CZ20032633A3 - Způsob výroby 7-chinolinyl-3,5-dihydroxyhept-6-enoátu - Google Patents

Description

Způsob výroby 7-chinolinyl-3,5-dihydroxyhept-6~enoátii

Oblast techniky

Předložený vynález se týká způsobu výroby 7-chinolinyl-3,5-dihydroxyhept-6-enoátu.

Podrobněji - předložený vynález se týká způsobu průmyslově výhodné a efektivn í výroby (E)-7-[2-cyklopropyl-4-(4-fluorfenyl)-chinolin-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoátu, který je užitečný jako meziprodukt pro syntézu inhibitoru HMG-CoA reduktasy jako činidla redukujícího cholesterol.

Dosavadní stav techniky (E)-7-[2-Cyklopropyl-4-(4-fluorfenyl)-chinolin-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoát je meziprodukt, který je užitečný jako meziprodukt pro syntézu inhibitoru HMG-CoA reduktasy. Jeho způsob výroby používající tetrahydridoboritan sodný (NaBH₄) je popsán v japonském patentovém spisu JP-A-1-279 866, v USA patentu č. 5 856 336 nebo v evropském patentu EP č. 0304 063 B1.

Dále je známo, že v době výroby 1,3-diolu redukcí β-hydroxyketonu tetrahydridoboritanem sodným je umožněno, aby byla přítomna sloučenina boru, jako v předloženém vynálezu, přičemž dochází k selektivní redukční reakci a a) japonský patentový spis JA-A-61-40 243 nebo evropský patentový spis EP č. 0164 049 A2 popisují tuto reakci v přítomnosti triethylboranu, 2) Chemistry Letters 1980, 1415,

popisují reakci v přítomnosti tributylboranu a 3) Chemistry Letters 1987, 1923, popisují reakci v přítomnosti diethylmethoxyboranu.

Dále pak při zpracováním sloučeniny boru po ukončení redukční reakce se v případě ad 1) a ad 2) reakční roztok s tetrahydrofuranovým reakčním rozpouštědlem nalije do 30% vodného roztoku peroxidu vodíku a potom se přidá rozpouštědlo, které se odděluje od vody, čímž dojde k extrakci, kterou se získá produkt. V případě ad 3) se po ukončení reakce přidá methanol, methanol se azeotropicky oddestiluje a následuje obvyklá extrakce, kterou se získá produkt.

Jako u předcházejících, při redukční reakci β-hydroxyketonu v přítomnosti sloučeniny boru, je nutné provést zpracování sloučeniny boru po ukončení redukční reakce, aby se produkt získal efektivně.

Způsob zpracování sloučeniny boru po ukončení reakce, jak je popsán shora v ad 1), ad 2) a ad 3), není žádným zvláštním problémem při výrobě malého množství v laboratorním pokusném měřítku, ale při zvětšení měřítka výroby u způsobů podle ad 1) a ad 2) existuje ekologický problém se zpracováním odpadních kapalin, díky použití velkého množství vodného roztoku peroxidu vodíku, a u způsobu ad 3), jestliže se nepoužije velké množství methanolu, zpracování sloučeniny boru se nemůže provést úplně, takže v tomto případě existují těžkosti týkající se účinnosti výroby. Z toho vyplývá, že kterýkoliv z těchto způsobů může být stěží považován jako průmyslově výhodný způsob výroby.

Dále pak - pokud jde o sloučeninu podle předloženého vynálezu - bylo také zjištěno, že pro isolaci žádané látky z produktu, získaného po ukončení redukční reakce, je nutné provést zpracování sloučeniny boru po ukončení redukční reakce, jinak se žádaná sloučenina nemůže snadno isolovat.

Předmětem předloženého vynálezu je tedy získat způsob jednoduché a průmyslově výhodné výroby (E)-7-[2-cyklopropyl-4-(4-fluorfenyl)-chinolin-3-ylj-3,5-dihydroxyhept-6-enoátu.

Autoři předloženého vynálezu provedli rozmanité studie při řešení těchto problémů. Jejich výsledkem bylo, že nalezli průmyslově výhodný způsob výroby vzhledem ke shora uvedeným problémům se zpracováním odpadní kapaliny a s účinností výroby. Získali tak předložený vynález.

Podstata vynálezu

Předložený vynález tedy poskytuje způsob výroby 7-chinolinyl-3,5-dihydroxy-hept-6-enoátu obecného vzorce IV

v němž R znamená alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce I

v němž R znamená jak shora uvedeno, ·· ····

nebo sloučenina obecného vzorce II

v němž R znamená jak shora uvedeno, zredukuje tetrahydridoboritanem sodným v přítomnosti sloučeniny boru obecného vzorce III

R'OBR₂ (III), v němž R' i R nezávisle na znamenají sobě alkylovou skupinu, a výsledná reakční směs se potom zpracuje s vodným roztokem peroxidu vodíku.

V další části popisu bude popsán nejlepší způsob provedení tohoto vynálezu.

Tento vynález zde bude nyní podrobně popsán.

Nejdříve budou vysvětleny různé pojmy, které se v tomto spisu používají.

V tomto spisu i znamená iso, s znamená sekundární, T znamená terciární, c znamená cyklo, p znamená para a o znamená ortho.

Substituent R znamená alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu.

Alkylová skupina znamená lineární, větvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu a může znamenat například alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je

methylová, ethylová, propylová, i-propylová, c-propylová, butylová, i-butylová, s-butylová, t-butylová, c-butylová, 1-methyl-c-propylová nebo 2-methyl-c-propylová skupina.

Arylová skupina může znamenat například fenylovou skupinu.

Substituent R s výhodou znamená například methylovou a ethylovou skupinu.

Substituenty R' a R nezávisle na sobě znamenají alkylovou skupinu.

Taková alkylová skupina znamená lineární, větvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu a může znamenat například alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methylová, ethylová, propylová, i-propylová, c-propylová, butylová, i-butylová, s-butylová, t-butylová, c-butylová, 1-methyl-c-propylová nebo 2-methyl-c-propylová skupina.

Substituenty R' a R” s výhodou znamenají například methylovou a ethylovou skupinu.

Sloučenina obecného vzorce I nebo II jako výchozí materiál se může vyrábět například podle způsobů popsaných v japonských patentových spisech JP-A-1-279 866, JP-A-8-92 217 a JP-A-8-127-585.

Předložený vynález je použitelný pro způsob výroby, přičemž sloučenina obecného vzorce I nebo II jako výchozí materiál znamená opticky aktivní látku. Jako opticky aktivní látku lze uvést například 5S-formu sloučeniny obecného vzorce I nebo 3R-formu sloučeniny obecného vzorce II.

Jako sloučenina boru obecného vzorce III se může použít komerční výrobek. Lze uvést například diethylmethoxyboran, dibutylmethoxyboran, diethylethoxyboran nebo dibutylethoxyboran. Výhodný je diethylmethoxyboran.

Množství sloučeniny boru, které se používá, je v rozmezí od 0,1 molámího násobku do 5 molámího násobku, s výhodou v rozmezí od 0,8 do 3 molámího násobku, výhodněji od 1 do 1,5 molámího násobku vztaženo na substrát výchozího materiálu.

Množství tetrahydridoboritanu sodného, jako redukčního činidla, které se používá, je v rozmezí od 0,5 molámího násobku do 5 molámího násobku, s výhodou v rozmezí od 0,8 do 2,5 molámího násobku, vztaženo na substrát výchozího materiálu.

Rozpouštědlo, které se používá pro tuto redukční reakci, není nijak zvlášť omezeno, pokud je vůči reakci inertní. Například lze uvést aromatický uhlovodík, jako je benzen, toluen, xylen, mesitylen, chlorbenzen nebo o-dichlorbenzen, alifatický uhlovodík, jako je hexan, cyklohexan, oktan nebo děkan, halogenovaný uhlovodík, jako je dichlormethan, dichlorethan, chloroform nebo tetrachlormethan, ether, jako je tetrahydrofuran (THF), diethylether, řerc-butylmethylether nebo dimethoxyethan, nebo alkohol, jako je methanol, ethanol, propanol, isopropanol nebo butanol. Jako výhodné lze uvést toleuen, tetrahydrofuran nebo methanol. Výhodnější je směsné rozpouštědlo tetrahydrofuranu a methanolu.

Množství rozpouštědla, které se v reakci používá, je v rozmezí od 2 hmotnostního násobku do 100 hmotnostního násobku, s výhodou v rozmezí od 3 do 30 hmotnostního násobku, vztaženo na substrát výchozího materiálu.

Reakční teplota je obvykle v rozmezí od -100 °C do 0 °C, s výhodou v rozmezí od -100 do -30 °C, výhodněji v rozmezí od -90 do -60 °C.

Způsob reakce redukce tetrahydridoboritanem sodným podle předloženého vynálezu může být buď takový, že se substrát obecného vzorce I nebo II a sloučenina boru obecného vzorce III rozpustí v rozpouštědle a potom se při nastavené teplotě může přidat tetrahydridoboritan sodný, nebo jde o takový způsob, při němž se slou44 ·· • · 4 4

4 44 • 4 4 4 4 • 4 4 4 čenina boru obecného vzorce III a tetrahydridoboritan sodný nejdříve vnesou do rozpouštědla a potom se k tomuto roztoku přikape substrát obecného vzorce 1 nebo II.

Předložený vynález se vyznačuje tím, že po ukončení redukční reakce se pro zpracování sloučeniny boru provede zpracování vodným roztokem peroxidu vodíku. Avšak v tom případě, kdy se jako rozpouštědlo pro tuto reakci používá aromatický uhlovodík, alifatický uhlovodík, halogenovaný uhlovodík, ve vodě nerozpustný ether nebo podobné rozpouštědlo, je výhodné, aby se reakční směs jednou promyla vodou a potom se k ní přidá vodný roztok peroxidu vodíku, aby se provedlo zpracování.

Dále pak v tom případě, kdy se pro redukční reakci používá takové ve vodě rozpustné rozpouštědlo, jako je tetrahydrofuran nebo alkohol, je výhodné, aby se jednou přidalo rozpouštědlo, které je oddělitelné od vody, jako je toluen, a rozpouštědlo pro reakci, které je rozpustné ve vodě, se oddestiluje, načež se přidá vodný roztok peroxidu vodíku, aby se provedlo zpracování.

Jako rozpouštědlo pro toto zpracování s vodným roztokem peroxidu vodíku je výhodné takové rozpouštědlo, které se odděluje od vody. Lze uvést například aromatický uhlovodík, jako je benzen, toluen, xylen, mesitylen, chlorbenzen nebo o-dichlorbenzen, alifatický uhlovodík, jako je hexan, cyklohexan, oktan nebo děkan, nebo halogenovaný uhlovodík, jako je dichlormethan, dichlorethan, chloroform nebo tetrachlormethan. Výhodným je toluen.

Množství rozpouštědla, které se používá, je v rozmezí od 2 hmotnostního násobku do 100 hmotnostního násobku, s výhodou je v rozmezí od 5 do 30 hmotnostního násobku, vztaženo na substrát výchozího materiálu.

Pokud jde o vodný roztok peroxidu vodíku, jeho koncentrace není nijak zvlášť omezena, ale vzhledem k účinnosti provádění atd., je obvykle výhodným komerčně dostupný 35% vodný roztok peroxidu vodíku, se kterým se snadno zachází.

• · ·· • · · « • · ·· • · · · • · · · ·· · · » ···· • · • ·

Množství vodného roztoku peroxidu vodíku, které se používá, může znamenat velký nadbytek, aby se reakce urychlila, ale z hlediska přírodního prostředí je v rozmezí od 1 molámího násobku do 50 molámího násobku, s výhodou v rozmezí od 1 do 20 molámího násobku, vztaženo na substrát.

Teplota je obvykle v rozmezí od 0 °C do 100 °C, s výhodou je v rozmezí od 10 do50°C.

Reakční doba může být různá. Závisí na použitém rozpouštědle, na množství peroxidu vodíku a na teplotě. Obvykle je od 1 do 100 hodin.

Dále je možné reakci urychlit tím, že je v době zpracování s vodným roztokem peroxidu vodíku přítomna anorganická báze.

Anorganická báze může znamenat například hydroxid, jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid horečnatý nebo hydroxid vápenatý, nebo uhličitan, jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan horečnatý nebo uhličitan vápenatý. S výhodou lze uvést uhličitan sodný nebo uhličitan draselný.

Množství anorganické báze, které se používá, je v rozmezí od 0,1 molámího násobku do 20 molámího násobku, s výhodou v rozmezí od 0,5 do 5 molámího násobku, vztaženo na substrát.

Po ukončení reakce se oddělí vodný roztok peroxidu vodíku. Potom se provede zpracování promýváním. Jestliže je to nutné, provede se zpracování s redukčním činidlem, jako je siňčitan sodný, následuje rekrystalizace z toluenu nebo směsného rozpouštědla toluenu s jiným rozpouštědlem. Isoluje se tak (E)-7-[2-cyklopropyl-4-(4-fluorfenyl)-chinolin-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoát.

Jestliže je to nutné, provede se dále rekrystalizace ze směsného rozpouštědla ethylacetátu s heptanem. Získá se tak vysoce čistý (E)-7-[2-cyklopropyl-4-(4-fluorfenyl)-chinolin-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoát.

Příklady provedení vynálezu

Předložený vynález bude nyní podrobně popsán odkazy na příklady, ale předložený vynález není těmito příklady nijak omezen.

Kvantitativní analýza (E)-7-[2-cyklopropyl-4-(4-fluorfenyl)-chinolin-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoátu pomocí HPLC byla prováděna za následujících podmínek:

ODS L-kolona (vyrobena Foundation Chemical Evaluation and Research Institute, Japonsko), ethanol/THF/0,01 M octan amonný (45:3:52), °C,

1,0 ml/minutu, kolona:

eluent:

teplota kolony: průtok:

vlnová délka měření: 254 nm a retenční doba: kolem 27 minut.

Příklad 1

Po propláchnutí reakční baňky dusíkem se ethylester (E)-7-[2-cyklopropyl-4-(4-fluorfenyl)-chinolin-3-yl]-5-hydroxy-3-oxohept-6-enové kyseliny (zde dále označován jako MOLE) (29,90 g, 66,8 mmolů) rozpustí v THF (148,7 g) a methanolu (54,9 g). Následuje ochlazení na -75 °C.

Po propláchnutí jiné reakční baňky dusíkem se do ní vloží THF (43,2 g) a diethylmethoxyboran (1,0M roztok v THF, 80 ml) a přidá se tetrahydridoboritan sodný (3,31 g, 87,5 mmolů). Výsledná suspenze se ochladí na -75 °C. K této suspenzi se přikape předcházející roztok MOLE/THF/methanol za teploty od -75 do -70 °C.

• 4 · ··

4 4 • 4 ·

I 4 4

Po skončeném přidání přikapáním se dále pokračuje jednu hodinu v míchání pň -75 °C. Potom se reakční roztok přikape do reakční baňky, která obsahuje kyselinu octovou (6,5 ml) a toluen (10 g), čímž se reakce zastaví.

Reakční roztok se zahřeje na teplotu od 35 °C do 40 °C, načež se ya sníženého tlaku oddestiluje THF a methanol. Po oddestilování se pro rozpuštění přidá toluen (311 ml) a organická vrstva se dvakrát promyje vodou (230 g).

Získá se tak 379,6 g organické vrstvy.

Získaná organická vrstva byla kvantitativně hodnocena pomocí HPLC. Zredukovaná forma produktu (včetně formy koordinované s boranem) byla obsažena v množství 27,93 g (výtěžek 93 %)..

V organické vrstvě byl sledován pomocí NMR produkt, ethylester (E)-7-[2-cyklopropyl~4-(4-fluorfenyl)-chinolin-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enové kyseliny (zde dále pro zjednodušení označován jako DOLE) a jeho koordinační forma s boranem. Bylo zjištěno, že je přítomno 20 % koordinační formy s boranem.

Potom bylo odebráno 17,7 g ye získané organické vrstvy (obsahující 1,30 g, 2,9 mmolů, DOLE). Byl k ní přidán bezvodý uhličitan sodný (307 g, 2,9 mmolů) a 35% vodný roztok peroxidu vodíku (2,8 g, 29 mmolů) a směs byla 3 hodiny míchána za teploty mezi 30 a 35 °C.

V reakčním roztoku byla hledána koordinační forma boranu pomocí NMR. Bylo zjištěno, že její obsah je 0 %.

Po ukončeném zpracování s vodným roztokem peroxidu vodíku bylo provedeno oddělení kapalin, byla přidána voda (3,8 g) pro promytí vodou, následovalo promytí 4% vodným roztokem disihčitanu sodného (4,0 g) a další dvojí promytí vodou (3.8 g).

·· ···· • ··

Získaná organická vrstva byla kvantitativně vyhodnocena pomocí HPLC. Bylo zjištěno, že obsahuje DOLE v množství 1,28 g.

Organická vrstva byla zahřáta na teplotu od 40 do 50 °C a potom byl za sníženého tlaku oddestilován toluen.

Po oddestilování byl produkt překrystalován z ethylacetátu (2,56 g) a heptanu (4,39 g). Získá se tak 1,22 g DOLE jako krystaly.

Příklad 2

Ze 379,6 g organické vrstvy obsahující 27,93 g produktu (včetně koordinační formy s boranem), získané v příkladu 1, bylo odebráno 17,7 g (obsahující 1,30 g, 2,9 mmolů, DOLE). K odebrané vrstvě byl přidán 50% vodný roztok uhličitanu draselného (800 mg, 2,9 mmolů) a 35% vodný roztok peroxidu vodíku (2,8 g, 29 mmolů). Směs byla 3 hodiny míchána za teploty mezi 30 a 35 °C.

V reakčním roztoku byla hledána koordinační forma boranu pomocí NMR. Bylo zjištěno, že její obsah je 0 %.

Po ukončeném zpracování s vodným roztokem peroxidu vodíku bylo provedeno promytí vodou atd. stejným způsobem jako v příkladu 1.

Získaná organická vrstva byla kvantitativně vyhodnocena pomocí HPLC. Bylo zjištěno, že obsahuje DOLE v množství 1,20 g.

Organická vrstva byla zahřáta na teplotu od 40 do 50 °C a potom byl za sníženého tlaku oddestilován toluen.

Po oddestilování byl produkt překrystalován z ethylacetátu (2,56 g) a heptanu (4,39 g). Získá se tak 1,14 g DOLE jako krystaly.

4·

4 4 ·

4««« • ·4 4 4

4 4 4

44

4 4 •44 4 4 4 • ·4 4

4 4 4

Referenční příklad 1

Ze 379,6 g organické vrstvy obsahující 27,93 g produktu (včetně 20 % koordinační formy s boranem), získané v příkladu 1, bylo odebráno 17,7 g (obsahující 1,30 g, 2,9 mmolů, DOLE). Tento roztok byl přímo zahřát na teplotu mezi 40 a 50 °C bez toho, že by byl vystaven zpracování s vodným roztokem peroxidu vodíku podle předloženého vynálezu. Potom byl za sníženého tlaku oddestilován toluen.

Po oddestilování byl učiněn pokus překrystalovat produkt z ethylacetátu (2,56 g) a heptanu (4,39 g). Produkt nevykrystaloval. Byla oddělena jenom olejovitá vrstva, přičemž nebylo možné isolovat DOLE jako krystaly.

Průmyslová aplikovatelnost

Podle předloženého vynálezu je možné vyrábět (E)-7-[2-cyklopropyl-4-(4-fluorfenyl)-chinolin-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoát, což je meziprodukt užitečný pro syntézu inhibitoru HMG-CoA reduktasy, v dobrém výtěžku a průmyslově výhodně.

·· ·· • · · 9 • 9 99 • · · · • · · · ·· ·· ·· ···· ··· ♦· • 9 9 9

99

Claims (7)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Způsob výroby 7-chinolinyl-3,5-dihydroxy-hept-6-enoátu obecného vzorce IV v němž R znamená alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu, vyznačující se t í m, že se sloučenina obecného vzorce I

   OR (O, v němž R znamená jak shora uvedeno, nebo sloučenina obecného vzorce II

   N (N), • · • · v němž R znamená jak shora uvedeno, zredukuje tetrahydridoboritanem sodným v přítomnosti sloučeniny boru obecného vzorce III

   ROBR₂ (III), v němž R' i R nezávisle na sobě znamenají alkylovou skupinu, a výsledná reakční směs se potom zpracuje s vodným roztokem peroxidu vodíku.
2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce I nebo II znamená opticky aktivní sloučeninu.
3. 3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že v obecném vzorci III R' znamená methylovou skupinu a R znamená ethylovou skupinu.
4. 4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že výsledná reakční směs se nechá zreagovat s vodným roztokem peroxidu vodíku v přítomnosti anorganické báze.
5. 5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se t í m, že se jako anorganická báze používá uhličitan sodný nebo uhličitan draselný.
6. 6. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se zpracování s vodným roztokem peroxidu vodíku provádí ve dvoufázovém systému s organickým rozpouštědlem, které se odděluje od vody.
7. 7. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jako organické rozpouštědlo, které se odděluje od vody, používá toluen.

   Zastupuje: