分岐鎖アルキル基、特に、メチル、エチル、プロピル、ブチル、アルコキシ基、又は、ハロゲン原子、特に、臭素、塩素及びヨウ素から互いに独立に選択された１〜３個の置換基によって、置換されている可能性がある。

用語「触媒」は、反応の速度を増加させるが、反応中又は反応終了時に、再生成又は除去される、反応に係る任意の生成物を指す。

「カルボキシル官能基（ＣＯ_２Ｈ）の保護」は、求核試薬について、カルボキシル官能基の反応性を破壊する前記官能基の添加を意味し、この基は、オキサゾリンであり得、オキサゾリン官能基以外の多数の化学基は、ＣＯ_２Ｈ官能基を保護するために使用される：２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−メトキシフェニルエステル（Ｈａｔｔｏｒｉ，Ｔ．；Ｓａｔｏｈ，Ｔ．；Ｍｉｙａｎｏ，Ｓ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ１９９６，５１４．Ｋｏｓｈｉｉｓｈｉ，Ｅ．；Ｈａｔｔｏｒｉ，Ｔ．；Ｉｃｈｉｈａｒａ，Ｎ．；Ｍｉｙａｎｏ，Ｓ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，ＰｅｒｋｉｎＴｒａｎｓ．１２００２，３７７）、アミド（Ｋｉｍ，Ｄ．；Ｗａｎｇ，Ｌ．；Ｈａｌｅ，Ｊ．Ｊ．；Ｌｙｎｃｈ，Ｃ．Ｌ．；Ｂｕｄｈｕ，Ｒ．Ｊ．；ＭａｃＣｏｓｓ，Ｍ．；Ｍｉｌｌｓ，Ｓ．Ｇ．；Ｍａｌｋｏｗｉｔｚ，Ｌ．；Ｇｏｕｌｄ，Ｓ．Ｌ．；ＤｅＭａｒｔｉｎｏ，Ｊ．Ａ．；Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，Ｍ．Ｓ．；Ｈａｚｕｄａ，Ｄ．；Ｍｉｌｌｅｒ，Ｍ．；Ｋｅｓｓｌｅｒ，Ｊ．；Ｈｒｉｎ，Ｒ．Ｃ．；Ｃａｒｖｅｒ，Ｇ．；Ｃａｒｅｌｌａ，Ａ．；Ｈｅｎｒｙ，Ｋ．；Ｌｉｎｅｂｅｒｇｅｒ，Ｊ．；Ｓｃｈｌｅｉｆ，Ｗ．Ａ．；Ｅｍｉｎｉ，Ｅ．Ａ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００５，１５（８），２１２９）、アルキルアミド（Ｇｕｏ，Ｚ．；Ｓｃｈｕｌｔｚ，Ａ．Ｇ．ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．２００１，４２（９），１６０３）、ジアルキルアミド（Ｈｏａｒａｕ，Ｃ．；Ｃｏｕｔｕｒｅ，Ａ．；Ｄｅｎｉａｕ，Ｅ．；Ｇｒａｎｄｃｌａｕｄｏｎ，Ｐ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ２０００）、１−イミダゾリル（Ｆｉｇｇｅ，Ａ．；Ａｌｔｅｎｂａｃｈ，Ｈ．Ｊ．；Ｂｒａｕｅｒ，Ｄ．Ｊ．；Ｔｉｅｌｍａｎｎ，Ｐ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ２００２，１３（２），１３７）、２−オキサゾリル（Ｃｒａｍ，Ｄ．Ｊ．；Ｂｒｙａｎｔ，Ｊ．Ａ．；Ｄｏｘｓｅｅ，Ｋ．Ｍ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９８７，１９）、２−チアゾリルなど。

「離脱基」は、求核試薬との置換反応中、基を芳香族炭素原子へ結合するシグマ結合の２個の電子を導く基を意味し、本発明によると、離脱基は、キラル又は非キラルでもよく、本発明の好ましい実施形態によると、離脱基はキラルであり、本発明によると、離脱基は、電子吸引性又は非電子吸引性である。

「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子、好ましくは、１〜６個の炭素原子、より好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチルを備えた、任意の飽和直鎖又は分岐鎖の炭化水素鎖を意味する。

「アルコキシ」は、任意のＯ−アルキル又はＯ−アリール基を意味し、キラル又はキラルではないものを意味する。

「アルケニル」は、２〜１２個の炭素原子、好ましくは２〜６個の炭素原子の、少なくとも１個の二重結合を有する、任意の直鎖又は分岐鎖の炭化水素鎖を意味する。

「アルキニル」は、２〜１２個の炭素原子、好ましくは２〜６個の炭素原子の、少なくとも１個の三重結合を有する、任意の直鎖又は分岐鎖の炭化水素鎖を意味する。

「アミン」は、有機ラジカルを備える１個以上の水素原子の置換による、アンモニア性ＮＨ_３から誘導された化合物を意味する。本発明によると、好ましいアミンは、アニリン誘導体である。

「官能基」は、例えば、オキシ、カルボニル、カルボキシ、スルホニル基などの、それを担持する分子に特異的な反応性を付与する原子の組立を含む、サブ分子構造を意味する。

「求核試薬」は、非環式又は環式化合物を意味し、前記求核試薬の特性は、遊離電子対を有する少なくとも１個の原子を含み、荷電されているかされていない。本発明の好ましい実施形態によると、「求核試薬」は、非環式又は環式化合物の特性が、荷電遊離電子対、好ましくは負に荷電した遊離電子対を含む少なくとも１個の原子を含むことを意味する。

「キラルであり得る求核試薬」は、少なくとも１個の不斉炭素を備えた求核試薬を意味する。

「電子吸引基」は、特に、それが芳香族基の置換基、例えば、特にＮＯ_２又はＳＯ_２Ｒ（式中、Ｒは、アルキル、又は、ＣＮ、又は、ハロゲン）などの基である場合、電子を引き付ける能力を有する官能基を意味する。アミン及びアルコキシ基は、電子吸引基ではない。

「複素環」は、任意にアルキルで置換されていてもよいＯ、Ｓ、Ｎから選択された、１〜２個のヘテロ原子を含む、５〜６員環を意味する。

「アニリン誘導体」は、一般式

の化合物を意味し、
式中、
Ｒ２６は、水素原子、アルキル基、アルコキシ基又はアリールであり、
Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０及びＲ３１は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アリール基、複素環基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基又は、−（Ｏ）_ｍ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ３２、又は−〔Ｎ（Ｈ）〕_ｍ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ３２、又は、アリール環、ヘテロアリール環、複素環基、若しくは４〜７員のシクロアルキル基を形成する、隣接する炭素原子に結合される、２個のこれらの置換基であるか、
又は、
Ｒ２７が、Ｒ２８を備えた環において存在しない場合、及び、Ｒ２６もＲ２７もＨではない場合、Ｒ２６及びＲ２７は、Ｒ２６が結合する窒素原子及びこの窒素原子に隣接する炭素原子を備える５〜６員環の員であり得、炭素原子及び１又は２個の窒素原子を備える芳香族又はジヒドロ芳香族であり、
ｍは０又は１であり、ｎは０、１、２、３又は４であり、Ｒ３２は水素原子、ヒドロキシ基、−ＣＯＯＨ又は置換アミンである。

本発明によると、アルキルアミン及びジアルキルアミンは、アニリン誘導体ではない。

「ＭＮｕ」は、式中、Ｍは金属であり、Ｎは独立した求核剤又は一般式（ＩＩ）の安息香酸誘導体の芳香環の置換基であり、該置換基は、塩基及び金属存在下で、ＭＮｕを形成するための反応が可能であるか、又は、そのような反応が可能である官能基を有する。Ｎｕが、（ＩＩ）の芳香環の置換基である場合、求核性芳香族置換反応は、置換基上に形成されたＭＮｕ官能基及び、カルボン酸官能基のオルト位置の離脱基との間の分子内に発生する。

従って、本発明は、芳香族カルボン酸誘導体、好ましくは安息香酸を、求核芳香族置換することによって、調製するプロセスに関し、このプロセスにおいて以下の：
カルボキシル官能基を有する芳香族カルボン酸誘導体及び単独のカルボキシル官能基、又はそれらの塩の内の１個、好ましくは、リチウム、ナトリウム、カリウム塩、又は亜鉛塩、好ましくは、安息香酸誘導体又はその塩の内の１個、カルボキシル官能基のオルト位置に離脱基を有する該カルボン酸誘導体、好ましくは、フッ素又は塩素原子、又はキラル又は非キラルアルコキシ基、この最後の場合において、メトキシ基が好ましい；
を反応させ、
該カルボン酸誘導体は、以下の；
・
離脱基が存在する場合、離脱基ではない別の電子吸引基によって
・
パラ位置で、特に、離脱基がフッ素又は塩素原子である場合、パラ位置でベンジルオキシ基によって置換されたフェニル基によって、
は、置換されず、
ＭＮｕ反応剤（式中、Ｍは金属であり、Ｎｕはキラルであるか、又は非キラル求核剤である）を用いて、
該求核性芳香族置換反応は、触媒も、出発化合物の酸官能基の、保護／脱保護のステップ無しで、実施される。

好ましくは、反応の出発化合物である芳香族カルボン酸誘導体は、一般式（ＩＩ）の安息香酸誘導体であり、

式中、
Ｒ１はＣＯ_２Ｈであり、Ｒ２はフッ素又は塩素原子又はアルコキシ基であり、キラル又は非キラルであり、好ましくはＯＣＨ_３であるか、
又は、
Ｒ１はフッ素又は塩素原子又はアルコキシ基であり、キラル又は非キラルであり、好ましくは、ＯＣＨ_３であり、Ｒ２はＣＯ_２Ｈであり、
Ｒ３は、水素原子、アルキル基、及びアルコキシ基、１個若しくは２個のアルキル基で置換されたか若しくは置換されていないアミンであるか、又は、Ｒ３はＲ４と共に、芳香環若しくは複素環を形成するか若しくは形成せず、任意に特に官能基によって置換されているか、又は、塩基及び金属存在下で、ＭＮｕを形成するための反応が可能である置換基であり、
Ｒ４は、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、好ましくはＯＣＨ_３、アリール又は１個若しくは２個のアルキル基で置換されたアミンであるか、又はＲ４はＲ３と共に芳香環若しくは複素環を形成するか形成せず、任意に特に官能基によって置換されているか、又は、Ｒ４はＲ５と共に芳香環若しくは複素環を形成するか若しくは形成せず、任意に特に官能基によって置換されているか、又は、塩基及び金属存在下でＭＮｕを形成するための反応が可能である置換基であり、
Ｒ５は、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、アリール又は１個若しくは２個のアルキル基で置換されるか、置換されていないアミンであるか、又は、Ｒ５はＲ４と共に、芳香環若しくは複素環を形成するか形成せず、任意に特に官能基によって置換されるか、又は、Ｒ５はＲ６と共に芳香環若しくは複素環を形成するか、形成せず、任意に特に官能基によって置換されているか、又は、塩基及び金属存在下でＭＮｕを形成するための反応が可能である置換基であり、
Ｒ６は、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、アリール又は１個若しくは２個のアルキル気で置換されたアミンであるか、又は、Ｒ６はＲ５と共に、芳香環若しくは複素環を形成するか形成せず、任意に特に官能基によって置換されているか、又は塩基及び金属存在下で、ＭＮｕを形成するための反応が可能な置換基であり、
これは、以下の
式中、Ｎｕは求核剤であり、Ｍは金属であり、好ましくは、Ｌｉ、Ｍｇ、Ｚｎ、Ｃｕ又は有機マグネシウム誘導体ＭｇＸであり、式中、Ｘはハロゲン原子、又はアルコキシ基であり、キラルであるか又はキラルではなく、好ましくはＯＣＨ_３である、一般式ＮｕＭの化合物（ＩＩＩ）
と反応させ、
一般式（Ｉ）の化合物（Ｒ１又はＲ２はＮｕによって置換されたＣＯ_２Ｈではなく、一般式（ＩＩ）に対応する）を得るために、該求核性芳香族置換反応は、触媒も、化合物（ＩＩ）の酸官能基の保護／脱保護のステップ無しで行われる。

手順
有利には、反応は、−７８℃〜溶媒還流の間で実施する。好ましくは、反応は、極性非プロトン性溶媒中で、好ましくは、無水ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）又はジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、又は、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、若しくはオクタンなどの炭化水素中で実施する。

有利には、ＮｕＭ化合物は、好ましくは、−７８℃及び溶媒還流の間の温度で、滴下する。

好ましくは、溶液を攪拌し、次に、水で加水分解する。有利には、加水分解は低い温度で実施する。ｐＨは、塩酸水溶液（２Ｍ）で１へ調整し、溶液は、適切な溶媒、例えば酢酸エチルで抽出する。有機層を、次に乾燥させ、真空下で濃縮する。未精製の生成物は、再結晶又はクロマトグラフされる。

本発明の実施形態によると、少なくとも１当量のＮｕＭを、出発芳香族カルボン酸誘導体の１当量について使用する。有利には、この当量に加えて、置換されるべき出発分子の離脱基につき、１当量のＮｕＭを添加する。

本発明の別の実施形態によると、少なくとも１当量の金属塩基、好ましくは、ブチルリチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム又は水素化リチウムを、芳香族カルボン酸誘導体の酸官能基に対応する金属塩を形成するために、１当量の出発芳香族カルボン酸誘導体について使用し、少なくとも１当量のＮｕＭを、置換されるべき出発分子の離脱基につき、添加する。

実施形態によると、出発化合物が芳香族カルボン酸の塩である場合、少なくとも１当量のＮｕＭを、酸官能基に対応する金属塩を形成するために、１当量の出発芳香族カルボン酸誘導体の塩について使用し、少なくとも１当量のＮｕＭを、置換されるべき出発分子の離脱基につき添加する。

別の実施形態によると、出発化合物が芳香族カルボン酸の塩である場合、少なくとも１当量の金属塩基、好ましくは、ブチルリチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム又は水素化リチウムを、酸官能基に対応する金属塩を形成するために、１当量の出発芳香族カルボン酸の塩について使用し、少なくとも１当量のＮｕＭを、置換されるべき出発分子の離脱基につき添加する。

本発明による反応プロセスについて期待される収率は、４０〜１００％、好ましくは４５％〜９０％、より好ましくは、６０〜９０％である。

具体的な例
第１の好ましい実施形態によると、Ｒ１はＣＯ_２Ｈであり、Ｒ２はアルコキシであり、好ましくは、ＯＣＨ_３であり、且つ、Ｒ３〜Ｒ６は上述の定義の通りである。

第２の好ましい実施形態によると、Ｒ２がＣＯ_２Ｈである場合、Ｒ１はアルコキシであり、好ましくはＯＣＨ_３であり、且つ、Ｒ３〜Ｒ６は上述の定義の通りである。

別の実施形態によると、水素原子は酸官能基のパラの位置に存在する。第１の実施形態によると、Ｒ１がＣＯ_２Ｈである場合、Ｒ４は水素原子であり、且つ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６は、上述の定義の通りである。第２の実施形態によると、Ｒ２がＣＯ_２Ｈである場合、Ｒ５は水素原子であり、且つ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲ６は、上述の定義の通りである。

本発明によるプロセスの特定の実施形態によると、一般式（ＩＩ）の化合物は、Ｒ１がＣＯ_２Ｈであり、Ｒ２がハロゲン原子、好ましくはフッ素又はアルコキシ基であり、キラルであるか又はキラルではなく、好ましくはメトキシであり、且つ、Ｒ３〜Ｒ６は、上述の定義の通りであり、好ましくは、それぞれが水素原子である、化合物である。

本発明によるプロセスの別の特定の実施形態によると、一般式（ＩＩ）の化合物は、Ｒ１がＣＯ_２Ｈであり、Ｒ２がハロゲン原子、好ましくはフッ素、又はアルコキシ基であり、キラルであるか又はキラルではなく、好ましくは、メトキシ、Ｒ３及びＲ４、又は、Ｒ４及びＲ５、又は、Ｒ５及びＲ６は共に、任意に置換された環を形成し、例えば、出発芳香族カルボン酸誘導体は、以下の一般式（ＩＩａ、ＩＩｂ、又はＩＩｃ）のナフタレン誘導体であり、式中、Ｒ７、８、９及びＲ１０は、それぞれ独立に、水素電子、アルキル基、アルコキシ基、アリール又は、１個若しくは２個のアルキル基で置換されるか、置換されていないアミンであり、置換基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、上述の定義の環の員ではない。

好ましい実施形態によると、離脱基はフッ素である場合、ＭＮｕは、ｓＢｕＬｉでもｔＢｕＬｉでもＰｈＬｉでもない。

別の好ましい実施形態によると、離脱基がメトキシである場合、ＭＮｕはｓＢｕＬｉではない。

不斉炭素の存在
好ましい実施形態によると、不斉炭素は、反応の出発化合物である該芳香族カルボン酸誘導体上に存在し、好ましくは、一般式（ＩＩ）の安息香酸誘導体上、及び／又は、求核試薬上に存在し、得られた一般式（Ｉ）の化合物は、不斉である。大変有利なことに、芳香族酸誘導体（好ましくは、一般式（ＩＩ）の該安息香酸誘導体上の）は、少なくとも１個のキラル離脱基を有する。

別の特定の実施形態によると、不斉炭素は、芳香族カルボン酸誘導体の離脱基中、及び／又は求核試薬上に存在し、得られた一般式（Ｉ）の化合物は、不斉である。

キラル配位子の使用
特定の実施形態において、反応媒体は、そこへ添加されたキラル配位子を有し、この配位子は、本発明の反応の生成物（Ｉ）へキラリティを誘導することを意図している。

本発明によると、該キラル配位子は、キラルジアミン、キラルジエーテル、キラルアミノエーテル、多点結合キラルアミノエーテル及びビスオキサゾリン配位子から選択され得る。使用できるキラル配位子の例を、表１に示す。

離脱基が、フッ素又は塩素原子である場合
第１の実施形態によると、フッ素又は塩素原子が、酸官能基のオルト位置に存在している場合、Ｎｕは、置換アミンでも非置換アミンでもなく、特に、Ｎｕはアニリン誘導体ではなく、より特に、Ｎｕは４−〔２−（３，４−ジクロロフェニル）エチル〕アニリンではない。

第２の実施形態によると、フッ素原子が酸官能基のオルト位置にある場合、Ｎｕは置換アミンでも非置換アミンでもない。

本発明の一実施形態によると、化合物（ＩＩ）は、離脱基（Ｒ１又はＲ２）は、フッ素又は塩素原子であり、一般式ＮｕＭの化合物の求核試薬は、アニリン誘導体である、化合物である。この実施形態において、第１の態様によると、ＮｕＭ化合物は、以下に説明する合成方法によって得るが、但し、ＮｕＭは求核試薬と、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、マグネシウムエトキシド及びＬｉＨＭＤＳから選択される金属塩基との間の反応生成物ではない。本実施形態において、第２の態様によると、ＮｕＭ化合物は、求核試薬及びブチルリチウムの反応によって得られる。

ＮｕＭ化合物（ＩＩＩ）の獲得
第１の実施形態によると、化合物ＮｕＭは、直接的な合成によって得ることができる（Ｃａｒｅｙ＆Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，ＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，ＰａｒｔＡＣｈａｐｔｅｒ７，“ＣａｒｂａｎｉｏｎｓａｎｄＯｔｈｅｒＮｕｃｌｅｏｐｈｉｌｉｃＣａｒｂｏｎＳｐｅｃｉｅｓ’’，ｐｐ．４０５−４４８）。

第２の実施形態によると、化合物ＮｕＭは、リチウム塩及びアニオンラジカルから得ることができる（Ｔ．Ｃｏｈｅｎｅｔａｌ．ＪＡＣＳ１９８０，１０２，１２０１；ＪＡＣＳ１９８４，１０６，３２４５；Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ，１９８９，２２，５２）。

第３の実施形態によると、化合物ＮｕＭは、金属−ハロゲン交換によって得ることができる（Ｐａｒｈａｍ，Ｗ．Ｅ．；Ｂｒａｄｃｈｅｒ，Ｃ．Ｋ．Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．１９８２，１５，３００−３０５）。

第４の実施形態によると、化合物ＮｕＭは、定方向のメタライゼーションによって得ることができる（Ｖ．Ｓｎｉｅｃｋｕｓ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ，１９９０，９０，８７９；ＪＯＣ１９８９，５４，４３７２）。

本発明の好ましい実施形態によると、化合物ＮｕＭは、求核試薬及び塩基、特に、金属又は有機金属塩基の反応によって得ることができる。第１の実施形態によると、塩基はＬｉＨＭＤＳでも、水素化リチウム及びジエトキシエタンの混合物でもない。第２の実施形態によると、金属塩基は、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、マグネシウムエトキシド、及びＬｉＨＭＤＳから成る群から選択されない。第３の実施形態によると、塩基は、ブチルリチウムであり、本実施形態において、有利に、ＮｕＭ化合物を求核試薬及びｎ−ＢｕＬｉ、ｔｅｒｔ−ＢｕＬｉ、若しくはｓｅｃ−ＢｕＬｉの反応によって得る。第４の実施形態によると、塩基はキラルであり、ＮｕＭへキラリティを誘導する。

好ましくは、Ｎｕは表２、３及び４に記載された求核試薬から選択された求核試薬である。

以下の表２、３、及び４は、複数の好ましいＮｕＭ反応を示す。

本発明の第１の好ましい実施形態によると、表２及び３において、ＭはＬｉ又はＭｇである。

好ましい実施形態によると、ＭはＬｉ、Ｍｇ、Ｃｕ、Ｚｎ又はＭｇＸ（式中、Ｘはハロゲン又はアルコキシ）であり、且つ、Ｎｕは、Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）２、ＮＨ（Ｃ_１〜６アルキル）、ＮＥｔ_２、Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_２）_２ＮＭｅ、ＮＭｅＢｎ、ＮＢｎ_２、ＮＭｅＰｈ、ＮＨｔ−Ｂｕ又はＮＰｈ_２である。

有利には、表２及び３において、ＭがＭｇＸ（Ｘはハロゲンである）である場合、ハロゲンは、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌから選択される。有利には、ＭがＭｇＸ（Ｘはアルコキシである）である場合、アルコキシはＯＣＨ_３又はＯＣ_２Ｈ_５である。本発明の好ましい実施形態によると、ＭはＭｇＢｒ又はＭｇＯＣＨ_３である。

本発明による好ましいキラルＮｕＭ化合物を、以下の表４における例として示す。

^*:キラル要素

本発明の特定の実施形態によると、表２〜４の内の１個の芳香環の各非置換位置は、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、アリール、又は、１個若しくは２個のＣ１〜１２アルキル基によって置換されたアミンによって、置換され得る。

ベンゾ〔ｃ〕フェナントリジンを得るための（Ｉ）の使用
好ましい実施形態によると、得られた化学式（Ｉ）の化合物は、次に、ベンゾ〔ｃ〕フェナントリジンを得ることを可能にする。特定の芳香族求核置換を実施する反応によって得られた、ベンゾ〔ｃ〕フェナントリジン感受性の例を、以下の表５に示す。

上の表５の全ての化合物において、置換基Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４及びＲ２５は、それぞれ独立に、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、アリール、又は、１個若しくは２個のＣ_１〜１２アルキル基によって置換されたアミンである。

有利には、得られた化学式（Ｉ）の化合物は、次に、ファガロニン又はエトキシジンを得ることを可能にし、その構造を表６に示す。

本発明の実施形態によると、特定の芳香族求核置換を実装し、これらの化合物を得ることを可能にする反応は、以下の経路を有する：
ＮｕＭ＋（ＩＩ）→（Ｉ）→ベンゾ〔ｃ〕フェナントリジン

本発明の第１の実施形態によると、ＮｕＭ化合物、（ＩＩ）及び（Ｉ）は、以下の表７に画定する通りである：

表７の各化合物において、ＭはＬｉ又はＭｇであり、且つ、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４及びＲ２５は、それぞれ独立に、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、アリール又は、１個若しくは２個のＣ_１〜１２アルキル基によって置換されているか、置換されていないアミンである。

従って、好ましい実施形態によると、プロセスは、ベンゾ〔ｃ〕フェナントリジン、ベンゾ〔ｃ〕〔１，７〕フェナントロリン、ベンゾ〔ｃ〕〔１，８〕フェナントロリン、ベンゾ〔ｃ〕〔１，９〕フェナントロリン、ベンゾ〔ｃ〕〔１，１０〕フェナントロリン、ピリダジノ〔４，５−ｃ〕フェナントリジンである、化学式（Ｉ）の生成を導く。

本発明の第２の実施形態によると、ＮｕＭ化合物（ＩＩ）及び（Ｉ）は、以下の表８において画定した通りである：

表８の各化合物において、ＭはＬｉ又はＭｇであり、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４及びＲ２５は、それぞれ独立に、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、アリール又は、１個若しくは２個のＣ_１〜１２アルキル基によって置換されたアミンである。

好ましい実施形態によると、化学式（Ｉ）の生成物は、アポゴシポール、ゴシポール又はそれらの誘導体であり、以下の化学式（ＩＩｄ）の化合物と、以下のＮｕＭとの反応によって得られる。

本発明は、以下の実施例を見ることでより理解することができるが、非限定的な方法で、本発明によるプロセスを説明する。

実施例
全ての反応は、無水溶媒を用いた不活性雰囲気下で実施する（Ｇｏｒｄｏｎ，Ｊ．Ａ．；Ｆｏｒｄ，Ｒ．Ａ．ＴｈｅＣｈｅｍｉｓｔ’ｓＣｏｍｐａｎｉｏｎ，ＷｉｌｅｙＪ．ａｎｄＳｏｎｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ，１９７２）。ＴＨＦは、無水ＴＨＦＧＴＳ１００ステーション（ＧｌａｓｓＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）の手段により蒸留する。アルキルリチウム誘導体は、定期的にＮ−ベンジルベンザミドで滴定する（Ｂｕｒｃｈａｔ，Ａ．Ｆ．；Ｃｈｏｎｇ，Ｊ．Ｍ．；Ｎｉｅｌｓｅｎ，Ｎ．Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９９７，５４２，２８１）。

Ｓ−ブチルリチウム（シクロヘキサン中溶液で１．４Ｍ）、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中溶液で１．６Ｍ）、ｔ−ブチルリチウム（ペンタン中溶液で１．７Ｍ）、及びフェニルリチウム（ジブチルエーテル中溶液で１．８Ｍ）は、ＡｃｒｏｓＣｈｅｍｉｃａｌｓａｎｄＡｌｄｒｉｃｈＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｐａｎｙによって販売されている。

臭化エチルマグネシウム（ジエチルエーテル中溶液で３Ｍ）及び、臭化ビニルマグネシウム（ＴＨＦ中溶液で１Ｍ）は、ＡｃｒｏｓＣｈｅｍｉｃａｌｓａｎｄＡｌｄｒｉｃｈＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｐａｎｙによって販売されている。

アミンは、ＣａＨ_２で蒸留し、アルゴン雰囲気下で保管する。

プロトン^１Ｈ（４００ＭＨｚ又は２００ＭＨｚ）及び炭素^１３Ｃ（５０ＭＨｚ又は１００．６ＭＨｚ）の核磁気共鳴スペクトルは、ＢｒｕｋｅｒＡＣ４００又はＤＰＸ２００装置を用いて実施した。化学シフトσは、百万分率（ｐｐｍ）で与えられる。

テトラメチルシラン（ＴＭＳ）は、ＣＤＣｌ_３が溶媒として使用される場合の、内部基準として使用する。アセトン−ｄ６及びＤＭＳＯｄ６の場合、化学シフトは、溶媒の信号に対して与えられる。結合定数はヘルツ（Ｈｚ）で与えられる。以下の略語が、ＮＭＲスペクトルを説明するために使用する：ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｄ（三重項）、ｄｄ（二重の二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｍ（多重項）、ｓｅｐｔ（七重項）。

質量スペクトルは、高分解能分光計（ＧＣＴ第１高解像度マイクロマス）で、化学インパクトモード又は、電界イオン化モードで記録した。精密質量測定で得られた精度は４桁である。

要素分析を、ＧｉｆｓｕｒＹｖｅｔｔｅの微量分析センターによって実施した。赤外スペクトルはＮｉｃｏｌｅｔ（登録商標）Ａｖａｔａｒ（登録商標）３７０ＤＴＧＳ分光計で記録した。融点は、Ｂuｃｈｉ融点Ｂ−５４０装置で測定した。

１．アミドを用いたＳＮＡｒＡＢ反応
リチウムアミド調製のための、一般的な手順
無水ＴＨＦ（ｍｍＬ）中のアミン溶液（一級又は二級、ｎｍｏｌ）へ、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、ｎｍｏｌ）を、二級については３０℃で、一級については０℃で滴下する。一級アミンについて、溶液を０℃で３０分間攪拌し、次に、使用前に室温で１時間攪拌する。二級アミンの場合、溶液を使用前に、０℃で３０分間攪拌する。

アントラニル酸の調製
２−（ジエチルアミノ）安息香酸（３）

無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中、溶液で２−フルオロ安息香酸１（４２０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）又は２−メトキシ安息香酸２（４５６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を、リチウムジエチルアミド溶液（６．６ｍｍｏｌ、１２ｍＬＴＨＦ中、一般的な手順によって調製した）へ、−５０℃で滴下した。溶液は、酸１については１４時間、−５０℃で攪拌し、一方、酸２については、溶液をゆっくりと０℃へ温めた。反応混合物を次に、蒸留水（３０ｍＬ）を用いて０℃で加水分解した。ＨＣｌ水溶液（２Ｍ）を添加することにより水層のｐＨを７に調製し、ジクロロメタン（３^＊５０ｍＬ）で抽出する。結合した有機層を、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。再結晶化（ベンセン／ｎ−ヘキサン９／１）の後、２−（ジエチルアミノ）安息香酸３は、白色固体として存在する（１からは、４２５ｍｇ，７３％；２からは、５４１ｍｇ，９３％）。Ｍｐ＝１２２．４−１２３．０°Ｃ（Ｈａｓｌａｍ，Ｊ．Ｌ．；Ｅｙｒｉｎｇ，Ｅ．Ｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓ．Ｃｈｅｍ．１９６７，７１（１３），４４７０．１２０−１２１°Ｃ）．^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）σ：８．３４（ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ_６），７．６２（ｄｔ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ_４），７．４７−７．３５（ｍ，２Ｈ，Ｈ_５，Ｈ_３），３．２０（ｍ，４Ｈ，２＊ＣＨ_２），１．０６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ，２＊ＣＨ_３）．^１３ＣＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）σ：１６７．９；１４６．９；１３３．８；１３１．５；１２８．０；１２７．８；１２２．４；５１．１；１１．６．ＩＲ（ＡＴＲ，ｃｍ^−１）：２９７２，１６５３，１２０５．ＨＲＭＳｍ／ｚｃａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ_１１Ｈ_１６ＮＯ_２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）：１９４．１１８１．Ｆｏｕｎｄ：１９４．１１７６．Ｍｉｃｒｏａｎａｌｙｓｉｓｃａｌｃ．ｆｏｒＣ_１１Ｈ_１６ＮＯ_２：Ｃ：６８．３７，Ｈ：７．８２，Ｎ：７．２５．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ：６８．３９，Ｈ：７．７７，Ｎ：７．１７．

２−（４−メチルピペラジン−１−イル）安息香酸（４）

無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液で、２−フルオロ安息香酸１（４２０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）又は２−メトキシ安息香酸２（４５６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を、それぞれ、−５０℃及び０℃で、リチウム（４−メチルピペラジン−１−イル）アミド溶液（６．６ｍｍｏｌ、１２ｍＬ中で、一般的な手順によって調製した）へ滴下した。反応混合物を、蒸留水（３０ｍＬ）によって、０℃で加水分解する前に、それぞれ、１については−５０℃で１４時間、２については０℃で１４時間、攪拌した。ＨＣｌ水溶液（２Ｍ）を添加することによって、水層のｐＨを１へ調整する。水層は、酢酸エチル（３^＊５０ｍＬ）によって抽出する。ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ）を用いて水層のｐＨ＝６へ調整し、減圧下で濃縮する。残渣を、ジクロロメタン（３００ｍＬ）中に溶解し、一晩攪拌する。ろ過の後、溶液をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮する。再結晶化の後、酸４を、白色固体として分離する（１からは、５８３ｍｇ、８８％及び、２からは、４６４ｍｇ，７０％）。Ｍｐ＝２１１−２１５°Ｃ．^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）σ：８．３０（ｄｄ，Ｊ＝１．９６ＨｚＪ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ_６），７．６０（ｍ，１Ｈ，Ｈ_４），７．４１（ｍ，２Ｈ，Ｈ_３，Ｈ_５），３．１０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ，２＊ＣＨ_２），２．７０（ｍ，４Ｈ，２＊ＣＨ_２），２．４０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３）．^１３ＣＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）σ：１６６．９；１５０．２９；１３３．９；１３２．３；１２７．６；１２５．１；１２２．４；５４．９；５３．４；４５．８．ＩＲ（ＡＴＲ，ｃｍ^−１）：３０６３，２９７５，１６５７，１２３１．ＨＲＭＳｍ／ｚｃａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ_１２Ｈ_１７Ｎ_２Ｏ_２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）：２２１．１２９０．Ｆｏｕｎｄ：２２１．１２９６．Ｍｉｃｒｏａｎａｌｙｓｉｓｃａｌｃ．ＦｏｒＣ_１２Ｈ_１７Ｎ_２Ｏ_２：Ｃ：６５．４３，Ｈ：７．３２，Ｎ：１２．７２．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ：６５．１４，Ｈ：７．４８，Ｎ：１２．７１。

２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）安息香酸（５）

無水ＴＨＦ（それぞれ５ｍＬ及び３．４ｍＬ）中溶液で、２−フルオロ安息香酸１（４２０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）又は２−メトキシ安息香酸２（４５６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を、リチウムＮ−ベンジル−Ｎ−メチルアミド溶液（２当量、濃度０．５Ｍで、一般的な手順によって調製した）へ、−５０℃で滴下する。溶液を、酸１については−５０℃で１４時間攪拌し、一方、酸２については、溶液をゆっくりと０℃まで温める。反応混合物を次に、蒸留水（それぞれ、３０ｍＬ及び２０ｍＬ）を用いて、０℃で加水分解する。ＨＣＬ溶液（２Ｍ）を添加することによって、水層のｐＨを１へ調整し、水層をジクロロメタン（３＊５０ｍＬ）を用いて抽出する。結合した有機層を、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。再結晶化（ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ６／４）後、酸５を、白色固体として分離する（１からは、６１７ｍｇ，８５％；２からは、３１６ｍｇ，６５％）．Ｍｐ＝８６−８８°Ｃ．^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）σ：８．２９（ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ_６），７．６４−７．３３（ｍ，８Ｈ，Ｈａｒｏｍ），４．１１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ_２），２．７２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３）．^１３ＣＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）σ：１６７．１；１５０．９；１３４．１；１３３．８；１３２．１；１２９．８；１２８．７；１２８．６；１２７．６；１２５．５；１２２．８；６２．６；４２．６．ＩＲ（ＡＴＲ，ｃｍ^−１）：３０５９，１６９０，１２２０．ＨＲＭＳｍ／ｚｃａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ_１５Ｈ_１５ＮＯ_２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）：２４２．１１８１．Ｆｏｕｎｄ：２４２．１１７５．Ｍｉｃｒｏａｎａｌｙｓｉｓｃａｌｃ．ｆｏｒＣ_１５Ｈ_１５ＮＯ_２：Ｃ：７４．６７；Ｈ：６．２７；Ｎ：５．８１．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ：７４．７８；Ｈ：６．２３；Ｎ：５．８６．

２−（ジベンジルアミノ）安息香酸（６）

無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液で２−フルオロ安息香酸１（４２０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を、リチウムジベンジルアミド溶液（６．６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ１２ｍＬ中、一般的な方法によって調製した）へ、−５０℃で滴下する。溶液を、１４時間、−５０℃で攪拌する。反応混合物を、次に、蒸留水（３０ｍＬ）を用いて、０℃で加水分解する。過剰なジベンジルアミンを沈殿させるために、ＨＣｌ溶液（２Ｍ）を用いて、水層のｐＨを１へ調製する。溶液をろ過し、ジクロロメタン（３^＊５０ｍＬ）を用いて抽出する。結合した有機層を、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。再結晶化（Ｅｔ_２Ｏ）後、酸６を、白色固体として分離する(７６３ｍｇ，８０％）。Ｍｐ＝１０２−１０４°Ｃ．^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）σ：８．１５（ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６），７．６２−７．５４（ｍ，１Ｈ，Ｈ_４），７．４９−７．４４（ｍ，１Ｈ，Ｈ_５），７．３７−７．１６（ｍ，１１Ｈ）４．１６（ｓ，４Ｈ）．^１３ＣＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）σ：１６６．８；１４８．６；１３４．０；１３３．３；１３２．０；１３０．５；１３０．０；１２９．２；１２９．０；１２８．７；１２８．４；１２７．５；１２６．７；１２４．１；６０．１．ＩＲ（ＡＴＲ，ｃｍ^−１）：３０２４，１６８１，１２９２．ＨＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚｃａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ_２１Ｈ_２０ＮＯ_２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）：３１８．１４９４．Ｆｏｕｎｄ：３１８．１４７１．Ｍｉｃｒｏａｎａｌｙｓｉｓｃａｌｃ．ＦｏｒＣ_２１Ｈ_２０ＮＯ_２：Ｃ：７９．４７；Ｈ：６．０３；Ｎ：４．４１．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ：７９．５５；Ｈ：６．０７；Ｎ：４．４５．

２−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）安息香酸（７）

無水ＴＨＦ（３．５ｍＬ）中溶液で、２−フルオロ安息香酸（２８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を、リチウムＮ−メチル−Ｎ−フェニルアミド溶液（４．２ｍｍｏｌ、８ｍＬのＴＨＦ中で一般的な方法により調製した）へ、室温で滴下する。溶液を次に、３．５時間６０℃で攪拌し、反応混合物を、室温で蒸留水（２０ｍＬ）を用いて加水分解する。ＨＣｌ溶液（２Ｍ）を添加することで、水層のｐＨを１へ調製し、水層をジクロロメタン（３^＊５０ｍＬ）で抽出する。結合した有機層は、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。再結晶化（Ｅｔ_２Ｏ／石油エーテル７／３）後、酸７を、緑色固体として分離する（４０９ｍｇ、６０％）。Ｍｐ：１０３−１０７°Ｃ（Ｃｏｏｍｂｓ，Ｒ．Ｖ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７７，４２（１０），１８１２−１８１３１０４−１０４．５°Ｃ）．^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）σ：８．４０（ｄｄ，Ｊ＝０．４３Ｈｚ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ_６），７．６２−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．００−６．９０（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ）．ＩＲ（ＡＴＲ）：２８１５，１６８１，１２９７ｃｍ^−１

２−（ジフェニル）アミノ）安息香酸（８）

無水ＴＨＦ（３．５ｍＬ）中溶液で、２−フルオロ安息香酸（２８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を、リチウムジフェニルアミド溶液（４．４ｍｍｏｌ、８ｍＬのＴＨＦ中で一般的な方法により調製した）へ、室温で滴下する。溶液を、次に、７２時間６０℃で攪拌し、反応混合物を、蒸留水（３０ｍＬ）を用いて、室温で加水分解する。ＨＣｌ溶液（２Ｍ）を添加することで、水層のｐＨを５へ調整し、水層を酢酸エチル（３^＊５０ｍＬ）で抽出する。結合した有機層を、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮する。酸８を、緑色固体として分離する（４１６ｍｇ，７０％変換）。^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）σ：７．９５（ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ_６），７．５０（ｔｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ_４），７．３０−７．１０（ｍ，６Ｈ，Ｈａｒｏｍ）７．００−６．８５（ｍ，６Ｈ，Ｈａｒｏｍ）.

２−（ジイソプロピルアミノ）安息香酸（９）

無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液で２−フルオロ安息香酸１（４２０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を、リチウムジイソプロピル溶液（６．６ｍｍｏｌ、１２ｍＬのＴＨＦ中で一般的な方法により調製した）へ、滴下する。反応混合物を、蒸留水（３０ｍＬ）による０℃での加水分解の前に、１については−５０℃で、２については０℃で１４時間攪拌する。ＨＣｌ溶液（２Ｍ）を添加することで、水層のｐＨを８／９へ調整し、溶液をジクロロメタン（３^＊５０ｍＬ）で抽出する。結合した有機層を、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。再結晶化（Ｅｔ_２Ｏ／シクロヘキサン５５／４５）後、酸（９）を、白色固体として分離する（１８６ｍｇ、２８％）。Ｍｐ＝９０．５−９１．５°Ｃ．^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）σ：８．３７（ｄｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６），７．６０−７．４０（ｍ，２Ｈ，Ｈ_５及びＨ_４），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ_３），３．７５（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．^１３ＣＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）σ：１６８．５；１４２．８；１３２．２；１３１．３；１２９．８；１２７．９；１２５．２；５１．１；２０．２；１８．３．ＩＲ（ＡＴＲ，ｃｍ^−１）：３５４２，２９８４，２９４０，１６６７．ＨＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚｃａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ_１３Ｈ_１９ＮＯ_２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）：２２１．１４１６．Ｆｏｕｎｄ：２２１．１４２５．

２−（ｔ−ブチルアミノ）安息香酸（１０）

リチウムｔ−ブチルアミド溶液（６ｍｍｏｌ、６ｍＬＴＨＦ中一般的な方法で調製した）を、無水ＴＨＦ（３．４ｍＬ）中溶液で２−フルオロ安息香酸溶液１（２８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）へ、０℃で滴下する。反応混合物を、蒸留水（３０ｍＬ）で加水分解する前に、７２時間０℃で攪拌する。ＨＣｌ溶液（２Ｍ）を添加することによって、水層のｐＨを５へ調整し、溶液をジエチルエーテル（３^＊５０ｍＬ）にいって抽出する。結合した有機層を、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液＝シクロヘキサン／酢酸エチル８０／２０）により精製した後、酸１０を、茶色固体として分離する（１４０ｍｇ，３６％）。Ｍｐ＝１５２−１５３°Ｃ（Ｃｏｏｍｂｓ，Ｒ．Ｖ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７７，４２（１０），１８１２−１８１３１５１−１５３°Ｃ）．^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）σ：８．０８（ｄｄ，Ｊ＝１．６ＨｚＪ＝８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ_６），７．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝１．８ＨｚＪ＝７．２ＨｚＪ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ_４），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ１Ｈ，Ｈ_３），６．８７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５），１．４０（ｓ，９Ｈ，（ＣＨ_３）_３）．^１３ＣＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）σ：１７２．５，１４５，１３３．３，１３２．６，１１９．４，１１８．３，１１７．５，５４．１，２８．６ＩＲ（ＡＴＲ，ｃｍ^−１）：２９７９，２３５９，１６７６，１５８６，１３６５，１１９９ＨＲＭＳ．ｍ／ｚｃａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ_１１Ｈ_１５ＮＯ_２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）：１９４．１１８７．Ｆｏｕｎｄ：１９４．１１７９．

２−（ジエチルアミノ）−３−メトキシ安息香酸（２８）

無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液で２，３−ジメトキシ安息香酸（３６４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を、リチウムジエチルアミド溶液（１０ｍｍｏｌ、８ｍＬのＴＨＦ中一般的な方法によって調製した）へ、０℃で滴下する。溶液を、３時間０℃で攪拌し、次に、蒸留水（５ｍＬ）を用いて０℃で加水分解する。水層は、酢酸エチル（２^＊２０ｍＬ）で抽出し、結合した有機層を、ＮａＯＨ水溶液（１０％）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、白色固体として、酸２８を得る（２３７ｍｇ、５３％）。ＨＣｌ溶液（２Ｍ）を添加することによって水層のｐＨを７へ調整し、水層をジクロロメタン（３^＊５０ｍＬ）で抽出する。結合した有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮する。得られた未精製生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液＝ジクロロメタン／メタノール９８／２〜９６／４）により精製すると、８８ｍｇの酸２８を得る。水層を注ぎに、ＨＣｌ水溶液（２Ｍ）を用いてｐＨ＝１まで酸化し、酢酸エチル（３^＊２０ｍＬ）で抽出する。結合した有機層を、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮する。得られた未精製生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液＝ジクロロメタン／メタノール９８／２〜９６／４）により精製すると、１３ｍｇの酸２８を得る（全体収率３３８ｍｇ、７４％）。Ｍｐ：６８−７１°Ｃ．^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）σ：７．９６（ｄｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ_３），３．４１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２），３．２７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，６Ｈ，２＊ＣＨ_３）．^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）σ：１６８．３；１５６．０；１３１．９；１３０．２；１２８．８；１２３．４；１１５．５；５５．８；４８．１；１２．０．ＩＲ（ＡＴＲ，ｃｍ^−１）：３０８０，２９８０，１６５５，１５７８，１４７６，１２７０，１０７７，ＨＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚｃａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ_１２Ｈ_１８ＮＯ_３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）：２２４．１２８７．Ｆｏｕｎｄ：２２４．１２８１．

２−（ジエチルアミノ）−３，４−ジメトキシ安息香酸（２９）

無水ＴＨＦ（８ｍＬ）中溶液で２，３，４−トリメトキシ安息香酸（８４０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を、リチウムジエチルアミド溶液（２０ｍｍｏｌ、１６ｍｇのＴＨＦ中一般的な方法で調製した）へ、−３０℃で滴下する。溶液を、１時間−３０℃で攪拌し、３時間で０℃まで温め、次に、蒸留水（１０ｍＬ）を用いて０℃で加水分解する。水層を、酢酸エチル（２＊２０ｍＬ）で抽出し、結合した有機層を、ＮａＯＨ水溶液（１０％）で洗浄し、次に、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、白色固体として酸２９を得る（６５２ｍｇ、６４％）。ＨＣｌ溶液（２Ｍ）を添加することで水層のｐＨを７へ調整し、水層をジクロロメタン（３＊３０ｍＬ）で抽出する。結合した有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮する。得られた未精製生成物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮する。得られた未精製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液＝ジクロロメタン／メタノール９８／２〜９６／４）により精製し、１１９ｍｇの酸２９を得る（全体収率７７１ｍｇ、７６％）。Ｍｐ５７−６２°Ｃ．^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）σ：８．０８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，６Ｈ，２＊ＯＣＨ_３），３．２９（ｍ，４Ｈ，２＊ＣＨ_２），１．０８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ，２＊ＣＨ_３）．^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）σ：１６８．２；１５６．２；１４６．０；１３７．５；１２６．９；１２１．５；１１１．５；６０．４；５６．０；４８．９；１２．１．ＩＲ（ＡＴＲ，ｃｍ^−１）：３２７７，２９７６，２９４２，１６５０，１５９１，１４６９，１４５４，１２７０，１０６３，１０２３，８９３．ＨＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚｃａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ_１３Ｈ_２０ＮＯ_４（［Ｍ＋Ｈ］^＋）：２５４．１３９２．Ｆｏｕｎｄ：２５４．１３６０．

２−（ジエチルアミノ）ナフタレン−１−カルボン酸（３２）

無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液で２−メトキシナフタレン−１−カルボン酸（６０３ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を、リチウムジエチルアミド溶液（６．６ｍｍｏｌ、１２ｍＬのＴＨＦ中で一般的な方法により調製した）へ、−７８℃で滴下する。溶液を、２時間−７８℃で攪拌し、一晩かけて室温まで温め、次に、蒸留水（４０ｍＬ）で加水分解する。ＨＣｌ溶液（２Ｍ）を添加することで、水層のｐＨを７へ調整し、水層を、ジクロロメタン（３＊５０ｍＬ）で抽出する。結合した有機層を、ＭｆＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮する。得られた未精製生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液＝ジクロロメタン／メタノール９／２）により精製し、７３ｍｇの酸２９を得る（収率１０％）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）σ：１０．７７（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯ_２Ｈ），８．９８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７３−７．５７（ｍ，２Ｈ，Ｈ−ａｒｏｍ），３．４７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ，２＊ＣＨ_２），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ，２＊ＣＨ_３）．^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）σ：１５１．９；１４５．９；１３５．３；１２９．４；１２７．７；１２７．４；１２６．７；１２６．４；１２３．６；１１８．７；１０５．７；５５．３；１４．１．ＩＲ（ＡＴＲ，ｃｍ^−１）：２９６３，１３７３，８２１，７８８．

１−（ジエチルアミノ−ナフタレン−２−カルボン酸（３５）

無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液で１−メトキシナフタレン−２−カルボン酸（６０６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を、リチウムジエチルアミド溶液（６．６ｍｍｏｌ、１２ｍＬのＴＨＦ中一般的な方法で調製した）へ、−７８℃で滴下する。溶液を、２時間−７８℃で攪拌し、一晩かけて室温まで温め、次に、蒸留水（４０ｍＬ）で加水分解する。ＨＣｌ溶液（２Ｍ）を添加することによって水層のｐＨを７へ調整し、水層を酢酸エチル（３＊３０ｍＬ）で抽出する。結合した有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮する。再結晶化（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１／３）後、酸３５を、淡黄色固体として分離する（４８３ｍｇ、６６％）。Ｍｐ：９５−９７°Ｃ．^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）σ：１０．４９（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯ_２Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．５７（ｍ，２Ｈ，Ｈ−ａｒｏｍ），３．６０（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，４Ｈ，２＊ＣＨ_２），１．０７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ，２＊ＣＨ_３）．^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）σ：１６８．３；１４２．３；１３７．１；１３０．０；１２８．７；１２８．０；１２７．４；１２７．１；１２６．５；１２３．７；１１８．６；５０．０５；１２．７．ＩＲ（ＡＴＲ，ｃｍ^−１）：３０００，１３６７，８３９，７８８．ＨＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚｃａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ_１５Ｈ_１８ＮＯ_２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）：２４４．１３３９．Ｆｏｕｎｄ：２４４．１３３８．ＭｉｃｒｏａｎａｌｙｓｉｓｃａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ_１５Ｈ_１７ＮＯ_２：Ｃ：７４．０５；Ｈ：７．０４；Ｎ：５．７６．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ：７３．７２；Ｈ：７．０３；Ｎ：５．４５．

２−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル）−６−（ジエチル）安息香酸

無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液で、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル）−６−フルオロ安息香酸（２６１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、リチウムジエチル溶液（５．５ｍｍｏｌ、２０ｍＬのＴＨＦ中一般的な手順によって調製した）へ、−３０℃で滴下する。溶液は、−３０℃で１時間攪拌し、次に、一晩かけて室温まで温める。反応混合物は、室温で、蒸留水（２０ｍＬ）を用いて加水分解すると、二層に分かれる。水層（ＡＱ−１）を酢酸エチル（３＊２０ｍＬ）で抽出し、結合した有機層（ＯＲＧＡ１）をＭｇＳＯ４で乾燥させる。ＯＲＧＡ１層は、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル）−６−（ジエチル）安息香酸に対応している。それを精製するために、１０ｍＬの１ＮのＮａＯＨ水溶液及び反応混合物を、減圧下で濃縮する。ｐＨ＝７へ酸化（ＨＣｌ１０％による）及び、ＡｃＯＥｔでの抽出後、ピュアな２−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル）−６−ジエチル）安息香酸を得る（２００ｍｇ）。水層ＡＱ−１を次に、ＨＣｌ溶液（１０％）を用いてｐＨ＝７まで酸化し、ジクロロメタン（３＊２０ｍＬ）で抽出する。結合した有機層（ＯＲＧＡ２）を、ＭｇＳＯ_４で乾燥させる。ＯＲＧＡ２層の再結晶化後（酢酸エチル／シクロヘキサン）、更に２４０ｍｇの２−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル）−６−（ジエチル）安息香酸を得る（全体収率３２０ｍｇ、９８％）。Ｍｐ＝１４９−１５０°Ｃ．^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３；２００ＭＨｚ）：７．５４（ｔ；Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ；Ｊ＝８．８Ｈｚ；Ｊ＝１．８Ｈｚ；１Ｈ）；７．２２（ｄ；Ｊ＝８．８Ｈｚ；Ｊ＝１．８Ｈｚ；１Ｈ），７．１４（ｄｄ；Ｊ＝７．２Ｈｚ；Ｊ＝７．８Ｈｚ；２Ｈ），６．７０（ｔ；Ｊ＝７．２Ｈｚ；１Ｈ），６．６０（ｄ；Ｊ＝７．８Ｈｚ；２Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｑ；Ｊ＝７．２Ｈｚ；４Ｈ），１．１１（ｔ；Ｊ＝７．２Ｈｚ；６Ｈ）．^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３；１００ＭＨｚ）：１６５．１，１５１．２，１４８．９，１３３．１，１３０．６，１２８．８，１１９．５，１１７．５，１１３．９，５１．０，４０．３，１１．７．ＩＲ（ＡＴＲ，ｃｍ^−１）：２９７９，２９３７，１５９２，１４７４，１４２０，１３８０，１３２１，１２７６，１２２９，１１８５．

２．アルキル及びアリール−リチウム／マグネシウム誘導体を用いたＳＮＡｒＡＢ反応
１−ｎ−ブチルナフタレン−２−カルボン酸

ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．１Ｍ、６ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬの無水ＴＨＦ中の１−メトキシナフタレン−２−カルボン酸溶液（６０６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）へ滴下する。−７８℃で２時間、次に室温で一晩攪拌した後、溶液を、蒸留水（４０ｍＬ）を用いて加水分解し、ＨＣｌ溶液（２Ｍ）で酸化し、酢酸エチル（３＊３０ｍＬ）で抽出する。結合した有機層を、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、その後、減圧下で濃縮する。再結晶化後（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル１／３）、１−ｎ−ブチルナフタレン−２−カルボン酸を、淡黄色の固体として分離する（５９０ｍｇ、８６％）。Ｍｐ＝９８−９９°Ｃ（Ｈｕｉｓｇｅｎ，Ｒ．；Ｚｉｒｎｇｉｂｌ．ＬＣｈｅｍ．Ｂｅｒ．１９５８，１４３８．９７−９７．７°Ｃ）．^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）σ：１０．５（ｓ，１Ｈ），８．２５−８．２２（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ，），７．８７−７．８４（ｍ，１Ｈ），），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．５５（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８１−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）σ：１７４．８，１４４．２；１３５．６；１３２．２；１２９；１２８．２；１２７．７；１２６．９；１２６．４；１２５．９；１２５．６；３３．７；２９．２；２３．４；１４．ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）：３０００；１７３５；１２３５；１０６９；９８２；７６８ＨＲＭＳｍ／ｚｃａｌｃ．ｆｏｒＣ_１５Ｈ_１６Ｏ_２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）：２２８．１１５０ｒｅｐｌａｃｅｄ：２２８．１１５９，Ｍｉｃｒｏａｎａｌｙｓｉｓｃａｌｃ．ＦｏｒＣ_１５Ｈ_１６Ｏ_２Ｃ：７８．９２，Ｈ：７．０６．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ：７８．７４，Ｈ：６．９９．

１−ｓ−ブチルナフタレン−２−カルボン酸

ｓ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．３Ｍ、５．１ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬの無水ＴＨＦ中の１−フルオロナフタレン−２−カルボン酸（５７０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）へ滴下する。−７８℃で２時間、次に室温で一晩攪拌した後、溶液を蒸留水（４０ｍＬ）を用いて加水分解し、ＨＣｌ（２Ｍ）を用いて酸化し、酢酸エチル（３＊３０ｍＬ）で抽出する。結合した有機層を、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、その後、減圧下で濃縮する。再結晶化後（シクロヘキサン／酢酸エチル１／３）、１−ｓ−ブチルナフタレン−２−カルボン酸を、白色固体として分離する（５９０ｍｇ、８６％）。Ｍｐ＝１１３−１１４°Ｃ（Ｍｏｒｔｉｅｒ，Ｊ．；Ｖａｕｌｔｉｅｒ，Ｍ．；Ｐｌｕｎｉａｎ，Ｂ．；Ｓｉｎｂａｎｄｈｉｔ，Ｓ．Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９９９，７７，９８．１１７−１１８°Ｃ）．^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）σ：１０．７（ｓ，１Ｈ），８．４（ｍ，１Ｈ），７．９（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），３．９（ｍ，１Ｈ），２．１（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）σ：１７６．５；１４４．５；１３５．６；１３１．７；１２９．６；１２９．２；１２６．９；１２５．９；１２５．７；１２５．３；３８．５；２９．８；２０．５；１３．３．ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）：２９６３；１６８２；１２７９；１１７０；８８６；７６７．ＨＲＭＳｍ／ｚｃａｌｃ．ｆｏｒＣ_１５Ｈ_１６Ｏ_２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）：２２８．１１５０ｆｏｕｎｄ２２８．１１５３．

１−ｔ−ブチルナフタレン−２−カルボン酸

ｔ−ＢｕＬｉ（ペンタン中１．７Ｍ、３．９ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬの無水ＴＨＦ中の１−メトキシナフタレン−２−カルボン酸（６０６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）溶液へ、−７８℃で滴下する。−７８℃で２時間、次に室温で一晩攪拌した後、溶液を蒸留水（４０ｍＬ）を用いて加水分解し、ＨＣｌ溶液（２Ｍ）で酸化し、酢酸エチル（３＊３０ｍＬ）で抽出する。結合した有機層を、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、次に減圧下で濃縮する。再結晶化（シクロヘキサン／酢酸エチル１／３）後、１−ｔ−ブチル−２−ナフトエ酸を、白色固体（６００ｍｇ、８７％）として分離する。Ｍｐ＝１３８−１４０°Ｃ．^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）σ：１０．５（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），１．７６（ｓ，９Ｈ）．^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）σ：１７９．９；１４３．６；１３５．２；１３２．２；１３０．２；１２９．３；１２８．３；１２７．４；１２５．８；１２５．６；１２５．０；１２４．７；３８．１；３２．５．ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）：３０００，１６８４，１４１５，１０３７，９３８，７７４．ＨＲＭＳｍ／ｚｃａｌｃ．ｆｏｒＣ_１５Ｈ_１６Ｏ_２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）：２２８．１１５０ｆｏｕｎｄ：２２８．１１６３．

１−フェニルナフタレン−２−カルボン酸

（ａ）求核試薬としてのＰｈＬｉの使用
ＰｈＬｉ（Ｅｔ２Ｏ中１．０Ｍ、６．６ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬの無水ＴＨＦ中の１−メトキシナフタレン−２−カルボン酸（６０６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）溶液へ、−３０℃で滴下する。−３０℃で２時間、次に室温で一晩攪拌した後、溶液を、蒸留水（４０ｍＬ）で加水分解し、ＨＣｌ溶液（２Ｍ）で酸化し、酢酸エチル（３＊３０ｍＬ）で抽出する。結合した有機層を、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、その後、減圧下で濃縮する。再結晶化後（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル１／３）、１−フェニルナフタレン−２−カルボン酸を、淡黄色固体（６００ｍｇ、８０％）として分離する。
（ｂ）求核試薬としてのＰｈＭｇＢｒの使用
ＰｈＭｇＢｒ（ＴＨＦ中２．１６Ｍ、３．０５ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬの無水ＴＨＦ中の１−メトキシナフタレン−２−カルボン酸（６０６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）溶液へ、−３０℃で滴下する。−７８℃で２時間、次に室温で一晩攪拌した後、溶液を、蒸留水（４０ｍＬ）で加水分解し、ＨＣｌ溶液（２Ｍ）で酸化し、酢酸エチル（３＊３０ｍＬ）で抽出する。結合した有機層を、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、その後、減圧下で濃縮する。再結晶化後（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル１／３）、１−フェニルナフタレン−２−カルボン酸を、淡黄色固体（６００ｍｇ、８０％）として分離する。Ｍｐ＝１４５−１４７°Ｃ（Ｍｅｙｅｒｓ，Ａ．Ｉ．；Ｌｕｔｏｍｓｋｉ，Ｋ．Ａ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ１９８３，１０５１４７−１４８．５°Ｃ）．^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）σ：１１．１（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．３７（ｍ，４Ｈ），７．２９−７．２２（ｍ，３Ｈ）．^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）σ：１７３．８；１４２．８；１３８．７；１３５．２；１３２．８；１２９．６；１２８．１；１２８．０；１２７．９５；１２７．８；１２７．５；１２７．２；１２６．７；１２６．６；１２５．９．ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）：３０００；１６９２；１４０８；１２８４；８７３；７５７．ＨＲＭＳｍ／ｚｃａｌｃ．ｆｏｒＣ_１７Ｈ_１２Ｏ_２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）：２４８．０８３７ｆｏｕｎｄ：２２８．０８６９．Ｍｉｃｒｏａｎａｌｙｓｉｓｃａｌｃ．ｆｏｒＣ_１７Ｈ_１２Ｏ_２：Ｃ：８２．２４，Ｈ：４．８７．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ：８２．０３，Ｈ：４．８５．

２−ｓ−ブチルナフタレン−１−カルボン酸

ｓ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中０．９Ｍ、７．３３ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬの無水ＴＨＦ中の２−メトキシナフタレン−１−カルボン酸（６０６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）溶液へ、−７８℃で滴下する。−７８℃で２時間、次に室温で一晩攪拌した後、溶液を蒸留数（４０ｍＬ）で加水分解し、ＨＣｌ溶液（２Ｍ）で酸化し、酢酸エチル（３＊３０ｍＬ）で抽出する。結合した有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、その後、減圧下で濃縮し、白色固体（６５０ｍｇ、９５％）として、２−ｓ−ブチルナフタレン−１−カルボン酸を得る。Ｍｐ＝１６８−１７０°Ｃ（Ｍｏｒｔｉｅｒ，Ｊ；Ｖａｕｌｔｉｅｒ，Ｍ；Ｐｌｕｎｉａｎ，Ｂ．；Ｓｉｎｂａｎｄｈｉｔ，Ｓ．Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９９９，７７，９８．１６６−１６８°Ｃ）^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）σ：１０．６０（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５２‐７．４６（ｍ，１Ｈ），７．４３‐７．３６（ｍ，２Ｈ），３．０８−２．９８（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．７７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）σ：１７４．８；１４１．３；１３０．７；１２９．３；１２８．８；１２８．４；１２６．９；１２５．８；１２３．６；１２５．３；１２２，４，３８．０５；２９．５；２１．１；１１．３．ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）：２８５０；１６９５；１４００；１２５３；９００；７８０；７５１．ＨＲＭＳｍ／ｚｃａｌｃ．ｆｏｒＣ_１７Ｈ_１２Ｏ_２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）：２２８．１１５０ｆｏｕｎｄ：２２８．１１７０．

２−（ｔ−ブチル）ナフタレン−１−カルボン酸

ｔ−ＢｕＬｉ（ペンタン中１．７Ｍ、３．９ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬの無水ＴＨＦ中の２−メトキシナフタレン−１−カルボン酸（６０６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）へ、−７８℃で滴下する。−７８℃で２時間、次に室温で一晩攪拌した後、溶液を、蒸留水（４０ｍＬ）で加水分解し、ＨＣｌ溶液（２Ｍ）で酸化し、酢酸エチル（３＊３０ｍＬ）で抽出する。結合した有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、その後、減圧下で濃縮する。再結晶化後（シクロヘキサン／酢酸エチル１／３）、２−ｔ−ブチル−１−ナルトエ酸を白色固体（６００ｍｇ、８７％）として分離する。Ｍｐ＝１２０−１２３°Ｃ．^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）σ：１０．５０（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．４７（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｓ，９Ｈ）．^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）σ：１７８．７；１４３．９；１３１．４；１２９．９；１２９．４；１２９．１；１２８；１２７．８；１２６．９；１２５．５；１２４．５；３６．８；３１．７．ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）：２９５０；１６８５；１４６４；１１０３；９３３；７７０；７４１．ＨＲＭＳｍ／ｚｃａｌｃ．ｆｏｒＣ_１５Ｈ_１６Ｏ_２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）：２２８．１１５０．Ｆｏｕｎｄ：２２８．１１６６．

１−ビニルナフタレン−２−カルボン酸

臭化ビニルマグネシウム（ＴＨＦ中０．７５Ｍ、８．８ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬの無水ＴＨＦ中の１−メトキシナフタレン−２−カルボン酸溶液（６０７ｍｇ、３０ｍｍｏｌ）へ滴下する。反応混合物を、２時間還流し、次に、室温で蒸留水（２０ｍＬ）を用いて加水分解し、ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ＝１まで酸化し、酢酸エチル（３＊３０ｍＬ）を用いて抽出する。結合した有機層を、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、その後、減圧下で濃縮する。再結晶化後（ジエチルエーテル／石油エーテル）、１−ビニルナフタレン−２−カルボン酸を、白色粉体として分離する（５０５ｍｇ、８５％）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）σ：８．３８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ）．^１３ＣＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）σ：１７３．８；１４１．１；１３５．７；１３４．３；１３１．６；１２８．１；１２８．０；１２７．７；１２７．３；１２６．５；１２５．９；１２５．１；１２０．８．ＨＲＭＳｍ／ｚｃａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ_１３Ｈ_１０Ｏ_２（［Ｍ］^＋）：１９８．０６８１ｆｏｕｎｄ１９８．０６８０．

１−エチルナフタレン−２−カルボン酸

臭化エチルマグネシウム（ジエチルエーテル中１．１Ｍ、６０ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬの無水ＴＨＦ中の１−メトキシナフタレン−２−カルボン酸（６０６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）滴下する。反応混合物を、−７８℃で２時間攪拌し、次に、蒸留水（２０ｍＬ）で加水分解し、ＨＣｌ水溶液（２Ｍ）を用いて室温でｐＨ＝１まで酸化し、酢酸エチルで抽出する（３＊４０ｍＬ）。結合した有機層は、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、その後、減圧下で濃縮する。再結晶化後（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル１／３）、１−エチルナフタレン−２−カルボン酸を、白色固体として分離する（５６０ｍｇ、９３％）。Ｍｐ＝１４７−１４９°Ｃ（Ｊａｃｑｕｅｌｉｎｅ，Ｇ；Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．１９６４，２７．１５０°Ｃ）．^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）σ：１１．７１（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９３−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．５５（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）σ：１７４．４；１４８．１；１４０．４；１３７．０；１３３．９；１３２．９；１３２．４；１３２．９；１３１．５；１３１．４；１３０．３；２７．４；２０．５．ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）：３０００，１６２９，１４５０，１２４４，８６９，７９３．ＨＲＭＳｍ／ｚｃａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ_１３Ｈ_１２Ｏ_２（［Ｍ］^＋）：２００．０８３７ｆｏｕｎｄ２００．０８４３．

１−（４−メトキシフェニル）ナフタレン−２−カルボン酸

臭化４−メトキシフェニルマグネシウム（ＴＨＦ中０．８５Ｍ、７．８ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬの無水ＴＨＦ中の１−メトキシナフタレン−２−カルボン酸溶液（６０７ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）へ滴下する。反応混合物を２時間還流し、次に、室温で蒸留水（２０ｍＬ）を用いて加水分解し、ＨＣｌ水溶液（２Ｍ）を用いてｐＨ＝１まで酸化し、酢酸エチル（３＊４０ｍＬ）で抽出する。結合した有機層を、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、その後、減圧下で濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：９／１〜０／１）の後、１−（４−メトキシフェニル）ナフタレート−２−カルボン酸を、白色固体として分離する（６９１ｍｇ、８３％）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）σ：７．９８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．０２−６．９９（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）．^１３ＣＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）σ：１７３．４；１５９．０；１４２．３；１３５．１；１３３．０；１３０．７；１３０．６；１２８．０；１２７．８；１２７．７；１２７．６；１２６．９；１２６．６；１２５．８；１１３．４；５５．２．ＨＲＭＳｍ／ｚｃａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ_１８Ｈ_１４Ｏ_３（［Ｍ］^＋）：２７８．０９４３ｆｏｕｎｄ２７８．０９４０．

１−（２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−カルボン酸

１５ｍＬの無水ＴＨＦ中の１−メトキシナフタレン−２−カルボン酸（４１０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）溶液へ、臭化エチルマグネシウム（ＴＨＦ中２．５Ｍ、０．７３ｍＬ、１．８３ｍｍｏｌ）を滴下し、２時間後に、臭化２−メトキシフェニルマグネシウム（ＴＨＦ中０．２７Ｍ、１１．３ｍＬ、３．０５ｍｍｏｌ）を滴下する。反応混合物を２時間還流し、次に、室温で蒸留水（１５ｍＬ）を用いて加水分解し、ＨＣｌ水溶液（２Ｍ）を用いてｐＨ＝１まで酸化し、酢酸エチル（３＊４０ｍＬ）で抽出する。結合した有機層を、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、その後、減圧下で濃縮する。再結晶化後（シクロヘキサン）、１−（２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−カルボン酸を白色固体として分離する（５０４ｍｇ、８９％）。Ｍｐ＝１８２−１８４°Ｃ．^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）σ：８．０３−７．９８（ｍ，３Ｈ），７．６０−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．１３−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．０７−７．０３（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ）．^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）σ：１６９．０；１５８．３；１３９．３；１３５．８；１３３．６；１３１．７；１２９．８（２ｘ）；１２９．０；１２８．８；１２８．３；１２８．２；１２８．１；１２７．３；１２６．８；１２１．０；１１１．９；５５．８．ＩＲ（ＡＴＲ，ｃｍ^−１）：２８３５，１６８７，１４９２，１２８４，９１０，７８７，７５６．ＨＲＭＳｍ／ｚｃａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ_１８Ｈ_１４Ｏ_３（［Ｍ］^＋）：２７８．０９４３ｆｏｕｎｄ２７８．０９５６．

１−（２−メチルフェニル）−ナフタレン−２−カルボン酸

臭化２−メチルフェニルマグネシウム（ＴＨＦ中０．６６Ｍ、１０．０ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬの無水ＴＨＦ中の１−メトキシナフタレン−２−カルボン酸溶液（６０６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）へ滴下する。反応混合物を２時間還流し、室温で蒸留水（２０ｍＬ）を用いて加水分解し、ＨＣｌ水溶液（２Ｍ）を用いてｐＨ＝１まで酸化し、酢酸エチル（３＊４０ｍＬ）で抽出する。結合した有機層を、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、その後、減圧下で濃縮する。再結晶化後（シクロヘキサン）、１−（２−メチルフェニル）ナフタレン−２−カルボン酸を、白色固体として分離する（６４０ｍｇ、８１％）。Ｍｐ＝１３６−１３８°Ｃ．^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）σ：１０．９１（ｓｌ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．５３−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．２７−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ）．^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）σ：１７２．９；１４２．７；１３８．４；１３６．６；１３５．３；１３２．６；１２９．５；１２９．２；１２８．０；１２７．８；１２７．７；１２６．８；１２６．３；１２６．１；１２５．５；１２４．９；１２４．７；１９．９．ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）：２８５９，１６９３，１４６４，１２５３，９４２，７７０，７５５．ＨＲＭＳｍ／ｚｃａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ_１８Ｈ_１４Ｏ_２（［Ｍ］^＋）：２６２．０９９４ｆｏｕｎｄ２６２．０９９７．

１−（２，５−ジメチルフェニル）−ナフタレン−２−カルボン酸

臭化２，５−ジメチルフェニルマグネシウム（ＴＨＦ中０．５０Ｍ、１３．２ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬの無水ＴＨＦ中の１−メトキシナフタレン−２−カルボン酸溶液（６０６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）へ滴下する。反応混合物を２時間還流し、次に、室温で蒸留水（２０ｍＬ）を用いて加水分解し、ＨＣｌ水溶液（２Ｍ）を用いてｐＨ＝１まで酸化し、酢酸エチル（３＊４０ｍＬ）で抽出する。結合した有機層は、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、その後、減圧下で濃縮する。再結晶化後（シクロヘキサン）、１−（２，５−ジメチルフェニル）ナフタレン−２−カルボン酸を、白色固体として分離する（６００ｍｇ、７２％）。Ｍｐ＝１６５−１６７°Ｃ．^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）σ：８．０４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５５−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．１３（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．８８（ｓ，３Ｈ）．^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）σ：１７２．８；１４２．８；１３８．１；１３５．４；１３４．８；１３３．５；１３２．６；１２９．９；１２９．４；１２８．４；１２８．１；１２７．９；１２７．８；１２７．５；１２６．７；１２６．３；１２６．１；２１．０；１９．３．ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）：２９１６，１６７３，１４１０，１２７９，９１３，７７１，７５８．ＨＲＭＳｍ／ｚｃａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ_１９Ｈ_１７Ｏ_２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）：２７７．１２２９ｆｏｕｎｄ２７７．１２３４．

１−ナフチル−ナフタレン−２−カルボン酸

臭化ナフチルマグネシウム（ＴＨＦ中０．６６Ｍ、１０．０ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬの無水ＴＨＦ中の１−メトキシナフタレン−２−カルボン酸溶液（６０６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）へ滴下する。反応混合物を２時間還流し、次に、室温で蒸留水（２０ｍＬ）を用いて加水分解し、ＨＣｌ水溶液（２Ｍ）を用いてｐＨ＝１まで酸化し、酸化エチル（３＊４０ｍＬ）を用いて、抽出する。結合した有機層を、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、その後、減圧下で濃縮する。再結晶化後（シクロヘキサン）、次に、シリカゲルクロマトフィ（シクロヘキサン／酢酸エチル３／２）を行い、１−ナフチル−ナフタレン−２−カルボン酸を、白色固体として分離する（６３０ｍｇ、７０％）。Ｍｐ＝１８０−１８２°Ｃ（Ｓｈｉｎｄｏ，Ｍ．；Ｙａｍａｍｏｔｏ，Ｙ．；Ｙａｍａｄａ，Ｋ．；Ｔｏｍｉｏｋａ，Ｋ．；Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．２００９，５７，７５２．１７７−１８４°Ｃ）．^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）σ：８．０５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９５−７．８９（ｍ，４Ｈ），７．５４−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．２０（ｍ，４Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）σ：１７２．３；１４１．３；１３６．５；１３５．２；１３３．３；１３３．２；１３２．９；１２８．３；１２８．２；１２８．１；１２８．０；１２７．９；１２７．８；１２７．３；１２７．０；１２６．７；１２６．２；１２６．１；１２５．９；１２５．７；１２５．３．ＩＲ（ＡＴＲ，ｃｍ^−１）：２９２２，１６９１，１４６１，１２５１，９１３，７９５．７６８．ＨＲＭＳｍ／ｚｃａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ_２１Ｈ_１４Ｏ_２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）：２９９．１０７２ｆｏｕｎｄ２９９．１０７７．

（２−メトキシ−１−ナフチル）−ナフタレン−２−カルボン酸

臭化２−メトキシ−１−ナフチルマグネシウム（ＴＨＦ中０．２５Ｍ、１０．５ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を、１５ｍＬの無水ＴＨＦ中の１−メトキシナフタレン−２−カルボン酸溶液（４０４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）へ滴下する。反応混合物を２時間還流し、次に、室温で蒸留水（２０ｍＬ）を用いて加水分解し、ＨＣｌ溶液（２Ｍ）を用いてｐＨ＝１まで酸化し、酢酸エチル（３＊４０ｍＬ）を用いて抽出する。結合した有機層を、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、その後、減圧下で濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル９／１〜０／１）の後、次に、再結晶化し（石油エーテル／酢酸エチル）、（２−メトキシ−１−ナフチル）−ナフタレン−２−カルボン酸を、白色固体として分離する（２６５ｍｇ、００％）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）σ：８．１５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．１９（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ）．^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）σ：１６８．１；１５３．８；１３５．６；１３４．４；１３３．３；１３２．２；１３０．０；１２９．２；１２８．４；１２８．０；１２７．９；１２７．６；１２７．４；１２６．７；１２６．６；１２６．２；１２６．０；１２４．２；１２３．１；１２１．１；１１３．９，５６．１．ＨＲＭＳｍ／ｚｃａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ_２２Ｈ_１６Ｏ_３（［Ｍ＋ＮＨ_４］^＋）：３４６，１４４３ｆｏｕｎｄ３４６，１４２５．

１−ｎ−ブチル−ナフタレン−２−カルボン酸

ａ）ｎ−ＢｕＬｉの使用
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．１Ｍ、６．０ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬの無水ＴＨＦ中の１−フルオロナフタレン−２−カルボン酸溶液（５７０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）又は１−メトキシナフタレン−２−カルボン酸溶液（６０６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）へ滴下する。２時間−７８℃で攪拌した後、反応混合物を、蒸留水（２０ｍＬ）を用いて加水分解し、ＨＣｌ水溶液（２Ｍ）を用いてｐＨ＝１まで酸化し、酢酸エチル（３＊４０ｍＬ）で抽出する。結合した有機層を、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。再結晶化後（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル１／３）、１−ｎ−ブチルナフタレン−２−カルボン酸を、白色固体として分離する（１−フルオロナフタレン−２−カルボン酸から６００ｍｇ、８７％；１−メトキシナフタレン−２−カルボン酸から５９０ｍｇ、８６％）。
ｂ）ｎ−ＢｕＭｇＢｒの使用
臭化ｎ−ブチルマグネシウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ、６．０ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬの無水ＴＨＦ中の１−フルオロナフタレン−２−カルボン酸溶液（５７０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）へ滴下する。−７８℃で２時間攪拌した後、反応混合物を蒸留水（２０ｍＬ）を用いて加水分解し、室温でＨＣｌ水溶液（２Ｍ）を用いて、ｐＨ＝１まで酸化し、酢酸エチル（３＊４０ｍＬ）を用いて抽出する。結合した有機層を、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、その後、減圧下で濃縮する。再結晶化後（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル１／３）、１−ｎ−ブチルナフタレン−２−カルボン酸を、白色固体として分離する（５６０ｍｇ、８１％）。Ｍｐ＝９８−９９°Ｃ（Ｈｕｉｓｇｅｎ，Ｒ．；Ｚｉｒｎｇｉｂｌ．ＬＣｈｅｍ．Ｂｅｒ．１９５８，１４３８．９７−９７．７°Ｃ）．^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）σ：１０．５（ｓ，１Ｈ），８．２５−８．２２（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ，），７．８７−７．８４（ｍ，１Ｈ），），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．５５（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８１−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）σ：１７４．８，１４４．２；１３５．６；１３２．２；１２９；１２８．２；１２７．７；１２６．９；１２６．４；１２５．９；１２５．６；３３．７；２９．２；２３．４；１４．ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）：３０００；１７３５；１２３５；１０６９；９８２；７６８ＨＲＭＳｍ／ｚｃａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ_１５Ｈ_１６Ｏ_２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）：２２８，１１５０ｆｏｕｎｄ：２２８，１１５９，Ｍｉｃｒｏａｎａｌｙｓｉｓｃａｌｃ．ｆｏｒＣ１_５Ｈ_１６Ｏ_２Ｃ：７８，９２，Ｈ：７，０６．ｆｏｕｎｄ：Ｃ：７８，７４，Ｈ：６，９９．

１−ｓ−ブチル−ナフタレン−２−カルボン酸

ｓ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．３Ｍ、５．１ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬの無水ＴＨＦ中の１−フルオロナフタレン−２−カルボン酸溶液（５７０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）又は、１−メトキシナフタレン−２−カルボン酸溶液（６０６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）へ、−７８℃で滴下する。２時間−７８℃で攪拌した後、反応混合物を蒸留水（２０ｍＬ）を用いて加水分解し、ＨＣｌ水溶液（２Ｍ）を用いてｐＨ＝１まで酸化し、酢酸エチル（３＊４０ｍＬ）を用いて抽出する。結合した有機層は、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、その後、減圧下で濃縮する。再結晶化後（シクロヘキサン／酢酸エチル１／３）、１−ｓ−ブチルナフタレン−２−カルボン酸を白色固体として得る（１−フルオロナフタレン−２−カルボン酸から５９０ｍｇ、８６％；１−メトキシナフタレン−２−カルボン酸から６３０ｍｇ、９２％）。Ｍｐ＝１１３−１１４°Ｃ（Ｍｏｒｔｉｅｒ，Ｊ．；Ｖａｕｌｔｉｅｒ，Ｍ．；Ｐｌｕｎｉａｎ，Ｂ．；Ｓｉｎｂａｎｄｈｉｔ，Ｓ．Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９９９，７７，９８．１１７−１１８°Ｃ）．^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）σ：１０．７（ｓ，１Ｈ），８．４（ｍ，１Ｈ），７．９（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），３．９（ｍ，１Ｈ），２．１（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）σ：１７６．５；１４４．５；１３５．６；１３１．７；１２９．６；１２９．２；１２６．９；１２５．９；１２５．７；１２５．３；３８．５；２９．８；２０．５；１３．３．ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）：２９６３；１６８２；１２７９；１１７０；８８６；７６７．ＨＲＭＳｍ／ｚｃａｌｃ．ｆｏｒＣ_１５Ｈ_１６Ｏ_２（［Ｍ＋Ｈ］＋）：２２８，１１５０ｆｏｕｎｄ２２８，１１５３．

１−ｔ−ブチル−ナフタレン−２−カルボン酸

ｔ−ブチルリチウム（ペンタン中１．７Ｍ、３．９ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬの無水ＴＨＦ中の１−フルオロナフタレン−２−カルボン酸溶液（５７０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）又は、１−メトキシナフタレン−２−カルボン酸溶液（６０６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）へ滴下する。２時間−７８℃で攪拌した後、反応混合物を蒸留水（２０ｍＬ）を用いて加水分解し、ＨＣｌ水溶液（２Ｍ）を用いて室温でｐＨ＝１まで酸化し、酢酸エチル（３＊４０ｍＬ）を用いて抽出する。結合した有機層を、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、その後、減圧下で濃縮する。再結晶化後（シクロヘキサン／酢酸エチル１／３）、１−ｔ−ブチルナフタレン−２−カルボン酸を、白色固体として分離する（１−フルオロナフタレン−２−カルボン酸から６３０ｍｇ、９２％；１−メトキシナフタレン−２−カルボン酸から６００ｍｇ、８７％）。Ｍｐ＝１３８−１４０°Ｃ．^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）σ：１０．５（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ１Ｈ），７，８１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），１．７６（ｓ，９Ｈ）．^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）σ：１７９．９；１４３．６；１３５．２；１３２．２；１３０．２；１２９．３；１２８．３；１２７．４；１２５．８；１２５．６；１２５．０；１２４．７；３８．１；３２．５．ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）：３０００，１６８４，１４１５，１０３７，９３８，７７４．ＨＲＭＳｍ／ｚｃａｌｃ．ｆｏｒＣ_１５Ｈ_１６Ｏ_２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）：２２８，１１５０ｆｏｕｎｄ：２２８，１１６３．

１−フェニル−ナフタレン−２−カルボン酸

ａ）ＰｈＬｉの使用
臭化フェニルマグネシウム（ＴＨＦ中２．１６Ｍ、３．０５ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬの無水ＴＨＦ中の１−フルオロナフタレン−２−カルボン酸溶液（５７０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）又は１−メトキシナフタレン−２−カルボン酸溶液（６０６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）へ、−７８℃で滴下する。２時間−７８℃で、次に、一晩室温で攪拌した後、反応混合物を蒸留水（２０ｍＬ）を用いて加水分解し、室温でＨＣｌ水溶液（２Ｍ）を用いてｐＨ＝１まで酸化し、酢酸エチル（３＊４０ｍＬ）を用いて抽出する。結合した有機層を、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、その後、減圧下で濃縮する。再結晶化後（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル１／３）、１−フェニルナフタレン−２−カルボン酸を、淡黄色固体として分離する（１−フルオロナフタレン−２−カルボン酸から６００ｍｇ、８０％；１−メトキシナフタレン−２−カルボン酸から６００ｍｇ、８０％）。
ｂ）ＰｈＭｇＢｒの使用
臭化フェニルマグネシウム（ＴＨＦ中２．１６Ｍ、３．０５ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬの無水ＴＨＦ中の１−フルオロナフタレン−２−カルボン酸溶液（５７０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）又は、１−メトキシナフタレン−２−カルボン酸溶液（６０６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）へ、−７８℃で滴下する。−７８℃で２時間、次に室温で一晩攪拌した後、反応混合物を蒸留水（２０ｍＬ）で加水分解し、ＨＣｌ水溶液（２Ｍ）でｐＨ＝１まで酸化し、酢酸エチル（３＊４０ｍＬ）で抽出する。結合した有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、次に減圧下で濃縮する。再結晶化（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル１／３）後、１−フェニル−ナフタレン−２−カルボン酸を、淡黄色固体（６００ｍｇ、１−フルオロナフタレン−２−カルボン酸からは８０％；６００ｍｇ、１−メトキシナフタレン−２−カルボン酸からは８０％）を分離する。
Ｍｐ＝１４５−１４７°Ｃ（Ｍｅｙｅｒｓ，Ａ．Ｉ．；Ｌｕｔｏｍｓｋｉ，Ｋ．Ａ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ１９８３，１０５１４７−１４８．５°Ｃ）．^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）σ：１１．１（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．３７（ｍ，４Ｈ），７．２９−７．２２（ｍ，３Ｈ）．^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）σ：１７３．８；１４２．８；１３８．７；１３５．２；１３２．８；１２９．６；１２８．１；１２８．０；１２７．９５；１２７．８；１２７．５；１２７．２；１２６．７；１２６．６；１２５．９．ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）：３０００；１６９２；１４０８；１２８４；８７３；７５７．ＨＲＭＳｍ／ｚｃａｌｃ．ｆｏｒＣ_１７Ｈ_１２Ｏ_２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）：２４８，０８３７ｆｏｕｎｄ：２２８，０８６９．Ｍｉｃｒｏａｎａｌｙｓｉｓｃａｌｃ．ｆｏｒＣ_１７Ｈ_１２Ｏ_２：Ｃ：８２，２４，Ｈ：４，８７．ｆｏｕｎｄ：Ｃ：８２，０３，Ｈ：４，８５．

２−フェニル−ナフタレン−１−カルボン酸

臭化フェニルマグネシウム（ＴＨＦ中０．２０Ｍ、３３．０ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬの無水ＴＨＦ中の２−メトキシナフタレン−１−カルボン酸溶液（６０６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）へ滴下する。反応混合物を２時間還流し、次に、室温で蒸留水（２０ｍＬ）を用いて加水分解し、ＨＣｌ水溶液（２Ｍ）を用いてｐＨ＝１まで酸化し、酢酸エチル（３＊４０ｍＬ）を用いて抽出する。結合した有機層を、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、その後、減圧下で濃縮する。再結晶化後（シクロヘキサン／酢酸エチル１／３）、２−フェニル−ナフタレン−１−カルボン酸を、白色固体として分離する。Ｍｐ＝１１８−１２０°Ｃ（Ａｌａｋａ，Ｒ．；ＩｎｄｉａｎＪ．Ｃｈｅｍ．１９６７，５，６１０．１１４°Ｃ）．^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）σ：８．２９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４７−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．２５（ｍ，４Ｈ）．ＩＲ（ＡＴＲ，ｃｍ^−１）：３０４９，１６９３，１４６３，１３３３，８６１，７５９．ＨＲＭＳｍ／ｚｃａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ_１７Ｈ_１３Ｏ_２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）：２４９．０９１６ｆｏｕｎｄ２４９．０９４０．

Claims

求核芳香族置換による、芳香族カルボン酸誘導体の調製プロセスであって、
前記プロセスにおいて、以下の；
カルボキシル官能基を有する芳香族カルボン酸誘導体及び単独の芳香族カルボン酸誘導体又はその塩の内の１個と反応させ、前記カルボン酸誘導体は、前記カルボキシル官能基のオルト位置に、離脱基を有し、好ましくはフッ素又は塩素原子であるか、キラル若しくは非キラルアルコキシ基であり、この最後の場合において、メトキシ基が好ましく、
前記カルボン酸誘導体は、
以下の
・
前記離脱基がある場合、前記離脱基ではない別の電子吸引基によって
・
前記離脱基がフッ素又は塩素原子である場合、パラ位置で置換されており、特にパラ位置のベンジルオキシ基によって置換されているフェニル基によって
は置換されておらず：
ＭＮｕ反応剤（式中、Ｍは金属であり、Ｎｕはキラル性又は非キラル性求核試薬である）を用い、
前記求核性芳香族置換反応は、触媒も、出発化合物の前記酸性官能基の保護／脱保護ステップなしで実施される、
求核芳香族置換基による、芳香族カルボン酸誘導体の調製プロセス。
前記反応の出発化合物である前記芳香族カルボン酸誘導体が、一般式（ＩＩ）の安息香酸誘導体であって、

式中、
Ｒ１はＣＯ_２Ｈであり、Ｒ２はフッ素又は塩素原子又はアルコキシ基であり、キラルであるか又はキラルではなく、好ましくはＯＣＨ_３であるか、又は、
Ｒ１はフッ素又は塩素原子又はアルコキシ基であり、キラルであるか又はキラルではなく、好ましくは、ＯＣＨ_３であり、且つ、Ｒ２はＣＯ_２Ｈであり、
Ｒ３は、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、アリール又は１個若しくは２個のアルキル基によって置換されたか若しくは置換されていないアミンであるか、又は、Ｒ３はＲ４と共に、芳香環を形成するか若しくは形成せず、又は特に官能基によって任意に置換された複素環であるか、又は、塩基及び金属の存在下で、ＭＮｕを形成する反応が可能な置換基であり、
Ｒ４は、水素原子、アルキル基、アルコキシ基好ましくはＯＣＨ_３、アリール、又は１個若しくは２個のアルキル基で置換されたアミンであるか、又は、Ｒ４はＲ３と共に芳香環若しくは複素環を形成するか形成せず、任意に特に官能基によって置換されていてもよく、又は、塩基及び金属の存在下でＭＮｕを形成する反応が可能な置換基であり、
Ｒ５は、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、アリール又は、１個若しくは２個のアルキル基によって置換されたアミンであるか、又は、Ｒ５はＲ４と共に芳香環若しくは複素環を形成するか形成せず、任意に特に官能基によって置換されていてもよく、又は、塩基及び金属存在下で、ＭＮｕを形成する反応が可能な置換基であり、
Ｒ６は、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、アリール、又は１個若しくは２個のアルキル基によって置換されたアミンであるか、又は、Ｒ６はＲ５と共に芳香環若しくは複素環を形成するか形成せず、任意に特に官能基によって置換されていてもよく、又は、塩基及び金属存在下で、ＭＮを形成する反応が可能な置換基であり、
以下の
式中Ｎｕは求核試薬であり、Ｍは金属、好ましくはＬｉ、Ｍｇ、Ｚｎ、Ｃｕ若しくは有機金属誘導体ＭｇＸ（式中Ｘは、水素原子又はアルコキシ基であり、キラルであるか又はキラルではなく、好ましくはＯＣＨ３）である、一般式ＮｕＭの化合物（ＩＩＩ）、
を用いて反応し、
一般式（Ｉ）の化合物（一般式（ＩＩ）に対応し、式中、Ｒ１又はＲ２の内の１個は、Ｎｕによって置換されたＣＯ_２Ｈではない）を得るために、
前記求核性芳香族置換反応は、触媒無しで、前記化合物（ＩＩ）の前記酸官能基の保護／脱保護のステップ無しで実施される、
請求項１に記載のプロセス。
式中、Ｒ１がＣＯ_２Ｈであり、Ｒ２がハロゲン原子であり、好ましくはフッ素又はアルコキシ基であり、キラルであるか又はキラルではなく、好ましくはメトキシであり、且つＲ３〜Ｒ６は請求項２において画定した通りであり、好ましくはそれぞれが水素原子である、請求項１又は２のいずれか１項に記載のプロセス。
式中、Ｒ１がＣＯ_２Ｈであり、Ｒ２がハロゲン原子であり、好ましくはフッ素又はアルコキシ基であり、キラルであるか又はキラルではなく、好ましくはメトキシであり、Ｒ３及びＲ４、又は、Ｒ４及びＲ５、又は、Ｒ５及びＲ６が共に環を形成し、前記環は任意に置換されていてもよく、前記出発芳香族カルボン酸誘導体は、以下の一般式（ＩＩａ、ＩＩｂ、又はＩＩｃ）

のナフタレン誘導体であり、式中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は、それぞれ独立に、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、アリール又は、１個若しくは２個のアルコキシ基で置換されるか置換されていないアミンであり、置換基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、上記で画定したような前記環の員ではない、請求項１又は２のいずれか１項に記載のプロセス。
前記化合物ＮｕＭが、前記求核試薬及びｎ−ＢｕＬｉの反応によって得られる、請求項１〜４のいずれか１項に記載のプロセス。
不斉炭素が、前記芳香族酸誘導体、前記反応の出発化合物、及び／又は前記求核試薬の離脱基上に存在し、得られた一般式（Ｉ）の前記化合物が不均斉である、請求項１〜５のいずれか１項に記載のプロセス。
前記ＮｕＭが、ＭはＬｉ、Ｍｇ、Ｃｕ、Ｚｎ又はＭｇＸであり、式中Ｘはハロゲン又はアルコキシであり、且つ、Ｎｕは以下に記した通りであるＮｕＭである、請求項１〜６のいずれか１項に記載のプロセス。
前記ＮｕＭが、ＭはＬｉ、Ｍｇ、Ｃｕ、Ｚｎ又はＭｇＸであり、式中Ｘはハロゲン又はアルコキシであり、且つ、Ｎｕは、Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）２、ＮＨ（Ｃ_１〜６アルキル）、ＮＥｔ_２、Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_２）_２ＮＭｅ、ＮＭｅＢｎ、ＮＢｎ_２、ＮＭｅＰｈ、ＮＨｔ−Ｂｕ又はＮＰｈ_２であるＮｕＭである、請求項１〜６のいずれか１項に記載のプロセス。
前記ＮｕＭが、ＭはＬＩ、Ｍｇ、Ｃｕ、Ｚｎ又はＭｇＸであり、式中Ｘはハロゲン又はアルコキシであり、且つ、Ｎｕは以下に記載した通りであるＮｕＭである、請求項１〜６のいずれか１項に記載のプロセス。
前記ＮｕＭは、ＭがＬｉであり、Ｍｇ及びＮｕが以下に記載した通りであるＮｕＭである、請求項１〜６のいずれか１項に記載のプロセス。
化学式（Ｉ）の前記生成物が、アポゴシポール、ゴシポール又はこれらの化合物の誘導体であり、以下のＮｕＭを用いて、以下の化学式（ＩＩｄ）の前記化合物の前記反応によって得られる、請求項１〜６のいずれか１項に記載のプロセス。
式（Ｉ）の前記生成物は、ベンゾ〔ｃ〕フェナントリジン、ベンゾ〔ｃ〕〔１，７〕フェネントロリン、ベンゾ〔ｃ〕〔１，８〕フェナントロリン、ベンゾ〔ｃ〕〔１，９〕フェナントロリン、ベンゾ〔ｃ〕〔１，１０〕フェナントロリン、ピリダジノ〔４，５−ｃ〕フェナントリジンである、請求項１〜６のいずれか１項に記載のプロセス。
少なくとも１当量のＮｕＭが、１当量の出発芳香族カルボン酸誘導体に使用される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載のプロセス。
少なくとも１当量の金属塩基、好ましくは、ブチルリチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム又は水素化リチウムを、１当量の出発芳香族カルボン酸誘導体について、前記芳香族カルボン酸誘導体の前記酸官能基に対応する前記金属塩を形成するために使用し、少なくとも１当量のＮｕＭを、前記出発分子の各離脱基について置換されるように添加する、請求項１〜１３のいずれか１項に記載のプロセス。