JPWO2002081451A6 - 7−キノリニル−3,5−ジヒドロキシヘプト−6−エン酸エステルの製造法 - Google Patents
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Abstract
Description
技術分野
本発明は7−キノリニル−3,5−ジヒドロキシヘプト−6−エン酸エステルの製造法に関する。
さらに詳しくは、コレステロール低下剤であるHMG−CoA還元酵素阻害剤の合成中間体として有用な、(E)−7−[2−シクロプロピル−4−(4−フルオロフェニル)−キノリン−3−イル]−3,5−ジヒドロキシヘプト−6−エン酸エステルを工業的に、有利に効率よく製造する方法に関する。
背景技術
(E)−7−[2−シクロプロピル−4−(4−フルオロフェニル)−キノリン−3−イル]−3,5−ジヒドロキシヘプト−6−エン酸エステルはHMG−CoA還元酵素阻害剤の合成中間体として有用な中間体であり、その製造法としては、特開平1−279866号公報、米国特許5856336号公報、欧州特許0304063B1号公報に水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4)を使用した下記製造法が記載してある。
また本発明のように、β−ヒドロキシケトン類を水素化ホウ素ナトリウムで還元して1,3−ジオール類を製造する際に、ホウ素化合物を共存させておくことにより選択的な還元反応が進行することは従来から知られており、1)特開昭61−40243号公報、欧州特許0164049A2号公報には、トリエチルボランの存在下での、2)Chemistry Letters,1980,1415には、トリブチルボランの存在下での、また、3)Chemistry Letters,1987,1923には、ジエチルメトキシボランの存在下での反応が記載されている。
更にその際に、還元反応終了後のホウ素化合物の処理のために、1)及び2)では、テトラヒドロフラン反応溶媒のまま反応液を30%過酸化水素水中に注いだ後、水と分離する溶媒を加えて抽出操作を行ない生成物を得ており、また3)では、反応終了後メタノールを加え、メタノールとの共沸による操作を行ない、その後通常の抽出操作により生成物を得ている。
以上のように、ホウ素化合物を共存させたβ−ヒドロキシケトン類の還元反応では、生成物を効率良く得るためには還元反応終了後にホウ素化合物の処理を行なう必要がある。
しかし、上記1)、2)及び3)の報告にある反応終了後のホウ素化合物の処理方法では、少量の実験室レベルでの製造には特に大きな問題はないが、スケールアップに際しては、1)及び2)の方法では、過酸化水素水の大量使用による環境上の廃液処理の問題が、3)の方法では大量のメタノールを使用しなければ完全にはホウ素化合物の処理ができず生産効率の面で難点がある等、いずれも工業的に有利な製造法とは言い難い。
また本発明の化合物は、還元反応終了後に得られた生成物から目的物を単離するには、還元反応終了後のホウ素化合物の処理を行なわないと目的物が容易に単離できないことも判明した。
従って、本発明の目的は(E)−7−「2−シクロプロピル−4−(4−フルオロフェニル)−キノリン−3−イル]−3,5−ジヒドロキシヘプト−6−エン酸エステルを簡便にかつ工業的に有利に製造する方法を提供することにある。
発明の開示
本発明者らはこのような問題点を解決すべく種々検討した結果、上記のような廃液処理や生産効率の面で工業的に有利な製造方法を見い出し、本発明に至った。
即ち、本発明は、式[I]、
(式中、Rはアルキル基、又はアリール基を表わす。)
で示される化合物、又は、式[II]、
(式中、Rは前記に同じ。)
で示される化合物を、式「III]、
(式中、R′及びR″はそれぞれ独立にアルキル基を表わす。)
で示されるホウ素化合物の存在下、水素化ホウ素ナトリウムで還元した後に、反応混合物を過酸化水素水で処理することを特徴とする、式[IV]、
(式中、Rは前記に同じ。)
で示される7−キノリニル−3,5−ジヒドロキシヘプト−6−エン酸エステルの製造法に関する。
発明を実施するための最良の形態
以下、更に詳細に本発明を説明する。
まず、本明細書における各語句について説明する。
本明細書中、「n」はノルマルを、「i」はイソを、「s」はセカンダリーを、「t」はターシャリーを、「c」シクロを、「p」はパラを、「o」はオルトを意味する。
置換基Rは、アルキル基又はアリール基を表わす。
該アルキル基は、直鎖、分岐もしくは環状のアルキル基であり、例えば、C1−4アルキル基が挙げられ、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、c−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、c−ブチル、1−メチル−c−プロピル、2−メチル−c−プロピル等が挙げられる。
該アリール基はフェニル基等が挙げられる。
置換基Rとして好ましくは、メチル及びエチル等が挙げられる。
置換基R′及びR″は、それぞれ独立にアルキル基を表わす。
該アルキル基は、直鎖、分岐もしくは環状のアルキル基であり、例えば、C1−4アルキル基が挙げられ、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、c−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、c−ブチル、1−メチル−c−プロピル、2−メチル−c−プロピル等が挙げられる。
置換基R′及びR″として好ましくは、メチル及びエチル等が挙げられる。
原料である式[I]又は式[II]で示される化合物は、特開平1−279866号公報、特開平8−92217号公報及び特開平8−127585号公報に記載の方法等で製造することができる。
本発明は、原料である式[I]又は式[II]で表される化合物が、光学活性体である製造法に適用することができる。このような光学活性体として、5S体[I]、3R体[II]を挙げることができる。
式[III]のホウ素化合物としては、通常、市販品を使用することができ、例えば、ジエチルメトキシボラン、ジブチルメトキシボラン、ジエチルエトキシボラン、ジブチルエトキシボラン等が挙げられ、好ましくは、ジエチルメトキシボランが挙げられる。
ホウ素化合物の使用量は、原料の基質に対して、0.1モル倍から5モル倍の範囲、好ましくは、0.8モル倍から3モル倍の範囲、より好ましくは、1モル倍から1.5モル倍の範囲である。
還元剤の水素化ホウ素ナトリウムの使用量は、原料の基質に対して、0.5モル倍から5モル倍の範囲、好ましくは、0.8モル倍から2.5モル倍の範囲である。
還元反応で使用する溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、クロルベンゼン、o−ジクロルベンゼン等の芳香族炭化水素類、n−ヘキサン、シクロヘキサン、n−オクタン、n−デカン等の脂肪族炭化水素類、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン(THF)、ジエチルエーテル、t−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン等のエーテル類、メタノール、エタノール、n−プロパノール、i−プロパノール、n−ブタノール等のアルコール類等が挙げられ、好ましくは、トルエン、テトラヒドロフラン(THF)、メタノール等が挙げられ、より好ましくは、テトラヒドロフランとメタノールの混合溶媒である。
反応溶媒の使用量は、原料の基質に対して2質量倍から100質量倍の範囲、好ましくは、5質量倍から30質量倍の範囲である。
反応温度は、通常−100℃から0℃の範囲、好ましくは、−100℃から−30℃の範囲、より好ましくは−90℃から−60℃の範囲である。
本発明における水素化ホウ素ナトリウムによる還元の反応様式は、式[I]又は式[II]の基質と式[III]のホウ素化合物を溶媒に溶解した後に、設定の温度で水素化ホウ素ナトリウムを添加してもよいし、式[III]のホウ素化合物と水素化ホウ素ナトリウムを先に溶媒に入れた後、式[I]又は式[II]の基質を滴下する方法のどちらでも構わない。
本発明は、還元反応が終了した後にホウ素化合物の処理のために過酸化水素水処理をすることが特徴であるが、反応溶媒として芳香族炭化水素類、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、水に不溶なエーテル類等を使用した場合には、反応混合物を一旦水洗処理した後そのまま過酸化水素水を加えて、処理するのが望ましい。
また、還元反応にテトラヒドロフランやアルコール類等の水に可溶な溶媒を使用した場合には、一旦、トルエン等の水と分離する溶媒を加えて水に可溶な反応溶媒を留去した後に、過酸化水素水を加えて、処理するのが望ましい。
過酸化水素水で処理する際の溶媒としては、水と分離する溶媒が好ましく、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、クロルベンゼン、o−ジクロルベンゼン等の芳香族炭化水素類、n−ヘキサン、シクロヘキサン、n−オクタン、n−デカン等の脂肪族炭化水素類、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類等が挙げられ、好ましくは、トルエンが挙げられる。
溶媒の使用量は、原料の基質に対して2質量倍から100質量倍の範囲、好ましくは、5質量倍から30質量倍の範囲である。
過酸化水素水は、濃度は特に限定はないが、取り扱い等の面から通常、市販されている、取り扱いの容易な35%過酸化水素水が好ましい。
過酸化水素水の使用量は、反応を促進させるために大過剰を使用することができるが、環境の面から、基質に対して、等モル倍から50モル倍の範囲、好ましくは、等モル倍から20モル倍の範囲である。
温度は、0℃から100℃の範囲、好ましくは、10℃から50℃の範囲である。
処理時間は、使用する溶媒、過酸化水素の量、及び温度によって異なるが、1から100時間である。
更に、過酸化水素水の処理の際に、無機塩基を共存させておくことで、反応を促進させることができる。
無機塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等の水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム等の炭酸塩、が挙げられ、好ましくは、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムが挙げられる。
無機塩基の使用量は、基質に対して、0.1モル倍から20モル倍の範囲、好ましくは、0.5モル倍から5モル倍の範囲である。
反応終了後は、過酸化水素水を分離した後、更に水洗処理し、必要であれば亜硫酸ナトリウム等の還元剤で処理した後、トルエン又はトルエンと他の混合溶媒から再結晶する事により、(E)−7−[2−シクロプロピル−4−(4−フルオロフェニル)−キノリン−3−イル]−3,5−ジヒドロキシヘプト−6−エン酸エステルを単離する事が出来る。
更に、必要に応じて、酢酸エチルとn−ヘプタンの混合溶媒から再結晶する事により、高純度の(E)−7−[2−シクロプロピル−4−(4−フルオロフェニル)−キノリン−3−イル]−3,5−ジヒドロキシヘプト−6−エン酸エステルを得ることができる。
実施例
以下、本発明について実施例を挙げて詳述するが、本発明はこれらの実施例に何ら限定されるものではない。
尚、(E)−7−[2−シクロプロピル−4−(4−フルオロフェニル)−キノリン−3−イル]−3,5−ジヒドロキシヘプト−6−エン酸エステルのHPLC(高速液体クロマトグラフィー)を用いた定量分析は、以下に示す条件で行った。
カラム :L−Column ODS(財団法人化学物質評価研究機構製)
溶離液 :エタノール/THF/0.01M 酢酸アンモニウム=45/3/52
カラム温度:40℃
流速 :1.0mL/分
測定波長 :254nm
保持時間 :約27分
実施例1
反応フラスコを窒素置換後、(E)−7−[2−シクロプロピル−4−(4−フルオロフェニル)−キノリン−3−イル]−5−ヒドロキシ−3−オキソヘプト−6−エン酸エチルエステル(以後、MOLEと略す。)(29.90g、66.8mmol)をTHF(148.7g)とメタノール(54.9g)に溶解して−75℃に冷却する。
別の反応フラスコを窒素置換後、THF(43.2g)、ジエチルメトキシボラン(1.0M/THF液、80mL)を仕込、更に水素化ホウ素ナトリウム(3.31g、87.5mmol)を加えてその懸濁液を−75℃に冷却し、これに、先のMOLE/THF/メタノール溶液を−75℃〜−70℃で滴下した。
滴下終了後、更に−75℃で1時間撹拌した後、酢酸(6.5mL)とトルエン(10g)を仕込んだ反応フラスコに滴下し、反応をクエンチした。
反応液を35℃〜40℃に昇温後、減圧下でTHF及びメタノールを留去した。
留去後、トルエン(311g)を加え溶解した後、水(230g)で水洗を2回行なった。
その結果、379.6gの有機層が得られた。
得られた有機層をHPLCで定量したところ、生成物の還元体(ボラン配位体を含む)は27.93g(収率93%)含まれていた。
また、その有機層をNMRにより、生成物の(E)−7−[2−シクロプロピル−4−(4−フルオロフェニル)−キノリン−3−イル]−3,5−ジヒドロキシヘプト−6−エン酸エチルエステル(以後、DOLEと略す。)とそのボラン配位体を確認したところ、ボラン配位体が20%存在していた。
次に、得られた有機層のうち17.7g(DOLEとして1.30g、2.9mmol含有)をとり、それに無水炭酸ナトリウム(307mg、2.9mmol)と35%過酸化水素水(2.8g、29mmol)を加えて、30℃〜35℃で3時間撹拌した。
反応液をNMRによりボラン配位体を確認したところ、0%であった。
過酸化水素水処理終了後、分液し、更に水(3.8g)を加えて水洗し、4%ピロ亜硫酸ナトリウム水溶液(4.0g)で洗浄後、更に水(3.8g)で水洗を2回行なった。
得られた有機層をHPLCで定量したところ、DOLEは1.28g含まれていた。
有機層を40℃〜50℃に昇温後、減圧下でトルエンを留去した。
留去後、酢酸エチル(2.56g)とn−ヘプタン(4.39g)から再結晶することにより、1.22gのDOLEを結晶として得た。
実施例2
実施例1で得られた、生成物を27.93g(ボラン配位体20%を含む)含んだ有機層379.6gのうち、17.7g(DOLEとして1.30g、2.9mmol含有)をとり、それに50%炭酸カリウム水溶液(800mg、2.9mmol)と35%過酸化水素水(2.8g、29mmol)を加えて、30℃〜35℃で3時間撹拌した。
反応液をNMRによりボラン配位体を確認したところ、0%であった。
過酸化水素水処理終了後、実施例1と同様に水洗等を行なった。
得られた有機層をHPLCで定量したところ、DOLEは1.20g含まれていた。
有機層を40℃〜50℃に昇温後、減圧下でトルエンを留去した。
留去後、酢酸エチル(2.56g)とn−ヘプタン(4.39g)から再結晶することにより、1.14gのDOLEを結晶として得た。
参考例1
実施例1で得られた、生成物を27.93g(ボラン配位体20%を含む)含んだ有機層379.6gのうち、17.7g(DOLEとして1.30g、2.9mmol含有)をとり、本発明の過酸化水素水処理をせずにそのまま40℃〜50℃に昇温後、減圧下でトルエンを留去した。
留去後、酢酸エチル(2.56g)とn−ヘプタン(4.39g)から再結晶を試みたが、結晶化せず、油層が分離しただけであり、DOLEを結晶として単離することができなかった。
産業上の利用可能性
本発明に従えば、HMG−CoA還元酵素阻害剤の有用な合成中間体である(E)−7−[2−シクロプロピル−4−(4−フルオロフェニル)−キノリン−3−イル]−3,5−ジヒドロキシヘプト−6−エン酸エステルを好収率でかつ工業的に有利に製造することができる。
本発明は7−キノリニル−3,5−ジヒドロキシヘプト−6−エン酸エステルの製造法に関する。
さらに詳しくは、コレステロール低下剤であるHMG−CoA還元酵素阻害剤の合成中間体として有用な、(E)−7−[2−シクロプロピル−4−(4−フルオロフェニル)−キノリン−3−イル]−3,5−ジヒドロキシヘプト−6−エン酸エステルを工業的に、有利に効率よく製造する方法に関する。
背景技術
(E)−7−[2−シクロプロピル−4−(4−フルオロフェニル)−キノリン−3−イル]−3,5−ジヒドロキシヘプト−6−エン酸エステルはHMG−CoA還元酵素阻害剤の合成中間体として有用な中間体であり、その製造法としては、特開平1−279866号公報、米国特許5856336号公報、欧州特許0304063B1号公報に水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4)を使用した下記製造法が記載してある。
また本発明のように、β−ヒドロキシケトン類を水素化ホウ素ナトリウムで還元して1,3−ジオール類を製造する際に、ホウ素化合物を共存させておくことにより選択的な還元反応が進行することは従来から知られており、1)特開昭61−40243号公報、欧州特許0164049A2号公報には、トリエチルボランの存在下での、2)Chemistry Letters,1980,1415には、トリブチルボランの存在下での、また、3)Chemistry Letters,1987,1923には、ジエチルメトキシボランの存在下での反応が記載されている。
更にその際に、還元反応終了後のホウ素化合物の処理のために、1)及び2)では、テトラヒドロフラン反応溶媒のまま反応液を30%過酸化水素水中に注いだ後、水と分離する溶媒を加えて抽出操作を行ない生成物を得ており、また3)では、反応終了後メタノールを加え、メタノールとの共沸による操作を行ない、その後通常の抽出操作により生成物を得ている。
以上のように、ホウ素化合物を共存させたβ−ヒドロキシケトン類の還元反応では、生成物を効率良く得るためには還元反応終了後にホウ素化合物の処理を行なう必要がある。
しかし、上記1)、2)及び3)の報告にある反応終了後のホウ素化合物の処理方法では、少量の実験室レベルでの製造には特に大きな問題はないが、スケールアップに際しては、1)及び2)の方法では、過酸化水素水の大量使用による環境上の廃液処理の問題が、3)の方法では大量のメタノールを使用しなければ完全にはホウ素化合物の処理ができず生産効率の面で難点がある等、いずれも工業的に有利な製造法とは言い難い。
また本発明の化合物は、還元反応終了後に得られた生成物から目的物を単離するには、還元反応終了後のホウ素化合物の処理を行なわないと目的物が容易に単離できないことも判明した。
従って、本発明の目的は(E)−7−「2−シクロプロピル−4−(4−フルオロフェニル)−キノリン−3−イル]−3,5−ジヒドロキシヘプト−6−エン酸エステルを簡便にかつ工業的に有利に製造する方法を提供することにある。
発明の開示
本発明者らはこのような問題点を解決すべく種々検討した結果、上記のような廃液処理や生産効率の面で工業的に有利な製造方法を見い出し、本発明に至った。
即ち、本発明は、式[I]、
(式中、Rはアルキル基、又はアリール基を表わす。)
で示される化合物、又は、式[II]、
(式中、Rは前記に同じ。)
で示される化合物を、式「III]、
(式中、R′及びR″はそれぞれ独立にアルキル基を表わす。)
で示されるホウ素化合物の存在下、水素化ホウ素ナトリウムで還元した後に、反応混合物を過酸化水素水で処理することを特徴とする、式[IV]、
(式中、Rは前記に同じ。)
で示される7−キノリニル−3,5−ジヒドロキシヘプト−6−エン酸エステルの製造法に関する。
発明を実施するための最良の形態
以下、更に詳細に本発明を説明する。
まず、本明細書における各語句について説明する。
本明細書中、「n」はノルマルを、「i」はイソを、「s」はセカンダリーを、「t」はターシャリーを、「c」シクロを、「p」はパラを、「o」はオルトを意味する。
置換基Rは、アルキル基又はアリール基を表わす。
該アルキル基は、直鎖、分岐もしくは環状のアルキル基であり、例えば、C1−4アルキル基が挙げられ、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、c−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、c−ブチル、1−メチル−c−プロピル、2−メチル−c−プロピル等が挙げられる。
該アリール基はフェニル基等が挙げられる。
置換基Rとして好ましくは、メチル及びエチル等が挙げられる。
置換基R′及びR″は、それぞれ独立にアルキル基を表わす。
該アルキル基は、直鎖、分岐もしくは環状のアルキル基であり、例えば、C1−4アルキル基が挙げられ、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、c−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、c−ブチル、1−メチル−c−プロピル、2−メチル−c−プロピル等が挙げられる。
置換基R′及びR″として好ましくは、メチル及びエチル等が挙げられる。
原料である式[I]又は式[II]で示される化合物は、特開平1−279866号公報、特開平8−92217号公報及び特開平8−127585号公報に記載の方法等で製造することができる。
本発明は、原料である式[I]又は式[II]で表される化合物が、光学活性体である製造法に適用することができる。このような光学活性体として、5S体[I]、3R体[II]を挙げることができる。
式[III]のホウ素化合物としては、通常、市販品を使用することができ、例えば、ジエチルメトキシボラン、ジブチルメトキシボラン、ジエチルエトキシボラン、ジブチルエトキシボラン等が挙げられ、好ましくは、ジエチルメトキシボランが挙げられる。
ホウ素化合物の使用量は、原料の基質に対して、0.1モル倍から5モル倍の範囲、好ましくは、0.8モル倍から3モル倍の範囲、より好ましくは、1モル倍から1.5モル倍の範囲である。
還元剤の水素化ホウ素ナトリウムの使用量は、原料の基質に対して、0.5モル倍から5モル倍の範囲、好ましくは、0.8モル倍から2.5モル倍の範囲である。
還元反応で使用する溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、クロルベンゼン、o−ジクロルベンゼン等の芳香族炭化水素類、n−ヘキサン、シクロヘキサン、n−オクタン、n−デカン等の脂肪族炭化水素類、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン(THF)、ジエチルエーテル、t−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン等のエーテル類、メタノール、エタノール、n−プロパノール、i−プロパノール、n−ブタノール等のアルコール類等が挙げられ、好ましくは、トルエン、テトラヒドロフラン(THF)、メタノール等が挙げられ、より好ましくは、テトラヒドロフランとメタノールの混合溶媒である。
反応溶媒の使用量は、原料の基質に対して2質量倍から100質量倍の範囲、好ましくは、5質量倍から30質量倍の範囲である。
反応温度は、通常−100℃から0℃の範囲、好ましくは、−100℃から−30℃の範囲、より好ましくは−90℃から−60℃の範囲である。
本発明における水素化ホウ素ナトリウムによる還元の反応様式は、式[I]又は式[II]の基質と式[III]のホウ素化合物を溶媒に溶解した後に、設定の温度で水素化ホウ素ナトリウムを添加してもよいし、式[III]のホウ素化合物と水素化ホウ素ナトリウムを先に溶媒に入れた後、式[I]又は式[II]の基質を滴下する方法のどちらでも構わない。
本発明は、還元反応が終了した後にホウ素化合物の処理のために過酸化水素水処理をすることが特徴であるが、反応溶媒として芳香族炭化水素類、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、水に不溶なエーテル類等を使用した場合には、反応混合物を一旦水洗処理した後そのまま過酸化水素水を加えて、処理するのが望ましい。
また、還元反応にテトラヒドロフランやアルコール類等の水に可溶な溶媒を使用した場合には、一旦、トルエン等の水と分離する溶媒を加えて水に可溶な反応溶媒を留去した後に、過酸化水素水を加えて、処理するのが望ましい。
過酸化水素水で処理する際の溶媒としては、水と分離する溶媒が好ましく、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、クロルベンゼン、o−ジクロルベンゼン等の芳香族炭化水素類、n−ヘキサン、シクロヘキサン、n−オクタン、n−デカン等の脂肪族炭化水素類、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類等が挙げられ、好ましくは、トルエンが挙げられる。
溶媒の使用量は、原料の基質に対して2質量倍から100質量倍の範囲、好ましくは、5質量倍から30質量倍の範囲である。
過酸化水素水は、濃度は特に限定はないが、取り扱い等の面から通常、市販されている、取り扱いの容易な35%過酸化水素水が好ましい。
過酸化水素水の使用量は、反応を促進させるために大過剰を使用することができるが、環境の面から、基質に対して、等モル倍から50モル倍の範囲、好ましくは、等モル倍から20モル倍の範囲である。
温度は、0℃から100℃の範囲、好ましくは、10℃から50℃の範囲である。
処理時間は、使用する溶媒、過酸化水素の量、及び温度によって異なるが、1から100時間である。
更に、過酸化水素水の処理の際に、無機塩基を共存させておくことで、反応を促進させることができる。
無機塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等の水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム等の炭酸塩、が挙げられ、好ましくは、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムが挙げられる。
無機塩基の使用量は、基質に対して、0.1モル倍から20モル倍の範囲、好ましくは、0.5モル倍から5モル倍の範囲である。
反応終了後は、過酸化水素水を分離した後、更に水洗処理し、必要であれば亜硫酸ナトリウム等の還元剤で処理した後、トルエン又はトルエンと他の混合溶媒から再結晶する事により、(E)−7−[2−シクロプロピル−4−(4−フルオロフェニル)−キノリン−3−イル]−3,5−ジヒドロキシヘプト−6−エン酸エステルを単離する事が出来る。
更に、必要に応じて、酢酸エチルとn−ヘプタンの混合溶媒から再結晶する事により、高純度の(E)−7−[2−シクロプロピル−4−(4−フルオロフェニル)−キノリン−3−イル]−3,5−ジヒドロキシヘプト−6−エン酸エステルを得ることができる。
実施例
以下、本発明について実施例を挙げて詳述するが、本発明はこれらの実施例に何ら限定されるものではない。
尚、(E)−7−[2−シクロプロピル−4−(4−フルオロフェニル)−キノリン−3−イル]−3,5−ジヒドロキシヘプト−6−エン酸エステルのHPLC(高速液体クロマトグラフィー)を用いた定量分析は、以下に示す条件で行った。
カラム :L−Column ODS(財団法人化学物質評価研究機構製)
溶離液 :エタノール/THF/0.01M 酢酸アンモニウム=45/3/52
カラム温度:40℃
流速 :1.0mL/分
測定波長 :254nm
保持時間 :約27分
実施例1
反応フラスコを窒素置換後、(E)−7−[2−シクロプロピル−4−(4−フルオロフェニル)−キノリン−3−イル]−5−ヒドロキシ−3−オキソヘプト−6−エン酸エチルエステル(以後、MOLEと略す。)(29.90g、66.8mmol)をTHF(148.7g)とメタノール(54.9g)に溶解して−75℃に冷却する。
別の反応フラスコを窒素置換後、THF(43.2g)、ジエチルメトキシボラン(1.0M/THF液、80mL)を仕込、更に水素化ホウ素ナトリウム(3.31g、87.5mmol)を加えてその懸濁液を−75℃に冷却し、これに、先のMOLE/THF/メタノール溶液を−75℃〜−70℃で滴下した。
滴下終了後、更に−75℃で1時間撹拌した後、酢酸(6.5mL)とトルエン(10g)を仕込んだ反応フラスコに滴下し、反応をクエンチした。
反応液を35℃〜40℃に昇温後、減圧下でTHF及びメタノールを留去した。
留去後、トルエン(311g)を加え溶解した後、水(230g)で水洗を2回行なった。
その結果、379.6gの有機層が得られた。
得られた有機層をHPLCで定量したところ、生成物の還元体(ボラン配位体を含む)は27.93g(収率93%)含まれていた。
また、その有機層をNMRにより、生成物の(E)−7−[2−シクロプロピル−4−(4−フルオロフェニル)−キノリン−3−イル]−3,5−ジヒドロキシヘプト−6−エン酸エチルエステル(以後、DOLEと略す。)とそのボラン配位体を確認したところ、ボラン配位体が20%存在していた。
次に、得られた有機層のうち17.7g(DOLEとして1.30g、2.9mmol含有)をとり、それに無水炭酸ナトリウム(307mg、2.9mmol)と35%過酸化水素水(2.8g、29mmol)を加えて、30℃〜35℃で3時間撹拌した。
反応液をNMRによりボラン配位体を確認したところ、0%であった。
過酸化水素水処理終了後、分液し、更に水(3.8g)を加えて水洗し、4%ピロ亜硫酸ナトリウム水溶液(4.0g)で洗浄後、更に水(3.8g)で水洗を2回行なった。
得られた有機層をHPLCで定量したところ、DOLEは1.28g含まれていた。
有機層を40℃〜50℃に昇温後、減圧下でトルエンを留去した。
留去後、酢酸エチル(2.56g)とn−ヘプタン(4.39g)から再結晶することにより、1.22gのDOLEを結晶として得た。
実施例2
実施例1で得られた、生成物を27.93g(ボラン配位体20%を含む)含んだ有機層379.6gのうち、17.7g(DOLEとして1.30g、2.9mmol含有)をとり、それに50%炭酸カリウム水溶液(800mg、2.9mmol)と35%過酸化水素水(2.8g、29mmol)を加えて、30℃〜35℃で3時間撹拌した。
反応液をNMRによりボラン配位体を確認したところ、0%であった。
過酸化水素水処理終了後、実施例1と同様に水洗等を行なった。
得られた有機層をHPLCで定量したところ、DOLEは1.20g含まれていた。
有機層を40℃〜50℃に昇温後、減圧下でトルエンを留去した。
留去後、酢酸エチル(2.56g)とn−ヘプタン(4.39g)から再結晶することにより、1.14gのDOLEを結晶として得た。
参考例1
実施例1で得られた、生成物を27.93g(ボラン配位体20%を含む)含んだ有機層379.6gのうち、17.7g(DOLEとして1.30g、2.9mmol含有)をとり、本発明の過酸化水素水処理をせずにそのまま40℃〜50℃に昇温後、減圧下でトルエンを留去した。
留去後、酢酸エチル(2.56g)とn−ヘプタン(4.39g)から再結晶を試みたが、結晶化せず、油層が分離しただけであり、DOLEを結晶として単離することができなかった。
産業上の利用可能性
本発明に従えば、HMG−CoA還元酵素阻害剤の有用な合成中間体である(E)−7−[2−シクロプロピル−4−(4−フルオロフェニル)−キノリン−3−イル]−3,5−ジヒドロキシヘプト−6−エン酸エステルを好収率でかつ工業的に有利に製造することができる。
Claims (7)
- 式[I]、又は式[II]で表される化合物が光学活性体である請求項1記載の製造法。
- 式[III]のR′がメチル基、R″がエチル基である請求項1記載の製造法。
- 反応混合物を無機塩基の存在下、過酸化水素水で処理することを特徴とする請求項1記載の製造法。
- 無機塩基が炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムである請求項4記載の製造法。
- 水と分離する有機溶媒との2相系で、過酸化水素水で処理することを特徴とする請求項1記載の製造法。
- 水と分離する有機溶媒がトルエンである請求項6記載の製造法。
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