KR101160152B1

KR101160152B1 - 스타틴 화합물 또는 그 염의 신규 제조방법, 및 이에 사용되는 중간체 화합물

Info

Publication number: KR101160152B1
Application number: KR1020090015435A
Authority: KR
Inventors: 김희석; 김희철; 심재의; 조성미; 김원정; 서귀현; 이관순
Original assignee: 한미사이언스 주식회사
Priority date: 2009-02-24
Filing date: 2009-02-24
Publication date: 2012-06-27
Also published as: WO2010098583A2; KR20100096526A; WO2010098583A3

Abstract

본 발명은 고지혈 관련 질환의 치료 및 예방에 유용한, 하기 화학식 1로 표시되는 스타틴 화합물 또는 그의 염의 신규 제조방법, 및 이에 사용되는 신규 중간체에 관한 것이다:

<화학식 1>

상기 식에서 Het의 정의는 명세서 중에 정의된 바와 같다.

본 발명에 따르면, 목적하는 스타틴 화합물을 신규한 중간체들로부터 간편하고 효율적으로 제조할 수 있다.

스타틴, 피타바스타틴, 로수바스타틴, 제조방법, 중간체

Description

스타틴 화합물 또는 그 염의 신규 제조방법, 및 이에 사용되는 중간체 화합물{NOVEL PROCESS FOR PREPARING STATIN COMPOUND OR ITS SALT AND INTERMEDIATE USED THEREIN}

본 발명은 고지혈 관련 질환의 치료 및 예방에 유용한 스타틴 화합물 또는 그의 염의 신규 제조방법, 및 이에 사용되는 유용한 중간체에 관한 것이다.

피타바스타틴(pitavastatin) 및 로수바스타틴(rosuvastatin)으로 대표되는 스타틴 화합물은, 과콜레스테롤혈증, 과지질단백질혈증 및 아테롬성경화증 등과 같은 고지혈 관련 질환의 치료 및 예방에 사용되는 물질이다.

하기 화학식으로 표시되는 피타바스타틴(화학명: (3R,5S,6E)-7-[2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)-3-퀴놀린일]-3,5-디히드록시-6-헵텐산)과 로수바스타틴(화학명: (3R,5S,6E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]-5-피리미딘일]-3,5-디히드록시-6-헵텐산)은 각각 유럽특허 제0,304,063호와 유럽특허 제0,521,471호에 처음으로 개시되었으며, 이들은 구조적으로 매우 유사하 고, 통상 칼슘염으로서 의약품에 사용되고 있다.

상기 피타바스타틴과 로수바스타틴은 7위치에 퀴놀린 또는 피리미딘 환이 치환된 3,5-디히드록시-6-헵텐산 유도체로서, 두 개의 히드록시기가 결합된 3위치 및 5위치 탄소의 입체화학이 각각 R 및 S 형태로, 또 6위치의 이중결합이 트랜스 (또는 E) 형태로 구성된 복잡한 구조의 화합물이다.

이와 같은 피타바스타틴 및 로수바스타틴의 제조를 위해, 종래 피타바스타틴 및 로수바스타틴 제조방법에서는 6-위치의 트랜스 이중결합 형성시 3위치 및 5위치 탄소의 입체화학이 각각 R 및 S 형태로 이미 도입된 (3R,5S)-3,5-디히드록시헥산 유도체를 반응물질로 사용하였다. 일례로 국제특허공개 WO 1995/011898호 및 WO 2007/132482호에는 하기 반응식에서와 같이 화학식 Q1의 디페닐포스핀 옥시드 화합물 또는 화학식 Q2의 트리페닐포스포늄 화합물을 화학식 Z의 (3R,5S)-3,5-O-이소프로필리덴-3,5-디히드록시-6-옥소헥산 에스테르 화합물과 각각 반응시켜 트랜스 이중결합을 도입한 후 피타바스타틴을 제조하는 방법이 개시되어 있고, 국제특허공개 WO 2000/49014호 및 WO 2005/54207호에는 화학식 P1 또는 화학식 P2의 트리페닐포스포늄 화합물을 상기 화학식 Z의 화합물과 각각 반응시켜 트랜스 이중결합을 도입한 후 로수바스타틴을 제조하는 방법이 개시되어 있다.

또한 국제특허공개 WO 2002/098854호, WO 2003/070733호, WO 2006/067456호, WO 2006/126035호, WO 2007/000121호, WO 2008/130683호, WO 2009/009153호 등에도 (3R,5S)-3,5-디히드록시헥산 유도체를 이용하여 피타바스타틴과 로수바스타틴을 제조하는 방법이 개시되어 있다.

그러나, (3R,5S)-3,5-디히드록시헥산 유도체는 유럽특허 제0,464,817호, 제0,319,847호 및 유럽특허 제0,577,040호 등에 개시된 바와 같이, 별도로 다단계의 복잡하고 어려운 반응공정으로 제조되어야 하기 때문에 수급이 원활하지 못하고, 고가의 물질이기 때문에 이를 이용하여 피타바스타틴과 로수바스타틴을 제조할 경우 경제적인 면에서 유리하지 못하다.

따라서, 본 발명의 목적은 간편하고 효율적으로 스타틴 화합물 또는 그의 염을 제조할 수 있는 신규 제조방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 스타틴 화합물 또는 그의 염의 제조에 사용되는 신규 중간체를 제공하는 것이다.

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은

(1) 하기 화학식 2의 화합물을 하기 화학식 3의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 4의 트랜스-올레핀 화합물을 제조하는 단계;

(2) 제조된 화학식 4의 화합물을 하기 화학식 5의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 6의 옥소 화합물을 제조하는 단계;

(3) 제조된 화학식 6의 화합물의 옥소기를 비대칭 환원시켜 하기 화학식 7의 신-디올(syn-diol) 화합물을 제조하는 단계; 및

(4) 제조된 화학식 7의 화합물을 가수분해하여 하기 화학식 1의 스타틴 화합물 또는 그 염을 제조하는 단계를 포함하는,

하기 화학식 1의 스타틴 화합물 또는 그 염의 제조방법을 제공한다:

상기 식에서

A는 히드록시기 보호기이고;

B는 수소 또는 히드록시기 보호기이며;

D는 카르복시기 보호기이고;

Het는 하기 화학식 8a 또는 화학식 8b의 치환기중 어느 하나이며;

L은 하기 화학식 9a 내지 화학식 9j의 치환기로 이루어진 군에서 선택되고;

상기 식에서,

R₁은 저급 알킬 또는 페닐이고;

R₂는 페닐, 퓨릴 또는 티오페닐이며;

R₃는 수소이거나 저급 알킬이고; 그리고

X는 클로로, 브로모, 요오도, 메탄술포닐, 에탄술포닐, 트리플루오로메탄술포닐, 벤젠술포닐 및 4-톨루엔술포닐으로 이루어진 군에서 선택된다.

본 발명은 또한 상기 화학식 1의 스타틴 화합물 또는 그의 염의 제조시 중간체로 사용되는 상기 화학식 4의 화합물을 제공한다.

본 발명은 또한 상기 화학식 1의 스타틴 화합물 또는 그의 염의 제조시 중간체로 사용되는 상기 화학식 6의 화합물을 제공한다.

본 발명의 방법에 따르면, 고지혈 관련 질환의 치료 및 예방에 유용한 스타틴 화합물 또는 그의 염을 신규한 중간체들로부터 간편하고 효율적으로 제조할 수 있다.

본 발명에 따른 스타틴 화합물 또는 그 염의 제조방법은, 상기 화학식 2의 화합물을 화학식 3의 화합물과 반응시켜 얻은 트랜스 형태의 이중 결합이 도입된 트랜스-올레핀 화합물(화학식 4의 화합물), 및 이를 화학식 5의 브로모아세테이트 화합물과 반응시켜 얻은 옥소 화합물(화학식 6의 화합물)을 중간체로 사용하는 것을 특징으로 한다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "히드록시기 보호기"는 예를 들어, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 트리페닐실릴 등을 의미하며, 바람직하게는 tert-부틸디메틸실릴이다.

본원 명세서에서 사용되는 용어 "카르복시기 보호기"는 예를 들어, 저급 알킬 또는 저급 시클로알킬을 의미한다.

본원 명세서에서 사용되는 용어 "저급 알킬"은 직쇄 또는 측쇄의 탄소 원자수 1~6의 알킬을 의미하여, 구체적인 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, n-헥실 및 이소헥실 등을 들 수 있다.

본원 명세서에서 사용되는 용어 "저급 시클로알킬"은 탄소 원자수 3~6의 시클로알킬을 의미하며, 구체적인 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실 등을 들 수 있다. 이들 저급 알킬 또는 저급 시클로알킬은 할로겐, 알킬옥시, 알킬티오, 디알킬아미노, 니트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 1～3개의 치환기로 치환되어 있어도 좋다.

본원 명세서에서 사용되는 용어 "아릴"은, 탄소 원자수 6～12의 방향족기를 의미하며, 구체적인 예로는 페닐, 톨루일, 크실릴, 비페닐 및 나프틸 등을 들 수 있다.

본원 명세서에서 사용되는 용어 "아릴 알킬"은 상기 정의된 탄소 원자수 6～12의 방향족 아릴기로 치환되어 있는 탄소 원자수 1～6의 저급 알킬을 의미하며, 아릴 알킬의 구체적인 예로는 벤질, 펜에틸 및 페닐프로필 등을 들 수 있다.

본원 명세서에서 사용되는 용어 "상기 화학식 1의 스타틴 화합물의 염"이란 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 및 스트론튬과 같은 알칼리 또는 알칼리 토금속 염이나; 수소, 저급 알킬, 저급 시클로알킬, 아릴 또는 알릴 알킬이 치환된 암모늄염을 의미한다.

본 발명의 상기 화학식 1의 스타틴 화합물은 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이 수행하여 제조할 수 있다:

상기 식에서, A, B, D, Het 및 L은 상기에서 정의한 바와 같다.

상기 반응식 1에 도시한 바와 같은 본 발명의 스타틴 화합물 또는 그의 염의 제조방법을 단계별로 보다 구체적으로 설명하면 다음과 같다.

<단계 1>

단계 1은 하기 반응식 2에서와 같이, 화학식 2의 알데히드 화합물을 유기용매 중에서 염기 존재 하에 화학식 3의 화합물과 반응시킴으로써 화학식 4의 트랜스-올레핀 화합물을 얻는 단계이다.

상기 식에서, A, B, Het 및 L은 상기에서 정의한 바와 같다.

상기 반응에서 출발물질로서 사용되는 상기 화학식 2의 알데히드 화합물은 하기 반응식 3에 나타난 바와 같이, 화학식 10의 화합물을 통상의 방법으로 산화시킴으로써 용이하게 제조될 수 있다.

상기 식에서, A는 상기에서 정의한 바와 같다.

상기 화학식 2의 알데히드 화합물은 단계 (1)의 반응에서 화학식 3의 화합물 1몰 당량에 대하여 1.0 내지 3.0몰 당량으로 사용될 수 있다.

또한, 상기 화학식 3의 화합물은 한국 특허출원 제2008-0135857호를 비롯한 공지된 통상의 방법으로 제조될 수 있다.

상기 유기용매로는 에틸에테르, 이소프로필에테르, tert-부틸메틸에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄, 톨루엔 또는 이들의 혼합용매가 사용될 수 있으며, 바람직하게는 테트라히드로푸란이다.

또한 상기 염기로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수소화칼슘, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 나트륨 tert-부톡시드, 칼륨 tert-부톡시드, 리튬 헥사메틸디실라지드, 나트륨 헥사메틸디실라지드, 칼륨 헥사메틸디실라지드, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 디시클로헥실아미드, 리튬 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘, 부틸 리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄, 포스파젠(phosphazene) 등이 사용될 수 있다.

상기 염기는 그 종류에 따라 사용량이 적절히 조절될 수 있으나, 바람직하게는 화학식 3의 화합물 1몰 당량에 대하여 1.0몰 당량 내지 10.0몰 당량으로 사용될 수 있다.

상기 단계 (2)에서의 반응은 사용하는 염기의 종류에 따라 -78℃ 내지 용매의 비등점 온도의 온도범위에서 실시되는 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 -40℃ 내지 50℃이다.

<단계 2>

단계 2는 하기 반응식 4에 나타난 바와 같이, 상기 단계 1에서 수득한 화학식 4의 화합물에서의 니트릴기를 유기용매 중에서 아연 존재 하에 화학식 5의 브로모아세테이트 화합물과 반응시킴으로써 화학식 6의 화합물을 얻는 단계이다.

상기 식에서, B, D 및 Het는 상기에서 정의한 바와 같다.

상기 화학식 5의 브로모아세테이트 화합물은 화학식 4의 화합물 1몰 당량에 대하여 1.0몰 당량 내지 10.0몰 당량으로 사용될 수 있다.

상기 유기용매로는 에틸에테르, 이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, tert-부틸메틸에테르, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 또는 이들의 혼합용매가 사용될 수 있으며, 바람직하게는 테트라히드로푸란이다.

또한 반응에 사용되는 아연은 활성화된 분말의 금속 상태를 의미하며, 화학식 4의 화합물 1몰 당량에 대하여 1.0몰 당량 내지 10.0몰 당량으로 사용될 수 있다.

상기 단계 (2)에서의 반응은 화학식 4의 화합물, 아연 및 화학식 5의 브로모아세테이트 화합물의 혼합액을 용매의 비등점 온도에서 가열 환류시킴으로써 실시될 수 있으며, 이때 반응을 촉진시키기 위해 상기 혼합액에 반응 촉진제로서 메탄 술폰산을 화학식 4의 화합물 1몰 당량에 대하여 0.01몰 당량 내지 0.20몰 당량으로 추가 첨가할 수 있다.

상기 화학식 4의 화합물과 화학식 5의 화합물의 반응이 종결된 후에는 결과로 얻어진 반응액을 묽은 염산과 같은 산성 용액과 접촉시킴으로써 화학식 6의 화합물을 수득할 수 있다.

다만, 상기 화학식 4의 화합물에 있어서 B가 히드록시-보호기인 경우, 화학식 5의 화합물과의 반응에 앞서 화학식 4의 화합물로부터 히드록시-보호기를 제거하는 히드록시 보호기 탈보호 반응을 추가로 실시할 수 있다.

상기 정의한 히드록시기 보호기로 보호된 화학식 4의 화합물로부터 히드록시기 보호기를 제거하는 단계는, 우츠(P.G.M. Wuts) 및 그린(T.W. Green)이 제시한 여러 가지 방법(Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed. 2007, Wiely & Sons 참조) 또는 이를 변형한 방법에 따라 수행될 수 있다는 것은 이 분야의 전문가도 잘 인식하고 있다. 일 례로, 실릴 보호기는 수성 알코올 중에서 염산과 또는 테트라히드로푸란 중에서 플루오르화테트라부틸암모늄 등과 반응시켜 제거할 수 있다.

<단계 3>

단계 3은, 상기 단계 2에서 얻은 화학식 6의 화합물에서의 옥소기를 비대칭 환원시켜 화학식 7의 신-디올(syn-diol) 화합물을 얻는 단계이다.

상세하게는 화학식 6의 화합물에 있어서, B가 수소인 경우 하기 반응식 5에 나타난 바와 같이, 상기 화학식 6의 화합물을 유기용매 중에서 비대칭 환원 유도제(asymmetric reduction inducer) 존재 하에 환원제와 반응시켜 화학식 6의 화합물에서의 옥소기를 비대칭 환원시킴으로써 화학식 7의 신-디올(syn-diol) 화합물을 얻는다.

상기 식에서, B는 수소이고, D 및 Het는 상기에서 정의한 바와 같다.

그러나, 상기 화학식 6에서 B가 히드록시기 보호기인 경우에는, 하기 반응식 6에서와 같이, 화학식 6의 화합물에서의 히드록시기 보호기를 제거하는 히드록시 보호기 탈보호 반응을 실시한 후, 상기 반응식 5에서와 같이 화학식 6의 화합물에서의 옥소기의 비대칭 환원 반응을 실시한다. 이때 상기 히드록시 보호기 탈보호 반응은 앞서 설명한 바와 동일하다.

상기 식에서, B는 히드록시기 보호기이고, D 및 Het는 상기에서 정의한 바와 같다.

상기 유기용매로는 테트라히드로푸란, 또는 테트라히드로푸란과 메탄올, 에 탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올, tert-부탄올, 2-프로펜-1-올에서 선택되는 알코올의 혼합용매가 사용될 수 있다.

상기 환원제로는 수소화붕소나트륨이 사용될 수 있으며, 이때 상기 환원제는 화학식 6의 화합물 1몰 당량에 대하여 1.0몰 당량 내지 2.0몰 당량으로 사용될 수 있다.

또한 상기 비대칭 환원 유도제로는 트리에틸보레이트, 트리메틸보레이트, 트리이소프로필보레이트, 디에틸메톡시보란, 디에틸에톡시보란, 디에틸부톡시보란, 디에틸(2-프로펜옥시)보란, 디에틸이소프로폭시보란, 디에틸(tert-부톡시)보란, 디부틸메톡시보란 등이 사용될 수 있으며, 이때 비대칭 환원 유도제는 상기 화학식 6의 화합물 1몰 당량에 대하여 1.0몰 당량 내지 2.0몰 당량으로 사용될 수 있다.

상기 단계 (3)에서의 반응은 비대칭 환원 유도제의 종류에 따라 실시 온도가 다를 수 있으나, -78℃ 내지 0℃에서 실시될 수 있으며, 바람직하게는 -78℃ 내지 -30℃이다.

<단계 4>

단계 4는, 하기 반응식 7에서와 같이, 단계 3에서 얻은 화학식 7의 화합물을 수성 유기용매중에서 염기와 반응시켜 화학식 7의 화합물로부터 카르복시 보호기를 제거함으로써 화학식 1의 스타틴 화합물 또는 그 염을 얻는 단계이다.

상기 식에서, D 및 Het는 상기에서 정의한 바와 같다.

상기 반응식 7에 따른 카르복실기 보호기는 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 아세톤, 아세토니트릴 및 테트라히드로푸란과 같은 수혼화성 용매와 물의 혼합용매 중에서 화학식 7의 화합물을 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 등의 염으로 가수분해 반응시킴으로써 제거될 수 있다.

본 발명에서 사용한 상기 카르복실기 보호기의 탈보호 반응은 우츠(P.G.M. Wuts) 및 그린(T.W. Green)이 제시한 여러 가지 방법[Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed. 2007, Wiely & Sons 참조] 또는 이를 변형한 방법에 따라 수행될 수 있다는 것을 이 분야의 전문가는 잘 인식하고 있다.

이어서, 상기 화학식 7의 화합물을 가수분해 반응시켜 얻은 알칼리성 반응액의 pH를 염산 등으로 4 내지 5로 조절한 후, 에틸아세테이트, 에틸에테르, tert-부틸메틸에테르, 디클로로메탄 및 클로로포름 등의 유기용매로 추출하고 추출액을 농축함으로써 본 발명에 따른 화학식 1의 스타틴 화합물을 수득할 수 있다.

본 발명은 상기 화학식 1의 스타틴 화합물의 염을 제공한다.

상기 스타틴 화합물의 염으로는 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 및 스트론튬과 같은 알칼리 또는 알칼리 토금속 염; 또는 수소, 저급 알킬, 저급 시클로알킬, 아릴 또는 알릴 알킬이 치환된 암모늄염을 들 수 있다.

상기 화학식 1의 스타틴 화합물의 염, 일례로 화학식 1의 스타틴 화합물의 칼슘염의 경우 아래의 세 가지 방법 중의 어느 하나의 방법으로 제조될 수 있다:

i) 상기 화학식 1의 스타틴 화합물을 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 아세톤, 아세토니트릴 및 테트라히드로푸란과 같은 수혼화성 용매와 물의 혼합용매 중에서 수산화나트륨과 반응시킨 후, 염화칼슘 또는 초산칼슘 등의 칼슘 이온 공급원을 가하여 화학식 1의 스타틴 화합물을 칼슘염으로 수득할 수 있다.

ii) 상기 화학식 7의 화합물의 가수분해 반응시켜 얻은 알칼리성 반응액에 칼슘 이온 공급원을 직접 가하여 침전되는 화학식 1의 스타틴 화합물의 칼슘염을 수득할 수 있다.

iii) 상기 화학식 1의 스타틴 화합물을 톨루엔 중에서 가열하여 하기 화학식 11의 락톤 화합물을 수득하고, 수득한 락톤 화합물을 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 아세톤, 아세토니트릴 및 테트라히드로푸란과 같은 수혼화성 용매와 물의 혼합용매 중에서 수산화나트륨과 반응시킨 후, 반응용액에 칼슘 이온 공급원을 가하여 침전되는 화학식 1의 스타틴 화합물의 칼슘염을 수득한다.

상기 식에서, Het는 상기에서 정의한 바와 같다.

본 발명의 스타틴 제조 공정중에 제조되는 하기 화학식 4 및 화학식 6으로 표시된 올레핀 화합물은, 스타틴 화합물 또는 그 염을 제조하는데 사용되는 매우 중요한 신규의 화합물이다. 따라서 본 발명은 하기 화학식 4 및 화학식 6의 올레핀 화합물을 또한 제공한다.

<화학식 4>

<화학식 6>

상기 식에서, B는 수소 또는 히드록시기 보호기이고, 바람직하게는 수소, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 트리페닐실릴 또는 트리이소프로필실릴에서 선택되는 것이며;

D는 카르복시기 보호기이고; 그리고

Het는 하기 화학식 8a 또는 화학식 8b의 치환기이다.

<화학식 8a>

<화학식 8b>

상기한 바와 같이 본 발명에 따른 제조방법에 따르면, 신규한 중간체 화합물들을 이용함으로써 종래의 방법에 비해 산업적으로 용이한 방법으로 스타틴 화합물 또는 그 염을 효율적으로 제조할 수 있다.

이하, 실시예에 의하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.

제조예 : (S)-3-( tert -부틸디메틸실릴옥시)-4-옥소부티로니트릴(화학식 2의 화합물)의 제조

(S)-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-4-히드록시부티로니트릴 30g (0.14 mol)을 디클로로메탄 600㎖ 녹인 후, 1,1,1-트리아세톡시-1,1-디히드로-1,2-벤즈요오도옥솔-3-(1H)-온 65g (0.15 mol)을 0℃에서 서서히 첨가하고 실온에서 1시간 교반하였다. 결과로 얻어진 반응액에 1N 수산화나트륨 수용액을 반응액의 pH가 7에 도달할 때까지 적가하였다. 반응액 내 고체를 여과한 여액에 물 500㎖를 첨가하고 층분리한 후 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하여, 오일상의 잔사를 얻었다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(전개용매 : 헥산/에틸아세테이트 = 5/1)로 정제하여 오일상의 표제화합물 25g (수율 85%)로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃, 300MHz, ppm) δ 9.64 (s, 1H), 4.26 (m, 1H), 2.67 (m, 2H), 0.97 (s, 9H), 0.20 (d, 6H).

IR (KBr, cm^-1) 2859, 2253, 1741, 1256, 1124, 839.

[α]_D ²⁰ = -19.65^o (c=1, CHCl₃)

실시예 1: (3S,4E)-5-[2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-3-일]-3-( tert -부틸디메틸실릴옥시)-4-펜텐니트릴(화학식 4의 화합물)의 제조

테트라히드로푸란 10㎖에 3-[[(벤조티아졸-2-일)술포닐]메틸]-2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린 1g (2.1 mmol)을 녹인 후, -30℃에서 칼륨 tert-부톡시드 0.28g (2.5 mmol)을 넣고 5분 교반하였다. 결과로 얻어진 반응액에 상기 제 조예에서 수득한 오일상의 (S)-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-4-옥소부티로니트릴 0.53g (2.5 mmol)을 테트라히드로푸란 5㎖에 녹인 용액을 첨가하고, -30℃에서 2시간 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액 10㎖을 더 가하고, 에틸아세테이트 20㎖로 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조하고 감압농축 하여 오일상의 잔사를 얻었다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (전개용매 : 헥산/에틸아세테이트 = 7/1)하여 백색 고상의 표제화합물 0.50g (수율 50%)을 수득하였다.

융점 (℃) 120 - 122

¹H-NMR (CDCl₃, 300MHz, ppm) δ 7.96 (d, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.24-7.18 (m, 4H), 6.71 (dd, 1H), 5.67 (dd, 1H), 4.41 (m, 1H), 2.39-2.31 (m, 3H), 1.37 (m, 2H), 1.05 (m, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.04 (d, 6H).

IR (KBr, cm^-1) 3059, 2934, 2857, 2245, 1646.

[α]_D ²⁰ = -2.67^o (c=1, CHCl₃)

실시예 2: (3S,4E)-5-[2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-3-일]-3-( tert -부틸디메틸실릴옥시)-4-펜텐니트릴(화학식 4의 화합물)의 제조

테트라히드로푸란 50㎖에 디페닐 [2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-3-일]메틸포스핀 옥시드 5g (10.5 mmol)을 녹인 후, -40℃에서 1.6M 부틸리튬/헥산 용액 7.9㎖ (12.6 mmol)을 1시간 적가하였다. 결과로 얻어진 반응액에 (S)-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-4-옥소부티로니트릴 2.7g (12.6 mmol)을 테트라히드로푸란 30㎖에 녹인 용액을 첨가하고, -40℃에서 2시간 교반하였다. 반응액에 물 100㎖를 가하고, 에틸아세테이트 100㎖로 추출하였다. 결과로 얻어진 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조하고, 감압농축하여 오일상의 잔사를 얻었다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (전개용매 : 헥산/에틸아세테이트 = 7/1)하여 백색 고상의 표제화합물 4.0g (수율 80%)을 수득하였다. 수득물은 실시예 1에서 얻은 화합물과 동일하였다.

실시예 3: tert -부틸 (5S,6E)-7-[2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-3-일]-5-( tert -부틸디메틸실릴옥시)-3-옥소-7-헵테노에이트(화학식 6의 화합물)의 제조

테트라히드로푸란 36㎖에 아연 분말 1.38g (21.2 mmol), 메탄술폰산 0.02g (0.21 mmol)을 가하고 65~68℃에서 1.5시간 교반한 후, 반응액에 tert-부틸브로모아세테이트 2.53g (12.7 mmol)을 30분 동안 적가하고, 65~68℃에서 30분 교반하였다. 결과로 얻어진 반응액에 (3S,4E)-5-[2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-3-일]-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-4-펜테노니트릴 2g (4.2 mmol)을 테트라히드로푸란 4㎖에 녹인 용액을 65~68℃에서 1시간 동안 적가하고, 4시간 교반하였다. 0℃에서 반응액의 pH가 3이 될 때까지 1N 염산 수용액을 적가한 후, 반응액의 pH가 7이 될 때까지 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하였다. 반응액 내의 백색 고체를 여과하고, 여액에 에틸아세테이트 50㎖를 첨가하여 추출하였다. 결과로 얻어진 유기층을 포화탄산수소나트륨 수용액으로 세척한 뒤 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 건조된 용액을 감압농축하여 잔사를 얻고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (전개용매 : 헥산/에틸아세테이트 = 20/1)하여 오일상의 표제화합물 1.25g (수율 50%)을 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃, 300MHz, ppm) δ 7.94 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.34-7.22 (m, 6H), 6.65 (dd, 1H), 5.73 (dd, 1H), 4.68(m, 1H), 3.39 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 1.31 (m,2H), 1.06 (m, 2H), 1.50 (m, 9H), 0.88 (s, 9H), 0.01 (dd, 6H).

IR (KBr, cm^-1) 2955, 2931, 1740, 1256, 1006, 937, 839.

[α]_D ²⁰ = +0.02^o (c=1, CHCl₃)

실시예 4: tert -부틸 (5S,6E)-7-[2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-3-일]-5-히드록시-3-옥소-7-헵테노에이트(화학식 6의 화합물)의 제조

테트라히드로푸란 10㎖에 tert-부틸 (5S,6E)-7-[2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-3-일]-5-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-옥소-7-헵테노에이트 1.0g (1.7 mmol)을 녹이고 상온에서 1M 플루오르화테트라부틸암모늄/테트라히드로푸란 용액 2㎖ (2.0 mmol)을 첨가하였다. 결과로 얻어진 반응액을 실온에서 2시간 교반하고 포화 탄산수소나트륨 30㎖를 가한 뒤, 에틸아세테이트 50㎖를 가하고 추출하였다. 결과로 얻어진 유기층을 포화 탄산수소나트륨 30㎖로 세척하고, 무수황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압농축 하여 잔사를 얻었다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (전개용매 : 헥산/에틸아세테이트 = 10/1)하여 거품 상의 표 제화합물 0.65g (수율 81%)을 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃, 300MHz, ppm) δ 7.94 (d, 1H), 7.35-7.16 (m, 6H), 6.65 (d, 1H), 5.59 (dd, 1H), 4.59 (m, 1H), 3.34 (s, 2H), 2.52 (m, 2H), 2.38 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.33 (m, 2H), 1.01 (m, 2H).

IR (KBr, cm^-1) 3440, 2979, 1730, 1711, 1513, 971, 839.

[α]_D ²⁰ = +0.02^o (c=1, CHCl₃)

실시예 5: (3S,4E)-5-[2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-3-일]-3-히드록시-4-펜텐니트릴(화학식 4의 화합물)의 제조

테트라히드로푸란 20㎖에 (3S,4E)-5-[2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-3-일]-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-4-펜테노니트릴 2g (4.2 mmol)을 녹인 후, 실온에서 1M 플루오르화테트라부틸암모늄/테트라히드로푸란 용액 4.9㎖ (4.9 mmol)을 가하고 3시간 교반하였다. 결과로 얻어진 반응액에 포화 탄산수소나트륨 30㎖를 가한 뒤, 에틸아세테이트 50㎖를 가하고 추출하였다. 결과로 얻어진 유기 층을 포화 탄산수소나트륨 30㎖로 세척하고 무수황산마그네슘으로 건조한 다음 감압농축 하여 잔사를 얻었다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (전개용매 : 헥산/에틸아세테이트 = 3/1)하여 미황색 고상의 표제화합물 1.35g (수율 90%)을 얻었다.

융점 (℃) 157 - 159

¹H-NMR (CDCl₃, 300MHz, ppm) δ 7.96 (d, 1H), 7.64-7.58 (m, 1H), 7.36-7.32 (m, 2H), 7.29-7.17 (m, 4H), 6.77 (d, 1H), 5.66 (dd, 1H), 4.47 (m, 1H), 2.42 (d, 2H), 2.39-2.30 (m, 1H), 1.38-1.34 (m, 2H), 1.07-1.03 (m, 2H).

IR (KBr, cm^-1) 3211, 2251, 1453, 972, 833.

[α]_D ²⁰ = -7.36^o (c=1, CHCl₃)

실시예 6: tert -부틸 (5S,6E)-7-[2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-3-일]-5-히드록시-3-옥소-7-헵테노에이트(화학식 6의 화합물)의 제조

테트라히드로푸란 36㎖에 아연 분말 1.38g (21.2 mmol), 메탄술폰산 0.02g (0.21 mmol)을 가하고 65~68℃에서 1.5시간 교반한 후, 반응액에 tert-부틸브로모아세테이트 2.53g (12.7 mmol)을 30분 동안 적가하고, 65~68℃에서 30분 교반하였다. 결과로 얻어진 반응액에 (3S,4E)-5-[2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-3-일]-3-히드록시-4-펜텐니트릴 1.5g (4.2 mmol)을 테트라히드로푸란 4㎖에 녹인 용액을 65~68℃에서 1시간 동안 적가하고, 4시간 교반하였다. 0℃에서 반응액의 pH가 3이 될 때까지 1N 염산 수용액을 적가한 후, 반응액의 pH가 7이 될 때까지 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하였다. 반응액 내의 백색 고체를 여과하고 여액에 에틸아세테이트 50㎖를 첨가하여 추출하였다. 결과로 얻어진 유기층을 포화탄산수소나트륨 수용액으로 세척한 뒤 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 건조된 용액을 감압농축하여 잔사를 얻었다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (전개용매 : 헥산/에틸아세테이트 = 20/1)하여 오일상의 표제화합물 1.25g (수율 48%)을 수득하였다. 수득물은 실시예 4에서 얻은 것과 동일하였다.

실시예 7: tert -부틸 (3R,5S,6E)-7-[2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-3-일]-3,5-디히드록시-7-헵테노에이트(화학식 7의 화합물)의 제조

테트라히드로푸란 11㎖에 tert-부틸 (5S,6E)-7-[2-시클로프로필-4-(4-플루오 로페닐)퀴놀린-3-일]-5-히드록시-3-옥소-7-헵테노에이트 0.65g (1.37 mmol)을 녹이고 메탄올 3㎖를 가하였다. 결과로 얻어진 반응에 -78℃에서 디에틸메톡시보란 0.2㎖ (1.50 mmol)를 가하고 30분 교반한 후, 수소화붕소나트륨 0.057g (1.50 mmol)을 가하고 5시간 교반하였다. 반응액에 30% 과산화수소수 10㎖를 가하고, 1시간 교반한 후, 에틸아세테이트 30㎖로 추출하였다. 결과로 얻어진 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조하고 감압농축하여 잔사를 얻었다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (전개용매 : 헥산/에틸아세테이트 = 3/1)하여 백색 고상의 표제화합물 0.6g (수율 90%)을 얻었다.

융점 (℃) 121 - 123

¹H-NMR (CDCl₃, 300MHz, ppm) δ 7.96-7.93 (d, 1H), 7.62-7.55 (t, 1H), 6.66-6.60 (d, 1H), 5.62-5.30 (q, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.71 (s, 1H), 3.28 (s, 1H), 2.45-2.39 (m, 1H), 2.39-2.34 (d, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.34-1.26 (m, 4H), 1.07-1.01 (m, 2H).

IR (KBr, cm^-1) 3415, 2971, 2933, 1734, 1604 1513, 1368, 1149.

[α]_D ²⁰ = +2.76^o (c=1, CHCl₃)

실시예 8 : 피타바스타틴 칼슘(화학식 1의 화합물의 칼슘염)의 제조

아세토니트릴 10㎖에 tert-부틸 (3R,5S,6E)-7-[2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-3-일]-3,5-디히드록시-7-헵테노에이트 2.0g (4.2 mmol)을 녹이고, 결과로 얻어진 반응액에 2N 수산화나트륨 수용액 2.2㎖를 가하고 35℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각하고, 1N 염산 수용액을 가하여 반응액의 pH를 4.8로 조절한 후 에틸아세테이트 30㎖로 추출하였다. 결과로 얻어진 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조하고 감압농축하였다. 결과로 얻어진 잔사에 톨루엔 40㎖를 가하고, 3시간 동안 환류시킨 다음 실온으로 냉각하였다. 에틸아세테이트 20㎖를 가하고 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세척한 후 무수황산마그네슘으로 건조하고 감압농축하였다. 결과로 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (전개용매 : 헥산/에틸아세테이트 = 5/1)하여 하기 화학식 11a로 표시되는 (4R,6S)-6-[1(E)-2-[시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-3-일]에테닐]테트라히드로-4-히드록시-2H-피란-2-온 1.27g을 수득하였다.

상기 화학식 11a의 락톤 화합물에 테트라히드로푸란 10㎖를 가하여 녹인 후, 물 10㎖와 1N 수산화나트륨 수용액 3.3㎖를 가하고 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 감압농축하여 부피를 반으로 줄인 후 tert-부틸메틸에테르 20㎖로 세척하였다. 수층에 물 40㎖를 가하고 격렬하게 교반하면서 염화칼슘 이수화물 0.29g (1.63 mmol)을 물 5㎖에 녹여 적가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 물 30㎖로 세척한 후 감압하에 40℃에서 건조하여 백색 고체의 피타바스타틴 칼슘 1.01g (수율 74%)을 얻었다.

융점 (℃) 232 -235 (분해)

수분 4.0% (칼 피셔 적정기)

[α]_D20 = +23.4 (c=1.0, 아세토니트릴/물=1/1)

¹H-NMR (DMSO-d₆, 300MHz, ppm) δ 7.86 (d, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.42-7.25 (m, 6H), 6.49(d, 1H), 5.61 (dd, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.15 -1.77 (m, 2H), 1.53-1.04 (m, 6H).

IR (KBr, cm^-1) 3452, 3000, 1604, 1520, 1245, 970.

실시예 9 : 피타바스타틴 칼슘(화학식 1의 화합물의 칼슘염)의 제조

아세토니트릴 10㎖에 tert-부틸 (3R,5S,6E)-7-[2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-3-일]-3,5-디히드록시-7-헵테노에이트 2.0g (4.2 mmol)을 녹이고, 반응액에 2N 수산화나트륨 수용액 2.2㎖를 가하고 35℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각한 후, tert-부틸메틸에테르 30㎖로 세척하고 불용물을 여과하였다. 여액에 물 40㎖를 가하고 격렬하게 교반하면서 염화칼슘 이수화물 0.39g (2.21 mmol)을 물 5㎖에 녹여 적가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 물 30㎖로 세척한 후, 감압하에 40℃에서 건조하여 백색 고체의 피타바스타틴 칼슘 1.55g (수율 84%)을 얻었다. 수득물은 실시예 8에서 얻은 것과 동일하였다.

실시예 10 : (3S,4E)-5-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일]-3-( tert -부틸디메틸실릴옥시)-4-펜텐니트릴(화학식 4의 화합물)의 제조

테트라히드로푸란 10㎖에 N-[[[5-(벤조티아졸-2-일)술포닐]메틸]-4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필피리미딘-2-일]-N-메틸메탄술폰아미드 1g (1.9 mmol)을 녹 이고, -30℃에서 칼륨 tert-부톡시드 0.26g (2.3 mmol)을 가하였다. 결과로 얻은 반응액에 0℃에서 상기 제조예 1에서 얻은 (S)-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-4-옥소부티로니트릴 0.49g (2.3 mmol)을 테트라히드로푸란 5㎖에 녹인 용액을 첨가하고, 실온에서 12시간 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액 10㎖을 가하고, 에틸아세테이트 20㎖로 추출하였다. 결과로 얻어진 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조하고 감압농축 하여 오일상의 잔사를 얻었다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (전개용매 : 헥산/에틸아세테이트 = 8/1)하여 오일상의 표제화합물 0.63g (수율 60%)을 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃, 300MHz, ppm) δ 7.63 (m, 2H), 7.11 (m, 1H), 6.70 (dd, 1H), 5.48 (dd, 1H), 4.46 (m, 1H), 3.56 (s, 3H0, 3.51 (s, 3H), 3.36 (m 1H), 2.41 (d, 2H), 1.28 (d, 6H), 0.90 (s, 9H), 0.08 (d, 6H).

IR (KBr, cm^-1) 2975, 2251, 1701, 1543, 1380, 1155, 964.

[α]_D ²⁰ = -7.34^o (c=1, CHCl₃)

실시예 11 : tert -부틸 (5S,6E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일]-5-( tert -부틸디메틸실릴옥시)-3-옥소-6-헵테노에이트(화학식 6의 화합물)의 제조

테트라히드로푸란 20㎖에 아연 분말 0.75g (11.4 mmol), 메탄술폰산 0.04g (0.38 mmol)을 가하고, 65~68℃에서 1.5시간 교반하였다. 결과로 얻어진 반응액에 tert-부틸브로모아세테이트 1.48g (7.6 mmol)을 65~68℃에서 30분 동안 적가하고, 30분 교반하였다. 반응액에 (3S,4E)-5-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일]-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-4-펜테노니트릴 2g (3.8 mmol)을 테트라히드로푸란 5㎖에 녹인 용액을 65~68℃에서 1시간 동안 적가하고, 4시간 교반하였다. 0℃에서 반응액의 pH가 3이 될 때까지 1N 염산수용액을 적가한 후, 반응액의 pH가 7이 될 때까지 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하였다. 반응액 내 고체를 여과하고 여액에 에틸아세테이트 50㎖를 첨가하여 추출하였다. 결과로 얻어진 유기층을 포화탄산수소나트륨 수용액으로 세척한 뒤 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 건조된 용액을 감압농축 하여 잔사를 얻고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (전개용매 : 헥산/에틸아세테이트 = 20/1)하여 오일상의 표제화합물 1.26g (수율 51%)을 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃, 300MHz, ppm) δ 7.58 (m, 2H), 7.09 (m, 2H), 6.55 (dd, 1H), 5.47 (dd, 1H), 4.67 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.31 (m, 1H), 3.30 (s, 2H), 2.69 (dd, 1H), 2.47 (dd, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.22 (m, 6H), 0.85 (s, 9H), 0.02 (d, 6H).

IR (KBr, cm^-1) 2959, 2931, 1733, 1717, 1546, 1381, 1155.

[α]_D ²⁰ = -30.24^o (c=1, CHCl₃)

실시예 12 : tert -부틸 (5S,6E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일]-5-히드록시-3-옥소-6-헵테노에이트(화학식 6의 화합물)의 제조

테트라히드로푸란 10㎖에 tert-부틸 (5S,6E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일]-5-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-6-헵테노에이트 1.0g (1.54 mmol)을 녹이고 상온에서 1M 플루오르화테트라부틸암모늄/테트라히드로푸란 용액 2.3㎖ (2.3 mmol)을 첨가하였다. 결과로 얻어진 반응액을 실온에서 2시간 교반하고 포화 탄산수소나트륨 수용액 30㎖를 가한 뒤, 에틸아세테이트 50㎖를 가하고 추출하였다. 결과로 얻어진 유기층을 포화 탄산수소나트륨 30㎖로 세척하고 무수황산마그네슘으로 건조한 다음 감압농축 하여 잔사를 얻었 다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (전개용매 : 헥산/에틸아세테이트 = 10/1)하여 오일 상의 표제화합물 0.70g (수율 85%)을 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃, 300MHz, ppm) δ 7.61 (m, 2H), 7.01 (m, 2H), 6.62 (dd, 1H), 5.43 (dd, 1H), 4.62 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 3.35 (s, 2H), 3.33 (m, 1H), 3.08 (d, 1H), 2.62 (d, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.24 (d, 6H).

IR (KBr, cm^-1) 3518, 2976, 1734, 1713, 1545, 1380, 1153.

[α]_D ²⁰ = -12.56^o (c=1, CHCl₃)

실시예 13 : (3S,4E)-5-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일]-3-히드록시-4-펜텐니트릴(화학식 4의 화합물)의 제조

테트라히드로푸란 20㎖에 (3S,4E)-5-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일]-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-4-펜테노니트릴 2g (3.8 mmol)을 녹인 후, 실온에서 1M 플루오르화테트라부틸암모늄/테트라히드로푸란 용액 4.4㎖ (4.4 mmol)을 가하고 3시간 교반하였다. 결과로 얻어진 반 응액에 포화 탄산수소나트륨 30㎖를 가한 뒤, 에틸아세테이트 50㎖를 가하고 추출하였다. 결과로 얻어진 유기층을 포화 탄산수소나트륨 30㎖로 세척하고 무수황산마그네슘으로 건조한 다음 감압농축 하여 잔사를 얻었다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (전개용매 : 헥산/에틸아세테이트 = 5/1)하여 미백색 고상의 표제화합물 1.45g (수율 91%)을 얻었다.

융점 (℃) 94 - 96

¹H-NMR (CDCl₃, 300MHz, ppm) δ 7.64 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 6.77 (dd, 1H), 5.51 (dd, 1H), 4.51 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 3.35 (m, 1H), 2.52 (m, 2H), 2.20 (d, 1H), 1.28 (d, 6H).

IR (KBr, cm^-1) 3444, 2975, 2255, 1551, 1383, 1153.

[α]_D ²⁰ = -2.46^o (c=1, CHCl₃)

실시예 14 : tert -부틸 (5S,6E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일]-5-히드록시-3-옥소-6-헵테노에이트(화학식 6의 화합물)의 제조

테트라히드로푸란 20㎖에 아연 분말 0.75g (11.4 mmol), 메탄술폰산 0.04g (0.38 mmol)을 가하고, 65~68℃에서 1.5시간 교반하였다. 반응액에 tert-부틸브로모아세테이트 1.48g (7.6 mmol)을 65~68℃에서 30분 동안 적가하고, 30분 교반하였다. 결과로 얻어진 반응액에 (3S,4E)-5-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일]-3-히드록시-4-펜텐니트릴 1.59g (3.8 mmol)을 테트라히드로푸란 5㎖에 녹인 용액을 65~68℃에서 1시간 동안 적가하고, 4시간 교반하였다. 0℃에서 반응액의 pH가 3이 될 때까지 1N 염산수용액을 적가한 후, 반응액의 pH가 7이 될 때까지 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하였다. 반응액 내 고체를 여과하고 여액에 에틸아세테이트 50㎖를 첨가하여 추출하였다. 유기층을 포화탄산수소나트륨 수용액으로 세척한 뒤 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 건조된 용액을 감압농축 하여 잔사를 얻고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (전개용매 : 헥산/에틸아세테이트 = 20/1)하여 오일상의 표제화합물 1.21g (수율 49%)을 수득하였다. 수득물은 실시예 12에서 얻은 것과 동일하였다.

실시예 15 : tert -부틸 (3R,5S,6E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일]-3,5-디히드록시-6-헵테노에이트(화학식 7 의 화합물)의 제조

테트라히드로푸란 10㎖에 tert-부틸 (5S,6E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일]-5-히드록시-3-옥소-6-헵테노에이트 1g (1.87 mmol)을 녹인 후, 메탄올 3㎖를 가하였다. 결과로 얻어진 반응액에 -78℃에서 디에틸메톡시보란 0.27㎖ (2.04 mmol)를 가하고 30분 교반한 후, 수소화붕소나트륨 0.077g (2.04 mmol)을 가하고 5시간 교반하였다. 반응액에 30% 과산화수소수 10㎖를 가하고, 1시간 교반한 후, 에틸아세테이트 30㎖로 추출하였다. 결과로 얻어진 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조하고 감압농축 하여 잔사를 얻었다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (전개용매 : 헥산/에틸아세테이트 = 5/1)하여 백색 고상의 표제화합물 0.87g (수율 87%)을 얻었다.

융점 (℃) 135 - 137

¹H-NMR (CDCl₃, 300MHz, ppm) δ 7.65 (m, 2H), 7.08 (m, 2H), 6.63(dd, 1H), 5.44 (dd, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.18(m, 1H), 3.84 (s, 1H), 3.71 (s, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 3.37 (m, 1H), 2.37 (d, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.26 (d, 6H).

IR (KBr, cm^-1) 3502, 2967, 1736, 1545, 1381, 1152, 961.

[α]_D ²⁰ = -7.08^o (c=1, CHCl₃)

실시예 16 : 로수바스타틴 칼슘(화학식 1의 화합물의 칼슘염)의 제조

아세토니트릴 20㎖에 tert-부틸 (3R,5S,6E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일]-3,5-디히드록시-6-헵테노에이트 3.0g (5.6 mmol)을 녹인 후, 2N 수산화나트륨 수용액 2.9㎖를 가하고 35℃에서 2시간 교반하였다. 결과로 얻어진 반응액을 실온으로 냉각하고, 1N 염산 수용액을 가하여 반응액의 pH를 4.8로 조절한 후 에틸아세테이트 50㎖로 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조하고 감압 농축한 후, 잔사에 톨루엔 40㎖를 가하고 5시간 동안 환류시킨 다음 실온으로 냉각하였다. 반응액에 에틸아세테이트 20㎖를 가하고 포화탄산수소나트륨 수용액으로 세척한 다음 무수황산마그네슘으로 건조하고 감압농축 하였다. 결과로 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (전개용매 : 헥산/에틸아세테이트 = 10/1)하여 하기 화학식 11b로 표시되는 N-(4-4-플루오로페닐)-5-(E)-2-[(2S,4R)-4-히드록시-6-옥소테트라히드로-2H-피란-2-일]에테닐- 6-이소프로필피리미딘-2-일)-N-메틸메탄술폰아미드 1.81g을 수득하였다.

상기 화학식 11b의 락톤 화합물에 테트라히드로푸란 20㎖를 가하여 녹인 후, 물 15㎖와 1N 수산화나트륨 4.7㎖를 가하고 실온에서 2시간 교반하였다. 결과로 얻어진 반응액을 농축하여 반응액의 부피를 반으로 줄인 후, tert-부틸메틸에테르 20㎖로 세척하였다. 여액에 물 40㎖를 가하고 격렬하게 교반하면서 염화칼슘 이수화물 0.42g (2.36 mmol)을 물 8㎖에 녹여 40℃에서 적가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 물 45㎖로 세척한 뒤 감압하에 40℃에서 건조하여 백색 고체의 로수바스타틴 칼슘 1.76g (수율 78%)을 얻었다.

융점 155-160℃

수분 2.0% (칼 피셔 적정기)

[α]_D20 = +15.0 (c=1.0, 50% 메탄올)

¹H-NMR (DMSO-d₆, 300MHz, ppm) δ 7.70 (dd, 2H), 7.13 (t, 2H), 6.59(dd, 1H), 5.54 (dd, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.51(s, 3H), 3.44 (m, 1H), 2.45 (dd, 1H), 2.41-2.20 (m, 2H), 1.70-1.37 (m, 2H), 1.27 (dd, 6H).

IR (KBr, cm^-1) 3418, 2967, 1605, 1547, 1381, 1154, 963.

실시예 17 : 로수바스타틴 칼슘(화학식 1의 화합물의 칼슘염)의 제조

아세토니트릴 20㎖에 tert-부틸 (3R,5S,6E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일]-3,5-디히드록시-6-헵테노에이트 3.0g (5.6 mmol)을 녹인 후, 2N 수산화나트륨 수용액 5.9㎖를 가하고 35℃에서 2시간 교반하였다. 결과로 얻어진 반응액을 실온으로 냉각하고, 감압하에 농축하였다. 잔사에 물 50㎖를 가한 후 tert-부틸메틸에테르 20㎖로 세척하고 불용물을 여과하였다. 여액을 격렬하게 교반하면서 염화칼슘 이수화물 0.52g (2.94 mmol)을 물 8㎖에 녹여 적가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 물 45㎖로 세척한 다음, 감압하에 40℃에서 건조하여 백색 고체의 로수바스타틴 칼슘 2.38g (수율 85%)을 얻었다. 수득물은 실시예 16에서 얻은 것과 동일하였다.

이상, 본 발명을 상기 실시예를 중심으로 하여 설명하였으나 이는 예시에 지나지 아니하며, 본 발명은 본 발명의 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 자명한 다양한 변형 및 균등한 기타의 실시예를 이하에 첨부한 청구범위 내에서 수행할 수 있다는 사실을 이해하여야 한다.

Claims

(1) 하기 화학식 2의 화합물을 하기 화학식 3의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 4의 트랜스-올레핀 화합물을 제조하는 단계;

(2) 제조된 화학식 4의 화합물을 하기 화학식 5의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 6의 옥소 화합물을 제조하는 단계;

(3) 제조된 화학식 6의 화합물의 옥소기를 비대칭 환원시켜 하기 화학식 7의 신-디올 화합물을 제조하는 단계; 및

(4) 제조된 화학식 7의 화합물을 가수분해하여 하기 화학식 1의 스타틴 화합물 또는 그 염을 제조하는 단계를 포함하는,

하기 화학식 1의 스타틴 화합물 또는 그 염의 제조방법:

<화학식 1>

<화학식 2>

<화학식 3>

<화학식 4>

<화학식 5>

<화학식 6>

<화학식 7>

상기 식에서,

A는 히드록시 보호기이고;

B는 수소 또는 히드록시 보호기이며;

D는 카르복시기 보호기이고;

Het는 하기 화학식 8a 또는 화학식 8b의 치환기이며;

<화학식 8a>

<화학식 8b>

L은 하기 화학식 9a 내지 화학식 9j의 치환기로 이루어진 군에서 선택되고;

<화학식 9a>

<화학식 9b>

<화학식 9c>

<화학식 9d>

<화학식 9e>

<화학식 9f>

<화학식 9g>

<화학식 9h>

<화학식 9i>

<화학식 9j>

상기 식에서,

R₁은 C_1~6 알킬 또는 페닐이고;

R₂는 페닐, 퓨릴 또는 티오페닐이고;

R₃는 수소 또는 C_1~6 알킬이고; 그리고

X는 클로로, 브로모, 요오도, 메탄술포닐, 에탄술포닐, 트리플루오로메탄술포닐, 벤젠술포닐 및 4-톨루엔술포닐로 이루어진 군에서 선택된다.
제1항에 있어서,

상기 화학식 1의 스타틴 화합물의 염이 나트륨염, 칼륨염 또는 칼슘염인 것을 특징으로 하는 방법.
제2항에 있어서,

상기 화학식 1의 스타틴 화합물의 염이 칼슘염인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서,

상기 Het가 상기 화학식 8a의 치환기인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서,

상기 Het가 상기 화학식 8b의 치환기인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서,

상기 L이 상기 화학식 9a 내지 9g의 치환기로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서,

상기 L이 상기 화학식 9h 내지 9j의 치환기로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서,

상기 L이 상기 화학식 9a인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서,

상기 L이 상기 화학식 9b인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서,

상기 L이 상기 화학식 9c인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서,

상기 L이 상기 화학식 9d인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서,

상기 L이 상기 화학식 9e인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서,

상기 L이 상기 화학식 9f인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서,

상기 L이 상기 화학식 9g인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서,

상기 D가 C_1-6 알킬인 것을 특징으로 하는 방법.
제15항에 있어서,

상기 D가 메틸, 에틸, 이소프로필 및 tert-부틸로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제16항에 있어서,

상기 D가 에틸인 것을 특징으로 하는 방법.
제16항에 있어서,

상기 D가 tert-부틸인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서,

상기 A가 tert-부틸디메틸실릴인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서,

상기 R₁이 C_1-6 알킬인 것을 특징으로 하는 방법.
제20항에 있어서,

상기 R₁이 메틸, 에틸, 이소프로필 및 tert-부틸로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서,

상기 R₂가 페닐인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서,

상기 단계 (1)에서의 반응이 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물을 유기용매 중에서 염기 존재 하에 반응시켜 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
제23항에 있어서,

상기 유기용매가 에틸에테르, 이소프로필에테르, tert-부틸메틸에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄, 톨루엔 및 이들의 혼합용매로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제23항에 있어서,

상기 염기가 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수소화칼슘, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 나트륨 tert-부톡시드, 칼륨 tert-부톡시드, 리튬 헥사메틸디실라지드, 나트륨 헥사메틸디실라지드, 칼륨 헥사메틸디실라지드, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 디시클로헥실아미드, 리튬 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘, 부틸 리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 및 포스파젠(phosphazene)으로 이루어진 군에서 선택된 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서,

상기 단계 (2)에서의 반응이 화학식 4의 화합물과 화학식 5의 화합물을 유기용매 중에서 아연 존재 하에 반응시켜 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
제26항에 있어서,

상기 B가 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴 및 트리페닐실릴로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제26항에 있어서,

상기 B가 수소인 것을 특징으로 하는 방법.
제26항에 있어서,

상기 유기용매가 에틸에테르, 이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, tert-부틸메틸에테르, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 및 이들의 혼합용매로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제26항에 있어서,

상기 아연이 활성화된 분말의 금속 상태인 것을 특징으로 하는 방법.
제26항에 있어서,

상기 단계 (2)에서 반응촉진제로서 메탄술폰산을 추가로 첨가하는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서,

상기 단계 (3)의 반응이, 화학식 6의 화합물에서의 B가 수소인 경우, 화학식 6의 화합물을 유기용매 중에서 비대칭 환원 유도제 존재 하에 수소화붕소나트륨과 반응시켜 수행되고,

화학식 6의 화합물에서의 B가 히드록시기 보호기인 경우, 화학식 6의 화합물에 대하여 히드록시기 보호기 제거 반응을 실시한 후 유기용매 중에서 비대칭 환원 유도제 존재 하에 수소화붕소나트륨과 반응시켜 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
제32항에 있어서,

상기 유기용매가 테트라히드로푸란, 또는 테트라히드로푸란과 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올, tert-부탄올, 및 2-프로펜-1-올로 이루어진 군에서 선택되는 알코올의 혼합용매인 것을 특징으로 하는 방법.
제32항에 있어서,

상기 수소화붕소나트륨이 화학식 6의 화합물 1몰 당량에 대하여 1.0몰 당량 내지 2.0몰 당량으로 사용되는 것을 특징으로하는 방법.
제32항에 있어서,

상기 비대칭 환원 유도제가 트리에틸보레이트, 트리메틸보레이트, 트리이소프로필보레이트, 디에틸메톡시보란, 디에틸에톡시보란, 디에틸부톡시보란, 디에틸(2-프로펜옥시)보란, 디에틸이소프로폭시보란, 디에틸(tert-부톡시)보란 및 디부틸메톡시보란으로 이루어지는 군에서 선택되는 것을 특징으로하는 방법.
제32항에 있어서,

상기 비대칭 환원 유도제가 화학식 6의 화합물 1몰 당량에 대하여 1.0몰 당량 내지 2.0몰 당량으로 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서,

상기 단계 (4)에서의 반응이 화학식 7의 화합물을 수성 유기용매 중에서 염기와 반응시켜 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
제37항에 있어서,

상기 수성 유기용매가 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 아세톤, 아세토니트릴 및 테트라히드로푸란으로 이루어진 군에서 선택되는 수혼화성 용매와 물의 혼합용매인 것을 특징으로 하는 방법.
제37항에 있어서,

상기 염기가 수산화나트륨 및 수산화칼륨으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서,

상기 단계 (1)에서 제조된 화학식 4의 화합물에서의 B가 히드록시기 보호기인 경우, 단계 (2)에 앞서 화학식 4의 화합물에 대하여 히드록시기 보호기 제거 반응을 실시하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
하기 화학식 4의 화합물:

<화학식 4>

상기 식에서,

B는 수소, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴 및 트리페닐실릴로 이루어진 군에서 선택되고; Het는 제1항에서 정의된 바와 같다.
제41항에 있어서,

상기 Het가 상기 화학식 8a의 치환기인 것을 특징으로 하는 화합물.
제41항에 있어서,

상기 Het가 상기 화학식 8b의 치환기인 것을 특징으로 하는 화합물.
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제