KR20030086342A - 7-퀴놀리닐-3,5-디히드록시헵트-6-엔산에스테르의 제조법 - Google Patents
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Abstract
의약품 중간체로서 유용한 7-퀴놀리닐-3,5-디히드록시헵트-6-엔산에스테르를 고수율, 고순도로 제조하는 방법을 제공한다. 하기 화학식 1
[화학식 1]
(식 중, R 은 알킬기, 또는 아릴기를 나타냄) 로 표시되는 화합물, 또는 하기 화학식 2
[화학식 2]
(식 중, R 은 상기와 동일함) 로 표시되는 화합물, 또는 하기 화학식 3
[화학식 3]
(식 중, R'또는 R"은 각각 독립적으로 알킬기를 나타냄) 으로 표시되는 붕소 화합물의 존재하에서, 수소화 붕소나트륨으로 환원한 후에 반응 혼합물을 과산화 수소수로 처리하는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 4
[화학식 4]
(식 중, R 은 상기와 동일함) 로 표시되는 7-퀴놀리닐-3,5-디히드록시헵트-6-엔산에스테르의 제조법.
Description
(E)-7-[2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)-퀴놀린-3-일]-3,5-디히드록시헵트-6-엔산에스테르는 HMG-CoA 환원 효소 저해제의 합성 중간체로서 유용한 중간체이고, 그 제조법으로는 일본 공개특허공보 평1-279866호, 미국 특허공보 제5856336호, 유럽 특허공보 0304063B1호에 수소화 붕소나트륨 (NaBH4) 을 사용한 하기 제조법이 기재되어 있다.
또, 본 발명과 같이 β-히드록시케톤류를 수소화 붕소나트륨으로 환원하여 1,3-디올류를 제조할 때, 붕소 화합물을 공존시켜 둠으로써 선택적인 환원 반응이 진행되는 것은 종래부터 알려져 있고, 1) 일본 공개특허공보 소61-40243호, 유럽 특허공보 0164049A2호에는 트리에틸보란의 존재하에서의 반응, 2) Chemistry Letters. 1980. 1415 에는 트리부틸보란의 존재하에서의 반응, 또 3) Chemistry Letters, 1987, 1923 에는 디에틸메톡시보란의 존재하에서의 반응이 기재되어 있다.
또한 그 때, 환원 반응 종료 후의 붕소 화합물의 처리를 위해 1) 및 2) 에서는 테트라히드로푸란 반응 용매 상태로 반응액을 30% 과산화 수소수 중에 따른 후, 물과 분리되는 용매를 첨가하여 추출 조작을 실시하여 생성물을 얻고, 또 3) 에서는 반응 종료 후 메탄올을 첨가하여 메탄올과의 공비 (共沸) 에 의한 조작을 실시하고 그 후 통상적인 추출 조작에 의해 생성물을 얻고 있다.
이상과 같이 붕소 화합물을 공존시킨 β-히드록시케톤류의 환원 반응에서는 생성물을 효율적으로 얻기 위해서는 환원 반응 종료 후에 붕소 화합물의 처리를 실시해야 한다.
그러나, 상기 1), 2) 및 3) 의 보고에 있는 반응 종료 후의 붕소 화합물의 처리방법에서는 소량의 실험실 레벨에서의 제조에는 특별히 큰 문제는 없지만, 스케일 상승시에는 1) 및 2) 의 방법에서는 과산화 수소수의 대량 사용에 의한 환경 상의 폐액 처리 문제가 있고, 3) 의 방법에서는 대량의 메탄올을 사용하지 않으면 완전하게 붕소 화합물의 처리를 할 수 없어 생산 효율 면에서 난점이 있는 등 모두 공업적으로 유리한 제조법이라고는 말하기 어렵다.
또 본 발명의 화합물은, 환원 반응 종료 후에 얻어진 생성물로부터 목적물을 단리시키기 위해서는 환원 반응 종료 후의 붕소 화합물의 처리를 실시하지 않으면 목적물을 용이하게 단리시킬 수 없음도 판명되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 (E)-7-[2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)-퀴놀린-3-일]-3,5-디히드록시헵트-6-엔산에스테르를 간편하면서 공업적으로 유리하게 제조하는 방법을 제공하는 것에 있다.
본 발명은 7-퀴놀리닐-3,5-디히드록시헵트-6-엔산에스테르의 제조법에 관한 것이다.
더욱 상세하게는 콜레스테롤 저하제인 HMG-CoA 환원 효소 저해제의 합성 중간체로서 유용한 (E)-7-[2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)-퀴놀린-3-일]-3,5-디히드록시헵트-6-엔산에스테르를 공업적으로 유리하게 효율적으로 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명자들은 이와 같은 문제점을 해결하기 위해 다양하게 검토한 결과, 상기와 같은 폐액 처리나 생산 효율 면에서 공업적으로 유리한 제조방법을 발견하고, 본 발명에 이르렀다.
즉, 본 발명은 하기 화학식 1
(식 중, R 은 알킬기, 또는 아릴기를 나타냄)
로 표시되는 화합물, 또는 하기 화학식 2
(식 중, R 은 상기와 동일함)
로 표시되는 화합물, 또는 하기 화학식 3
(식 중, R'또는 R"은 각각 독립적으로 알킬기를 나타냄)
으로 표시되는 붕소 화합물의 존재하에서, 수소화 붕소나트륨으로 환원한 후에 반응 혼합물을 과산화 수소수로 처리하는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 4
(식 중, R 은 상기와 동일함)
로 표시되는 7-퀴놀리닐-3,5-디히드록시헵트-6-엔산에스테르의 제조법에 관한 것이다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
이하, 더욱 상세하게 본 발명을 설명한다.
우선, 본 명세서에서의 각 어구에 대해 설명한다.
본 명세서 중,「n」은 노르말,「i」는 이소,「s」는 세컨더리,「t」는 터셔리,「c」는 시클로,「p」는 파라,「o」는 오르토를 의미한다.
치환기 R 은 알킬기 또는 아릴기를 나타낸다.
이 알킬기는 직쇄, 분기 또는 환형상의 알킬기이며, 예컨대 C1-4알킬기를 들 수 있고, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, c-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, c-부틸, 1-메틸-c-프로필, 2-메틸-c-프로필 등을 들 수 있다.
이 아릴기는 페닐기 등을 들 수 있다.
치환기 R 로서 바람직하게는 메틸 및 에틸 등을 들 수 있다.
치환기 R'또는 R"은 각각 독립적으로 알킬기를 나타낸다.
이 알킬기는 직쇄, 분기 또는 환형상의 알킬기이며, 예컨대 C1-4알킬기를 들 수 있고, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, c-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, c-부틸, 1-메틸-c-프로필, 2-메틸-c-프로필 등을 들 수 있다.
치환기 R'또는 R"로서 바람직하게는 메틸 및 에틸 등을 들 수 있다.
원료인 화학식 1 또는 화학식 2 로 표시되는 화합물은 일본 공개특허공보 평1-279866호, 일본 공개특허공보 평8-92217호 및 일본 공개특허공보 평8-127585호에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다.
본 발명은 원료인 화학식 1 또는 2 로 표시되는 화합물이 광학 활성체인 제조법에 적용할 수 있다. 이와 같은 광학 활성체로서, 5S체 (화학식 1), 3R체 (화학식 2) 를 들 수 있다.
화학식 3 의 붕소 화합물로서는 통상 시판품을 사용할 수 있고, 예컨대 디에틸메톡시보란, 디부틸메톡시보란, 디에틸에톡시보란, 디부틸에톡시보란 등을 들 수 있고, 바람직하게는 디에틸메톡시보란을 들 수 있다.
붕소 화합물의 사용량은 원료의 기질에 대해 0.1 몰배 내지 5 몰배의 범위, 바람직하게는 0.8 몰배 내지 3 몰배의 범위, 보다 바람직하게는 1 몰배 내지 1.5 몰배의 범위이다.
환원제의 수소화 붕소나트륨의 사용량은 원료의 기질에 대해 0.5 몰배 내지 5 몰배의 범위, 바람직하게는 0.8 몰배 내지 2.5 몰배의 범위이다.
환원 반응에서 사용되는 용매로는, 반응에 관여하지 않는 것이면 특별히 제한은 없고, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 메시틸렌, 클로르벤젠, o-디클로르벤젠 등의 방향족 탄화수소류, n-헥산, 시클로헥산, n-옥탄, n-데칸 등의 지방족 탄화수소류, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 4염화탄소 등의 할로겐화 탄화수소류, 테트라히드로푸란 (THF), 디에틸에테르, t-부틸메틸에테르, 디메톡시에탄 등의 에테르류, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, i-프로판올, n-부탄올 등의 알콜류 등을 들 수 있고, 바람직하게는 톨루엔, 테트라히드로푸란 (THF), 메탄올 등을 들 수 있고, 보다 바람직하게는 테트라히드로푸란과 메탄올의 혼합 용매이다.
반응 용매의 사용량은 원료의 기질에 대해 2 질량배 내지 100 질량배의 범위, 바람직하게는 5 질량배 내지 30 질량배의 범위이다.
반응 온도는 통상 －100℃ 내지 0℃ 의 범위, 바람직하게는 －100℃ 내지 －30℃ 의 범위, 보다 바람직하게는 －90℃ 내지 －60℃ 의 범위이다.
본 발명에서의 수소화 붕소나트륨에 의한 환원의 반응 양식은, 화학식 1 또는 화학식 2 의 기질과 화학식 3 의 붕소 화합물을 용해시킨 후에 설정 온도에서 수소화 붕소나트륨을 첨가해도 되고, 화학식 3 의 붕소 화합물과 수소화 붕소나트륨을 먼저 용매에 넣은 후, 화학식 1 또는 화학식 2 의 기질을 적하하는 방법 어느 것이라도 상관없다.
본 발명은 환원 반응이 종료한 후에 붕소 화합물의 처리를 위해 과산화 수소수 처리를 하는 것이 특징인데, 반응 용매로서 방향족 탄화수소류, 지방족 탄화수소류, 할로겐화 탄화수소류, 물에 불용인 에테르류 등을 사용한 경우에는 반응 혼합물을 일단 수세 처리한 후 그대로 과산화 수소수를 첨가하여 처리하는 것이 바람직하다.
또, 환원 반응에 테트라히드로푸란이나 알콜류 등의 물에 가용인 용매를 사용한 경우에는, 일단 톨루엔 등의 물과 분리되는 용매를 첨가하여 물에 가용인 반응 용매를 증류제거한 후에 과산화 수소수를 첨가하여 처리하는 것이 바람직하다.
과산화 수소수로 처리할 때의 용매로는 물과 분리되는 용매가 바람직하고, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 메시틸렌, 클로르벤젠, o-디클로르벤젠 등의 방향족 탄화수소류, n-헥산, 시클로헥산, n-옥탄, n-데칸 등의 지방족 탄화수소류, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 4염화탄소 등의 할로겐화 탄화수소류 등을 들 수 있고, 바람직하게는 톨루엔을 들 수 있다.
용매의 사용량은 원료의 기질에 대해 2 질량배 내지 100 질량배의 범위, 바람직하게는 5 질량배 내지 30 질량배의 범위이다.
과산화 수소수는 농도는 특별히 한정되지 않지만, 취급 등의 면에서 통상적으로 시판되고 있는 취급이 용이한 35% 과산화 수소수가 바람직하다.
과산화 수소수의 사용량은 반응을 촉진시키기 위해 대과잉을 사용할 수 있는데, 환경 면에서 기질에 대해 동일 몰배 내지 50 몰배의 범위, 바람직하게는 동일 몰배 내지 20 몰배의 범위이다.
온도는 0℃ 내지 100℃ 의 범위, 바람직하게는 10℃ 내지 50℃ 의 범위이다.
처리시간은 사용하는 용매, 과산화 수소의 양, 및 온도에 따라 다르지만, 1 내지 100 시간이다.
또한, 과산화 수소수의 처리시에 무기 염기를 공존시켜 둠으로써 반응을 촉진시킬 수 있다.
무기 염기로는 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 마그네슘, 수산화 칼슘 등의 수산화물, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산마그네슘, 탄산칼슘 등의 탄산염을 들 수 있고, 바람직하게는 탄산나트륨, 탄산칼륨을 들 수 있다.
무기 염기의 사용량은 기질에 대해 0.1 몰배 내지 20 몰배의 범위, 바람직하게는 0.5 몰배 내지 5 몰배의 범위이다.
반응 종료 후에는 과산화 수소수를 분리한 후, 다시 수세 처리하고, 필요하다면 아황산나트륨 등의 환원제로 처리한 후, 톨루엔 또는 톨루엔과 다른 혼합 용매로부터 재결정함으로써 (E)-7-[2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)-퀴놀린-3-일] -3,5-디히드록시헵트-6-엔산에스테르를 단리시킬 수 있다.
또한 필요에 따라 아세트산에틸과 n-헵탄의 혼합 용매로부터 재결정함으로써 고순도의 (E)-7-[2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)-퀴놀린-3-일]-3,5-디히드록시헵트-6-엔산에스테르를 얻을 수 있다.
이하, 본 발명에 대해 실시예를 들어 상세하게 기술하지만, 본 발명은 이들 실시예에 조금도 한정되는 것은 아니다.
또한, (E)-7-[2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)-퀴놀린-3-일]-3,5-디히드록시헵트-6-엔산에스테르의 HPLC (고속 액체 크로마토그래피) 를 사용한 정량 분석은 이하에 나타내는 조건으로 실시하였다.
칼럼: L-Column ODS (재단법인 화학물질평가연구기구 제조)
용리액: 에탄올/THF/0.01M 아세트산암모늄=45/3/52
칼럼 온도: 40℃
유속: 1.0mL/분
측정 파장: 254㎚
유지 시간: 약 27 분
실시예 1
반응 플라스크를 질소 치환 후, (E)-7-[2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)-퀴놀린-3-일]-5-히드록시-3-옥소헵트-6-엔산에틸에스테르 (이후, MOLE 로 약칭함) (29.90g, 66.8m㏖) 를 THF (148.7g) 와 메탄올 (54.9g) 에 용해시켜 －75℃ 로 냉각하였다.
다른 반응 플라스크를 질소 치환 후, THF (43.2g), 디에틸메톡시보란 (1.0M/THF 액, 80mL) 을 주입하고, 다시 수소화 붕소나트륨 (3.31g, 87.5m㏖) 을 첨가하여 그 현탁액을 －75℃ 로 냉각하고, 여기에 먼저의 MOLE/THF/메탄올 용액을 －75℃ ∼ －70℃ 에서 적하하였다.
적하 종료 후, 다시 －75℃ 에서 1 시간 동안 교반한 후, 아세트산 (6.5mL) 과 톨루엔 (10g) 을 주입한 반응 플라스크에 적하하고 반응을 종료하였다.
반응액을 35℃ ∼ 40℃ 로 승온시킨 후, 감압하에서 THF 및 메탄올을 증류제거하였다.
증류제거 후, 톨루엔 (311g) 을 첨가하여 용해시킨 후, 물 (230g) 로 수세를2 회 실시하였다.
그 결과, 379.6g 의 유기층이 얻어졌다.
얻어진 유기층을 HPLC 로 정량한 결과, 생성물의 환원체 (보란 배위체를 포함) 는 27.93g (수율 93%) 이 함유되어 있었다.
또, 그 유기층을 NMR 에 의해 생성물의 (E)-7-[2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)-퀴놀린-3-일]-3,5-디히드록시헵트-6-엔산에틸에스테르 (이후, DOLE 로 약칭함) 와 그 보란 배위체를 확인한 결과, 보란 배위체가 20% 존재하였다.
이어서, 얻어진 유기층 중 17.7g (DOLE 로서 1.30g, 2.9m㏖ 함유) 을 취하고, 여기에 무수 탄산나트륨 (307㎎, 2.9m㏖) 과 35% 과산화 수소수 (2.8g, 29m㏖) 를 첨가하여 30℃ ∼ 35℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다.
반응액을 NMR 에 의해 보란 배위체를 확인한 결과, 0% 였다.
과산화 수소수 처리 종료 후, 분액하고, 다시 물 (3.8g) 을 첨가하여 수세하고, 4% 피로아황산나트륨 수용액 (4.0g) 으로 세정 후, 다시 물 (3.8g) 로 수세를 2 회 실시하였다.
얻어진 유기층을 HPLC 로 정량한 결과, DOLE 는 1.28g 함유되어 있었다.
유기층을 40℃ ∼ 50℃ 로 승온시킨 후, 감압하에서 톨루엔을 증류제거하였다.
증류제거 후, 아세트산에틸 (2.56g) 과 n-헵탄 (4.39g) 으로부터 재결정함으로써 1.22g 의 DOLE 를 결정으로 얻었다.
실시예 2
실시예 1 에서 얻어진 생성물을 27.93g (보란 배위체 20% 를 포함) 함유한 유기층 379.6g 중 17.7g (DOLE 로서 1.30g, 2.9m㏖ 함유) 을 취하여, 여기에 50% 탄산칼륨 수용액 (800㎎, 2.9m㏖) 과 35% 과산화 수소수 (2.8g, 29m㏖) 를 첨가하여 30℃ ∼ 35℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다.
반응액을 NMR 에 의해 보란 배위체를 확인한 결과, 0% 였다.
과산화 수소수 처리 종료 후, 실시예 1 과 동일하게 하여 수세 등을 실시하였다.
얻어진 유기층을 HPLC 로 정량한 결과, DOLE 는 1.20g 함유되어 있었다.
유기층을 40℃ ∼ 50℃ 로 승온시킨 후, 감압하에서 톨루엔을 증류제거하였다.
증류제거 후, 아세트산에틸 (2.56g) 과 n-헵탄 (4.39g) 으로부터 재결정함으로써 1.14g 의 DOLE 를 결정으로 얻었다.
참고예 1
실시예 1 에서 얻어진 생성물을 27.93g (보란 배위체 20% 를 포함) 함유한 유기층 379.6g 중 17.7g (DOLE 로서 1.30g, 2.9m㏖ 함유) 을 취하여, 본 발명의 과산화 수소수 처리를 하지 않고 그대로 40℃ ∼ 50℃ 로 승온시킨 후, 감압하에서 톨루엔을 증류제거하였다.
증류제거 후, 아세트산에틸 (2.56g) 과 n-헵탄 (4.39g) 으로부터 재결정을 시도하였지만, 결정화되지 않고 오일층만 분리되었을 뿐 DOLE 를 결정으로 단리시킬 수 없었다.
본 발명에 따르면, HMG-CoA 환원 효소 저해제의 유용한 합성 중간체인 (E)-7-[2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)-퀴놀린-3-일]-3,5-디히드록시헵트-6-엔산에스테르를 고수율로 공업적으로 유리하게 제조할 수 있다.
Claims (7)
- 하기 화학식 1[화학식 1](식 중, R 은 알킬기, 또는 아릴기를 나타냄)로 표시되는 화합물, 또는 하기 화학식 2[화학식 2](식 중, R 은 상기와 동일함)로 표시되는 화합물, 또는 하기 화학식 3[화학식 3](식 중, R'또는 R"은 각각 독립적으로 알킬기를 나타냄)으로 표시되는 붕소 화합물의 존재하에서, 수소화 붕소나트륨으로 환원한 후에 반응 혼합물을 과산화 수소수로 처리하는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 4[화학식 4](식 중, R 은 상기와 동일함)로 표시되는 7-퀴놀리닐-3,5-디히드록시헵트-6-엔산에스테르의 제조법.
- 제 1 항에 있어서, 화학식 1 또는 화학식 2 로 표시되는 화합물이 광학 활성체인 제조법.
- 제 1 항에 있어서, 화학식 3 의 R'이 메틸기, R"이 에틸기인 제조법.
- 제 1 항에 있어서, 반응 혼합물을 무기 염기의 존재하에서, 과산화 수소수로 처리하는 것을 특징으로 하는 제조법.
- 제 4 항에 있어서, 무기 염기가 탄산나트륨 또는 탄산칼륨인 제조법.
- 제 1 항에 있어서, 물과 분리되는 유기 용매와의 2 상계에서 과산화 수소수로 처리하는 것을 특징으로 하는 제조법.
- 제 6 항에 있어서, 물과 분리되는 유기 용매가 톨루엔인 제조법.
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