JP2010511029A - ロスバスタチンの製造方法 - Google Patents

Abstract

立体選択的アルドール反応によって、ロスバスタチンを作製するのに有用な式（Ｖ）の化合物を製造する方法が開示されている。

Description

本発明は新規の化学プロセスに関し、さらに詳細には、ロスバスタチンと医薬的に許容しうるその塩（特にロスバスタチンカルシウム）を製造するための新規化学プロセスに関する。

ロスバスタチンと医薬的に許容しうるその塩はＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤であり、特に高コレステロール血症と混合型異常脂質血症の治療に対して使用されている。ロスバスタチンカルシウム〔式（Ａ）〕が、クレストール（ＣＲＥＳＴＯＲ）の商標にて販売されている。ヨーロッパ特許出願公開番号（ＥＰＡ）０５２１４７１は、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸（ロスバスタチン）、そのナトリウム塩とカルシウム塩（ロスバスタチンカルシウム、以下に表示されている）、およびこれら物質の製造方法を開示している。

該特許出願によれば、ロスバスタチンと医薬的に許容しうるその塩は、（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−５−オキソ−６−トリフェニルホスホラニリデンヘキサン酸メチルと４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルホニルアミノ）−５−ピリミジンカルボキシアルデヒドとを縮合反応させ、次いで３−ヒドロキシ基を脱保護、５−オキソ基の不斉還元、および加水分解を行うことによって得られる。

ロスバスタチンと医薬的に許容しうるその塩の他の製造方法が、ＷＯ００／４９０１４とＷＯ０４／５２８６７に開示されている。ロスバスタチンと医薬的に許容しうるその塩は、ＷＯ００／４９０１４においては、ジフェニル［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イルメチル］ホスフィンオキシドと２−［（４Ｒ，６Ｓ）−６−ホルミル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルとを塩基の存在下にて反応させ、次いで保護基を除去することによって得られる。ＷＯ０４／５２８６７は、１−シアノ−（２Ｓ）−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ−４−オキソ−５−トリフェニルホスホラニリデンペンタンと４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルホニルアミノ）−５−ピリミジンカルボキシアルデヒドとを縮合反応させ、次いで脱保護、４−オキソ基の不斉還元、および加水分解を行うことを開示している。

ＥＰＡ０５２１４７１ ＷＯ００／４９０１４ ＷＯ０４／５２８６７ ＷＯ０３／０６４３８２ ＷＯ０３／４２１８０ ＷＯ２００７／００７１１９

しかしながら依然として、ロスバスタチンと医薬的に許容しうるその塩を製造するための代替法が求められている。このような製造方法は、これまでに知られている製造方法と比較して、例えば、より使用しやすく、大規模な工業的製造により適しており、生成物がより高い収率で得られ、含まれる工程の数が少なく、より簡単に単離される中間体を使用し、より複雑ではない精製法を必要とし、より安価な試剤を使用し、及び／又はより環境に優しい。

ＷＯ０３／０６４３８２は、キラルチタン触媒を使用する不斉アルドール反応をベースとするスタチン化合物（例えば、特にピタバスタチンやロスバスタチン）の製造方法を開示している。ＷＯ０３／４２１８０は、ピタバスタチンを合成するための類似の方法を開示している。我々の同時係属出願ＷＯ２００７／００７１１９（ＰＣＴ／ＧＢ２００６／００３５４３）は、アミン（例えばＴＭＥＤＡ）の存在下にてジエニルシリルエノールエーテルをマスキングされたアセトアセテート成分として使用する、ロスバスタチンへの不斉アルドール反応によるアプローチを開示している。

代替のジエン成分を使用することで、ＴＭＥＤＡ等のアミンを必要とすることなく、ロスバスタチンと医薬的に許容しうるその塩を高い収率とエナンチオマー純度にて得ることができる、ということを我々は見出した。

本発明の第１の態様によれば、式（Ｉ）

の化合物または医薬用として許容しうる前記化合物の塩の工業生産（manufacture）用の製造方法が提供され、前記製造方法は、
ａ）式（ＩＩ）

〔式中、各Ｒ^１は、（１−６Ｃ）アルキルとフェニルから独立的に選択され；各Ｒ^２は、（１−６Ｃ）アルキルとアリール（１−６Ｃ）アルキルとから独立的に選択され；あるいは２つのＲ^２基が一緒になって、（１−３Ｃ）アルキレン鎖もしくは（５−６Ｃ）スピロシクロアルキル基｛１個または２個の（１−４Ｃ）アルキル基で置換されていてもよい｝を構成する〕の化合物と式（ＩＩＩ）

の化合物とを、式（ＩＶ）

〔式中、各Ｒ^３は（１−６Ｃ）アルキルから独立的に選択され；Ａ−Ｂは、置換されていてもよいＳ立体配置のビアリール誘導体を構成する〕のチタン（ＩＶ）触媒とアルカリ金属ハロゲン化物塩の存在下にて不活性溶媒中で反応させて、式（Ｖ）

の化合物を得る工程；
ｂ）式（Ｖ）の化合物中のケト基を還元して、式（ＶＩ）

の化合物を得る工程；および
ｃ）Ｒ^２基を除去して、式（Ｉ）の化合物またはその塩を得る工程；
次いで、必要に応じて医薬的に許容しうる塩を作製する工程
を含む。

言うまでもないことであるが、チタン触媒の鏡像異性体エナンチオマー（the opposite enantiomer）を使用すると、式（Ｖ）の化合物の鏡像異性体エナンチオマーが得られ、従ってロスバスタチンのエナンチオマーを作製するためのルートとなる。

２つのＲ^２基が一緒になって、（１−３Ｃ）アルキレン鎖もしくは（５−６Ｃ）スピロシクロアルキル基｛１個または２個の（１−４Ｃ）アルキル基で置換されていてもよい｝を構成する場合の式（ＩＩ）の化合物が、下記の構造

を含むのは言うまでもない。

適切な反応条件を以下に説明する。

で示される置換されていてもよい適切なビアリールジオキシ誘導体は、下記のジオールから誘導される誘導体を含む：

特に適切なビアリール誘導体は、下記のジオール：

から誘導される誘導体である。

言うまでもないが、上記のビアリール系はキラルであり、本発明の反応においてはＳ立体配置にて使用される。

工程ａ）
アルカリ金属ハロゲン化物の使用は、式（ＩＩＩ）の化合物との反応に対して良好な収率とエナンチオマー過剰率を得るのに必須であると考えられる。

反応混合物中に最初に存在する式（ＩＩＩ）のアルデヒドと式（ＩＩ）の化合物とのモル比は、適切には１：１〜１：６（例えば１：１〜１：４）であり、さらに適切には１：１．５〜１：３（例えば１：２）である。

反応混合物中に最初に存在する式（ＩＶ）のチタン（ＩＶ）触媒と式（ＩＩＩ）のアルデヒドとのモル比は、適切には０．０１：１〜０．５：１（例えば０．１：１〜０．３：１）である。

反応混合物中に最初に存在するアルカリ金属ハロゲン化物と式（ＩＩＩ）のアルデヒドとのモル比は、適切には０．０３：１〜１：１（特に０．１：１〜０．５：１）である。当業者には周知のことであるが、アルカリ金属ハロゲン化物の正確な使用量は、チタン触媒の使用量及び／又は反応溶液の濃度に依存する。アルカリ金属ハロゲン化物が塩化リチウムであるときは、上記の量が特に適している。

本発明の反応は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、またはジメトキシエタン等の極性非プロトン性溶媒中で行うことができ、好ましいのはテトラヒドロフランである。溶媒の組み合わせも使用することができる。

本発明の反応は、約０℃〜約７０℃（例えば約１０℃〜約６０℃）の温度で行うことができ、好ましいのは約１５℃〜約３０℃である。

好ましいアルカリ金属ハロゲン化物は塩化リチウムである。

（１−６Ｃ）アルキルと（１−４Ｃ）アルキルの例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、およびｔｅｒｔ−ブチルなどがある。アリール（１−６Ｃ）アルキルの例としては、ベンジルなどがある。（１−３Ｃ）アルキレンの例としては、メチレン、エチレン、およびプロピレンなどがある。（５−６Ｃ）スピロアルキルの例としては、スピロシクロペンチルやスピロシクロヘキシルなどがある。（３−６Ｃ）シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルなどがある。

各Ｒ^１基はメチルであるのが適切である。各Ｒ^２基は、（１−６Ｃ）アルキルから独立的に選択されるのが適切であり、特にエチルが適切である。

式（ＩＩ）の化合物は、「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００５，７，２４２１−２４２３」に記載の手順に従って製造することができる。式（ＩＩ）のスピロ環式化合物は、当業界に公知の方法によって製造することができる。このような化合物に対する適切な出発物質としては、

及び

等のスピロ環式アセトアセテートなどがある。

式（ＩＶ）の化合物は、ＷＯ０３／０６４３８２およびＷＯ０３／４２１８０に記載の手順に従って製造することができる。

式（ＩＩＩ）の化合物は、後述の実施例に記載のように、また下記のスキーム１に示すように、下記の手順に従って製造することができる。

言うまでもないが、本発明は、任意の適切な方法によって製造される式（ＩＩＩ）の化合物の使用を含み、上記スキームにおいて示されている化合物に限定されない。

式（ＸＩ）の化合物は、式（Ｘ）の化合物とアクリロニトリルとを、遷移金属触媒〔例えば、Ｐｄ［Ｐ（ｔＢｕ）_３］_２［予め作製しておくか、あるいは例えば、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ｄｂａ）_２）もしくはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３）と^ｔＢｕ_３ＰＨ・ＢＦ_４からその場で生成させる］等のパラジウム触媒〕の存在下で反応させることによって適切に製造することができる。臭化テトラブチルアンモニウム等の相間移動触媒を使用することができる。

式（ＸＩ）の化合物の、式（ＩＩＩ）の化合物への転化は、ＤＩＢＡＬ（水素化ジイソブチルアルミニウム）を使用して還元することによって適切に果たすことができる。他の適切な還元剤としては、下記の化合物およびそれらの錯体などがある：ラネーニッケル（Ｈ_２の供給源と併用）、塩化スズ（ＩＩ）、トリエチルホウ水素化リチウム、カリウム９−ｓｅｃ−アミル−９−ボラタビシクロ［３．３．１］ノナン、水素化ジイソプロピルアルミニウム、水素化リチウムトリエトキシアルミニウム、水素化リチウムジエトキシアルミニウム、水素化ナトリウムジエチルアルミニウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化リチウムトリス（ジアルキルアミノ）アルミニウム、および適切なルイス酸の存在下でのトリアルキルシラン。

より適切には、式（ＸＩ）の化合物の、式（ＩＩＩ）の化合物への転化は、ＤＩＢＡＬを使用して、例えばトルエン中にて０℃未満の温度で還元することによって果たすことができる。

これらの反応に対するさらに他の適切な条件は、後述の実施例に記載されているか、あるいは当業界によく知られている。

式（ＩＩＩ）の化合物の他の製造方法は、式（Ｘ）の化合物と適切なビニルホウ素化合物、例えば、式（ＸＩＩ）のビニルボロネート

［式中、ＢＹ_ｘは、Ｂ（ＯＨ）_２、Ｂ（ＯＨ）_３ ⁻、Ｂ（ＯＨ）_２Ｆ⁻、ＢＸ_３ ⁻（式中、Ｘ＝ハロゲン）、Ｂ（ＯＲ^５）_２、Ｂ（ＯＲ^５）_２Ｆ⁻、Ｂ（ＯＲ^５）_２（ＯＨ）⁻、Ｂ（ＯＲ^６）（ＯＲ^７）、Ｂ（ＯＲ^６）（ＯＲ^７）（ＯＨ）⁻、Ｂ（ＯＲ^６）（ＯＲ^７）Ｆ⁻、ＢＲ^５ _２、ＢＲ^５ _２ＯＨ、およびＢＲ^５Ｆ⁻から選択され；
Ｒ^５は、（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、およびアリール（１−６Ｃ）アルキルから選択され；
Ｒ^６とＲ^７は、一緒になって、それらが結合している２つの酸素間に２〜３炭素のアルキレンブリッジを形成し、前記アルキレンブリッジが１個、２個、３個、もしくは４個のメチル基またはフェニル基で置換されていてもよく；
あるいはＲ^６とＲ^７は、一緒になってフェニル環を形成し；
そしてＲ^ｐは保護基である］
との反応；
次いで、脱保護を行って式（ＸＩＩＩ）：

の化合物を得て；そして
式（ＸＩＩＩ）の化合物を酸化して式（ＩＩＩ）の化合物を得ることによる。

Ｒ^ｐに対する適切な意味は、よく知られているヒドロキシ保護基を含み、例えばＳｉ（Ｒ^４）_３（式中、各Ｒ^４は、（１−６Ｃ）アルキルから独立的に選択される）、テトラヒドロピラニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、メトキシメチル（ＭＯＭ）、およびベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）などがある。ＯＲ^ｐはエステル基ではないのが好ましい。

１つの態様においては、Ｒ^ｐはＳｉ（Ｒ^４）_３（例えば、トリメチルシリルやｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）である。他の態様においては、Ｒ^ｐはテトラヒドロピラニルである。

ＢＹ_ｘはＢ（ＯＲ^６）（ＯＲ^７）であるのが適切である。

Ｂ（ＯＲ^６）（ＯＲ^７）の例としては、

などがある。

１つの態様においては、Ｂ（ＯＲ^６）（ＯＲ^７）は

である。

（ＸＩＩ）の化合物と（Ｘ）の化合物との反応は、パラジウム触媒〔例えば、（１，１'−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）〕の存在下にて適切に行うことができる。この反応は、塩基（例えば炭酸カリウム）の存在下にてアセトニトリル／水中にて行うことができる。これとは別に、この反応は、フッ化物の存在下にて行うこともできる（例えば「Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，５９，６０９５−６０９７」を参照）。

言うまでもないが、Ｒ^ｐの一部の意味に対しては（例えば、Ｒ^ｐがＳｉ（Ｒ^４）_３であるとき）、シリル基を工程Ａ中にてその場で除去することができる。Ｒ^ｐがテトラヒドロピラニルであるとき、中間体であるアリルエーテルを脱保護してアルコール（ＸＩＩＩ）を得るには別個の工程が必要とされ、これは例えば、塩酸水溶液を使用する加水分解によって果たすことができる。この脱保護工程は、後述の実施例に記載のように、中間体アリルエーテルを単離せずに行うことができる。Ｒ^ｐがｐ−メトキシベンジル基であるときは、ヒドロキシ基を同時に酸化する酸化条件下にてこれを除去して、式（ＩＩＩ）のアルデヒドを得ることができる。

（ＩＩＩ）の化合物を得るための（ＸＩＩＩ）の化合物の酸化（工程Ｂ）は、例えばトルエン中にて二酸化マンガンを使用して適切に果たすことができる。当業界によく知られている他の酸化条件〔例えば、塩素とジメチルスルフィドを使用して達成されるスウェーン酸化のバリエーション〕も使用することができる。

さらに、これらの反応に対する適切な条件は、後述の実施例において見出すことができる。

言うまでもないが、（ＩＶ）の化合物の存在下での（ＩＩ）の化合物と（ＩＩＩ）の化合物との反応は、式（Ｖａ）の中間体エノラートを通過し、一般にはこの中間体を、最終処理時に加水分解して化合物（Ｖ）を得る。本発明の他の態様においては、（Ｖａ）を単離し、次いで反応の別個の工程においてこれを加水分解して（例えば、テトラヒドロフラン中にて塩酸水溶液等の酸水溶液を使用して）（Ｖ）の化合物を得ることができる。この工程を以後、工程ａ'）と呼ぶ。

式（Ｖａ）の特定の化合物（特に、各Ｒ^２が（１−６Ｃ）アルキルから独立的に選択される場合の化合物）は新規化合物であり、本発明のさらなる態様として提供されている。

各Ｒ^２がエチルであるとき、式（Ｖａ）の化合物は、３−エトキシ−７−（４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ピリミジン−５−イル）−５−ヒドロキシ−２，６−ヘプタジエン酸（Ｓ）−トランス−エチルであり；この化合物は、本発明のさらなる態様として提供されている。

工程ｂ）
式（Ｖ）の化合物中のケト基の還元は、ジ（低級アルキル）メトキシボラン（例えば、ジエチルメトキシボランやジブチルメトキシボラン）の存在下にて果たすことができる。ジエチルメトキシボランを使用するのが適切である。反応は一般に、テトラヒドラフランやアルコール（例えば、メタノールやエタノール）等の極性溶媒、またはこのような溶媒の混合物（例えば、テトラヒドロフランとメタノールとの混合物）中にて行われる。

還元剤は、ナトリウムホウ水素化物やリチウムホウ水素化物等の水素化物試剤が適切であり、特に適しているのはナトリウムホウ水素化物である。

反応は、低温（例えば、約−２０℃〜約−１００℃；特に、約−５０℃〜約−８０℃）にて果たすことができる。

類似のジアステレオ選択的な還元がＥＰ０５２１４７１に開示されている。

工程ｃ）
式（ＶＩ）の化合物中のＲ^２基を、当業界によく知られている条件下での加水分解によって除去して、式（Ｉ）の化合物またはその塩を作製することができる。このような塩は、医薬的に許容しうる塩である場合もあるし、あるいは医薬的に許容しうる塩に変換することができる。例えば、水酸化ナトリウム水溶液で処理することによってＲ^２を加水分解して、（Ｉ）のナトリウム塩を作製することができる。

医薬的に許容しうる適切な塩としては、例えば、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩やカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩やマグネシウム塩）、アンモニウム塩、または生理学的に許容しうるカチオンをもたらす有機塩基との塩〔例えば、メチルアミン、エチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、モルホリン、ジエタノールアミン、トリス（２−ヒドロキシエチル）アミン、およびトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンとの塩〕などがある。

前述したように、式（Ｉ）の化合物は、カルシウム塩として市販されている。カルシウム塩は、Ｒ^２基を除去するための反応の生成物として直接形成させることができる〔例えば、式（ＶＩ）の化合物を水酸化カルシウム水溶液で処理することによって、ＵＳ２００３／０１１４６８５参照；あるいは、式（Ｉ）の化合物の別の塩（例えばナトリウム塩）を適切なカルシウム供給源の水溶液で処理することによって〕。適切なカルシウム供給源としては、塩化カルシウムや酢酸カルシウムなどがある。この状況をスキーム２に示す。

ナトリウム塩をカルシウム塩に変換させるための適切な条件がＥＰ０５２１４７１に記載されている。言うまでもないが、異なった粒径または異なった物理的形態（例えば、非晶質や結晶質）を得るために、得られたカルシウム塩を当業界に公知の方法によって再処理することができる（例えば、国際特許出願ＷＯ００／４２０２４とＷＯ２００５／０２３７７９を参照）。

本発明の他の態様によれば、式（Ｉ）

の化合物またはその医薬的に許容しうる塩の製造方法が提供され、前記製造方法は以下を含む：
ａ）式（ＩＩ）

〔式中、各Ｒ^１は、（１−６Ｃ）アルキルとフェニルから独立的に選択され；各Ｒ^２は、（１−６Ｃ）アルキルとアリール（１−６Ｃ）アルキルから独立的に選択され；あるいは、２つのＲ^２基が一緒になって（１−３Ｃ）アルキレン鎖または（５−６Ｃ）スピロシクロアルキル基（１個または２個の（１−４Ｃ）アルキル基で置換されていてもよい）を構成する〕の化合物と式（ＩＩＩ）

の化合物とを、式（ＩＶ）のチタン（ＩＶ）触媒

〔式中、各Ｒ^３は（１−６Ｃ）アルキルから独立的に選択され；Ａ−Ｂは、Ｓ立体配置の、置換されていてもよいビアリール誘導体を構成する〕およびアルカリ金属ハロゲン化物塩の存在下にて、不活性溶媒中で反応させて、式（Ｖａ）

の化合物を得る工程；
ａ'）式（Ｖａ）の化合物を加水分解して式（Ｖ）

の化合物を得る工程；
ｂ）式（Ｖ）の化合物中のケト基を還元して式（ＶＩ）

の化合物を得る工程；および
ｃ）Ｒ^２基を除去して式（Ｉ）の化合物またはその塩を得る工程；
次いで、必要に応じて医薬的に許容しうる塩を作製すること。

本発明のさらに他の態様によれば、式（ＶＩ）

の化合物の量産（manufacture）用の製造方法が提供され、前記製造方法は以下を含む：
ａ）式（ＩＩ）

〔式中、各Ｒ^１は、（１−６Ｃ）アルキルとフェニルから独立的に選択され；
各Ｒ^２は、（１−６Ｃ）アルキルとアリール（１−６Ｃ）アルキルから独立的に選択され；
あるいは、２つのＲ^２基が一緒になって（１−３Ｃ）アルキレン鎖または（５−６Ｃ）スピロシクロアルキル基（１個または２個の（１−４Ｃ）アルキル基で置換されていてもよい）を構成する〕の化合物と
式（ＩＩＩ）

の化合物とを、式（ＩＶ）のチタン（ＩＶ）触媒

〔式中、各Ｒ^３は（１−６Ｃ）アルキルから独立的に選択され；Ａ−Ｂは、Ｓ立体配置の、置換されていてもよいビアリール誘導体を構成する〕、アルカリ金属ハロゲン化物塩の存在下にて、不活性溶媒中で反応させて、式（Ｖ）

の化合物を得る工程；および
ｂ）式（Ｖ）の化合物中のケト基を還元して、式（ＶＩ）の化合物を得る工程。

本発明のさらに他の態様によれば、式（ＶＩ）

の化合物の製造方法が提供され、前記製造方法は以下を含む：
ａ）式（ＩＩ）

〔式中、各Ｒ^１は、（１−６Ｃ）アルキルとフェニルから独立的に選択され；
各Ｒ^２は、（１−６Ｃ）アルキルとアリール（１−６Ｃ）アルキルから独立的に選択され；
あるいは、２つのＲ^２基が一緒になって（１−３Ｃ）アルキレン鎖または（５−６Ｃ）スピロシクロアルキル基（１個または２個の（１−４Ｃ）アルキル基で置換されていてもよい）を構成する〕の化合物と、
式（ＩＩＩ）

の化合物とを、式（ＩＶ）のチタン（ＩＶ）触媒

〔式中、各Ｒ^３は（１−６Ｃ）アルキルから独立的に選択され；Ａ−Ｂは、Ｓ立体配置の、置換されていてもよいビアリール誘導体を構成する〕およびアルカリ金属ハロゲン化物塩の存在下にて、不活性溶媒中で反応させて、式（Ｖａ）

の化合物を得る工程；
ａ'）式（Ｖａ）の化合物を加水分解して、式（Ｖ）

の化合物を得る工程；および
ｂ）式（Ｖ）の化合物中のケト基を還元して式（ＶＩ）

の化合物を得る工程。

工程ａ）、ａ'）、およびｂ）に対する適切な条件は前述したとおりである。

本発明のさらに他の態様によれば、式（Ｖ）

の化合物の量産用の製造方法が提供され、当該製造方法は、式（ＩＩ）

〔式中、各Ｒ^１は、（１−６Ｃ）アルキルとフェニルから独立的に選択され；
各Ｒ^２は、（１−６Ｃ）アルキルとアリール（１−６Ｃ）アルキルから独立的に選択され；
あるいは、２つのＲ^２基が一緒になって（１−３Ｃ）アルキレン鎖または（５−６Ｃ）スピロシクロアルキル基（１個または２個の（１−４Ｃ）アルキル基で置換されていてもよい）を構成する〕の化合物と
式（ＩＩＩ）

の化合物とを、式（ＩＶ）のチタン（ＩＶ）触媒

〔式中、各Ｒ^３は（１−６Ｃ）アルキルから独立的に選択され；Ａ−Ｂは、Ｓ立体配置の、置換されていてもよいビアリール誘導体を構成する〕およびアルカリ金属ハロゲン化物塩の存在下にて、不活性溶媒中で反応させる工程を含む。

本発明のさらに他の態様によれば、式（Ｖ）

の化合物の量産用の製造方法が提供され、当該製造方法は、式（ＩＩ）

〔式中、各Ｒ^１は、（１−６Ｃ）アルキルとフェニルから独立的に選択され；
各Ｒ^２は、（１−６Ｃ）アルキルとアリール（１−６Ｃ）アルキルから独立的に選択され；
あるいは、２つのＲ^２基が一緒になって（１−３Ｃ）アルキレン鎖または（５−６Ｃ）スピロシクロアルキル基（１個または２個の（１−４Ｃ）アルキル基で置換されていてもよい）を構成する〕の化合物と
式（ＩＩＩ）

の化合物とを、式（ＩＶ）のチタン（ＩＶ）触媒

〔式中、各Ｒ^３は（１−６Ｃ）アルキルから独立的に選択され；Ａ−Ｂは、Ｓ立体配置の、置換されていてもよいビアリール誘導体を構成する〕およびアルカリ金属ハロゲン化物塩の存在下にて、不活性溶媒中で反応させて、式（Ｖａ）

の化合物を得る工程；および
ａ'）式（Ｖａ）の化合物を加水分解して式（Ｖ）の化合物を得る工程、を含む。

この反応に対する適切な条件は、プロセスａ）とａ'）に関して前述したとおりである。

本発明のさらに他の態様によれば、式（ＶＩ）の化合物の製造方法が提供され、前記製造方法は、
ａ）式（Ｖ）の化合物を前述のように作製する工程を含み；そしてさらに、
ｂ）式（Ｖ）の化合物中のケト基を還元して、式（ＶＩ）

の化合物を得る工程を含む。

本発明のさらに他の態様によれば、式（Ｉ）の化合物または医薬用として許容しうるその塩の製造方法が提供され、前記製造方法は、
ａ）式（Ｖ）の化合物を作製する工程と、ｂ）式（ＶＩ）の化合物を前述のように作製する工程を含み；そしてさらに、
ｃ）Ｒ^２基を除去して、式（Ｉ）の化合物またはその塩を得る工程；
次いで、必要に応じて医薬的に許容しうる塩を作製する工程、を含む。

後述の実施例に示すような特定の条件下においては、化合物（Ｖ）の化合物（ＶＩ）への還元、およびその後の、化合物（Ｉ）またはその塩への転化を、中間体化合物（ＶＩ）を単離することなく果たすことができる。このように２つの反応を１つの工程に縮めることは、生成物の品質が損なわれなければ、効率的で且つ費用対効果が大きいと考えられる。

本発明のさらに他の態様によれば、工程ｂ）とｃ）とが、式（ＶＩ）の中間体化合物を単離することなく行われることを特徴とする、式（Ｉ）の化合物またはその塩の製造方法が提供される。

以下の実施例（これらの実施例に限定されない）においては、特に明記しない限り、下記に記載のとおりである：
（ｉ） 蒸発除去は、ロータリーエバポレーターを使用して減圧にて行い、最終処理は、残留固体（乾燥剤など）を濾過により除去した後に行った。

（ｉｉ） 操作は、室温（すなわち１８〜２５℃）にて不活性ガス（例えば、アルゴンや窒素）の雰囲気下で行った。

（ｉｉｉ） 収率は、例示のためにのみ記載されており、必ずしも得られる最大値というわけではない。

（ｉｖ） 最終生成物の構造は、核（通常はプロトン）磁気共鳴（ＮＭＲ）によって確認し、プロトン磁気共鳴化学シフト値は、δスケールに基づいて（テトラメチルシランと比較して）測定した。ピークの多重度は次のとおりである：ｓ，一重項；ｄ，二重項；ｔ，三重項；ｍ，多重項；ｂｒ，ブロード；ｑ，四重項；ｑｕｉｎ，五重項。

（ｖ） 中間体は、必ずしも完全には特性決定を行わず、純度は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、融点（Ｍｐ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、赤外線（ＩＲ）分析、またはＮＭＲ分析によって評価した。

（ｖｉ） クロマトグラフィーによる精製は一般に、特に明記しない限り、シリカによるフラッシュカラムクロマトグラフィーを表わしている。カラムクロマトグラフィーは一般に、ビオテージ（Ｂｉｏｔａｇｅ）（英国、ハーツ、ハートフォードのビオテージＵＫ社）等のプレパック・シリカカートリッジ（４ｇ〜最大で４００ｇ）を使用し、ポンプとフラクション・コレクター・システムを使用して溶離した。

（ｖｉｉ） 高分解能質量スペクトル（ＨＲＭＳ）データは、フライト・マス・スペクトロメーターのマイクロマスＬＣＴ時間を使用して得た。

（ｖｉｉｉ） 融点のデータは一般に、パーキンエルマー社製パイリス（Ｐｙｒｉｓ）１を使用する示差走査熱量計を使用して測定した。記載の値は開始温度である。

以下に実施例を挙げて本発明を説明する。実施例においては、以下のような略語が使用されている：
ＤＩＢＡＬ 水素化ジ−イソブチルアルミニウム
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＣＤＣｌ_３ デューテロクロロホルム
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＭＴＢＥ メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ｅ．ｅ． エナンチオマー過剰率
実施例１：（３Ｒ，５Ｓ）−トランス−７−（４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）−５−ピリミジニル）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸カルシウム塩

窒素雰囲気下にて、７−（４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）−５−ピリミジニル）−５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−ヘプテン酸（Ｓ）−トランス−エチルを５ｍｌのテトラヒドロフラン中に溶解し、−７０℃に冷却した。この溶液に、ジエチルメトキシボラン（テトラヒドロフラン中１Ｍ，４３０μｌ，０．４３ミリモル）を、シリンジにより２５分で滴下した。得られた淡黄色溶液を−７８℃で３０分攪拌し、次いでホウ水素化ナトリウム（１６．３ｍｇ，０．４３ミリモル）を加えた。本混合物を−７８℃で２時間攪拌し、反応混合物を酢酸（８６ｍｇ，１．４４ミリモル）でクエンチし、室温に自然加温した。これに１ＭのＮａＯＨ水溶液を２ｍｌ加え、得られた溶液を９０分攪拌した。次いでこの溶液を５ｍｌの水と５ｍｌのトルエンで希釈し、３０分攪拌し、分離し、そして水相を減圧にて濃縮して淡色の油状物を得た。この油状物を５ｍｌの水中に溶解し、４０℃に加熱し、次いで塩化カルシウム水溶液（０．９３Ｍ，３００μｌ，０．２８ミリモル）をシリングにより滴下した。得られたスラリーを６０分で室温に冷却してから、濾過によって固体を採集し、これを１ｍｌの水で洗浄した。採集した固体を減圧にて一晩乾燥して、（３Ｒ，５Ｓ）−トランス−７−（４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）−５−ピリミニル）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸カルシウム塩（１２２．６ｇ，収率６２％，ｅ．ｅ．９９．３％）を白色の結晶質固体として得た。物理的データは、現行の標準値および公開されている記載値と全く一致した。

１ａ）：７−（４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）−５−ピリミジニル）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸（３Ｒ，５Ｓ）−トランス−エチル

窒素雰囲気下にて、７−（４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）−５−ピリミジニル）−５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−ヘプテン酸（Ｓ）−トランス−エチルを１０ｍｌのテトラヒドロフラン中に溶解し、−７６℃に冷却した。この溶液に、ジエチルメトキシボラン（テトラヒドロフラン中１Ｍ，１．１５ｍｌ，１．１５ミリモル）を、シリンジにより３０分で滴下した。得られた淡黄色溶液を−７５℃で３０分攪拌し、次いでホウ水素化ナトリウム（４３．５ｍｇ，１．１５ミリモル）を加えた。本混合物を−６５℃で２時間攪拌し、反応混合物を酢酸（２２４μｌ，３．７５ミリモル）でクエンチし、室温に自然加温した。１０ｍｍｌのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルと２０ｍｌの水で希釈し、１０分間激しく攪拌してから分離した。上層の有機相を２０ｍｌの水、２０ｍｌのＮａＨＣＯ_３飽和水溶液、次いで２０ｍｌの水でで洗浄し、そして減圧にて濃縮して淡色の油状物を得、これをビオテージクロマトグラフィー（５０：５０ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して表記生成物（１８２ｍｇ，収率３６％）を白色固体として得た。

１ｂ）：７−（４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチルメチルスンホンアミド）−５−ピリミジニル）−５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−ヘプテン酸（Ｓ）−トランス−エチル

３−エトキシ−７−（４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチルメチルスンホンアミド）−５−ピリミジニル）−５−ヒドロキシ−２，６−ヘプタジエン酸（Ｓ）−トランス−エチル（１３０ｍｇ，０．１０１ミリモル）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中に溶解し、０℃に冷却した。塩酸水溶液（２．０Ｍ，０．７５ｍｌ，１．５０ミリモル）をシリンジにより加え、得られた溶液を室温に加温し、９０分攪拌し、次いでＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）で希釈した。層を分離し、有機層を水（１０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、そして減圧にて濃縮して、表記化合物（１１３．５ｍｇ，収率９２％）を淡色の油状物として得た（エナンチオマー過剰率９７．４６％）。

１ｃ）：３−エトキシ−７−（４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）−５−ピリミジニル）−５−ヒドロキシ−２，６−ヘプタジエン酸（Ｓ）−トランス−エチル

窒素雰囲気下にて、トランス−Ｎ−（４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−５−（３−オキソ−１−プロペニル）−２−ピリミジニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（２００ｍｇ，０．５３０ミリモル）、（Ｓ）−（−）−１，１'−ビ−（２−ナフチルオキシ）（ジイソプロポキシ）チタン（４８ｍｇ，０．１１ミリモル）、および塩化リチウム（９．０ｍｇ，０．２１ミリモル）を室温にてテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中に溶解した。得られた赤色溶液を５分攪拌してから０℃に冷却した。この溶液に、１，３−ジエトキシ−１−トリメチルシロキシ−１，３−ブタジエン（２４４ｍｇ，１．０６ミリモル）を１０分で滴下した。得られた混合物を室温で４２時間攪拌し、２５％ギ酸水溶液（０．５０ｍｌ）により０℃でクエンチし、室温に自然加温した。本混合物を２時間攪拌してから、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）で希釈した。層を分離し、有機層を水（１０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧にて濃縮して淡黄色の油状物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（２：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製して、表記化合物（１４５．２ｍｇ，収率５４％）を淡黄色油状物として得た。

１ｄ）：（Ｓ）−（−）−１，１'−ビ−（２−ナフチルオキシ）（ジイソプロポキシ）チタン

窒素雰囲気下にて、（Ｓ）−（−）−１，１'−ビ−（２−ナフトール）（５００ｍｇ，１．７４ミリモル）、チタンテトライソプロポキシド（５００μｌ，１．６９ミリモル）、および粉末状の４Åモレキュラーシーブ（５００ｍｇ）をジクロロメタン（２５ｍｌ）中に懸濁し、室温にて１時間攪拌した。固体を濾別し、減圧にて濾液を濃縮して、（Ｓ）−（−）−１，１'−ビ−（２−ナフチルオキシ）（ジイソプロポキシ）チタン（９８０ｍｇ，収率１２６％）を暗赤色の粉末として得た。この粉末を、さらに精製することなくその後の反応に使用した。

１ｅ）：４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−ピリミジノール

この実験に使用する反応器を、使用前に、トルエン蒸留を行うことによって十分に乾燥した。フレッシュなトルエン（１００ｍｌ）とカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７．５０ｇ，６４．８ミリモル）を反応器に装入し、攪拌してスラリーを形成させた。本混合物を−９℃に冷却し、３−メチル−２−ブタノン（３．６３ｇ，４１．７ミリモル）を加えた。本混合物を−５℃に加温し、３０分攪拌した。４−フルオロ安息香酸エチル（６．２５ｇ，３６．８ミリモル）をトルエン（４ｍｌ）中に溶解し、この溶液をシリンジにより加え、次いで少量のトルエン（１ｍｌ）でライン洗浄した。本混合物を０℃で１０分攪拌し、１０℃に加温し、この温度で一晩攪拌した。流動性のスラリーを２５℃に加温し、酢酸（４．４ｍｌ）を加え、次いで水（３７．５ｍｌ）を加えた。本混合物を５分間にわたって十分に攪拌してから静置した。下側の相を取り出して廃棄した。上側の相に５％重炭酸ナトリウム水溶液（１６ｍｌ）を加え、５分攪拌してから静置した。下側の水性相を取り出し、上側の有機相を水（５ｍｌ）で２回洗浄した。

残留トルエン溶液を共沸蒸留によって乾燥し（ディーン−シュタルク・トラップを所定の位置に取り付けて還流させる）、本溶液を６０℃に冷却した。尿素（５．１ｇ，８４．９ミリモル）とイソプロパノール（２０ｍｌ）を装入し、塩酸（イソプロパノール中５〜６Ｍ，３２．３ｍｌ，１８３ミリモル）を加えながら激しく攪拌した。本溶液を８０℃に加熱し、４８．５時間攪拌してから、さらにイソプロパノール中塩酸（２ｍｌ，１１ミリモル）を加えた。８０℃にて合計１１２時間後、混合物を６０℃に冷却し、水（５０ｍｌ）を加えた。１５分攪拌した後、混合物を静置し、下側の水性相を取り出して保持した。この水性相を攪拌し、炭酸水素ナトリウム（６．９ｇ）を、ｐＨが７になるまで少量ずつ加えた。生成物が溶液から結晶化し、そのまま２０℃に冷却した。固体を濾別し、水（２０ｍｌ）で２回洗浄し、真空オーブン中にて５０℃で一晩乾燥した。４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−ピリミジノール（４．９２ｇ）を白色粉末として得た（全体としての収率５６％）。

１ｆ）：５−ブロモ−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−ピリミジノール

反応器に４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−ピリミジノール（８．００ｇ，３４．１ミリモル）を、次いでＤＭＦ（１００ｍｌ）を装入した。得られた懸濁液を攪拌し、−３℃に冷却し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（６．２５ｇ，３４．８ミリモル）を加えた。反応混合物を２０℃に加温し、一晩攪拌した。反応混合物に水（１００ｍｌ）を加え、結晶質混合物を１時間攪拌してから濾別した。単離した固体を水（２５ｍｌ）で２回洗浄し、真空オーブン中にて５０℃で乾燥した。５−ブロモ−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−ピリミジノール（１０．４５ｇ，収率９７％）が白色固体として得られた。

１ｇ）：５−ブロモ−２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジン

５−ブロモ−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−ピリミジノール（５．０２７ｇ，１５．２８ミリモル）に塩化ホスホリル（５．００ｍｌ，５３．８ミリモル）を加え、反応混合物を９０℃の内部温度に加熱した。この温度で混合物を１５０分攪拌してから、２５℃に自然冷却した。氷（６０ｇ）と水（４０ｍｌ）と重炭酸ナトリウム（１０ｇ）の混合物に、攪拌しながら反応混合物を滴下することによって、反応混合物をクエンチした、滴下終了後、重炭酸ナトリウム（１３ｇ）を加えて、中性になっていることを確認した。次いで混合物を酢酸エチル（４×７０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。珪藻土のパッドを介して溶液を濾過し、減圧にて濃縮して表記化合物（４．９８ｇ，収率９９％）を得た。

１ｈ）：Ｎ−（５−ブロモ−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−ピリミジニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド

水素化ナトリウム（１．２０ｇ，３０．０ミリモル，鉱油中６０％懸濁液）をヘキサン（２×１０ｍｌ）で洗浄し、ＤＭＦ（５０ｍｌ）加え、次いで５−ブロモ−２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジン（４．９４４ｇ，１５．０ミリモル）を加えた。得られた懸濁液を−７℃に冷却し、Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（２．５８５ｇ，２２．５ミリモル）を加え、ＤＭＦ（１０ｍｌ）で洗浄した。混合物を１７．５時間攪拌してから、酢酸エチル（８０ｍｌ）、トルエン（１００ｍｌ）、および水（１２０ｍｌ）で希釈した。有機相を分離し、水性相を、酢酸エチル（２０ｍｌ）とトルエン（３０ｍｌ）との混合物で抽出した。有機相を合わせ、水（２×４０ｍｌ）で洗浄し、次いでブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。本溶液を減圧にて濃縮して（２×２０ｍｌのヘキサン共沸混合物）表記化合物を得た（５．５０ｇ，収率９１％）。

１ｉ）：トランス−Ｎ−（５−（２−シアノビニル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−ピリミジニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド

５００ｍｌの丸底フラスコに、Ｎ−（５−ブロモ−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−ピリミジニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（２０．０ｇ，４９．７２ミリモル）、臭化テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウム（３．２４ｇ，１０ミリモル）、およびビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（１．４８ｇ，２．８９ミリモル）を装入した。フラスコを窒素で５分フラッシングしてから、トルエン（２００ｍｌ）、ジシクロヘキシルメチルアミン（３１．６ｍｌ，１４７ミリモル）、およびアクリロニトリル（３．６０ｍｌ，５４．６７ミリモル）をシリンジによって加え、反応混合物を攪拌した。得られた琥珀色溶液を油浴中にて５０℃で７時間加熱し、このときベージュ色の沈殿物が生成し始めた。反応混合物を室温に自然冷却し、イソヘキサン（２００ｍｌ）で希釈し、次いでさらに−８℃に冷却した。沈殿物を濾過によって採集し、イソヘキサン（４×１００ｍｌ）で洗浄して、約８５％のトランス異性体からなる粗生成物（３１ｇ，湿潤）を得た。この粗生成物にメタノール（１３０ｍｌ）を加え、得られた懸濁液を室温で３０分攪拌し、次いで−８℃に冷却した。白色の結晶質固体を濾過によって採集し、真空オーブン中にて一晩乾燥して、表記化合物（１３．１ｇ，収率７０％）を白色結晶質固体として得た。

１ｊ）：トランス−Ｎ−（４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−５−（３−オキソ−１−プロペニル）−２−ピリミジニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド

トランス−Ｎ−（５−（２−シアノビニル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−ピリミジニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（１２．８３ｇ，３４．２７ミリモル）をトルエン（７５０ｍｌ）中に溶解し、−９℃に冷却した。この溶液に、内部温度を−６℃未満に保持しつつ、ＤＩＢＡＬ（トルエン中２０％溶液，３４ｍｌ，４１．１ミリモル）をシリンジにより４５分で加えた。添加が終了した後、反応混合物を一晩で徐々に室温に加温し、メタノール（３ｍｌ）で、次いで１ＭのＨＣｌ（４１．１ｍｌ）でクエンチした。得られた懸濁液を濾過し、濾液の下側水性層を分離した。濾液の有機層を１ＭのＨＣｌ（１００ｍｌ）で処理し、得られた懸濁液を濾過した。層を分離し、有機層を、ブライン（１２５ｍｌ）、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（１２５ｍｌ）、および水（１２５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４とノビット（Ｎｏｖｉｔ）ＳＸ１Ｇカーボンで処理し、濾過し、減圧にて濃縮して１２ｇの黄色油状物を得た。これをクロマトグラフィー（ビオテージカートリッジ，１００％ＤＣＭ）によって精製して、表記化合物（９．７ｇ，収率７６％）を淡黄色の非晶質固体として得た。

１ｋ）：トランス−Ｎ−（４−（４−フルオロフェニル）−５−（３−ヒドロキシ−１−プロペニル）−６−イソプロピル−２−ピリミジニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド

塩化（１，１'−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）（１６２ｍｇ，０．２４９ミリモル）と炭酸カルシウム（１．０３ｇ，７４．６ミリモル）をアセトニトリル（４０ｍｌ）と水（４０ｍｌ）の中に溶解して得た室温の溶液に、トランス−４，４，５，５−テトラメチル−２−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−２−ピラニルオキシ）−１−プロペニル）−１，３，２−ジオキサボロラン〔"Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２００４，ｐ．１８１４−１８２０"を参照；１１．９ｇ（７０％濃度），３１．１ミリモル〕を水リンス（ｗａｔｅｒ ｒｉｎｓｅ）（１２．５ｍｌ）を含むアセトニトリル（３５ｍｌ）中に溶解して得た溶液を加えた。混合物を５分攪拌し、Ｎ−（５−ブロモ−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−ピリミジニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（１０．０ｇ，２４．９ミリモル）を白色固体として加え、次いで水（１２．５ｍｌ）を加えた。反応混合物を５時間加熱還流（内部温度７７℃）してから、室温に自然冷却した。ＭＴＢＥ（１５０ｍｌ）と水（１５０ｍｌ）で希釈し、分離し、有機相を水（５０ｍｌ）で２回洗浄し、次いで減圧にて濃縮して１６ｇの褐色油状物を得た。この油状物を室温にて１５０ｍｌのアセトニトリル中に溶解し、１０Ｍの塩酸水溶液（３．０ｍｌ，３０ミリモル９を加えた。得られた混合物を室温で４５分攪拌してから、重炭酸ナトリウム（２．５２ｇ，３０ミリモル）でクエンチした。混合物をトルエン（１５０ｍｌ）と水（１５０ｍｌ）で希釈し、分離し、有機層を水（４０ｍｌ）で２回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧にて濃縮し、クロマトグラフィー（１：１ イソヘキサン／ＥｔＯＡｃ，シリカゲル４５０ｇ）によって精製して、表記化合物（８．２９ｇ，収率７２％）を淡黄色油状物として得た。

１ｍ）：トランス−Ｎ−（４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−５−（３−オキソ−１−プロペニル）−２−ピリミジニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド

トランス−Ｎ−（４−（４−フルオロフェニル）−５−（３−ヒドロキシ−１−プロペニル）−６−イソプロピル−２−ピリミジニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド〔１．８１ｇ（９５％濃度），４．５３ミリモル〕を２５ｍｌのトルエン中に溶解して得た室温の溶液に二酸化マンガン〔１０ｇ（８５％濃度），９７．７７ミリモル〕を加えた。得られた懸濁液を１８時間攪拌し、セライトのパッドを介して濾過してトルエンですすいだ。濾液から溶媒を減圧にて蒸発除去して、表記化合物（１．３３ｇ，収率７５％）を黄色油状物として得た（速やかに結晶質固体になった）。

実施例２：単一工程のアルドール反応と加水分解による７−（４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）−５−ピリミジニル）−５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−ヘプテン酸（Ｓ）−トランス−エチル

窒素雰囲気下にて、トランス−Ｎ−（４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−５−（３−オキソ−１−プロペニル）−２−ピリミジニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（２００ｍｇ，０．５３０ミリモル）、（Ｓ）−（−）−１，１'−ビ−（２−ナフチルオキシ）（ジイソプロポキシ）チタン（４８ｍｇ，０．１１ミリモル）、および塩化リチウム（９．０ｍｇ，０．２１ミリモル）を室温にてテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中に溶解した。得られた赤色溶液を５分攪拌してから、０℃に冷却した。この溶液に、１，３−ジエトキシ−１−トリメチルシリルオキシ−１，３−ブタジエン（２４４ｍｇ，１．０６ミリモル）を１０分で滴下した。得られた混合物を室温で４２時間攪拌してから、２．０Ｍの塩酸水溶液（０．７５ｍｌ，１．５０ミリモル）を使用して０℃にてクエンチした。得られた溶液を室温に加温し、１２０分攪拌し、ＭＴＢＥ（２０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）で希釈した。層を分離し、有機層を水（１０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧にて濃縮して粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ上ビオテージ，２：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により７−（４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）−５−ピリミジニル）−５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−ヘプテン酸（Ｓ）−トランス−エチル（１０７．９ｍｇ，収率４０％）を９８．２％のエナンチオマー過剰率にて淡色油状物として得た。

Claims (12)

1. 式（Ｖ）
   

   

   の化合物の大規模な製造の方法であって、
   ａ）式（ＩＩ）
   

   

   〔式中、各Ｒ^１は、（１−６Ｃ）アルキルとフェニルから独立的に選択され；各Ｒ^２は、（１−６Ｃ）アルキルとアリール（１−６Ｃ）アルキルとから独立的に選択され；あるいは２つのＲ^２基が一緒になって、１個または２個の（１−４Ｃ）アルキル基で置換されていてもよい（１−３Ｃ）アルキレン鎖もしくは（５−６Ｃ）スピロシクロアルキル基を構成する〕の化合物と式（ＩＩＩ）
   

   

   の化合物とを、式（ＩＶ）
   

   

   〔式中、各Ｒ^３は（１−６Ｃ）アルキルから独立的に選択され；Ａ−Ｂは、置換されていてもよいＳ立体配置のビアリール誘導体を構成する〕のチタン（ＩＶ）触媒とアルカリ金属ハロゲン化物塩の存在下にて不活性溶媒中で反応させる工程を含む、前記方法。
2. 請求項１に記載の式（Ｖ）の化合物の製造方法であって、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物とを、式（ＩＶ）のチタン（ＩＶ）触媒とアルカリ金属ハロゲン化物塩の存在下にて不活性溶媒中で反応させて式（Ｖａ）
   

   

   の化合物を得て、
   ａ'）式（Ｖａ）の化合物を加水分解して式（Ｖ）の化合物を得る工程を含む、前記方法。
3. 式（ＶＩ）の化合物の製造方法であって、
   ａ）請求項１または請求項２に記載の式（Ｖ）の化合物を作製する工程を含み；さらに、
   ｂ）式（Ｖ）の化合物中のケト基を還元して式（ＶＩ）
   

   

   の化合物を得る工程を含む、前記方法。
4. 式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容しうるその塩を作製するための製造方法であって、
   ａ）式（Ｖ）の化合物を作製する工程、および、ｂ）請求項３による式（ＶＩ）の化合物を作製する工程を含み；そしてさらに、
   ｃ）Ｒ^２基を除去して式（Ｉ）
   

   

   の化合物またはその塩を得て、次いで必要に応じて医薬的に許容しうる塩を作製する工程を含む、前記方法。
5. 工程ｂ）とｃ）が、式（ＶＩ）の中間体化合物を単離せずに行われる、請求項４に記載の製造方法。
6. アルカリ金属ハロゲン化物が塩化リチウムである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の製造方法。
7. 各Ｒ^１がメチルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の製造方法。
8. 各Ｒ^２が（１−６Ｃ）アルキルから独立的に選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の製造方法。
9. 各Ｒ^２がエチルである、請求項８に記載の製造方法。
10. 式（Ｉ）の化合物がそのカルシウム塩として単離される、請求項４〜９のいずれか一項に記載の製造方法。
11. 式（ＩＶ）の化合物が（Ｓ）−（−）−１，１'−ビ−（２−ナフチルオキシ）（ジイソプロポキシ）チタン
    

    

    である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の製造方法。
12. 化合物 ３−エトキシ−７−（４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）−５−ピリミジニル）−５−ヒドロキシ−２，６−ヘプタジエン酸（Ｓ）−トランス−エチル。