NO326089B1 - Fremgangsmate for fremstilling av et 7-kinolyl-3,5-dihydroksyhept-6-enoeat - Google Patents
Fremgangsmate for fremstilling av et 7-kinolyl-3,5-dihydroksyhept-6-enoeat Download PDFInfo
- Publication number
- NO326089B1 NO326089B1 NO20034438A NO20034438A NO326089B1 NO 326089 B1 NO326089 B1 NO 326089B1 NO 20034438 A NO20034438 A NO 20034438A NO 20034438 A NO20034438 A NO 20034438A NO 326089 B1 NO326089 B1 NO 326089B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- hydrogen peroxide
- reaction
- aqueous solution
- compound represented
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Natural products CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 17
- 150000001639 boron compounds Chemical class 0.000 claims description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 9
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical group [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- NEHKARMWCGDCNP-UHFFFAOYSA-N 3,5-dihydroxy-7-quinolin-2-ylhept-6-enoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C=CC(O)CC(O)CC(O)=O)=CC=C21 NEHKARMWCGDCNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 11
- MAUQAXOHCVNUMX-BUHFOSPRSA-N ethyl (e)-7-[2-cyclopropyl-4-(4-fluorophenyl)quinolin-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)CC(O)\C=C\C1=C(C2CC2)N=C2C=CC=CC2=C1C1=CC=C(F)C=C1 MAUQAXOHCVNUMX-BUHFOSPRSA-N 0.000 description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 8
- VGYFMXBACGZSIL-VAWYXSNFSA-M (e)-7-[2-cyclopropyl-4-(4-fluorophenyl)quinolin-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)CC(O)\C=C\C1=C(C2CC2)N=C2C=CC=CC2=C1C1=CC=C(F)C=C1 VGYFMXBACGZSIL-VAWYXSNFSA-M 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N decane Chemical compound CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FESAXEDIWWXCNG-UHFFFAOYSA-N diethyl(methoxy)borane Chemical compound CCB(CC)OC FESAXEDIWWXCNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- -1 t- butyl Chemical group 0.000 description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 2
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N mesitylene Substances CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001827 mesitylenyl group Chemical group [H]C1=C(C(*)=C(C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- 150000000185 1,3-diols Chemical class 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- BVBBICKLCGKYME-UHFFFAOYSA-N ethoxy(diethyl)borane Chemical compound CCOB(CC)CC BVBBICKLCGKYME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPBQVLWVWXLRGW-BUHFOSPRSA-N ethyl (e)-7-[2-cyclopropyl-4-(4-fluorophenyl)quinolin-3-yl]-5-hydroxy-3-oxohept-6-enoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)CC(O)\C=C\C1=C(C2CC2)N=C2C=CC=CC2=C1C1=CC=C(F)C=C1 DPBQVLWVWXLRGW-BUHFOSPRSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- CMHHITPYCHHOGT-UHFFFAOYSA-N tributylborane Chemical compound CCCCB(CCCC)CCCC CMHHITPYCHHOGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LALRXNPLTWZJIJ-UHFFFAOYSA-N triethylborane Chemical compound CCB(CC)CC LALRXNPLTWZJIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003021 water soluble solvent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
TEKNISK OMRÅDE
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av et 7-kinolinyl-3,5-dihydroksyhept-6-enoat.
Mer spesielt angår den en fremgangsmåte for industrielt fordelaktig og effektiv fremstilling av et (E)-7-[2-cyklopropyl-4-(4-fluorfenyl)-kinolin-3-yl]-3,5-dihydroksyhept-6-enoat som er anvendelig som et mellomprodukt for syntese av en HMG-CoA-reduktase-inhibitor som et kolesterol-reduksjonsmiddel.
KJENT TEKNIKK
Et (E)-7-[2-cyklopropyl-4-(4-fluorfenyl)-kinolin-3-yl]-3,5-dihydroksyhept-6-enoat er et mellomprodukt som er anvendelig som et mellomprodukt for syntese av en HMG-CoA-reduktase-inhibitor og dertil dets fremstillingsprosess, og den følgende metode ved anvendelse av natriumborhydrid (NaBIL\) er beskrevet i JP-A-1-279866, U.S. patent 5,856,336 eller EP0304063B1:
Videre har det hittil vært kjent at ved fremstilling av et 1,3-diol ved reduksjon av
et P-hydroksyketon med natriumborhydrid, kan en borforbindelse være til stede, som i foreliggende oppfinnelse, hvorved en selektiv reduksjonsreaksjon vil forløpe og 1) JP-A-61-40243 eller EP0164049A2 beskriver en reaksjon i nærvær av et trietylboran, 2) Chemistry Letters, 1980, 1415, beskriver en reaksjon i nærvær av et tributylboran og 3) Chemistry Letters, 1987, 1923, beskriver en reaksjon i nærvær av dietylmetoksyboran.
Videre helles etter fullføring av reduksjonsreaksjonen ved behandling med borforbindelsen i 1) og 2) reaksjonsløsningen med tetrahydrofuran som reaksjons-løsningsmiddel som sådant i en 30% vandig løsning av hydrogenperoksid og deretter tilsettes et løsningsmiddel som skilles fra vann for å utføre en ekstraksjonsoperasjon for å oppnå et produkt, og i 3), etter reaksjonen er ferdig, blir metanol tilsatt, og en azeotrop operasjon med metanol blir utført fulgt av en vanlig ekstraksjon for å oppnå et produkt.
Som i det foregående er det i reduksjonsreaksjonen av et P-hydroksyketon i nærvær av en borforbindelse nødvendig å utføre behandling med borforbindelsen etter fullføring av reduksjonsreaksjonen for å effektivt oppnå produktet.
Ved metoden for behandling av borforbindelsen etter fullføring av reaksjonen som angitt i 1), 2) og 3) ovenfor, er det ikke noe spesielt alvorlig problem ved produksjonen av en liten mengde på et eksperimentelt laboratorieskala, men ved oppskalering gir metodene i 1) og 2) et miljømessig avfallsvæskebehandlingsproblem på grunn av anvendelse av en stor mengde av en vandig løsning av hydrogenperoksid, og ved metoden ifølge 3), hvis ikke en stor mengde av metanol blir anvendt, kan behandling av borforbindelsen ikke utføres fullstendig, og det er en vanskelighet fra synspunktet produksjonseffektivitet. Således kan ingen av disse metoder betraktes som en industrielt fordelaktig produksjonsmetode.
Videre med hensyn til forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse er det også funnet at for å isolere den ønskede substans fra produktet oppnådd etter fullføring av reduksjonsreaksjonen, er det nødvendig å utføre behandling av borforbindelsen etter fullføring av reduksjonsreaksjonen, og ellers kan den ønskede substans ikke lett isoleres.
Følgelig er det et mål for foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en fremgangsmåte for enkel og industrielt fordelaktig fremstilling av et (E)-7-[2-cyklopropyl-4-(4-fluorfenyl)-kinolin-3-yl]-3,5-dihydroksyhept-6-enoat.
BESKRIVELSE AV FORELIGGENDE OPPFINNELSE
Foreliggende oppfinnere har utført forskjellige undersøkelser for å løse slike problemer, og har som et resultat funnet en industrielt fordelaktig produksjonsmetode fra synspunktet ovennevnte avfallsvæskebehandling og produksjonseffektivitet og har kommet fram til foreliggende oppfinnelse.
Det vil si at foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en fremgangsmåte for fremstilling av et 7-kinolinyl-3,5-dihydroksyhept-6-enoat representert ved formelen (IV):
(hvor R representerer en alkylgruppe eller en arylgruppe), hvor en forbindelse representert ved formelen (I): (hvor R er som definert ovenfor) eller en forbindelse representert ved formelen (II): (hvor R er som definert ovenfor), blir redusert ved natriumborhydrid i nærvær av en borforbindelse representert ved formelen (III):
(hvor R' og R" uavhengig representerer en alkylgruppe) og deretter blir den resulterende reaksjonsblanding behandlet med en vandig løsning av hydrogenperoksid kjennetegnet ved at behandlingen med en vandig løsning av hydrogenperoksid blir utført i et to fasesystem med et organisk løsningsmiddel som skiller seg fra vann.
BESTE UTFØRELSESFORM AV OPPFINNELSEN
Nå skal foreliggende oppfinnelse beskrives mer detaljert.
Først vil forskjellige betegnelser anvendt i denne beskrivelsen forklares.
I denne beskrivelsen betyr "n" normal, "i" iso, "s" sekundær, "t" tertiær, "c" cyklo, "p" para og "o" orto.
Substituenten R representerer en alkylgruppe eller en arylgruppe.
Alkylgruppen er en lineær, forgrenet eller cyklisk alkylgruppe og kan for eksempel være en Cm alkylgruppe, så som metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, c-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, c-butyl, 1-metyl-c-propyl eller 2-metyl-c-propyl.
Arylgruppen kan for eksempel være en fenylgruppe.
Som substituent R nevnes for eksempel fortrinnsvis metyl og etyl.
Substituentene R' og R" representerer uavhengig en alkylgruppe.
En slik alkylgruppe er en lineær, forgrenet eller cyklisk alkylgruppe og kan for eksempel være en Cm alkylgruppe så som metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, c-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, c-butyl, 1-metyl-c-propyl eller 2-metyl-c-propyl.
Som substituentene R' og R" nevnes for eksempel fortrinnsvis metyl og etyl.
Forbindelsen representert ved formelen (I) eller (II) som utgangsmateriale kan fremstilles ved f.eks. metodene beskrevet i JP-A-1-279866, JP-A-8-92217 og JP-A-8-127585.
Foreliggende oppfinnelse er anvendelig i en produksjonsmetode hvor forbindelsen representert ved formelen (I) eller (II) som utgangsmateriale er en optisk aktiv substans. Som sådanne kan en optisk aktiv substans, 5S-form (I) eller 3R-form (II) nevnes.
Som borforbindelse med formel (III), kan et kommersielt produkt vanligvis anvendes. For eksempel kan dietylmetoksyboran, dibutylmetoksyboran, dietyletoksyboran eller dibutyletoksyboran nevnes. Fortrinnsvis kan dietylmetoksyboran nevnes.
Mengden av borforbindelsen som skal anvendes ligger innen et område på fra 0,1 mol til 5 mol, fortrinnsvis innenfor et område på fra 0,8 mol til 3 mol, mer foretrukket innenfor et område på fra 1 mol til 1,5 mol, i forhold til substratet i utgangsmaterialet.
Mengden av natriumborhydrid som reduksjonsmiddel som skal anvendes, ligger innenfor et område på fra 0,5 mol til 5 mol, fortrinnsvis innenfor et område på fra 0,8 mol til 2,5 mol, i forhold til substratet i utgangsmaterialet.
Løsningsmidlet som skal anvendes for reduksjonsreaksjonen er ikke spesielt begrenset så fremt som det er inert i reaksjonen. For eksempel kan et aromatisk
hydrokarbon så som benzen, toluen, xylen, mesitylen, klorbenzen eller o-diklorbenzen, et alifatisk hydrokarbon så som n-heksan, cykloheksan, n-oktan eller n-decan, et halogenen hydrokarbon så som diklormetan, dikloretan, kloroform eller karbontetraklorid, en eter så som tetrahydrofuran (THF), dietyleter, t-butyl metyleter eller dimetoksyetan eller en
alkohol så som metanol, etanol, n-propanol, i-propanol eller n-butanol, for eksempel nevnes. Fortrinnsvis kan for eksempel toluen, tetrahydrofuran (THF) eller metanol nevnes. Mer foretrukket er et blandet løsningsmiddel av tetrahydrofuran og metanol.
Mengden av løsningsmidlet for reaksjonen som skal anvendes ligger innenfor et område på fra 2 ganger masse til 100 ganger masse, fortrinnsvis innenfor et område på fra 5 ganger masse til 30 ganger masse, i forhold til substratet i utgangsmaterialet.
Reaksjonstemperaturen ligger vanligvis innenfor et område på fra -100°C til 0°C, fortrinnsvis innen et område på fra -100°C til -30°C, mer foretrukket innen et område på fra -90°C til -60°C.
Reaksjonsformen for reduksjonen med natriumborhydrid i foreliggende oppfinnelse kan være enten én hvor substratet med formel (I) eller (II) og borforbindelsen med formel (III) oppløses i et løsningsmiddel, og deretter ved en fastsatt temperatur, kan natriumborhydrid tilsettes, eller en metode hvor borforbindelsen med formel (III) og natriumborhydrid først plasseres i et løsningsmiddel, og deretter tilsettes substratet med formel (I) eller (II) dråpevis.
Foreliggende oppfinnelse er karakterisert ved at etter fullføring av reduksjonsreaksjonen, blir behandling med en vandig løsning av hydrogenperoksid utført for å behandle borforbindelsen. Imidlertid i et tilfelle hvor et aromatisk hydrokarbon, et alifatisk hydrokarbon, et halogenen hydrokarbon, en vann-uløselig eter eller lignende blir anvendt som løsningsmiddel for reaksjonen, er det foretrukket at reaksjonsblandingen én gang underkastes vasking med vann, og deretter blir en vandig løsning av hydrogenperoksid satt dertil å utføre behandlingen.
Videre i et tilfelle hvor et vann-løselig løsningsmiddel så som tetrahydrofuran eller en alkohol blir anvendt for reduksjonsreaksjonen, er det foretrukket at et løsningsmiddel som skiller seg fra vann, så som toluen tilsettes én gang, og reaksjonsløsningsmidlet som er oppløselig i vann blir avdestillert, hvoretter en vandig løsning av hydrogenperoksid blir tilsatt for å utføre behandlingen.
Som løsningsmiddel for behandlingen med en vandig løsning av hydrogenperoksid, er et løsningsmiddel som skiller seg fra vann foretrukket. For eksempel et aromatisk hydrokarbon så som benzen, toluen, xylen, mesitylen, klorbenzen eller o-diklorbenzen, en alifatisk hydrokarbon så som n-heksan, cykloheksan, n-oktan eller n-decan eller et halogenen hydrokarbon så som diklormetan, dikloretan, kloroform eller karbontetraklorid, kan for eksempel nevnes. Fortrinnsvis kan toluen nevnes.
Mengden av løsningsmidlet som skal anvendes er innenfor et område på fra 2 ganger masse til 100 ganger masse, fortrinnsvis innenfor et område på fra 5 ganger masse til 30 ganger masse, i forhold til substratet i utgangsmaterialet.
Med hensyn til den vandige løsningen av hydrogenperoksid, er konsentrasjonen ikke spesielt begrenset, men fra synspunktet effektiv håndtering, etc., er en kommersielt tilgjengelig 35% vandig hydrogenperoksidløsning som er lett å håndtere vanligvis foretrukket.
Mengden av den vandige løsningen av hydrogenperoksid som skal anvendes kan være i stort overskudd for å akselerere reaksjonen, men fra miljøsynspunkt, ligger det innenfor et område på fra en molekvivalent til 50 ganger mol, fortrinnsvis innenfor et område på fra en molekvivalent til 20 ganger mol i forhold til substratet.
Temperaturen ligger innenfor et område på fra 0°C til 100°C, fortrinnsvis innenfor et område på fra 10°C til 50°C.
Behandlingstiden kan variere avhengig av løsningsmidlet som skal anvendes, mengden av hydrogenperoksid og temperaturen, men ligger fra 1 til 100 timer.
Videre er det mulig å akselerere reaksjonen ved å la en uorganisk base være til stede på behandlingstidpunktet med en vandig løsning av hydrogenperoksid.
Den uorganiske basen kan for eksempel være et hydroksyd så som natrium-hydroksyd, kaliumhydroksyd, magnesiumhydroksyd eller kalsiumhydroksyd eller et karbonat så som natriumkarbonat, kaliumkarbonat, magnesiumkarbonat eller kalsiumkarbonat. Fortrinnsvis kan natriumkarbonat eller kaliumkarbonat nevnes.
Mengden av den uorganiske basen som skal anvendes ligger innenfor et område på fra 0,1 mol til 20 mol, fortrinnsvis innenfor et område på fra 0,5 mol til 5 mol i
forhold til substratet.
Etter fullføring av reaksjonen blir en vandig løsning av hydrogenperoksid skilt fra, og deretter blir vannvaskebehandling videre utført, og om nødvendig, blir behandling med et reduksjonsmiddel så som natriumsulfitt utført fulgt av omkrystallisering fra toluen eller et blandet løsningsmiddel av toluen med et annet løsningsmiddel for å isolere et (E)-7-[2-cyklopropyl-4-(4-fluorfenyl)-kinolin-3-yl]-3,5-dihydroksyhept-6-enoat.
Videre blir om nødvendig omkrystallisering fra et blandet løsningsmiddel av etylacetat og n-heptan utført for å oppnå et meget rent (E)-7-[2-cyklopropyl-4-(4-fluorfenyl)-kinolin-3-yl]-3,5-dihydroksyhept-6-enoat.
EKSEMPLER
Nå vil foreliggende oppfinnelse beskrives i detalj med referanse til Eksempler, men foreliggende oppfinnelse er på ingen måte begrenset av slike Eksempler.
Her ble den kvantitative analyse av et (E)-7-[2-cyklopropyl-4-(4-fluorfenyl)-kinolin-3-yl]-3,5-dihydroksyhept-6-enoat utført ved hjelp av HPLC (høy ytelse væskekromatografi) under de følgende betingelser.
Kolonne: L-Kolonne ODS (fremstilt av Foundation Chemical Evaluation and Research Institute, Japan)
Elueringsmiddel: Etanol/THF/0,01 M ammoniumacetat=45/3/52
Kolonnetemperatur: 40°C
Strømningshastighet: 1,0 ml/min
Måling ved bølgelengde: 254 nm
Retensjonstid: Omtrent 27 minutter
EKSEMPEL 1
Etter spyling av en reaktorkolbe med nitrogen ble etyl-(E)-7-[2-cyklopropyl-4-(4-fluorfenyl)-kinolin-3-yl]-5-hydroksy-3-oksohept-6-enoat (nedenfor referert til som MOLE) (29,90 g, 66,8 mmol) oppløst i THF (148,7 g) og metanol (54,9 g), fulgt av
avkjøling til -75°C.
Etter spyling av en annen reaktorkolbe med nitrogen ble THF (43,2 g) og dietylmetoksyboran (1,0 M/THF løsning, 80 ml) fylt på og natriumborhydrid (3,31 g, 87,5 mmol) ble videre tilsatt. Den resulterende suspensjon ble avkjølt til -75°C og MOLE/THF/metanol-løsningen ovenfor ble dråpevis tilsatt ved en temperatur på fra - 75°C til -70°C.
Etter fullføring av dråpevis tilsetning fortsatte røring i 1 time ved -75°C, og deretter ble reaksjonsløsningen dråpevis satt til en reaktorkolbe fylt med eddiksyre (6,5 ml) og toluen (10 g) for å stoppe reaksjonen.
Reaksjonsløsningen ble oppvarmet til en temperatur på fra 35°C til 40°C, og deretter ble THF og metanol avdestillert under redusert trykk. Etter avdestillering ble toluen (311 g) tilsatt for oppløsning, og det organiske sjiktet ble vasket to ganger med vann (230 g).
Som et resultat oppnåddes 379,6 g av et organisk sjikt.
Det oppnådd organiske sjikt ble kvantifisert ved HPLC, hvorved en redusert form av produktet (inklusive en boran-koordinert form) forelå i en mengde på 27,93 g (utbytte: 93%).
Videre ble det organiske sjiktet undersøkt ved NMR etter produktet etyl- (E)-7-[2-cyklopropyl-4-(4-fluorfenyl)-kinolin-3-yl]-3,5-dihydroksyhept-6-enoat (nedenfor referert til enkelt som DOLE) og dets boran-koordinerte form, hvorved 20% av den boran-koordinerte form ble funnet å være til stede.
Deretter ble 17,7 g (inneholdende 1,30 g, 2,9 mmol, av DOLE) tatt ut fra det oppnådde organiske sjikt, og vannfritt natriumkarbonat (307 mg, 2,9 mmol) og en 35% vandig hydrogenperoksidløsning (2,8 g, 29 mmol) ble tilsatt dertil, fulgt av røring ved en temperatur på fra 30°C til 35°C i 3 timer.
Reaksjonsløsningen ble undersøkt ved NMR etter den boran-koordinerte form, hvorved den ble funnet å være 0%.
Etter fullføring av behandlingen med den vandige hydrogenperoksidløsning ble væskeseparering utført, og vann (3,8 g) ble ytterligere tilsatt for vasking med vann, fulgt av vasking med en 4% vandig natriumpyrosulfittløsning (4,0 g) og deretter ytterligere ved vasking to ganger med vann (3,8 g).
Det oppnådde organisk sjikt ble kvantifisert ved HPLC, hvorved DOLE forelå i en mengde på 1,28 g.
Det organiske sjiktet ble oppvarmet til en temperatur på fra 40°C til 50°C, og deretter ble toluen avdestillert under redusert trykk.
Etter avdestilleringen ble produktet omkrystallisert fra etylacetat (2,56 g) og n-heptan (4,39 g) for å oppnå 1,22 g DOLE som krystaller.
EKSEMPEL 2
Ut fra 379,6 g av det organiske sjiktet inneholdende 27,93 g av produktet (inklusive 20% av den boran-koordinerte form), oppnådd i Eksempel 1, ble 17,7 g (inneholdende 1,30 g, 2,9 mmol, av DOLE) tatt og en 50% kaliumkarbonat vandig løsning (800 mg, 2,9 mmol) og en 35% hydrogenperoksid vandig løsning (2,8 g, 29 mmol) ble tilsatt fulgt av røring i 3 timer ved en temperatur på fra 30°C til 35°C.
Reaksjonsløsningen ble undersøkt ved NMR etter den boran-koordinerte form, hvorved den var 0%.
Etter fullføring av behandlingen med den vandige hydrogenperoksidløsning, ble vasking med vann, etc. utført på samme måte som i Eksempel 1.
Det oppnådde organiske sjikt ble kvantifisert ved HPLC, hvorved DOLE forelå i en mengde på 1,20 g.
Det organiske sjiktet ble oppvarmet til en temperatur på fra 40°C til 50°C og deretter ble toluen avdestillert under redusert trykk.
Etter avdestillering ble produktet omkrystallisert fra etylacetat (2,56 g) og n-heptan (4,39 g) for å oppnå 1,14 g DOLE som krystaller.
REFERANSE- EKSEMPEL 1
Ut fra 379,6 g av det organiske sjiktet inneholdende 27,93 g av produktet [inklusive 20% av den boran-koordinerte form), oppnådd i Eksempel 1, ble 17,7 g [inneholdende 1,30 g, 2,9 mmol, av DOLE) tatt og direkte oppvarmet til en temperatur på fra 40°C til 50°C uten å underkaste den behandling med en vandig hydrogenperoksid-løsning ifølge foreliggende oppfinnelse, og deretter ble toluen avdestillert under redusert trykk.
Etter avdestillering ble produktet forsøkt omkrystallisert fra etylacetat (2,56 g) og n-heptan (4,39 g), men ble ikke krystallinsk, og et olj esj ikt ble enkelt skilt fra, hvorved det var umulig å isolere DOLE som krystaller.
INDUSTRIELL ANVENDELIGHET
Ifølge foreliggende oppfinnelse er det mulig å fremstille et (E)-7-[2-cyklopropyl-4-(4-fluorfenyl)-kinolin-3-yl]-3,5-dihydroksyhept-6-enoat som er et mellomprodukt anvendelig for syntesen av en HMG-CoA-reduktaseinhibitor i godt utbytte og industrielt fordelaktig.
Claims (6)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av et 7-kinolinyl-3,5-dihydroksyhept-6-enoat representert ved formelen (IV):
(hvor R representerer en alkylgruppe eller en arylgruppe), hvor en forbindelse representert ved formelen (I):
(hvor R er som definert ovenfor) eller en forbindelse representert ved formelen (II):
(hvor R er som definert ovenfor), blir redusert med natriumborhydrid i nærvær av en borforbindelse representert ved formelen (III):
(hvor R' og R" uavhengig representerer en alkylgruppe) og deretter blir den resulterende reaksjonsblanding behandlet med en vandig løsning av hydrogenperoksid, karakterisert ved at behandlingen med en vandig løsning av hydrogenperoksid blir utført i et to fasesystem med et organisk løsningsmiddel som skiller seg fra vann.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor forbindelsen representert ved formelen (I) eller (II) er en optisk aktiv substans.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor i formelen (III), R' er en metylgruppe og R" er en etylgruppe.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at fremgangsmåten utføres i nærvær av en uorganisk base.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 4, hvor den uorganiske basen er natriumkarbonat eller kaliumkarbonat.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor det organiske løsningsmidlet som skiller seg fra vann, er toluen.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001106820 | 2001-04-05 | ||
| PCT/JP2002/002779 WO2002081451A1 (fr) | 2001-04-05 | 2002-03-22 | Procede relatif a l'elaboration de 7-quinolinyl-3,5-dihydroxyhept-6-enoate |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20034438L NO20034438L (no) | 2003-10-03 |
| NO20034438D0 NO20034438D0 (no) | 2003-10-03 |
| NO326089B1 true NO326089B1 (no) | 2008-09-15 |
Family
ID=18959261
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20034438A NO326089B1 (no) | 2001-04-05 | 2003-10-03 | Fremgangsmate for fremstilling av et 7-kinolyl-3,5-dihydroksyhept-6-enoeat |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7038056B2 (no) |
| EP (1) | EP1375485B1 (no) |
| JP (1) | JP4380160B2 (no) |
| KR (1) | KR100838135B1 (no) |
| CN (1) | CN1241914C (no) |
| AT (1) | ATE506349T1 (no) |
| AU (1) | AU2002241271B2 (no) |
| CA (1) | CA2442713C (no) |
| CZ (1) | CZ20032633A3 (no) |
| DE (1) | DE60239793D1 (no) |
| HU (1) | HUP0401401A3 (no) |
| IL (2) | IL158151A0 (no) |
| MX (1) | MXPA03009095A (no) |
| NO (1) | NO326089B1 (no) |
| NZ (1) | NZ528149A (no) |
| RU (1) | RU2260001C2 (no) |
| SK (1) | SK287922B6 (no) |
| TW (1) | TWI317356B (no) |
| UA (1) | UA76984C2 (no) |
| WO (1) | WO2002081451A1 (no) |
| ZA (1) | ZA200307704B (no) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN100445267C (zh) * | 2005-10-21 | 2008-12-24 | 上海医药工业研究院 | 4-(4-氟-苯基)-3-羟甲基-2-环丙基-喹啉的制备方法 |
| KR101160152B1 (ko) * | 2009-02-24 | 2012-06-27 | 한미사이언스 주식회사 | 스타틴 화합물 또는 그 염의 신규 제조방법, 및 이에 사용되는 중간체 화합물 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4248882A (en) * | 1980-02-12 | 1981-02-03 | Pfizer Inc. | Treating diabetes-associated complications with hydantoin amines |
| CA1282425C (en) * | 1984-06-04 | 1991-04-02 | Meyer Sletzinger | Process for preparing hmg-coa reductase inhibitors with a 3,5-dihydroxypentanoate subunit |
| US4645854A (en) * | 1985-04-25 | 1987-02-24 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing HMG-CoA reductase inhibitors with a 3,5-dihydroxypentanoate subunit |
| CA1336714C (en) | 1987-08-20 | 1995-08-15 | Yoshihiro Fujikawa | Quinoline type mevalonolactone inhibitors of cholesterol biosynthesis |
| JP2569746B2 (ja) * | 1987-08-20 | 1997-01-08 | 日産化学工業株式会社 | キノリン系メバロノラクトン類 |
| US5753675A (en) * | 1989-03-03 | 1998-05-19 | Novartis Pharmaceuticals Corporation | Quinoline analogs of mevalonolactone and derivatives thereof |
| JP3528186B2 (ja) * | 1991-06-24 | 2004-05-17 | 日産化学工業株式会社 | 光学活性キノリンメバロン酸のジアステレオマー塩 |
| JP3554036B2 (ja) * | 1994-09-06 | 2004-08-11 | 宇部興産株式会社 | 光学活性な７−置換キノリル−３，５−ジヒドロキシ−ヘプト−６−エン酸エステル誘導体の製造方法 |
| ES2284219T3 (es) * | 1997-12-19 | 2007-11-01 | Pfizer Ireland Pharmaceuticals | Procedimiento de sintesis de 1,3-dioles. |
| EP1334967A4 (en) * | 2000-10-13 | 2008-05-07 | Daicel Chem | PROCESS FOR THE PRODUCTION OF OPTICALLY ACTIVE ETHYL (3R, 5S, 6E) -7-2-CYCLOPROPYL-4- (4-FLUOROPHENYL) QUINOLIN-3-YL-3,5-DIHYDROXY-6-HEPTENOATE |
| TWI322829B (no) * | 2001-02-02 | 2010-04-01 | Mitsubishi Chem Corp |
-
2002
- 2002-03-22 DE DE60239793T patent/DE60239793D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-22 NZ NZ528149A patent/NZ528149A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-03-22 KR KR1020037012898A patent/KR100838135B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-03-22 WO PCT/JP2002/002779 patent/WO2002081451A1/ja active IP Right Grant
- 2002-03-22 RU RU2003132440/04A patent/RU2260001C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-03-22 EP EP02707129A patent/EP1375485B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-22 CN CNB028078454A patent/CN1241914C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-22 SK SK1237-2003A patent/SK287922B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-03-22 CA CA2442713A patent/CA2442713C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-22 MX MXPA03009095A patent/MXPA03009095A/es active IP Right Grant
- 2002-03-22 IL IL15815102A patent/IL158151A0/xx unknown
- 2002-03-22 HU HU0401401A patent/HUP0401401A3/hu unknown
- 2002-03-22 AT AT02707129T patent/ATE506349T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-03-22 JP JP2002579439A patent/JP4380160B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-22 AU AU2002241271A patent/AU2002241271B2/en not_active Ceased
- 2002-03-22 US US10/473,132 patent/US7038056B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-22 CZ CZ20032633A patent/CZ20032633A3/cs unknown
- 2002-03-22 UA UA2003098877A patent/UA76984C2/uk unknown
- 2002-04-02 TW TW091106610A patent/TWI317356B/zh active
-
2003
- 2003-09-29 IL IL158151A patent/IL158151A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-10-02 ZA ZA200307704A patent/ZA200307704B/xx unknown
- 2003-10-03 NO NO20034438A patent/NO326089B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP0401401A3 (en) | 2012-05-02 |
| CA2442713A1 (en) | 2002-10-17 |
| RU2260001C2 (ru) | 2005-09-10 |
| NO20034438L (no) | 2003-10-03 |
| EP1375485A1 (en) | 2004-01-02 |
| WO2002081451A1 (fr) | 2002-10-17 |
| TWI317356B (no) | 2009-11-21 |
| CZ20032633A3 (cs) | 2003-12-17 |
| KR20030086342A (ko) | 2003-11-07 |
| RU2003132440A (ru) | 2005-01-10 |
| ATE506349T1 (de) | 2011-05-15 |
| NO20034438D0 (no) | 2003-10-03 |
| JPWO2002081451A1 (ja) | 2004-07-29 |
| KR100838135B1 (ko) | 2008-06-13 |
| HUP0401401A2 (hu) | 2004-12-28 |
| JP4380160B2 (ja) | 2009-12-09 |
| AU2002241271B2 (en) | 2007-01-25 |
| UA76984C2 (en) | 2006-10-16 |
| SK287922B6 (sk) | 2012-04-03 |
| CA2442713C (en) | 2010-05-18 |
| CN1241914C (zh) | 2006-02-15 |
| IL158151A (en) | 2009-09-22 |
| SK12372003A3 (sk) | 2004-04-06 |
| CN1500079A (zh) | 2004-05-26 |
| EP1375485A4 (en) | 2005-03-23 |
| ZA200307704B (en) | 2004-10-04 |
| EP1375485B1 (en) | 2011-04-20 |
| US7038056B2 (en) | 2006-05-02 |
| MXPA03009095A (es) | 2004-02-12 |
| IL158151A0 (en) | 2004-03-28 |
| US20050014947A1 (en) | 2005-01-20 |
| DE60239793D1 (de) | 2011-06-01 |
| NZ528149A (en) | 2005-05-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Jiang et al. | Facile and quick synthesis of 1-monosubstituted aryl 1, 2, 3-triazoles: a copper-free [3+ 2] cycloaddition | |
| AU2010209650B2 (en) | Key intermediates for the synthesis of Rosuvastatin or pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| NO326089B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av et 7-kinolyl-3,5-dihydroksyhept-6-enoeat | |
| CA2298626A1 (en) | A process for the preparation of cyclopropylacetylene | |
| US4018771A (en) | Process for the production of 2-alkyl or 2-cycloalkyl-4-methyl-6-hydroxypyrimidines | |
| US10053420B2 (en) | Processes for the preparation of compounds, such as 3-arylbutanals, useful in the synthesis of medetomidine | |
| JPH08277240A (ja) | α−クロルアルキルアリールケトンの製法 | |
| US20170050934A1 (en) | Etheric (ethereal) oxygen atom-containing perfluoroalkyl group-substituted pyrimidine ring compound, and method for its production | |
| CN106316999B (zh) | 一种苯并呋喃-2,3-二酮肟衍生物的制备方法与应用 | |
| JPWO2002081451A6 (ja) | ７−キノリニル−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸エステルの製造法 | |
| AU653376B2 (en) | Process for the preparation of optically active esters of quinoxalinyloxyphenoxypropionic acid | |
| CN109153652A (zh) | 1-(芳基甲基)喹唑啉-2,4(1h,3h)-二酮的制备工艺 | |
| JP4084501B2 (ja) | α−メルカプトカルボン酸およびその製造方法 | |
| EP0716651B1 (en) | Production of 2,3,5,6-tetrachloropyridine | |
| JP2685895B2 (ja) | ４―ハロゲノシクロペンタ〔ｄ〕ピリミジン誘導体の製法 | |
| EP1323714A1 (en) | 1,3-selenazole derivatives and their use as anticancer drugs or as agrochemicals | |
| EP3553051A1 (en) | Method for producing 3-(pyridyl-2-amino)propionitrile and analogues thereof | |
| Zhou et al. | Facile synthesis of amidines via the intermolecular reductive coupling of nitriles with nitro compounds induced by samarium (II) iodide | |
| JPH0789891A (ja) | ヒドロキシベンズアルデヒド誘導体の製造方法 | |
| JPH11322728A (ja) | 複素環式化合物の製造方法 | |
| EP2246341A1 (en) | Process for preparing 2-Alkyl-3-aroyl-5-nitro-benzofurans |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |