CN1768039A - 喹啉化合物的制造方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种喹啉化合物的制造方法，其特征在于使通式(II)所示的喹啉甲醛化合物和通式(III)所示的亚胺化合物反应，然后水解，可使用工业上容易得到、并且处理简单的原料，在短工序内、高效有利于工业化地制造作为医药、农药等的合成中间体有用的喹啉化合物。
Description
技术领域
本发明涉及用后述通式(I)表示的喹啉化合物的制造方法。本发明所得到的喹啉化合物作为医药、农药等的合成中间体是有用的，例如：(E)-3-(4’-(4”-氟代苯基)-2’-环丙基喹啉-3’-基)丙醛是作为胆甾醇生物合成的限速酶HMG-CoA还原酶的抑制剂而为大家所知的喹啉系化合物的合成中间体。
背景技术
以往，喹啉化合物，例如：(E)-3-(4’-(4”-氟代苯基)-2’-环丙基喹啉-3’-基)丙醛的制造方法公知的有：(1)在四氢呋喃中，使丁基锂作用于顺-1-乙氧基-2-(三-n-丁基甲锡烷基)乙烯，然后，在-60℃～-78℃使之和4-(4’-氟代苯基)-2-环丙基喹啉-3-甲醛反应，将得到的乙烯醚在酸催化剂存在下水解的方法(参考特开平1-279866号公报)；(2)使4-(4’-氟代苯基)-2-环丙基喹啉-3-甲醛和烷氧基羰基甲基磷酸酯反应得到相应的α，β-不饱和羧酸酯，然后，使用例如氢化二异丁基铝等的金属氢化物还原所得到的化合物的酯部分为醇后，使用活性二氧化锰进行氧化的方法(参考特开平1-279866号公报)；及(3)在tert-丁基锂的存在下，使4-(4’-氟代苯基)-2-环丙基喹啉-3-甲醛和溴化(1，3-二氧戊烷-2-基甲基)三苯基磷或二乙基膦酰基乙醛二乙缩醛反应，得到相应的α，β-不饱和缩醛，然后，将该化合物的缩醛部分水解方法(参考特开2001-316369号公报)。
但是，上述方法(1)所使用的有机锡化合物，在工业上获得困难，并且，必需在-60℃～-78℃的极低温度下进行反应，需要特殊的反应设备。上述方法(2)，在还原酯部分时所使用的金属氢化物的处理困难。此外，上述方法(2)及方法(3)为了得到目的物，必需经过很多的工序。因而，这些方法的任一个都难以说是有利于工业化的制造(E)-3-(4’-(4”-氟代苯基)-2’-环丙基喹啉-3’-基)丙醛等喹啉化合物的方法。
因而，本发明的目的在于提供一种能够制造喹啉化合物的方法，其使用工业上容易得到、并且处理简单的原料，工序短，效率高，有利于工业化制造。
发明内容
按照本发明，通过提供一种通式(I)所示的喹啉化合物[本说明书中有时略记为喹啉化合物(I)]的制造方法，其特征在于使通式(II)所示的喹啉甲醛[以下有时略记为喹啉甲醛(II)]和通式(III)所示的亚胺化合物[以下有时略记为亚胺化合物(III)]反应，然后水解，来达到上述目的。
(式中，R1、R2、R3、R4、R5及R6分别表示氢原子、卤素原子、可被保护的羟基、可具有取代基的烷基、可具有取代基的芳基、可具有取代基的芳烷基、可具有取代基的烷氧基或可具有取代基的芳氧基)
(式中，R7表示可具有取代基的烷基)
(式中，R1、R2、R3、R4、R5及R6如前定义)。
在优选的实施方式中，上述R1、R2、R3及R6是氢原子，R4是卤素原子，R5是碳原子数1～6的烷基。
在更优选的实施方式中，上述R1、R2、R3及R6是氢原子，R4是氟原子，R5是碳原子数1～6的烷基。
在更加优选的实施方式中，上述R1、R2、R3及R6是氢原子，R4是氟原子，R5是异丙基或环丙基。
具体实施方式
在本说明书中，作为R1、R2、R3、R4、R5及R6所分别表示的卤素原子，可以列举例如：氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等，优选它们之中的氟原子。
R1、R2、R3、R4、R5及R6所分别表示的羟基也可以被保护，羟基的保护基如果是用于保护羟基目的而通常使用的保护基，则没有特别限制，可以列举例如：苄基等的芳烷基；三甲基甲硅烷基、tert-丁基二甲基甲硅烷基、tert-丁基二苯基甲硅烷基等的三取代甲硅烷基；甲氧基甲基、1-乙氧基乙基、四氢呋喃基、四氢吡喃基等的醚型保护基等。
R1、R2、R3、R4、R5、R6及R7所分别表示的烷基可以是直链状、支链状或环状的任一个。优选碳原子数1～6的直链状、支链状或环状的烷基，可以列举例如：甲基、乙基、n-丙基、异丙基、n-丁基、异丁基、tert-丁基、n-戊基、n-己基、环丙基、环己基等。这些烷基也可具有取代基，作为相关的取代基，可以列举例如：羟基；甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等的优选碳原子数为1～4的烷氧基；苯基、p-甲氧基苯基、p-氯苯基等也可具有取代基的优选碳原子数为6～10的芳基；氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等的卤素原子。
作为R1、R2、R3、R4、R5及R6所分别表示的芳基，优选碳原子数为6～10的芳基，可以列举例如：苯基、萘基等。
作为R1、R2、R3、R4、R5及R6所分别表示的芳烷基，可以列举：烷基部分优选具有碳原子数1～6的烷基，芳基部分优选具有碳原子数6～10的芳基的芳烷基，可以列举例如苄基、萘甲基等。这些芳基及芳烷基也可具有取代基，作为相关的取代基，可以列举例如：羟基；甲基、乙基、n-丙基、异丙基、n-丁基、异丁基、tert-丁基、n-戊基、n-己基等的优选碳原子数为1～6的烷基；甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等的优选碳原子数为1～4的烷氧基；苯基、p-甲氧基苯基、p-氯苯基等也可具有取代基的优选碳原子数为6～10的芳基；氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等的卤素原子。
作为R1、R2、R3、R4、R5及R6所分别表示的烷氧基，优选可以列举：
碳原子数1～4的直链状或支链状的烷氧基，可以列举例如：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。这些烷氧基也可具有取代基，作为相关的取代基，可以列举例如：羟基；甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等的优选碳原子数为1～4的烷氧基；苯基、p-甲氧基苯基、p-氯苯基等也可具有取代基的优选碳原子数为6～10的芳基等。
作为R1、R2、R3、R4、R5及R6所分别表示的芳氧基，可以列举：芳基部分优选具有碳原子数6～10的芳基的芳氧基，例如：苯氧基、萘氧基等。这些芳氧基也可具有取代基，作为相关的取代基，可以列举例如：羟基；甲基、乙基、n-丙基、异丙基、n-丁基、异丁基、tert-丁基等的优选碳原子数为1～6的烷基；甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等的优选碳原子数为1～4的烷氧基；苯基、p-甲氧基苯基、p-氯苯基等也可具有取代基的优选碳原子数为6～10的芳基等。
作为喹啉甲醛(II)及喹啉化合物(I)，优选R1、R2、R3及R6为氢原子，R4为卤素原子，R5为碳原子数1～6的烷基的化合物。
作为喹啉甲醛(II)及喹啉化合物(I)，更优选R1、R2、R3及R6为氢原子，R4为氟原子，R5为碳原子数1～6的烷基的化合物。
作为喹啉甲醛(II)及喹啉化合物(I)，更加优选R1、R2、R3及R6为氢原子，R4为氟原子，R5为异丙基或环丙基的化合物。
亚胺化合物(III)优选R7为乙基、n-丙基、异丙基、n-丁基、异丁基、tert-丁基、环戊基、环己基的化合物。
亚胺化合物(III)更优选R7为异丙基、n-丁基、异丁基、tert-丁基、环己基的化合物。
本发明的喹啉化合物(I)的制造方法是通过使喹啉甲醛(II)和亚胺化合物(III)反应，然后水解进行的。
本发明的方法使用工业上容易得到、并且处理简单的原料，可在短工序内、高效有利于工业化地制造喹啉化合物(I)。
首先，关于喹啉甲醛(II)和亚胺化合物(III)进行反应的工序[以下称为工序1]进行说明。
在工序1中，优选存在碱，作为碱，可以列举例如：碳酸钠、碳酸钾等的碱金属碳酸盐；氢氧化钠、氢氧化钾等的碱金属氢氧化物；氢化锂、氢化钠、氢化钾等的碱金属氢化物；甲基锂、乙基锂、n-丁基锂、sec-丁基锂、tert-丁基锂、苯基锂等的有机锂化合物；氯化甲基镁、溴化乙基镁等的烷基镁卤化物；氨基锂、氨基钠、氨基钾、二乙基氨基锂、二(异丙基)氨基锂、双(三甲基甲硅烷)氨基锂、双(三甲基甲硅烷)氨基钠、双(三甲基甲硅烷)氨基钾、二(异丙基)氨基溴化镁等的金属氨；甲氧基锂、甲氧基钠、乙氧基钠、tert-丁氧基钠、tert-丁氧基钾等的烷氧基金属。从容易获得性、处理简单、反应性等的观点出发，优选使用它们中的氢化钠、n-丁基锂、二(异丙基)氨基锂。碱的使用量优选相对于喹啉甲醛(II)是0.1～10摩尔倍的范围，从后处理容易、经济性等的观点出发，更优选是0.1～5摩尔倍的范围。
工序1中所使用的亚胺化合物(III)，可以列举例如：亚乙基异丙基胺、亚乙基n-丁基胺、亚乙基异丁基胺、亚乙基tert-丁基胺、亚乙基环己基胺等。亚胺化合物(III)的使用量优选相对于喹啉甲醛(II)是1.0～10摩尔倍的范围，从后处理容易、经济性等的观点出发，更优选是1.0～5摩尔倍的范围。
工序1优选在溶剂存在下进行。作为溶剂，只要不会给反应带来不利的影响，则没有特别限制，可以列举例如：戊烷、己烷、庚烷、环己烷、甲基环己烷等的脂肪族碳氢化合物；苯、甲苯、二甲苯等的芳香族碳氢化合物；甲醇、乙醇、异丙醇、n-丁醇、tert-丁醇等的醇；二乙醚、二异丙醚、tert-丁基甲基醚、四氢呋喃、二噁烷等的醚；苯腈等的腈；吡啶等的含氮芳香族化合物；二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N，N’-二甲基咪唑啉酮、六甲替磷酰三胺等的胺等。这些溶剂可以单独使用一种，也可以混合两种以上使用。从处理简单、容易获得、反应性等的观点出发，优选它们中的二异丙醚、tert-丁基甲基醚、四氢呋喃。溶剂的使用量优选相对于喹啉甲醛(II)是1～50质量倍的范围，从经济性的观点出发，庚优选是1～10质量倍的范围。
工序1的反应温度，根据所使用的喹啉甲醛(II)的种类、亚胺化合物(III)的种类、碱的种类、溶剂的种类等而有所不同，但通常优选是-100℃～130℃的范围，更优选是-30℃～100℃的范围。
工序1的反应时间，根据反应温度等而有所不同，但通常优选是0.1～24小时的范围。反应优选在氮、氦、氩等惰性气体的氛围下实施。
工序1的操作手法没有特别限制，例如：可根据在氮、氦、氩等的惰性气体的氛围下，向喹啉甲醛(II)、亚胺化合物(III)及溶剂的混合物中添加碱的方法；向碱中添加喹啉甲醛(II)、亚胺化合物(III)及溶剂的混合物的方法；向喹啉甲醛(II)、碱及溶剂的混合物中添加亚胺化合物(III)的方法；向喹啉甲醛(II)及溶剂的混合物中分别同时添加亚胺化合物(III)和碱的方法；将亚胺化合物(III)及碱的混合物添加到喹啉甲醛(II)及溶剂的混合物中的方法等进行。停止工序1的反应可通过向反应体系内添加水等进行。工序1的反应可以采用分批式、连续式中的任一个进行。
此外，工序1中所使用的亚胺化合物(III)，例如：亚乙基tert-丁基胺，可通过使tert-丁基胺和乙醛反应容易地合成(参考美国专利第2582128号说明书)。
由工序1得到的反应混合物，可根据通常的有机化合物的分离与精制中所使用的方法进行分离、精制，但是，在本发明中，将该反应混合物直接提供给以下所述的下一工序。
其次，关于将工序1所得的反应混合物通过水解得到喹啉化合物(I)的工序[以下称为工序2]，进行说明。
工序2，在含水的溶剂中可应用例如：使酸作用的一般的水解条件。对水的使用量没有特别限制，但通常优选相对于工序1所使用的喹啉甲醛(II)是1摩尔倍以上，更优选1～1000摩尔倍的范围。
当工序2使用酸时，作为酸可以列举例如：盐酸、硫酸、磷酸等的矿酸；醋酸、丙酸、草酸、甲基磺酸、甲苯磺酸等的有机酸或其水合物或者其盐等。酸的使用量没有特别限制，但通常优选相对于工序1中作为原料使用的喹啉甲醛(II)的使用量是0.01～5摩尔倍的范围。
工序2中所使用的溶剂可使用和工序1中使用的相同的溶剂。溶剂的使用量优选相对于工序1中作为原料使用的喹啉甲醛(II)是1～50质量倍的范围，从经济的观点出发，更优选是1～10质量倍的范围。
工序2的反应温度，根据所使用的酸的种类、溶剂的种类等而有所不同，但通常优选是0～100℃的范围。此外，反应时间根据反应温度而有所不同，但通常优选是1～24小时的范围。
工序2的操作手法没有特别限制，例如：可通过混合工序1所得到的反应混合物、水、酸及溶剂，于所定温度下搅拌进行。工序2的反应可采用分批式、连续式的任何一个进行。
这样得到的喹啉化合物(I)，可根据通常的有机化合物的分离与精制中所使用的方法进行分离与精制。例如：向反应结束后的反应液中，必要时加入碳酸氢钠水溶液、甲氧基钠等的碱，中和酸后，用二乙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷等的有机溶剂萃取，浓缩有机层得到的粗生成物可直接作为喹啉化合物等的医药品的合成中间体使用。此外，必要时，可将该粗生成物通过重结晶、柱层析等进一步提高其纯度。
实施例
以下，根据实施例具体地说明本发明，但是，本发明不被这些实施例所限定。
参考例1
在装有温度计、滴液漏斗及磁力搅拌装置的容量为500ml的三口烧瓶中，加入tert-丁基胺166.0g(2.27mol)，冷至2℃以后，自滴液漏斗于搅拌下化费2小时滴加乙醛100.0g(2.27mol)。滴加结束后，继续搅拌2小时，然后添加氢氧化钾30.0g(0.53mol)搅拌30分钟后，静置，分离水和有机层，向得到的有机层中添加氢氧化钾10.0g(0.18mol)，于冰箱中放置15小时。分离上层，常压蒸馏(沸点：77～82℃)，得到亚乙基tert-丁基胺182.3g(1.84mol，收率81.0％)。
参考例2
在装有温度计、滴液漏斗及磁力搅拌装置的容量为200ml的三口烧瓶中，加入环己基胺24.8g(250mmol)，冷至2℃以后，自滴液漏斗于搅拌下化费2小时滴加乙醛11.0g(250mmol)。滴加结束后，继续搅拌2小时，然后添加甲苯50ml搅拌30分钟后，静置，分离水和有机层，将得到的有机层减压蒸馏(沸点：47～48℃/1.6kPa)，得到亚乙基环己基胺125.8g(206mmol，收率82.5％)。
参考例3
在装有温度计、滴液漏斗及磁力搅拌装置的容量为200ml的三口烧瓶中，加入n-丁基胺18.3g(250mmol)，冷至2℃以后，自滴液漏斗于搅拌下化费2小时滴加乙醛11.0g(250mmol)。滴加结束后，继续搅拌2小时，然后添加二异丙醚50ml搅拌30分钟后，静置，分离水和有机层，将得到的有机层常压蒸馏(沸点：98～105℃)，得到亚乙基n-丁基胺20.0g(202mmol，收率80.7％)。
实施例1
在装有温度计、磁力搅拌装置及氮气球的容量为50ml的三口烧瓶中，加入4-(4’-氟代苯基)-2-环丙基喹啉-3-甲醛2.0g(6.9mmol)，亚乙基tert-丁基胺1.4g(14.1mmol)及四氢呋喃10ml，升温至63℃以后，化费3小时添加60质量％的氢化钠0.44g(11.0mmol)。滴加结束后，继续搅拌8小时。将得到的反应混合液的一部分置于10质量％的醋酸水溶液中，采用高效液相色谱进行内标法分析，结果生成了(E)-3-(4’-(4”-氟代苯基)-2’-环丙基喹啉-3’-基)丙醛1.5g(4.7mmol，收率68.0％)。
熔点：124～132℃
1H-NMR(600MHz，CDCl3，TMS，ppm)δ：1.08-1.13(2H，m)，1.41-1.45(2H，m)，2.32-2.38(1H，m)，6.45(1H，dd，J＝8，16Hz)，7.22-7.25(4H，m)，7.35-7.39(2H，m)，7.56(1H，d，J＝16Hz)，7.67(1H，ddd，J＝3，6，8Hz)，7.98(1H，d，J＝8Hz)，9.51(1H，d，J＝8Hz)
实施例2
在实施例1中，代替亚乙基tert-丁基胺1.4g(14.1mmol)使用亚乙基环己基胺1.7g(13.8mmol)，除此之外，进行和实施例1相同的操作。将得到的反应混合液的一部分置于10质量％的醋酸水溶液中，采用高效液相色谱进行内标法分析，结果生成了(E)-3-(4’-(4”-氟代苯基)-2’-环丙基喹啉-3’-基)丙醛1.7g(5.4mmol，收率78.3％)。
实施例3
在实施例1中，代替亚乙基tert-丁基胺1.4g(14.1mmol)使用亚乙基n-丁基胺1.4g(14.1mmol)，除此之外，进行和实施例1相同的操作。将得到的反应混合液的一部分置于10质量％的醋酸水溶液中，采用高效液相色谱进行内标法分析，结果生成了(E)-3-(4’-(4”-氟代苯基)-2’-环丙基喹啉-3’-基)丙醛1.3g(4.2mmol，收率60.3％)。
产业上的利用可能性
按照本发明，能以短工序、高效率、有利于工业化地制造作为医药、农药等的合成中间体有用的喹啉化合物，例如：作为胆甾醇生物合成的限速酶HMG-CoA还原酶的抑制剂而为大家所知的喹啉系化合物的合成中间体(E)-3-(4’-(4”-氟代苯基)-2’-环丙基喹啉-3’-基)丙醛等的喹啉化合物。
本发明以在日本申请的特愿2003-102134为基础，其内容完全包含于本说明书中。
Claims (1)
1.通式(I)所示的喹啉化合物的制造方法，其特征在于使通式(II)所示的喹啉甲醛和通式(III)所示的亚胺化合物反应，然后水解；
(式中，R1、R2、R3、R4、R5及R6分别表示氢原子、卤素原子、可被保护的羟基、可具有取代基的烷基、可具有取代基的芳基、可具有取代基的芳烷基、可具有取代基的烷氧基或可具有取代基的芳氧基)
(式中，R7表示可具有取代基的烷基)
(式中，R1、R2、R3、R4、R5及R6如前定义)。
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