WO2004089907A1 - キノリン化合物の製造方法 - Google Patents

キノリン化合物の製造方法 Download PDF

Info

Publication number
WO2004089907A1
WO2004089907A1 PCT/JP2004/002464 JP2004002464W WO2004089907A1 WO 2004089907 A1 WO2004089907 A1 WO 2004089907A1 JP 2004002464 W JP2004002464 W JP 2004002464W WO 2004089907 A1 WO2004089907 A1 WO 2004089907A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
quinoline
substituent
compound
iii
Prior art date
Application number
PCT/JP2004/002464
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Takashi Fukumoto
Kensuke Nagashima
Original Assignee
Nissan Chemical Industries, Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nissan Chemical Industries, Ltd. filed Critical Nissan Chemical Industries, Ltd.
Priority to JP2005505176A priority Critical patent/JPWO2004089907A1/ja
Priority to CA002521238A priority patent/CA2521238A1/en
Priority to EP04716036A priority patent/EP1614682A4/en
Priority to AU2004228485A priority patent/AU2004228485A1/en
Priority to US10/551,777 priority patent/US20060276653A1/en
Publication of WO2004089907A1 publication Critical patent/WO2004089907A1/ja

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a quinoline compound represented by the following general formula (I).
  • the quinoline compound obtained by the present invention is a medicine. It is useful as a synthetic intermediate for pesticides and the like, for example, (E) -3- (4,1- (4,1,1-fluorophenylinole) -12, -cyclopropylquinolin-13,1-yl) propene Aldehyde is an intermediate in the synthesis of quinoline compounds known as inhibitors of HMG-CoA reductase, the rate-limiting enzyme in cholesterol biosynthesis.
  • the organotin compound to be used is industrially difficult to obtain, and the reaction must be carried out at an extremely low temperature of 168 ° C., which requires special reaction equipment. I do.
  • the above method (2) it is difficult to use a metal hydride used for reducing the ester moiety.
  • the above methods (2) and (3) need to go through a number of steps to obtain the desired product. Therefore, all of these methods can be used for (E)-3-(4,-1 (4 "-phenololenophenyl)-1,-cyclopropinolequinolin-1-3,-inole) It is hard to say that it is an industrially advantageous method for producing quinoline compounds.
  • an object of the present invention is to provide a method for efficiently and industrially producing a quinoline compound in a short process, using a raw material that is industrially easily available and easy to handle. It is in.
  • RR 2, R 3, R 4, R 5 and R 6 are each a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group which may be protected, an alkyl group which may have a substituent, a substituent Represents an aryl group which may have a substituent, an aralkyl group which may have a substituent, an alkoxyl group which may have a substituent or an aryloxy group which may have a substituent .
  • quinoline carbaldehyde (II) is represented by the general formula (III) R '
  • R 7 represents an alkyl group which may have a substituent.
  • an imine compound (III) is reacted with an imine compound represented by the following formula [hereinafter referred to as an imine compound (III)], and then hydrolyzed:
  • RR 2 , R 3 and R 6 described above are a hydrogen atom
  • R 4 is a halogen atom
  • R 5 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • RR 2 , R 3, and R 6 are a hydrogen atom
  • R 4 is a fluorine atom
  • R 5 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • the above-mentioned 1 , R 2 , R 3 and R 6 are a hydrogen atom, R 4 is a fluorine atom, and R 5 is an isopropyl group or a cyclopropyl group.
  • examples of the halogen atom represented by 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5, and R 6 include, for example, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, and among them, a fluorine atom Is preferred.
  • the hydroxyl groups represented by Ri, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and Re may be protected, and the protecting groups for the hydroxyl groups may be any protecting groups that are commonly used for protecting hydroxyl groups.
  • an aralkyl group such as a benzyl group
  • a trisubstituted silyl group such as a trimethylsilyl group, a tert-butyldimethylsilinole group, a tert-butyldiphenylsilinole group
  • a methoxymethyl group a 1-ethoxyxyl group
  • examples include ether-type protecting groups such as a tetrahydrofuranyl group and a tetrahydrovinyl group.
  • the alkyl group represented by R1, R2, R3, R4, R5, R6 and may be any of linear, branched or cyclic.
  • a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms for example, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, a tert-butyl group, n —Pentyl, n-hexyl, cyclopropyl, cyclohexyl and the like.
  • These alkyl groups may have a substituent.
  • Examples of such a substituent include a hydroxyl group; an alkoxyl group having preferably 1 to 4 carbon atoms such as a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group and a butoxy group.
  • the aryl group represented by 1, R2, R3, R4, R5, and R6 preferably includes an aryl group having 6 to 10 carbon atoms, such as a phenyl group and a naphthyl group.
  • the aralkyl groups represented by Ri, RR 3 , R 4 , R 5 and: 6 each preferably have an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and the aryl group preferably has 6 to 1 carbon atoms.
  • An aralkyl group having an aryl group of 0 is exemplified, and examples thereof include a benzyl group and a naphthylmethyl group. These aryl and aralkyl groups may have a substituent.
  • Examples of such a substituent include a hydroxyl group; a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropylinole group, an n-butyl group, Isobutyl group, tert-butyl
  • An alkyl group preferably having 1 to 6 carbon atoms, such as a group, n-pentyl group or n-hexyl group; preferably an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, such as a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group or a butoxy group.
  • An alkoxyl group an aryl group having preferably 6 to 10 carbon atoms which may have a substituent such as a phenyl group, a p-methoxyphenyl group, or a p-chlorophenol group; a fluorine atom And a chlorine atom, a bromine atom and a halogen atom such as an iodine atom.
  • R ⁇ R 2, R 3, R 4, R 5 and R 6 are the alkoxyl group represented respectively.
  • Te are preferably include linear or branched alkoxyl group having 1-4 carbon atoms, e.g. Examples include a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group and a butoxy group. These alkoxyl groups may have a substituent.
  • Examples of such a substituent include a hydroxyl group; an alkoxyl group having preferably 1 to 4 carbon atoms such as a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group and a butoxy group;
  • a phenyl group, a p-methoxyphenyl group, a p-chloro phenyl group which may have a substituent, such as a phenyl group, is preferably an aryl group having 6 to 10 carbon atoms.
  • the aryloxy group represented by R1, R2, R3, R4, R5 and R6 is preferably an aryloxy group having an aryl group preferably having 6 to 10 carbon atoms as the aryl moiety.
  • Groups for example, a phenoxy group and a naphthyloxy group.
  • These aryloxy groups may have a substituent, for example, a hydroxyl group; a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, a tert- group.
  • An alkyl group preferably having 1 to 6 carbon atoms such as a butyl group; an alkoxyl group preferably having 1 to 4 carbon atoms such as a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group and a butoxy group; a phenyl group and a p-methoxyphenol And an optionally substituted aryl group having 6 to 10 carbon atoms, such as a phenyl group.
  • R i, RR 3 and R 6 are a hydrogen atom
  • R 4 is a halogen atom
  • R 5 is a C 1-6 carbon atom.
  • Compounds that are alkyl groups are mentioned.
  • quinoline carbaldehyde (II) and quinoline compound (I) more preferably 1 , RR 3 and R 6 are hydrogen atoms, R 4 is a fluorine atom, and R 5 is an isopropyl group or a cyclic propyl group. Certain compounds are mentioned.
  • R7 is an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isoptyl group, a tert-butyl group, a pentyl pentyl group or a hexahexyl group. Certain compounds are mentioned. More preferably, the imine compound (III) is a compound in which is an isopropyl group, an n-butylinole group, an isoptinole group, an erptinoptinole group, or a cyclohexinole group.
  • the process for producing the quinoline compound (I) of the present invention is carried out by reacting the quinoline carbaldehyde (II) with the imine compound (III), followed by hydrolysis.
  • a quinoline compound (I) can be industrially advantageously produced in a short process and efficiently using raw materials that are industrially easily available and easy to handle.
  • step 1 the step of reacting quinolincarbaldehyde (II) with the imine compound (III) [hereinafter referred to as step 1] will be described.
  • a base is preferably present.
  • the base include sodium metal carbonate, alkali metal carbonates such as carbon dioxide; sodium hydroxide, lithium hydroxide and the like.
  • Metal hydrides such as lithium hydride, sodium hydride, hydrogen hydride and other metal hydrides; methyl lithium, ethyl lithium, n-butynolelithium, sec-butyl lithium, tert Organolithium compounds such as butyllithium and phenyllithium; alkylmagnesium halides such as methinolemagnesium chloride and ethinolemagnesium bromide; lithium amide, sodium amide, and power Lithium amide, lithium getyl amide, lithium di (isopropyl) amide, lithium bis (trimethylsilyl) amide, sodium bis (trimethylsilyl) amide, potassium bis (trimethylsilyl) amide, promoter magnesium Metal amides such as (isopropyl) amide; and metal amides such as
  • sodium hydride, n-butyllithium, and lithium di (isopropyl) amide are preferably used from the viewpoints of availability, ease of handling, and reactivity.
  • the amount of the base used is preferably in the range of 0.1 to 10 mole times the quinoline carboxaldehyde (II), and 0.1 to 5 times in terms of ease of post-treatment and economy. More preferably, it is in the molar range.
  • Examples of the imine compound (III) used in step 1 include ethylidene isopropylamine, ethylidene II—butylamine, ethylidene isoptylamine, ethylidene tert—putinoleamine, and ethylidenecyclohexylamine.
  • the amount of the imine compound (III) to be used is preferably in the range of 1.0 to 10 mol times the quinoline carbaldehyde (II), and from the viewpoint of ease of post-treatment and economical efficiency. More preferably, it is in the range of 0 to 5 moles.
  • Step 1 is preferably performed in the presence of a solvent.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction, and examples thereof include aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane, cyclohexane, and methylcyclohexane; and solvents such as benzene, toluene, and xylene.
  • Aromatic hydrocarbons ; methanol, ethanol, isopropano, n-butano, tert-butano, etc .; Athenes such as ether / tetrahydrofuran and dioxane; nitrils such as benzo-tolyl; nitrogen-containing aromatic compounds such as pyridine; dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, N, N, 1-dimethyli Amides such as midazolidinone and hexamethylphosphoric triamide Can be These solvents may be used alone or as a mixture of two or more.
  • diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, and tetrahydrofuran are preferred from the viewpoints of easy handling, availability, and reactivity.
  • the amount of the solvent used is preferably in the range of 1 to 50 times by mass relative to quinoline carbaldehyde (II), and more preferably in the range of 1 to 10 times by mass from the viewpoint of economy. preferable.
  • the reaction temperature in step 1 varies depending on the type of quinoline carbaldehyde (II), the type of imine compound (III), the type of base, and the type of solvent to be used. It is preferably in the range of 0 ° C, more preferably in the range of 130 to 100 ° C.
  • the reaction time of step 1 varies depending on the reaction temperature and the like, but is usually preferably in the range of 0.1 to 24 hours.
  • the reaction is preferably performed in an atmosphere of an inert gas such as nitrogen, helium, or argon.
  • step 1 There is no particular limitation on the operation method of step 1.
  • a mixture of quinoline carboxaldehyde (II), imine compound (III) and a solvent under an atmosphere of an inert gas such as nitrogen, helium, or argon.
  • an inert gas such as nitrogen, helium, or argon.
  • the termination of the reaction in step 1 can be performed by, for example, adding water to the reaction system.
  • the reaction in step 1 can be performed in either a batch system or a continuous system.
  • the imine compound (III) used in step 1 such as ethylidene tert-butylamine can be easily produced by reacting tert-butylamine with acetoaldehyde (US Pat. No. 2,582,122). No. 8).
  • the reaction mixture obtained in step 1 can be isolated and
  • step 2 in a solvent containing water, for example, general hydrolysis conditions for reacting an acid can be applied.
  • a solvent containing water for example, general hydrolysis conditions for reacting an acid.
  • the amount of water used it is usually preferably at least 1 mol times the quinoline carbaldehyde (II) used in step 1, and more preferably in the range of 1 to 100 mol times. More preferred o
  • examples of the acid include a mineral acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and phosphoric acid; an organic acid such as acetic acid, propionic acid, oxalic acid, methanesulfonic acid, and toluenesulfonic acid; Japanese products or their salts.
  • the amount of the acid used is not particularly limited, but is usually preferably 0.01 to 5 times the molar amount of the quinoline carbaldehyde (II) used as a raw material in step 1.
  • the same solvent as used in step 1 can be used.
  • the amount of the solvent used is preferably in the range of 1 to 50 times by mass the quinoline carbaldehyde (II) used as a raw material in Step 1, and from the viewpoint of economy, it is 1 to 10 times by mass. More preferably, it is within the range.
  • the reaction temperature in step 2 varies depending on the type of acid used, the type of solvent, and the like, but is usually preferably in the range of 0 to 100 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature, but is usually preferably in the range of 1 to 24 hours.
  • the operation method in step 2 can be performed by mixing the reaction mixture obtained in step 1, water, an acid, and a solvent and stirring the mixture at a predetermined temperature.
  • the reaction in step 2 can be performed in either a batch system or a continuous system.
  • the quinoline compound (I) thus obtained can be isolated and purified by a method generally used for isolating and purifying organic compounds. For example, if necessary, a base such as aqueous sodium hydrogen carbonate or sodium methoxide is added to the reaction solution after the reaction to neutralize the acid, and then the mixture is treated with an organic solvent such as getyl ether, ethyl acetate, or methylene chloride.
  • the crude product obtained by extracting and concentrating the organic layer can be used as it is as an intermediate for the synthesis of pharmaceuticals such as quinoline compounds. If necessary, the purity of the crude product can be further increased by recrystallization, column chromatography or the like.
  • a cyclohexenoleamine (24.8 g, 250 mm o 1) was placed in a 200-in-1 three-necked flask equipped with a thermometer, a dropping funnel, and a magnetic stirrer. After cooling, the acetate aldehyde (1.10 g, 250 mmo 1) was added dropwise from the dropping funnel over 2 hours with stirring. After the completion of the dropwise addition, the mixture was further stirred for 2 hours.
  • the mixture was allowed to stand, and the organic layer obtained by separating the organic layer and the aqueous layer was distilled under reduced pressure (boiling point: 47 to 48./1.6 kPa), and ethylidenecyclohexynoleamine 125 8 g (206 mmo1, yield 82.5%) was obtained.
  • Example 1 1.7 g of ethylidenecyclohexylamine (13.3 g) was used in place of 1,4 g (14.1 mmo1) of ethylidene tert-butylamine.
  • Example 2 The same operation as in Example 1 was performed except that 8 mm o 1) was used. A part of the obtained reaction mixture was poured into an aqueous solution of 10% by mass of acetic acid, and the internal standard method was analyzed by high performance liquid chromatography. As a result, it was found that (E) — 3— 1.7 g (5.4 mmo1, yield 78.3%) of 1,2-cyclopropinolequinoline-13'-yl) -open penaldehyde was produced.
  • Example 1 In Example 1, except that 1.4 g (14.1 mmo 1) of ethylidene tert-butylamine was used instead of 1.4 g (14.1 mmo 1) of ethylidene n-butylamine, The same operation as in Example 1 was performed. A part of the obtained reaction mixture was poured into a 10% by mass aqueous acetic acid solution, and the internal standard method was analyzed by high performance liquid chromatography. As a result, (E)-3-(4, 1 (4 ") 1.3 g (4.2 mmol, yield 60.3%) of 1,2-cyclopropinolequinoline-1,3-cyclopropynaldehyde) propene aldehyde C
  • a quinoline compound useful as a synthetic intermediate for pharmaceuticals and agricultural chemicals for example, quinoline known as an inhibitor of HMG-CoA reductase, which is a rate-limiting enzyme in cholesterol biosynthesis, (E) 13- (4,1 (4,1, fluorophenyl) 12,2-cyclopropylquinoline-13,1yl) propene phenol
  • HMG-CoA reductase a rate-limiting enzyme in cholesterol biosynthesis
  • E 13- (4,1 (4,1, fluorophenyl) 12,2-cyclopropylquinoline-13,1yl) propene phenol

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

明細書
キノ リン化合物の製造方法
技術分野
本発明は、 後記一般式 （ I ) で示されるキノ リ ン化合物の製造方法に関 する。 本発明で得られるキノ リ ン化合物は医薬。農薬などの合成中間体と して有用であり、 例えば （E ) — 3— ( 4， 一 （4，， 一フルオロフェニノレ) 一 2 ， ーシクロプロピルキノ リ ン一 3， 一ィル） プロペンアルデヒ ドは、 コレステロール生合成の律速酵素である H M G— C o A還元酵素の阻害剤 として知られるキノ リン系化合物の合成中間体である。
. 背景技術
従来、 キノ リ ン化合物、 例えば （E ) — 3— （ 4， - ( 4 " 一フルォロ フエニル） 一 2， ーシクロプロピルキノ リ ン _ 3， 一ィル） プロペンアル デヒ ドの製造方法と しては、 （ 1 ) テ トラヒ ドロフラン中でシス一 1—エ ト キシー 2— (ト リー n—プチルスタ-ル） エチレンにプチルリチウムを作 用させ、 次いで一 6 0〜一 7 8 °Cで 4— ( 4 ， 一フルオロフェエル） 一 2 —シク口プロピルキノ リ ンー 3—カルバルデヒ ドと反応させ、 得られたビ ニルエーテル体を酸触媒の存在下で加水分解する方法 （特開平 1一 2 7 9 8 6 6号公報参照）、 （ 2 ) 4— ( 4， 一フルオロフヱニル） 一 2—シクロ プロピルキノ リ ン一 3—力ルバルデヒ ドにアルコキシ力ルポ-ルメチルホ スホネートを反応させて相当する a， 0一不飽和カルボン酸エステルを得、 次いでこの化合物のエステル部分を例えばジィソプチルアルミェゥムヒ ド リ ドなどの金属水素化物を用いて還元してアルコールに変換した後、 活性 二酸化マンガンなどの酸化剤を用いて酸化する方法 （特開平 1 一 2 7 9 8 6 6号公報参照）、 および （ 3 ) 4 - ( 4 ' 一フルォロフエニル） — 2 —シ クロプロピルキノ リ ン一 3—カルパルデヒ ドに 1: e r t—ブチルリチウム の存在下、 （ 1， 3—ジォキソラン一 2—ィルメチノレ） トリ フエュルホスホ ニゥムブロ ミ ドまたはジェチルホスホノアセ トアルデヒ ドジェチルァセタ ールを反応させて相当する α， 3—不飽和アルデヒ ドァセタールを得、 次 いで該化合物のァセタール部分を加水分解する方法 （特開 2 0 0 1— 3 1 6 3 6 9号公報参照） が知られている。
しかるに、 上記の方法 （ 1 ) は、 用いる有機スズ化合物が工業的に入手 困難である上、 一 6 0 7 8 °Cという極低温で反応を行わなければなら ず、 特殊な反応設備を必要とする。 上記の方法 （ 2) は、 エステル部分を 還元する際に用いる金属水素化物の取り极いが困難である。 また、 上記の 方法 （ 2) および方法 （3 ) は目的物を得るために多数の工程を経る必要 がある。 したがって、 これらの方法はいずれも、 （E) — 3— （4， 一 （4" ーフノレオロフェニノレ） 一 2， ーシクロプロピノレキノ リ ン一 3， ーィノレ） プ 口ペンアルデヒ ドなどのキノ リン化合物の工業的に有利な製造方法とは言 い難い。
しかして、 本発明の目的は、 キノ リ ン化合物を、 工業的に入手容易で、 かつ取り扱いの容易な原料を用い、 短工程で、 効率よく工業的に有利に製 造し得る方法を提供することにある。
発明の開示
本発明によれば上記の目的は、 一般式 （ I I )
Figure imgf000004_0001
(式中、 R R 2、 R 3、 R 4、 R 5および R 6はそれぞれ水素原子、 ハロゲ ン原子、 保護されていてもよい水酸基、 置換基を有していてもよいアルキ ル基、 置換基を有していてもよいァリール基、 置換基を有していてもよい ァラルキル基、 置換基を有していてもよいアルコキシル基または置換基を 有していてもよいァリ一ルォキシ基を表す。）
で示されるキノ リ ンカルバルデヒ ド [以下、 これをキノ リンカルバルデヒ ド （ I I ) と称する] を一般式 ( I I I ) R'
N (III)
(式中、 R 7は置換基を有していてもよいアルキル基を表す。）
で示されるイミン化合物 [以下、 これをイミン化合物 （ I I I ) と称する] と反応させ、 次いで加水分解することを特徴とする一般式 ( I )
Figure imgf000005_0001
(式中、 R R 2、 R 3、 R 4、 R 5および R 6は前記定義のとおりである。） で示されるキノ リン化合物 [本明細書中、 キノ リ ン化合物 （ I ) と略記す る場合もある] の製造方法を提供することにより達成される。
好ましい実施態様において、 上記した R R2、 R 3および R 6が水素原 子であり、 R4がハロゲン原子であり、 R5が炭素数 1〜 6のアルキル基で ある。
より好ましい実施態様において、 上記した R R2、 R 3および R 6が水 素原子であり、 R4がフッ素原子であり、 R 5が炭素数 1〜 6のアルキル基 である。
さらに好ましい実施態様において、 上記した 1、 R2、 R 3および R 6が 水素原子であり、 R4がフッ素原子であり、 R5がイソプロピル基またはシ クロプロピル基である。
発明を実施するための最良の形態
本明細書において、 1、 R2、 R3、 R4、 R5および R 6がそれぞれ表す ハロゲン原子としては、 例えばフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素 原子などが挙げられ、 これらの中でもフッ素原子が好ましい。 Ri、 R2、 R3、 R4、 R5および Re がそれぞれ表す水酸基は保護されて いてもよく、 水酸基の保護基としては、 水酸基を保護する目的のために通 常用いられる保護基であれば特に制限はなく、 例えばべンジル基などのァ ラルキル基 ； トリメチルシリル基、 t e r t 一プチルジメチルシリ ノレ基、 t e r t ーブチルジフエニルシリノレ基などの三置換シリル基 ； メ トキシメ チル基、 1 ーェトキシェチル基、 テ トラヒ ドロフラニル基、 テトラヒ ドロ ビラ-ル基などのエーテル型保護基などが挙げられる。
Rl、 R2、 R 3、 R4、 R 5、 R 6および がそれぞれ表すアルキル基は、 直鎖状、 分岐鎖状または環状のいずれでもよい。 好ましくは炭素数 1〜 6 の直鎖状、分岐鎖状または環状のアルキル基、例えばメチル基、ェチル基、 n—プロピル基、 イソプロピル基、 n—プチル基、 イソプチル基、 t e r t 一プチル基、 n—ペンチル基、 n—へキシル基、 シクロプロピル基、 シ ク口へキシル基などが挙げられる。 これらのアルキル基は置換基を有して いてもよく、 かかる置換基としては、 例えば水酸基； メ トキシ基、 ェトキ シ基、 プロポキシ基、 ブトキシ基などの好ましくは炭素数 1〜 4のアルコ キシル基 ； フエニル基、 p—メ トキシフエ二ル基、 p—クロ口フエニル基 などの置換基を有していてもよい好ましく は炭素数 6〜 1 0のァリ ール 基 ； フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ョゥ素原子などのハロゲン原子な どが挙げられる。
1, R2、 R 3、 R 4、 R 5および R 6がそれぞれ表すァリール基としては、 好ましくは炭素数 6〜 1 0のァリール基、 例えばフエニル基、 ナフチル基 などが挙げられる。
Ri、 R R3、 R4、 ： R 5および: 6がそれぞれ表すァラルキル基として は、 アルキル部分として好ましくは炭素数 1〜 6のアルキル基を有し、 ァ リール部分として好ましくは炭素数 6〜 1 0のァリ一ル基を有するァラル キル基が挙げられ、 例えばべンジル基、 ナフチルメチル基などが挙げられ る。これらのァリール基おょぴァラルキル基は置換基を有していてもよく、 かかる置換基としては、 例えば水酸基 ； メチル基、 ェチル基、 n—プロピ ル基、 イソプロピノレ基、 n—ブチル基、 イソブチル基、 t e r t —ブチル 基、 n—ペンチル基、 n—へキシル基などの好ましくは炭素数 1〜 6のァ ルキル基 ； メ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 ブトキシ基などの好 ましくは炭素数 1〜 4のアルコキシル基 ； フエ-ル基、 p—メ トキシフエ -ル基、 p —クロ口フエ-ル基などの置換基を有していてもよい好ましく は炭素数 6〜 1 0のァ リール基 ； フッ素原子、 塩素原子、. 臭素原子、 ョゥ 素原子などのハロゲン原子などが挙げられる。
R ^ R 2、 R 3、 R 4、 R 5および R 6がそれぞれ表すアルコキシル基と し. ては、 好ましくは炭素数 1〜 4の直鎖状または分岐鎖状のアルコキシル基 が挙げられ、 例えばメ トキシ基、 ェトキシ基、 プロポキシ基、 ブトキシ基 などが挙げられる。これらのアルコキシル基は置換基を有していてもよく、 かかる置換基としては、 例えば水酸基 ； メ トキシ基、 エトキシ基、 プロボ キシ基、 プトキシ基などの好ましくは炭素数 1〜 4のアルコキシル基； フ ェニル基、 p —メ トキシフエ二ノレ基、 p —ク ロ 口 フエ二ノレ基などの置換基 を有していてもよい好ましくは炭素数 6〜 1 0 のァ リール基などが挙げら れる。
R l、 R 2、 R 3、 R 4、 R 5および R 6がそれぞれ表すァリ ールォキシ基と しては、 ァリール部分として好ましくは炭素数 6〜 1 0のァリ一ル基を有 するァリールォキシ基、 例えばフエノキシ基、 ナフチルォキシ基などが挙 げられる。 これらのァリールォキシ基は置換基を有していてもよく、 かか る置換基としては、例えば水酸基；メチル基、 ェチル基、 n —プロピル基、 イソプロピル基、 n—ブチル基、 イソプチル基、 t e r t—プチル基など の好ましくは炭素数 1〜 6のアルキル基 ； メ トキシ基、 ェトキシ基、 プロ ポキシ基、 ブトキシ基などの好ましくは炭素数 1〜 4のアルコキシル基 ； フエニル基、 p —メ トキシフエ-ノレ基、 p —クロ口 フエニル基などの置換 基を有していてもよい好ましくは炭素数 6〜 1 0のァリール基が挙げられ る。
キノ リンカルパルデヒ ド ( I I ) およびキノ リン化合物 ( I ) として、 好ましくは、 R i、 R R 3および R 6が水素原子であり、 R 4がハロゲン原 子であり、 R 5が炭素数 1〜6のアルキル基である化合物が挙げられる。 キノ リ ンカルパルデヒ ド （ I I ) およびキノ リン化合物 （ I ) として、 より好ましくは R R2、 R 3および R 6が水素原子であり、 R 4がフッ素原 子であり、 R 5が炭素数 1〜 6 のアルキル基である化合物が挙げられる。
キノ リンカルバルデヒ ド ( I I ) およびキノ リン化合物 ( I ) として、 さらに好ましくは 1、 R R 3および R 6が水素原子であり、 R4がフッ素 原子であり、 R 5 がイソプロピル基またはシク口プロピル基である化合物 が挙げられる。
ィミン化合物 ( I I I ) と して、 好ましくは R7 がェチル基、 n—プロ ピル基、 イソプロピル基、 n一プチル基、 ィソプチル基、 t e r t 一プチ ル基、 シク口ペンチル基、 シク口へキシル基である化合物が挙げられる。 ィミン化合物 （ I I I ) として、 より好ましくは がイソプロピル基、 n—プチノレ基、 イソプチノレ基、 e r t 一プチノレ基、 シクロへキシノレ基で ある化合物が挙げられる。
本発明のキノ リ ン化合物 ( I ) の製造方法は、 キノ リンカルパルデヒ ド ( I I ) をィミ ン化合物 （ I I I ) と反応させ、 次いで加水分解すること によって行われる。
本発明の方法では、 工業的に入手容易で、 かつ取り扱いの容易な原料を 用い、 短工程で、 効率よくキノ リ ン化合物 （ I ) を工業的に有利に製造す ることができる。
まず、 キノ リ ンカルバルデヒ ド ( I I ) をイミン化合物 ( I I I ) と反 応させる工程 [以下、 工程 1 と称する] について説明する。
工程 1においては塩基を存在させることが好ましく、 塩基としては、 例 えば炭酸ナトリ ゥム、 炭酸力リ ゥムなどのアル力リ金属炭酸塩； 水酸化ナ トリ ゥム、水酸化力リ ウムなどのアル力リ金属水酸化物；水素化リチウム、 水素化ナトリ ウム、 水素化力リ ゥムなどのアル力リ金属水素化物 ； メチル リチウム、 ェチルリチウム、 n一ブチノレリチウム、 s e c一ブチルリチウ ム、 t e r t 一プチルリチウム、 フエ二ルリチウムなどの有機リチウム化 合物 ； メチノレマグネシウムクロ リ ド、 ェチノレマグネシゥムプロミ ドなどの 了ルキルマグネシゥムハライ ド ； リチウムアミ ド、 ナト リ ウムアミ ド、 力 リ ウムアミ ド、 リチウムジェチルアミ ド、 リチウムジ （イソプロ ピル) ァ ミ ド、 リチウムビス （ト リメチルシリル） アミ ド、 ナト リ ウムビス （ト リ メチルシリル） アミ ド、 カ リ ウムビス （トリメチルシリル） アミ ド、 プロ モマグネシゥムジ (イソプロピル) アミ ドなどの金属ァミ ド ； リチウムメ トキシド、 ナト リ ウムメ トキシド、 ナト リ ウムエ トキシド、 ナ ト リ ウム お e r t ープトキシド、 カリ ウム t e r t—ブトキシドなどの金属ァ/レコキ シドなどが挙げられる。 これらの中でも、 入手性、 取り扱い易さ、 反応性 などの観点から、水素化ナト リ ウム、 n—プチルリチウム、 リチウムジ （ィ ソプロピル） アミ ドを使用するのが好ましい。 塩基の使用量は、 キノ リ ン カルパルデヒ ド （ I I ) に対して 0 . 1〜 1 0モル倍の範囲であることが 好ましく、 後処理の容易さ、 経済性などの観点から 0 . 1〜 5モル倍の範 囲であることがより好ましい。
工程 1において使用するィ ミン化合物 （ I I I ) と しては、 例えば、 ェ チリデンイソプロピルァミン、 ェチリデン II —プチルァミン、 ェチリデン ィソプチルァミ ン、 ェチリデン t e r t —プチノレアミン、 ェチリデンシク 口へキシルァミ ンなどが挙げられる。ィ ミン化合物（ I I I ) の使用量は、 キノ リ ンカルパルデヒ ド （ I I ) に対して 1 . 0〜 1 0モル倍の範囲であ ることが好ましく、 後処理の容易さ、 経済性の観点から 1 . 0〜5モル倍 の範囲であることがより好ましい。
工程 1は、 溶媒の存在下に行うのが好ましい。 溶媒と しては、 反応に悪 影響を及ぼさない限り特に制限はなく、 例えばペンタン、 へキサン、 ヘプ タン、 シクロへキサン、 メチルシクロへキサンなどの脂肪族炭化水素 ； ベ ンゼン、 トルエン、 キシレンなどの芳香族炭化水素 ； メタノール、 ェタノ 一ノレ、 ィソプロパノ一ノレ、 n—プタノ一ノレ、 t e r t —プタノ一ノレなどの ァノレコーノレ ； ジェチノレエーテノレ、 ジイ ソプロピノレエーテノレ、 t e r t —プ チノレメチノレエーテ/レ、 テ トラヒ ドロフラン、 ジォキサンなどのエーテノレ ； ベンゾ- ト リルなどの二 ト リル ； ピリジンなどの含窒素芳香族化合物 ； ジ メチルホルムアミ ド、 N—メチルピロ リ ドン、 N， N，一ジメチルイ ミダゾ リ ジノン、 へキサメチルホスホリ ック ト リアミ ドなどのアミ ドなどが挙げ られる。 これらの溶媒は 1種を単独で使用しても、 2種以上を混合して使 用してもよい。 これらの中でも、 取り扱い易さ、 入手性、 反応性などの観 点から、 ジイソプロピルエーテル、 t e r t —プチルメチルエーテル、 テ トラヒ ドロフランが好ましい。 溶媒の使用量は、 キノ リンカルバルデヒ ド ( I I ) に対して、 1〜 5 0質量倍の範囲であるのが好ましく、 経済性の 観点などから、 1〜 1 0質量倍の範囲であるのがより好ましい。
工程 1の反応温度は、使用するキノ リンカルバルデヒ ド（ I I )の種類、 ィミ ン化合物 （ I I I ) の種類、 塩基の種類、 溶媒の種類などにより異な るが、 通常、 一 1 0 0〜 1 3 0 °Cの範囲であることが好ましく、 一 3 0〜 1 0 0 °cの範囲であることがより好ましい。
工程 1の反応時間は、 反応温度などによっても異なるが、 通常、 0. 1 〜 2 4時間の範囲であることが好ましい。 反応は、 窒素、 ヘリ ウム、 アル ゴンなどの不活性ガスの雰囲気下に実施することが好ましい。
工程 1の操作手法に特に制限はなく、 例えば、 窒素、 ヘリ ウム、 ァルゴ ンなどの不活性ガスの雰囲気下に、 キノ リンカルパルデヒ ド （ I I )、 イミ ン化合物 （ I I I ) および溶媒の混合物中に塩基を添加する方法、 塩基中 にキノ リンカルパルデヒ ド （ I I )、 イミン化合物 （ I I I ) および溶媒の 混合物を添加する方法、 キノ リ ンカルパルデヒ ド （ I I )、 塩基おょぴ溶媒 の混合物中にイミン化合物 （ I I I ) を添加する方法、 キノ リ ンカルパル デヒ ド （ I I ) および溶媒の混合物中にィミン化合物 （ I I I ) と塩基を 別々に同時に添加する方法、 ィミン化合物 （ I I I ) および塩基の混合物 をキノ リンカルバルデヒ ド （ I I ) および溶媒の混合物中に添加する方法 などにより行うことができる。 工程 1の反応の停止は反応系内に水を添加 することなどにより行うことができる。 工程 1の反応は、 回分式、 連続式 のいずれでも行うことができる。
なお、 工程 1において使用するィミン化合物 （ I I I )、 例えばェチリデ ン t e r t 一プチルァミンは、 t e r t ーブチルァミンとァセ トアルデヒ ドを反応させることによって容易に製造することができる （米国特許第 2 5 8 2 1 2 8号明細書参照）。 工程 1により得られた反応混合物は、 通常の有機化合物の単離 ·精製に 用いられる方法により単離 · ||製することができるが、 本発明では該反応 混合物をそのまま以下に述べる次工程に供する。
次に、 工程 1で得られた反応混合物を、 加水分解することによりキノ リ ン化合物 （ I ) を得る工程 [以下、 工程 2 と称する] について説明する。 工程 2は、 水を含む溶媒中で、 例えば、 酸を作用させる一般的な加水分 解条件を適用することができる。 水の使用量に特に制限はないが、 通常、 工程 1 で用いるキノ リンカルバルデヒ ド ( I I ) に対して 1モル倍以上で あることが好ましく、 1〜 1 0 0 0モル倍の範囲であることがより好まし い o
工程 2において酸を使用する場合、 その酸としては、 例えば、 塩酸、 硫 酸、 リン酸などの鉱酸 ；酢酸、 プロピオン酸、 シユウ酸、 メタンスルホン 酸、 トルエンスルホン酸などの有機酸またはその水和物もしくはその塩な どが挙げられる。 酸の使用量に特に制限はないが、 通常、 工程 1で原料と して用いるキノ リンカルパルデヒ ド （ I I ) の使用量に対して 0 . 0 1〜 5モル倍の範囲であることが好ましい。
工程 2において使用する溶媒は工程 1において使用したものと同じ溶媒 を使用することができる。 溶媒の使用量は、 工程 1で原料として用いるキ ノ リンカルパルデヒ ド （ I I ) に対して、 1〜 5 0質量倍の範囲であるこ とが好ましく、 経済性の観点などから、 1〜 1 0質量倍の範囲であること がより好ましい。
工程 2の反応温度は、 使用する酸の種類、 溶媒の種類などにより異なる が、通常、 0〜 1 0 0 °Cの範囲であることが好ましい。 また、反応時間は、 反応温度によっても異なるが、 通常、 1〜 2 4時間の範囲であることが好 ましい。
工程 2の操作手法に特に制限はなく、 例えば、 工程 1において得られた 反応混合物、 水、 酸および溶媒を混合し、 所定温度にて攪拌することによ り行うことができる。 工程 2の反応は、 回分式、 連続式のいずれでも行う ことができる。 このようにして得られたキノ リン化合物 （ I ) は、 通常の有機化合物の 単離 ·精製に用いられる方法により単離 ·精製することができる。例えば、 反応終了後の反応液に、 必要に応じて炭酸水素ナトリ ウム水溶液、 ナトリ ゥムメ トキシドなどの塩基を加えて酸を中和した後、 ジェチルエーテル、 酢酸ェチル、 塩化メチレンなどの有機溶媒で抽出し、 有機層を濃縮して得 られる粗生成物を、 そのままキノ リン系化合物などの医薬品の合成中間体 として使用することができる。 また、 必要に応じて、 該粗生成物を、 再結 晶、 カラムクロマ トグラフィーなどにより、 さらにその純度を高めること ができる。
実施例
以下、 実施例により本発明を具体的に説明するが、 本発明はこれらの実 施例により何ら制限されるものではない。
参考例 1
温度計、 滴下ロートおよび磁気攪拌装置を備えた内容量 5 O O m l の三 つ口フラスコに t e r t—プチ/レアミ ン 1 6 6. 0 g ( 2. 2 7 m o 1 ) を入れ、 2 °Cに冷却した後、 滴下ロートよりァセ トアルデヒ ド 1 0 0. 0 g ( 2. 2 7 m o 1 ) を攪拌下に 2時間かけて滴下した。 滴下終了後、 さ らに 2時間攪拌し、 次いで水酸化カリ ウム 3 0. 0 g ( 0. 5 3 m o 1 ) を添加して 3 0分間攪拌した後、 静置し、 有機層と水層を分離して得られ た有機層に水酸化力リ ウム 1 0. O g ( 0. 1 8 m o 1 ) を添加し、 冷蔵 庫中で 1 5時間放置した。 上層を分離し、 常圧蒸留 （沸点： 7 7〜 8 2°C) し、 ェチリデン t e r t -プチルァミ ン 1 8 2. 3 g ( 1. 8 4 m o l 、 収率 8 1. 0 %) を得た。
参考例 2
温度計、 滴下ロートおょぴ磁気攪拌装置を備えた内容量 2 0 0 in 1 の三 つ口フラスコにシクロへキシノレアミン 2 4. 8 g ( 2 5 0 mm o 1 ) を入 れ、 2 °Cに冷却した後、 滴下ロー トよ りァセ トアルデヒ ド 1 1 . O g ( 2 5 0 mm o 1 ) を攪拌下に 2時間かけて滴下した。 滴下終了後、 さらに 2 時間攪拌し、 次いで、 トルエン 5 0 m 1 を添加して 3 0分間攪拌した後、 静置し、 有機層と水層を分離して得られた有機層を減圧蒸留 （沸点 ： 4 7 〜 4 8。じ/ 1 . 6 k P a ) し、 ェチリデンシクロへキシノレア ミ ン 1 2 5 · 8 g ( 2 0 6 mm o 1 、 収率 8 2. 5 %) を得た。
参考例 3
温度計、 滴下ロートおょぴ磁気攪拌装置を備えた内容量 2 0 O iii 1 の三 つ口フラスコに n—プチルァミン 1 8 .. 3 g ( 2 5 0 m m o 1 ) を入れ、 2 °Cに冷却した後、 滴下ロートよりァセトアルデヒ ド 1 1 . 0 g ( 2 5 0 mm o 1 ) を攪拌下に 2時間かけて滴下した。 滴下終了後、 さらに 2時間 攪拌し、 次いで、 ジイソプロピルエーテル 5 0 m l を添加して 3 0分間攪 拌した後、静置し、有機層と水層を分離して得られた有機層を常圧蒸留（沸 点 ： 9 8〜 1 0 5 °C) し、 ェチリデン n—ブチルァミン 2 0. 0 g ( 2 0
2 mm o 1、 収率 8 0 . 7 %) を得た。
実施例 1
温度計、 磁気攪拌装置および窒素風船を備えた内容量 5 0 m 1 の三つ口 フラスコに、 4一 ( 4， ーフノレオロフェニノレ） 一 2—シクロプロピノレキノ リン一 3—カルパノレデヒ ド 2. 0 g ( 6 . 9 mm o l )、 ェチリデン t e r ΐ一プチルァミ ン 1 . 4 g ( 1 4. 1 mm o 1 ) およぴテ トラヒ ドロフラ ン 1 0 m 1 を入れ、 6 3 °Cに昇温した後、 6 0質量％水素化ナトリ ウム 0 . 4 4 g ( 1 1 . 0 mm o 1 ) を 3時間かけて添加した。 添加終了後、 さら に 8時間攪拌した。 得られた反応混合液の一部を 1 0質量％酢酸水溶液中 にあけ、高速液体ク口マトグラフィ一による内部標準法分析を行った結果、 (E) 一 3 — （ 4， 一 （4 " ーフノレオ口フエ-ノレ） - 2 ' ーシクロプロピ ルキノ リ ン一 3， ーィノレ） プロペンアルデヒ ド 1 . 5 g ( 4. 7 mm o 1、 収率 6 8. 0 %) が生成していた。
融点 ： 1 2 4— 1 3 2 °C
iH— NMR ( 6 0 0 MH z , C D C 1 3, TM S， p p m) δ : 1 . 0 8 — 1 . 1 3 ( 2 H , m), 1 . 4 1 - 1 . 4 5 ( 2 H, m), 2. 3 2 — 2.
3 8 ( 1 H, m), 6 . 4 5 ( 1 H, d d , J = 8 , 1 6 H z )， 7 . 2 2 - 7. 2 5 ( 4 H， m)， 7. 3 5 - 7. 3 9 ( 2 H, m), 7. 5 6 ( 1 H， d , J = 1 6 H z ), 7. 6 7 ( 1 H, d d d， J = 3 , 6 , 8 H z ),
7. 9 8 ( 1 H, d , J = 8 H z ), 9. 5 1 ( 1 H, d , J = 8 H z ) 実施例 2
実施例 1 において、ェチリデン t e r t一プチルァミン 1 , 4 g ( 1 4. 1 mm o 1 ) に代えて、ェチリデンシクロへキシルァミン 1. 7 g ( 1 3.
8 mm o 1 ) を用いた以外は、 実施例 1 と同様の操作を行った。 得られた 反応混合液の一部を 1 0質量％酢酸水溶液中にあけ、 高速液体クロマトグ ラフィーによる内部標準法分析を行った結果、 （E) — 3— （4， 一 （4" 一フルオロフェニル) 一 2， ーシクロプロピノレキノ リ ン一 3 ' ーィル) プ 口ペンアルデヒ ド 1. 7 g ( 5. 4 mm o 1 、 収率 7 8. 3 %) が生成し ていた。
実施例 3
実施例 1において、ェチリデン t e r t --プチルァミン 1. 4 g ( 1 4. 1 mm o 1 ) に代えて、 ェチリデン n—プチルァミン 1. 4 g ( 1 4. 1 mm o 1 ) を用いた以外は、 実施例 1 と同様の操作を行った。 得られた反 応混合液の一部を 1 0質量％酢酸水溶液中にあけ、 高速液体クロマトグラ フィ一による内部標準法分析を行った結果、 （E) - 3 - (4， 一 （4 " 一 フノレオロフェニノレ） 一 2， ーシクロプロピノレキノ リ ン一 3， ーィノレ） プロ ペンアルデヒ ド 1 . 3 g ( 4. 2 mm o l、 収率 6 0. 3 %) が生成して レ、た c
産業上の利用可能性
本発明によれば、 医薬 ·農薬などの合成中間体として有用なキノ リ ン化 合物、 例えばコレステロール生合成の律速酵素である HMG— C o A還元 酵素の阻害剤と して知られるキノ リン系化合物の重要な合成中間体である (E ) 一 3— ( 4， 一 （4，， 一フルオロフェニル) 一 2， ーシクロプロピ ルキノ リ ン一 3， 一ィル） プロペンァノレデヒ ドなどのキノ リ ン化合物を、 短工程で、 効率よく工業的に有利に製造することができる。 本発明は、 日本に出願された特願 2 0 0 3— 1 0 2 1 3 4を基礎として おり、 その內容は本明細書に全て包含されるものである。

Claims

請求の範囲
. 一般式 （ I I )
Figure imgf000016_0001
(式中、 Rl、 R2、 R 3、 R 4、 R 5および R 6はそれぞれ水素原子、 ノヽロゲ ン原子、 保護されていてもよい水酸基、 置換基を有していてもよいアルキ ル基、 置換基を有していてもよいァリール基、 置換基を有していてもよい ァラルキル基、 置換基を有していてもよいアルコキシル基または置換基を 有していてもよいァリ一ルォキシ基を表す。）
で示されるキノ リンカルバルデヒ ドを一般式 （ I I I )
Figure imgf000016_0002
(式中、 R 7は置換基を有していてもよいアルキル基を表す。）
で示されるィミン化合物と反応させ、 次いで加水分解することを特徴とす る一般式 （ I )
Figure imgf000016_0003
(式中、 R R2、 R 3、 R 4、 R5および R 6は前記定義のとおりである。） で示されるキノ リン化合物の製造方法。
PCT/JP2004/002464 2003-04-04 2004-03-01 キノリン化合物の製造方法 WO2004089907A1 (ja)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2005505176A JPWO2004089907A1 (ja) 2003-04-04 2004-03-01 キノリン化合物の製造方法
CA002521238A CA2521238A1 (en) 2003-04-04 2004-03-01 Process for producing quinoline compound
EP04716036A EP1614682A4 (en) 2003-04-04 2004-03-01 METHOD FOR PRODUCING A CHINOLINE COMPOUND
AU2004228485A AU2004228485A1 (en) 2003-04-04 2004-03-01 Process for producing quinoline compound
US10/551,777 US20060276653A1 (en) 2003-04-04 2004-03-01 Process for producing quinoline compound

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2003102134 2003-04-04
JP2003-102134 2003-04-04

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2004089907A1 true WO2004089907A1 (ja) 2004-10-21

Family

ID=33156790

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2004/002464 WO2004089907A1 (ja) 2003-04-04 2004-03-01 キノリン化合物の製造方法

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20060276653A1 (ja)
EP (1) EP1614682A4 (ja)
JP (1) JPWO2004089907A1 (ja)
KR (1) KR20050111791A (ja)
CN (1) CN1768039A (ja)
AU (1) AU2004228485A1 (ja)
CA (1) CA2521238A1 (ja)
WO (1) WO2004089907A1 (ja)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102005057077B4 (de) 2004-11-30 2011-04-14 Hyundai Motor Co. Vorrichtung zum Scannen von Zuständen von Motoröl
EP2423195A1 (en) * 2010-07-26 2012-02-29 LEK Pharmaceuticals d.d. Process for the preparation of key intermediates for the synthesis of statins or pharmaceutically acceptable salts thereof
CN102060761B (zh) * 2011-01-11 2012-10-17 浙江大学 一种制备喹啉衍生物的方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3905908A1 (de) * 1989-02-25 1990-09-06 Bayer Ag Substituierte chinoline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
JP2001316369A (ja) * 2000-02-21 2001-11-13 Kuraray Co Ltd キノリン誘導体の製造方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2001232342A1 (en) * 2000-02-21 2001-08-27 Kuraray Co. Ltd. Processes for preparing quinoline derivatives and intermediates thereof

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3905908A1 (de) * 1989-02-25 1990-09-06 Bayer Ag Substituierte chinoline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
JP2001316369A (ja) * 2000-02-21 2001-11-13 Kuraray Co Ltd キノリン誘導体の製造方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GAUDEMAR M. ET AL.: "Preparation of (E)-alpha,béta-unsaturated aromatic aldehydes by high stereoselective olefinformylation", TETRAHEDRON LETTERS, vol. 31, no. 3, 1990, pages 349 - 352, XP000095774 *
MEYERS A.I. ET AL.: "Convenient Preparation of alpha,béta-Unsaturated Aldehydes", J. ORG. CHEM., vol. 43, no. 19, 1978, pages 3788 - 3789, XP002980069 *
See also references of EP1614682A4 *

Also Published As

Publication number Publication date
JPWO2004089907A1 (ja) 2006-07-06
EP1614682A1 (en) 2006-01-11
CA2521238A1 (en) 2004-10-21
EP1614682A4 (en) 2007-12-05
CN1768039A (zh) 2006-05-03
US20060276653A1 (en) 2006-12-07
AU2004228485A1 (en) 2004-10-21
KR20050111791A (ko) 2005-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6949668B2 (en) Process for producing 5-(3-cyanophenyl)-3-formylbenzoic acid compound
US6156925A (en) Process for the preparation of halogenated phenylmaloates
JP5035863B2 (ja) キノロン抗生物質中間体の調製方法
WO2004089907A1 (ja) キノリン化合物の製造方法
JP4165858B2 (ja) ｔｅｒｔ−アミロキシハロゲノベンゼン化合物とその製法およびｔｅｒｔ−アミロキシシアノビフェニル化合物とその製法、並びにシアノヒドロキシビフェニル化合物の製法
EP1262476B1 (en) Processes for preparing quinoline derivatives and intermediates thereof
CN112851652B (zh) 一种2-(取代氧杂蒽基)苯并呋喃类化合物的催化氧化合成方法
JP4176201B2 (ja) ５−ハロゲノ−２−置換ピリジンの製造方法
US5247124A (en) Process for the preparation of substituted styrenes
JP4867071B2 (ja) キノリン誘導体の製造方法
WO2005095317A1 (ja) ハロゲン化不飽和カルボニル化合物の製造方法
US6815559B2 (en) Process for producing 3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropionic acid or its derivative
KR100735587B1 (ko) 퀴놀론계 항생제 중간체의 제조 방법
JP4667589B2 (ja) ２，４−ジヒドロキシピリジンの製造方法
JP3820827B2 (ja) ケトンの製法
JP2000344722A (ja) ４−ヒドロキシメチル−１−アミノシクロペント−２−エン誘導体の製造方法
FR2696746A1 (fr) Dérivés de l'acide benzèneborinique, leur préparation et leur utilisation comme intermédiaires de synthèse.
JP4663105B2 (ja) ２−スルホニル−４−オキシピリジン誘導体の製造方法
JP2001172274A (ja) ４−アセチルテトラヒドロピランの製法
JP3864657B2 (ja) 芳香族アクリロニトリルの製造法
US6291696B2 (en) Preparation of tris (trimethylsilyl) silylethyl esters
JP2009143885A (ja) アセトフェノン誘導体の製造法
JP2004331515A (ja) ３−アセトキシスチレンの製造方法
JP2002308815A (ja) ラバンジュラールの製造方法
US5210278A (en) Process for the preparation of bisarylalkyl ethers

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BW BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NA NI NO NZ OM PG PH PL PT RO RU SC SD SE SG SK SL SY TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): BW GH GM KE LS MW MZ SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IT LU MC NL PL PT RO SE SI SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2005505176

Country of ref document: JP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 171021

Country of ref document: IL

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 20048087245

Country of ref document: CN

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2004228485

Country of ref document: AU

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2006276653

Country of ref document: US

Ref document number: 2521238

Country of ref document: CA

Ref document number: 10551777

Country of ref document: US

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1020057018853

Country of ref document: KR

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2004228485

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20040301

Kind code of ref document: A

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2004228485

Country of ref document: AU

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2004716036

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2856/CHENP/2005

Country of ref document: IN

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1020057018853

Country of ref document: KR

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2004716036

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 10551777

Country of ref document: US