KR20050111791A - 퀴놀린 화합물의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
하기 화학식 II로 표시되는 퀴놀린카르발데히드를 하기 화학식 III으로 표시되는 이민 화합물과 반응시키고, 생성 화합물의 가수분해하는 것을 포함하는 하기 화학식 I로 표시되는 퀴놀린 화합물의 제조 방법에 의해 의약, 농약 등의 합성 중간체로서 유용한 퀴놀린 화합물을, 공업적으로 입수 용이하고, 또한 취급이 용이한 원료를 사용하여 짧은 공정에 의해 효율적으로 공업적으로 유리하게 제조할 수 있다:
화학식 I
화학식 II
화학식 III
상기 식에서 R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 명세서에 기재한 바와 같다.
Description
본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 퀴놀린 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명에서 얻어지는 퀴놀린 화합물은 의약 및 농약 등의 합성 중간체로서 유용하며, 예컨대 (E)-3-(4'-(4"-플루오로페닐)-2'-시클로프로필퀴놀린-3'-일)프로펜알데히드는 콜레스테롤 생합성의 율속 효소인 HMG-CoA 환원 효소의 억제제로서 알려진 퀴놀린계 화합물의 합성 중간체이다.
종래, 퀴놀린 화합물, 예컨대 (E)-3-(4'-(4"-플루오로페닐)-2'-시클로프로필퀴놀린-3'-일)프로펜알데히드의 제조 방법으로서 (1) 테트라히드로푸란 중의 부틸리튬과 시스-1-에톡시-2-(트리-n-부틸스타닐)에틸렌을 반응시키고, 계속해서 -60 ~ -78℃에서 4-(4'-플루오로페닐)-2-시클로프로필퀴놀린-3-카르발데히드와 반응시켜, 얻어진 비닐에테르체를 산촉매의 존재 하에서 가수분해하는 방법(일본 특허 공개 평성 제1-279866호 공보 참조), (2) 4-(4'-플루오로페닐)-2-시클로프로필퀴놀린-3-카르발데히드과 알콕시카르보닐메틸 포스포네이트를 반응시켜 해당 α, β-불포화 카르복실산에스테르를 얻고, 계속해서 이 화합물의 에스테르 부분을 예컨대 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 등의 금속 수소화물을 사용하여 환원시켜 알코올로 변환한 후, 활성 이산화망간 등의 산화제를 사용하여 산화하는 방법(일본 특허 공개 평성 제1-279866호 공보 참조) 및 (3) 4-(4'-플루오로페닐)-2-시클로프로필퀴놀린-3-카르발데히드와 tert-부틸리튬 존재 하에 (1,3-디옥솔란-2-일메틸)트리페닐포스포늄 브로마이드 또는 디에틸포스포노아세트알데히드 디에틸 아세탈을 반응시켜 해당 α,β-불포화 알데히드아세탈을 얻고, 계속해서 이 화합물의 아세탈 부분을 가수분해하는 방법(일본 특허 공개 제2001-316369호 공보 참조)이 알려져 있다.
그런데, 상기 방법 (1)은 사용하는 유기 주석 화합물을 공업적으로 입수하기 곤란하기 때문에, -60 ~ -78℃의 극저온에서 반응을 행해야만 하며, 특수한 반응 설비를 필요로 한다. 상기 방법 (2)는 에스테르 부분을 환원할 때에 사용하는 금속 수소화물의 취급이 곤란하다. 또한, 상기한 방법 (2) 및 방법 (3)은 목적물을 얻기 위해서 다수의 공정을 거칠 필요가 있다. 따라서, 이들 방법은 모두 (E)-3-(4'-(4"-플루오로페닐)-2'-시클로프로필퀴놀린-3'-일)프로펜알데히드 등의 퀴놀린 화합물의 공업적으로 유리한 제조 방법이라고는 말하기 어렵다.
그리고, 본 발명의 목적은 퀴놀린 화합물을 공업적으로 입수 용이하고, 또한 취급이 용이한 원료를 사용하여 짧은 공정에 의해 효율적으로 공업적으로 유리하게 제조할 수 있는 방법을 제공하는 데에 있다.
본 발명에 따르면 상기 목적은 하기 화학식 II로 표시되는 퀴놀린카르발데히드 [이하, 이것을 퀴놀린카르발데히드(II)라 칭함]를 하기 화학식 III으로 표시되는 이민 화합물 [이하, 이것을 이민 화합물(III)이라 칭함]과 반응시키고, 계속해서 가수분해하는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 I로 표시되는 퀴놀린 화합물 [본 명세서 중, 퀴놀린 화합물(I)이라 약기하는 경우도 있음]의 제조 방법을 제공함으로써 달성할 수 있다.
상기 식에서 R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 각각 수소 원자, 할로겐 원자, 임의로 보호된 히드록실기, 임의로 치환기를 가진 알킬기, 임의로 치환기를 가진 아릴기, 임의로 치환기를 가진 아랄킬기, 임의로 치환기를 가진 알콕실기 또는 임의로 치환기를 가진 아릴옥시기를 나타내며, R7은 임의로 치환기를 가진 알킬기를 나타낸다.
바람직한 구체예에서, 상기한 R1, R2, R3 및 R6이 수소 원자이고, R4가 할로겐 원자이며, R5가 탄소수 1 ~ 6 개의 알킬기이다.
보다 바람직한 구체예에서, 상기한 R1, R2, R3 및 R6이 수소 원자이고, R4가 불소 원자이며, R5가 탄소수 1 ~ 6 개의 알킬기이다.
보다 바람직한 실시 형태에 있어서, 상기한 R1, R2, R3 및 R6이 수소 원자이고, R4가 불소 원자이며, R5가 이소프로필기 또는 시클로프로필기이다.
본 명세서에 있어서, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6이 각각 나타내는 할로겐 원자로서는 예컨대 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등을 들 수 있고, 이들 중에서도 불소 원자가 바람직하다.
R1, R2, R3, R4, R5 및 R6이 각각 나타내는 히드록실기는 보호될수 있고, 히드록실기의 보호기로서는 히드록실기를 보호하려는 목적으로 통상 이용되는 보호기라면 특별히 제한은 없고, 예컨대 벤질기 등의 아랄킬기; 트리메틸실릴기, tert-부틸디메틸실릴기, tert-부틸디메틸실릴기 등의 3 치환 실릴기; 메톡시메틸기, 1-에톡시에틸기, 테트라히드로푸라닐기, 테트라히드로피라닐기 등의 에테르형 보호기 등을 들 수 있다.
R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7이 각각 나타내는 알킬기는 직쇄형, 분지쇄형 또는 환상일 수 있다. 바람직하게는 탄소수 1 ~ 6 개의 직쇄형, 분지쇄형 또는 환상의 알킬기, 예컨대 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기,이소부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기, 시클로프로필기, 시클로헥실기 등을 들 수 있다. 이들 알킬기는 임의의 치환기를 가지며, 이러한 치환기로서는 예컨대 히드록실기; 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 부톡시기 등의 바람직하게는 탄소수 1 ~ 4 개의 알콕실기; 페닐기, p-메톡시페닐기, p-클로로페닐기 등의 임의의 치환기를 가진 바람직하게는 탄소수 6 ~ 10 개의 아릴기; 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등의 할로겐 원자 등을 들 수 있다.
R1, R2, R3, R4, R5 및 R6이 각각 나타내는 아릴기로서는 바람직하게는 탄소수6 ~ 10 개의 아릴기, 예컨대 페닐기, 나프틸기 등을 들 수 있다.
R1, R2, R3, R4, R5 및 R6이 각각 나타내는 아랄킬기로서는 알킬 부분으로서 바람직하게는 탄소수 1 ~ 6 개의 알킬기를 가지며, 아릴 부분으로서 바람직하게는 탄소수 6 ~ 10 개의 아릴기를 갖는 아랄킬기를 들 수 있고, 예컨대 벤질기, 나프틸메틸기 등을 들 수 있다. 이들 아릴기 및 아랄킬기는 치환기를 가질수 있으며, 이러한 치환기로서는 예컨대 히드록실기; 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기 등의 바람직하게는 탄소수 1 ~ 6 개의 알킬기; 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 부톡시기 등의 바람직하게는 탄소수 1 ~ 4 개의 알콕실기; 페닐기, p-메톡시페닐기, p-클로로페닐기 등의 임의의 치환기를 가진 바람직하게는 탄소수 6 ~ 10 개의 아릴기; 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등의 할로겐 원자 등을 들 수 있다.
R1, R2, R3, R4, R5 및 R6이 각각 나타내는 알콕실기로서는 바람직하게는 탄소수 1 ~ 4 개의 직쇄형 또는 분지쇄형의 알콕실기를 들 수 있고, 예컨대 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 부톡시기 등을 들 수 있다. 이들 알콕실기는 치환기를 가질수 있으며, 이러한 치환기로서는 예컨대, 히드록실기; 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 부톡시기 등의 바람직하게는 탄소수 1 ~ 4 개의 알콕실기; 페닐기, p-메톡시페닐기, p-클로로페닐기 등의 임의의 치환기를 가진 바람직하게는 탄소수 6 ~ 10 개의 아릴기 등을 들 수 있다.
R1, R2, R3, R4, R5 및 R6이 각각 나타내는 아릴옥시기로서는 아릴 부분이 바람직하게는 탄소수 6 ~ 10 개의 아릴기를 갖는 아릴옥시기, 예컨대 펜옥시기, 나프틸옥시기 등을 들 수 있다. 이들 아릴옥시기는 치환기를 가질 수 있고, 이러한 치환기로서는 예컨대 히드록실기; 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기 등의 바람직하게는 탄소수 1 ~ 6 개의 알킬기; 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 부톡시기 등의 바람직하게는 탄소수 1～4의 알콕실기; 페닐기, p-메톡시페닐기, p-클로로페닐기 등의 임의의 치환기를 가진 바람직하게는 탄소수 6 ~ 10 개의 아릴기를 들 수 있다.
퀴놀린카르발데히드(II) 및 퀴놀린 화합물(I)로는 R1, R2, R3 및 R6이 수소 원자이고, R4가 할로겐 원자이며, R5가 탄소수 1 ~ 6 개의 알킬기인 화합물이 바람직하다.
퀴놀린카르발데히드(II) 및 퀴놀린 화합물(I)로는 R1, R2, R3 및 R6이 수소 원자이고, R4가 불소 원자이며, R5가 탄소수 1 ~ 6 개의 알킬기인 화합물이 보다 바람직하다.
퀴놀린카르발데히드(II) 및 퀴놀린 화합물(I)로는 R1, R2, R3 및 R6이 수소 원자이고, R4가 불소 원자이며, R5가 이소프로필기 또는 시클로프로필기인 화합물이 더욱 바람직하다.
이민 화합물(III)로는 R7이 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기인 화합물이 바람직하다.
이민 화합물(III)로는 R7이 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, 시클로헥실기인 화합물이 보다 바람직하다.
본 발명의 퀴놀린 화합물(I)의 제조 방법은 퀴놀린카르발데히드(II)와 이민 화합물(III)를 반응시킨 후 가수분해함으로써 행해진다.
본 발명의 방법에 의해, 공업적으로 입수 용이하고, 또한 취급이 용이한 원료를 사용하여 짧은 공정에 의해 효율적으로 퀴놀린 화합물(I)을 공업적으로 유리하게 제조할 수 있다.
우선, 퀴놀린카르발데히드(II)를 이민 화합물(III)과 반응시키는 공정[이하, 공정 1이라 칭함]에 대해서 설명한다.
공정 1에 있어서는 염기를 존재시키는 것이 바람직하고, 염기로서는 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 알칼리 금속 탄산염; 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 알칼리 금속 수산화물; 수소화리튬, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등의 알칼리 금속 수소화물; 메틸리튬, 에틸리튬, n-부틸리튬, sec-부틸리튬, tert-부틸리튬, 페닐리튬 등의 유기 리튬 화합물; 메틸마그네슘클로라이드, 에틸마그네슘브로마이드 등의 알킬마그네슘할라이드; 리튬아미드, 나트륨아미드, 칼륨아미드, 리튬디에틸아미드, 리튬디(이소프로필)아미드, 리튬비스(트리메틸실릴)아미드, 나트륨비스(트리메틸실릴)아미드, 칼륨비스(트리메틸실릴)아미드, 브로모마그네슘디(이소프로필)아미드 등의 금속 아미드; 리튬메톡시드, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 나트륨 tert-부톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 등의 금속 알콕시드 등을 들 수 있다. 이들 중에서도 입수성, 취급 용이성, 반응성 등의 관점에서 수소화나트륨, n-부틸리튬, 리튬디(이소프로필)아미드를 사용하는 것이 바람직하다. 염기의 사용량은 퀴놀린카르발데히드(II)에 대하여 O.1 ~ 10 몰 배의 범위인 것이 바람직하고, 후처리 용이성, 경제성 등의 관점에서 0.1 ~ 5 몰 배의 범위인 것이 보다 바람직하다.
공정 1에서 사용하는 이민 화합물(III)로서는 예컨대 에틸리덴이소프로필아민, 에틸리덴 n-부틸아민, 에틸리덴이소부틸아민, 에틸리덴 tert-부틸아민, 에틸리덴시클로헥실아민 등을 들 수 있다. 이민 화합물(III)의 사용량은 퀴놀린카르발데히드(II)에 대하여 1.0 ~ 10 몰 배의 범위인 것이 바람직하고, 후처리의 용이성, 경제성의 관점에서 1.0 ~ 5 몰 배의 범위인 것이 보다 바람직하다.
공정 1은 용매의 존재 하에 행하는 것이 바람직하다. 용매로서는 반응에 악영향을 미치지 않는 한 특별히 제한은 없고, 예컨대 펜탄, 헥산, 헵탄, 시클로헥산, 메틸시클로헥산 등의 지방족 탄화수소; 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올, tert-부탄올 등의 알코올; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, tert-부틸메틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르; 벤조니트릴 등의 니트릴; 피리딘 등의 질소 함유 방향족 화합물; 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, N,N'-디메틸이미다졸리디논, 헥사메틸포스포릭트리아미드 등의 아미드 등을 들 수 있다. 이들 용매는 1종을 단독으로 사용하여도 좋고, 2종 이상을 혼합하여 사용하여도 좋다. 이들 중에서도, 취급 용이성, 입수성, 반응성 등의 관점에서, 디이소프로필에테르, tert-부틸메틸에테르, 테트라히드로푸란이 바람직하다. 용매의 사용량은 퀴놀린카르발데히드(II)에 대하여 1 ~ 50 질량 배의 범위인 것이 바람직하고, 경제성의 관점 등에서 1 ~ 10 질량 배의 범위인 것이 보다 바람직하다.
공정 1의 반응 온도는 사용하는 퀴놀린카르발데히드(II)의 종류, 이민 화합물(III)의 종류, 염기의 종류, 용매의 종류 등에 따라 다르지만, 통상, -100 ~ 130 ℃의 범위인 것이 바람직하고, -30 ~ 100℃의 범위인 것이 보다 바람직하다.
공정 1의 반응 시간은 반응 온도 등에 따라서도 다르지만, 통상, 0.1 ~ 24 시간의 범위인 것이 바람직하다. 반응은 질소, 헬륨, 아르곤 등의 불활성 가스의 분위기 하에 실시하는 것이 바람직하다.
공정 1의 조작 방법에 특별히 제한은 없고, 예컨대, 질소, 헬륨, 아르곤 등의 불활성 가스의 분위기 하에 퀴놀린카르발데히드(II), 이민 화합물(III) 및 용매 혼합물 속에 염기를 첨가하는 방법, 염기 속에 퀴놀린카르발데히드(II), 이민 화합물(III) 및 용매 혼합물을 첨가하는 방법, 퀴놀린카르발데히드(II), 염기 및 용매 혼합물 속에 이민 화합물(III)을 첨가하는 방법, 퀴놀린카르발데히드(II) 및 용매 혼합물 속에 이민 화합물(III)과 염기를 따로따로 동시에 첨가하는 방법, 이민 화합물(III) 및 염기 혼합물을 퀴놀린카르발데히드(II) 및 용매 혼합물 속에 첨가하는 방법 등에 의해 행할 수 있다. 공정 1의 반응은 반응계 내에 물을 첨가하는 것 등에 의해 퀀칭할 수 있다. 공정 1의 반응은 회분식(batch-wise), 연속식 중 어느 것으로도 행할 수 있다.
또한, 공정 1에서 사용하는 이민 화합물(III), 예컨대 에틸리덴 tert-부틸아민은 tert-부틸아민과 아세트알데히드를 반응시킴으로써 용이하게 제조할 수 있다 (미국 특허 제2582128호 명세서 참조).
공정 1에 의해 얻어진 반응 혼합물은 통상의 유기 화합물의 단리 및 정제에 이용되는 방법에 의해 단리 및 정제할 수 있지만, 본 발명은 이 반응 혼합물을 그대로 이하에 설명하는 다음 공정에 제공한다.
다음에, 공정 1에서 얻어진 반응 혼합물을 가수분해함으로써 퀴놀린 화합물(I)을 얻는 공정 [이하, 공정 2라 칭함]에 대해서 설명한다.
공정 2는 물을 함유하는 용매 속에서 예컨대 산을 작용시키는 일반적인 가수분해 조건을 적용할 수 있다. 물의 사용량에 특별히 제한은 없지만, 통상, 공정 1에서 사용하는 퀴놀린카르발데히드(II)에 대하여 1 몰 배 이상인 것이 바람직하고, 1 ~ 1000 몰 배의 범위인 것이 보다 바람직하다.
공정 2에서 산을 사용하는 경우, 그 산으로는 예컨대, 염산, 황산, 인산 등의 무기산; 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 메탄술폰산, 톨루엔술폰산 등의 유기산 또는 이의 수화물 또는 염 등을 들 수 있다. 산의 사용량에 특별히 제한은 없지만, 통상, 공정 1에서 원료로서 사용하는 퀴놀린카르발데히드(II)의 사용량에 대하여 0.01～5 몰 배의 범위인 것이 바람직하다.
공정 2에서 사용하는 용매는 공정 1에서 사용한 것과 동일한 용매를 사용할 수 있다. 용매의 사용량은 공정 1에서 원료로서 사용하는 퀴놀린카르발데히드(II)에 대하여 1 ~ 50 질량 배의 범위인 것이 바람직하고, 경제성의 관점 등에서 1 ~ 10 질량 배의 범위인 것이 보다 바람직하다.
공정 2의 반응 온도는 사용하는 산의 종류, 용매의 종류 등에 따라 다르지만, 통상, O ~ 100℃의 범위인 것이 바람직하다. 또한, 반응 시간은 반응 온도에 따라서도 다르지만, 통상, 1 ~ 24 시간의 범위인 것이 바람직하다.
공정 2의 조작 방법에 특별히 제한은 없고, 예컨대, 공정 1에서 얻어진 반응 혼합물, 물, 산 및 용매를 혼합하여 소정 온도에서 교반함으로써 행할 수 있다. 공정 2의 반응은 회분식, 연속식 중 어느 것으로도 행할 수 있다.
이와 같이 하여 얻어진 퀴놀린 화합물(I)은 통상의 유기 화합물의 단리 및 정제에 이용되는 방법에 의해 단리 및 정제할 수 있다. 예컨대, 반응 종료 후의 반응액에 필요에 따라 탄산수소나트륨 수용액, 나트륨메톡시드 등의 염기를 첨가하여 산을 중화한 후, 디에틸에테르, 에틸 아세테이트, 염화메틸렌 등의 유기 용매로 추출하며, 유기층을 농축시켜 얻어지는 미정제 생성물을 그대로 퀴놀린계 화합물 등의 의약품의 합성 중간체로서 사용할 수 있다. 또한, 필요에 따라 이 미정제 생성물을 재결정, 컬럼 크로마토그래피 등에 의해 그 순도를 더욱 높일 수 있다.
이하, 실시예에 의해 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예에 의해 전혀 제한되지 않는다.
참고예
1
온도계, 적가 흡인여과기 및 자기 교반 장치를 구비한 내용량 500 ㎖의 3구 플라스크에 tert-부틸아민 166.0 g (2.27 ㏖)을 넣어 2℃로 냉각시킨 후, 적가 흡인여과기로부터 아세트알데히드 100.0 g (2.27 ㏖)를 교반 하에 2 시간에 걸쳐 적가하였다. 적가종료 후, 2 시간 더 교반하고, 계속해서 수산화칼륨 30.0 g (0.53 ㏖)을 첨가하여 30 분간 교반한 후, 정치시켜, 유기층과 수층을 분리하여 얻어진 유기층에 수산화칼륨 10.0 g (0.18 ㏖)을 첨가하여 냉장고 속에서 15 시간 방치하였다. 상층을 분리하고, 상압 증류 (비점: 77 ~ 82℃)하여 에틸리덴 tert-부틸아민 182.3 g (1.84 ㏖, 수율 81.0%)을 얻었다.
참고예
2
온도계, 적가 흡인여과기 및 자기 교반 장치를 구비한 내용량 200 ㎖의 3구 플라스크에 시클로헥실아민 24.8 g (250 m㏖)을 넣어 2℃로 냉각시킨 후, 적가 흡인여과기로부터 아세트알데히드 11.0 g (250 m㏖)을 교반 하에 2 시간에 걸쳐 적가하였다. 적가 종료 후, 2 시간 더 교반하고, 계속해서, 톨루엔 50 ㎖를 첨가하여 30 분간 교반한 후, 정치시켜, 유기층과 수층을 분리하여 얻어진 유기층을 감압 증류 (비점: 47 ~ 48℃/1.6 kPa)하여 에틸리덴시클로헥실아민 125.8 g (206 m㏖, 수율 82.5%)을 얻었다.
참고예
3
온도계, 적가 흡인여과기 및 자기 교반 장치를 구비한 내용량 200 ㎖의 3구 플라스크에 n-부틸아민 18.3 g (250 m㏖)을 넣어 2℃로 냉각시킨 후, 적가 흡인여과기로부터 아세트알데히드 11.0 g (250 m㏖)을 교반 하에 2시간에 걸쳐 적가하였다. 적가를 종료한 후, 2 시간 더 교반하고, 계속해서, 디이소프로필에테르 50 ㎖를 첨가하여 30 분간 교반한 후, 정치시켜, 유기층과 수층을 분리하여 얻어진 유기층을 상압 증류 (비점: 98 ~ 105℃)하여 에틸리덴 n-부틸아민 20.0 g (202 m㏖, 수율 80.7%)을 얻었다.
실시예
1
온도계, 자기 교반 장치 및 질소 풍선을 구비한 내용량 50 ㎖의 3구 플라스크에 4-(4'-플루오로페닐)-2-시클로프로필퀴놀린-3-카르발데히드 2.0 g (6.9 m㏖), 에틸리덴 tert-부틸아민 1.4 g (14.1 m㏖) 및 테트라히드로푸란 10 ㎖를 넣어 63℃로 승온한 후, 60 질량% 수소화나트륨 0.44 g (11.0 m㏖)을 3 시간에 걸쳐 첨가하였다. 첨가 종료 후, 8 시간 더 교반하였다. 얻어진 반응 혼합액의 일부를 10 질량% 아세트산 수용액 속에 부어 고성능 액체 크로마토그래피에 의한 내부 표준법 분석을 행한 결과, (E)-3-(4'-(4"-플루오로페닐)-2'-시클로프로필퀴놀린-3'-일)프로펜알데히드 1.5 g (4.7 m㏖, 수율 68.0%)이 제조되었다.
융점: 124 ~ 132℃
1H-NMR(600 MHz, CDCl3, TMS, ppm) δ: 1.08-1.13(2H, m), 1.41-1.45(2H, m), 2.32-2.38(1H, m), 6.45(1H, dd, J=8, 16Hz), 7.22-7.25(4H, m), 7.35-7.39(2H, m), 7.56(1H, d, J=16Hz), 7.67(1H, ddd, J=3, 6, 8Hz), 7.98(1H, d, J=8Hz), 9.51(1H, d, J=8Hz)
실시예
2
실시예 1에 있어서, 에틸리덴 tert-부틸아민 1.4 g (14.1 m㏖) 대신에 에틸리덴시클로헥실아민 1.7 g (13.8 m㏖)을 이용한 것 이외에는 실시예 1과 동일한 조작을 행하였다. 얻어진 반응 혼합액의 일부를 10 질량% 아세트산 수용액 속에 부어 고성능 액체 크로마토그래피에 의한 내부 표준법 분석을 행한 결과, (E)-3-(4'-(4"-플루오로페닐)-2'-시클로프로필퀴놀린-3'-일)프로펜알데히드 1.7 g (5.4 m㏖, 수율 78.3%)이 제조되었다.
실시예
3
실시예 1에 있어서, 에틸리덴 tert-부틸아민 1.4 g (14.1 m㏖) 대신에 에틸리덴 n-부틸아민 1.4 g (14.1 m㏖)을 이용한 것 이외에는 실시예 1과 동일한 조작을 행하였다. 얻어진 반응 혼합액의 일부를 10 질량% 아세트산 수용액 속에 부어 고성능 액체 크로마토그래피에 의한 내부 표준법 분석을 행한 결과, (E)-3-(4'-(4"-플루오로페닐)-2'-시클로프로필퀴놀린-3'-일)프로펜알데히드 1.3 g(4.2 m㏖, 수율 60.3%)이 제조되었다.
본 발명에 따르면, 의약 및 농약 등의 합성 중간체로서 유용한 퀴놀린 화합물, 예컨대 콜레스테롤 생합성의 율속 효소인 HMG-CoA 환원 효소의 억제제로서 알려진 퀴놀린계 화합물이 중요한 합성 중간체인 (E)-3-(4'-(4"-플루오로페닐)-2'-시클로프로필퀴놀린-3'-일)프로펜알데히드 등의 퀴놀린 화합물을 짧은 공정에 의해 효율적으로 공업적으로 유리하게 제조할 수 있다.
본 발명은 일본에 출원된 특허 출원 제2003-102134호를 기초로 하고 있고, 그 내용은 본 명세서에 전부 포함되어 있다.
Claims (1)
- 하기 화학식 II로 표시되는 퀴놀린카르발데히드와 하기 화학식 III으로 표시되는 이민 화합물을 반응시키고, 생성 화합물을 가수분해하는 것을 특징으로하는 하기 화학식 I로 표시되는 퀴놀린 화합물의 제조 방법:화학식 I화학식 II화학식 III상기 식에서 R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 각각 수소 원자, 할로겐 원자, 임의로 보호된 히드록실기, 임의로 치환기를 가진 알킬기, 임의로치환기를 가진 아릴기, 임의의 치환기를 가진 아랄킬기, 임의로 치환기를 가진 알콕실기 또는 임의로 치환기를 가진 아릴옥시기이고, R7은 임의로 치환기를 가진 알킬기를 나타낸다.
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