JP2019135249A

JP2019135249A - 光学活性５−ヒドロキシ−３−ケトエステル類の製造方法

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Publication number: JP2019135249A
Application number: JP2019074335A
Authority: JP
Inventors: 翔一立山; Shoichi Tateyama; 内藤　真也; Shinya Naito; 真也内藤; 泰孝高田; Yasutaka Takada; まりこ石田; Mariko Ishida; 浩英橘山; Hirohide Kitsuyama
Original assignee: Nissan Chemical Corp
Current assignee: Nissan Chemical Corp
Priority date: 2013-08-30
Filing date: 2019-04-09
Publication date: 2019-08-15
Anticipated expiration: 2034-08-26
Also published as: WO2015030001A1; JP6562213B2; JP6795794B2; JPWO2015030001A1; US20160185734A1; US9701642B2; CN105473542B; CN105473542A

Abstract

【課題】高い収率と高い立体選択性で、医薬品中間体として有用な光学活性５−ヒドロキシ−３−ケトエステル化合物を製造する方法の提供。【解決手段】トリメチルシロキシ基で置換された１，３−ジエン化合物と化合物（３）[Ｒ９は置換されてもよいアリール基、又は置換された含窒素５−６員芳香族複素環化合物を示す]を光学活性ビナフトール−チタニウム錯体の存在下、不斉アルドール反応させ、結晶化させることにより、高収率かつ高選択的に光学活性５−ヒドロキシ−３−ケトエステル化合物（４）を得ることができる。【選択図】図１

Description

本発明は、１，３−ビス−（トリアルキルシロキシ）−１−アルコキシ−ブタ−１，３−ジエン類を用いた、医薬品中間体として有用な光学活性な５−ヒドロキシ−３−ケトエステル化合物の製造方法に関する。また、本発明は上記の方法で得られる、結晶形態を有する新規な医薬品の製造中間体にも関する。

光学活性５−ヒドロキシ−３−ケトエステル化合物を合成する方法としては、すでに光学活性ビナフトール−チタニウム錯体の存在下、１，３−ビス−（トリメチルシロキシ）−１−メトキシ−ブタ−１，３−ジエンとアルデヒドを、低温度条件下で反応させる不斉アルドール反応が報告されている（非特許文献１及び非特許文献２）。
その後、同様の不斉アルドール反応に関し、Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンを共存させることにより、室温条件において高収率と高立体選択性が得られる反応例が報告されている。しかし同報告では、反応の基質はシンナムアルデヒドに限られ、またＮ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン以外のアミンでは、立体選択性が低下し、特にピリジンを用いた場合、大幅に低下している（非特許文献３）。

ところで、上記のような光学活性５−ヒドロキシ−３−ケトエステル化合物のうち、（Ｓ，Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ピリミジン−５−イル］−５−ヒドロキシ−３−オキソヘプタ−６−エン酸イソプロピルは、これまでに知られていない化合物であり、従ってその合成方法もその結晶も知られていない（構造が類似する化合物については、例えば特許文献１乃至６を参照）。

国際公開第２００６／１０６５２６号国際公開第２００８／０９６２５７号国際公開第２００８／０６５４１０号国際公開第２００７／００７１１９号国際公開第２００７／０１７１１７号国際公開第２００６／１００６８９号

テトラへドロン：アシンメトリー、２０００年、１１巻、２２５５−２２５８ページテトラへドロン：アシンメトリー、２００１年、１２巻、９５９−９６３ページテトラへドロン：アシンメトリー、２０１０年、２１巻、１５６−１５８ページ

本発明の目的は、高い反応収率及び高い立体選択性で、光学活性５−ヒドロキシ−３−ケトエステル化合物を製造する方法を提供することにある。さらに、本発明の目的は上記の方法で得られる新規な医薬品の製造中間体を提供することにある。

上記課題に対し、本発明者らは鋭意検討を重ねた結果、上述の不斉アルドール反応を、光学活性ビナフトール−チタニウム錯体の存在下、置換された含窒素５−６員芳香族複素環化合物を共存させて行うことにより、高収率、かつ高立体選択性をもって、光学活性５−ヒドロキシ−３−ケトエステル化合物が得られることを見出した。
また、本発明者らは、同方法により、新規化合物である（Ｓ，Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ピリミジン−５−イル］−５−ヒドロキシ−３−オキソヘプタ−６−エン酸イソプロピルが合成できることを明らかにした。（Ｓ，Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ピリミジン−５−イル］−５−ヒドロキシ−３−オキソヘプタ−６−エン酸のエステルについては、これまでメチルエステル、エチルエステル及びｔ−ブチルエステルが知られていたが、イソプロピルエステルは知られていなかった。同エステル類は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤として知られるロスバスタチンカルシウムの製造中間体であり、高純度で得ることが産業上望ましい。ところが、既存のエステルの性状を確認したところ、いずれも油状物であり、工業的な精製が難しいという問題が見出された。そこで、本発明者らは、工業的に精製可能な性状を有する医薬中間体として、前述の新規イソプロピルエステルの結晶化を試み、鋭意検討を重ねた結果、同エステル類で初めて結晶を得ることに成功し、発明を完成させた。

すなわち本発明は、以下を特徴とするものである。
（Ｉ）
式（４）

（式中、Ｒ^７は、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_３−６シクロアルキル基、Ｃ_６−１４アリール基又はＣ_７−１６アラルキル基を表し、Ｒ^８は、水素原子、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_３−６シクロアルキル基、Ｃ_６−１４アリール基又はＣ_７−１６アラルキル基を表し、Ｒ^９は、置換されても良いＣ_１−６アルキル基、置換されても良いＣ_３−６シクロアルキル基、置換されても良いＣ_６−１４アリール基、置換されても良いＣ_７−１６アラルキル基又は置換されても良い５−１０員複素環基を表し、ｎは０又は１の整数を表す。）
で表される光学活性５−ヒドロキシ−３−ケトエステル化合物の製造方法であって、式（１）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、トリアルキルシリルエチニル基、置換されても良いＣ_１−６アルキル基、置換されても良いＣ_３−６シクロアルキル基、置換されても良いＣ_１−４アルコキシ
基、置換されても良いＣ_３−４シクロアルコキシ基、置換されても良いＣ_１−６アルケニル基、置換されても良いＣ_６−１４アリール基、置換されても良いＣ_７−１６アラルキル基又は置換されても良い５−１０員複素環基を表す。）
で表される光学活性な１，１’−ビ−２−ナフトール化合物と４価チタン化合物から調製される光学活性ビナフトール−チタニウム錯体の存在下、式（２）

（式中Ｒ^５及びＲ^６は、それぞれ独立して、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_３−６シクロアルキル基又はＣ_７−１６アラルキル基を表し、Ｒ^７及びＲ^８は、式（４）で定義されたものと同義である。）
で表される１，３−ジエン化合物と、式（３）

（式中、Ｒ^９及びｎは、式（４）で定義されたものと同義である。）
で表されるアルデヒドを反応させる工程において、置換された含窒素５−６員芳香族複素環化合物を共存させることを特徴とする、製造方法。
（ＩＩ）
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４が水素原子を表し、
Ｒ^５及びＲ^６がメチル基を表し、
Ｒ^７がＣ_１−６アルキル基を表し、
Ｒ^８が水素原子を表し、
Ｒ^９が置換されても良いＣ_６−１４アリール基又は置換されても良い５−１０員複素環基を表し、
ｎが１を表す、（Ｉ）に記載の製造方法。
（ＩＩＩ）
Ｒ^９が、Ｃ_６−１４アリール基又は５−１０員ヘテロアリール基（該Ｃ_６−１４アリール基及び５−１０員ヘテロアリール基は、無置換であるか、又は置換基群Ａより選ばれる一つの置換基又は同一若しくは異なる二以上の置換基で置換されている。）を表し、前記置換基群Ａが、フェニル基、ハロゲン原子で置換されたフェニル基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_３−６シクロアルキル基、及びＣ_１−６アルキル（Ｃ_１−６アルキルスルホニル）アミノ基から構成される、（Ｉ）又は（ＩＩ）に記載の製造方法。
（ＩＶ）
Ｒ^９が、４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ピリミジン−５−イル基、２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル基又はフェニル基を表す、（ＩＩＩ）に記載の製造方法。
（Ｖ）
置換された含窒素５−６員芳香族複素環化合物が、ピロール、イミダゾール、１，２，３−トリアゾール又は１，２，４−トリアゾール（該ピロール、イミダゾール、１，２，３−トリアゾール及び１，２，４−トリアゾールは、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_３−６シクロアルキル基、Ｃ_１−４アルコキシ基、Ｃ_３−４シクロアルコキシ基及びジＣ_１−６アルキルアミノ基からなる群から選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）である、（
Ｉ）乃至（ＩＶ）のうち何れかに記載の製造方法。
（ＶＩ）
置換された含窒素５−６員芳香族複素環化合物が、１−メチルイミダゾールである、（Ｖ）に記載の製造方法。
（ＶＩＩ）
置換された含窒素５−６員芳香族複素環化合物が、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン又は１，３，５−トリアジン（該ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン及び１，３，５−トリアジンは、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_３−６シクロアルキル基、Ｃ_１−４アルコキシ基、Ｃ_３−４シクロアルコキシ基及びジＣ_１−６アルキルアミノ基からなる群から選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）である、（Ｉ）乃至（ＩＶ）のうち何れかに記載の製造方法。
（ＶＩＩＩ）
置換された含窒素５−６員芳香族複素環化合物が、４−メトキシピリジン又はＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジンである、（ＶＩＩ）に記載の製造方法。
（ＩＸ）
式（５）

で示される（Ｓ，Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ピリミジン−５−イル］−５−ヒドロキシ−３−オキソヘプタ−６−エン酸イソプロピル。
（Ｘ）
Ｃｕ・Ｋαを線源とした粉末Ｘ線回折測定によって、２θ＝４．５±０．２°，８．９±０．２°，１１．６±０．２°，１５．５±０．２°，１８．０±０．２°，１８．５±０．２°，１９．５±０．２°，１９．９±０．２°，２１．４±０．２°，２２．１±０．２°，２２．８±０．２°，２３．４±０．２°に特徴的なピークを有する、（ＩＸ）に記載の（Ｓ，Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ピリミジン−５−イル］−５−ヒドロキシ−３−オキソヘプタ−６−エン酸イソプロピルの結晶。
（ＸＩ）
Ｃｕ・Ｋαを線源とした粉末Ｘ線回折測定によって、２θ＝４．５°，８．９°，１１．６°，１５．５°，１８．０°，１８．５°，１９．５°，１９．９°，２１．４°，２２．１°，２２．８°，２３．４°に特徴的なピークを有する、（ＩＸ）に記載の（Ｓ，Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ピリミジン−５−イル］−５−ヒドロキシ−３−オキソヘプタ−６−エン酸イソプロピルの結晶。

本発明により、光学活性５−ヒドロキシ−３−ケトエステル化合物の高収率かつ高立体
選択的な製造法を提供することができる。また、結晶形態を有する、新規な製造中間体化合物を提供することができる。

本発明の（Ｓ，Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ピリミジン−５−イル］−５−ヒドロキシ−３−オキソヘプタ−６−エン酸イソプロピルの結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。図中、縦軸は回折強度（カウント）を表し、Ｘ線光子のカウント数を意味する。横軸は回折角：２θ（°）を表す。

以下、本発明をさらに詳細に説明する。
まず、本明細書で用いる用語について説明する。
本明細書において、「ｎ」はノルマルを、「ｉ」はイソを、「ｓ」はセカンダリーを、「ｔ」はターシャリーを、「ｃ」はシクロを意味する。

Ｃ_１−６アルキル基とは、炭素原子数１乃至６のアルキル基、すなわち炭素原子を１乃至６個有する直鎖又は分枝状のアルキル基を意味し、その具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、ｎ−ヘキシル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、２−エチルブチル基、３−エチルブチル基が挙げられる。

Ｃ_３−６シクロアルキル基とは、炭素原子数３乃至６のシクロアルキル基、すなわち炭素原子を３乃至６個有する環状のアルキル基を意味し、その具体例としては、ｃ−プロピル基、ｃ−ブチル基、ｃ−ペンチル基、ｃ−ヘキシル基が挙げられる。

Ｃ_１−４アルコキシ基とは、炭素原子数１乃至４のアルコキシ基、すなわち酸素原子に、炭素原子を１乃至４個有する直鎖又は分枝状のアルキル基が結合した置換基を意味し、その具体例としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基が挙げられる。

Ｃ_３−４シクロアルコキシ基とは、ｃ−プロポキシ基又はｃ−ブトキシ基を意味する。

Ｃ_２−６アルケニル基とは、炭素原子数２乃至６のアルケニル基、すなわち炭素原子を２乃至６個有する二重結合を有する直鎖又は分枝状のアルケニル基を意味し、その具体例としては、エテニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基が挙げられる。

Ｃ_６−１４アリール基とは、炭素原子数６乃至１４のアリール基、すなわち炭素原子を６乃至１４個有する芳香族炭化水素基を意味し、その具体例としては、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、１−アントラセニル基、２−アントラセニル基、９−アントラセニル基、ビフェニル基が挙げられる。

Ｃ_６−１４アリールオキシ基とは、１個の前記「Ｃ_６−１４アリール基」が酸素原子に結合した基を意味し、その具体例としては、フェノキシ基、１−ナフチルオキシ基、２−ナフチルオキシ基等が挙げられる。

Ｃ_７−１６アラルキル基とは、炭素原子数７乃至１６のアラルキル基、すなわち芳香族炭化水素を置換基として有するアルキル基であり、かつ炭素原子が置換基全体で７乃至１
６個有するものを意味する。その具体例としては、フェニルメチル基（ベンジル基）、１−フェニルエチル基、２−フェニルエチル基、１−フェニルプロピル基、２−フェニルプロピル基、３−フェニルプロピル基、ナフタレン−１−イルメチル基、ナフタレン−２−イルメチル基、ナフタレン−１−イルエチル基、ナフタレン−２−イルエチル基、アントラセン−１−イルメチル基、アントラセン−２−イルメチル基、アントラセン−９−イルメチル基が挙げられる。

５−１０員複素環基とは、環を構成する原子の数が５乃至１０個であり、かつ環を構成する原子中に、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子からなる群より選ばれる１個のヘテロ原子又は同一若しくは異なる２乃至４個のヘテロ原子を含有する単環系又は縮合環系の複素環基を意味する。この複素環基は飽和、部分不飽和、不飽和のいずれであってもよく、具体例としては、ピロリジニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロチエニル基、ピペリジル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、ピロール基、フリル基、チエニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、アゼパニル基、オキセパニル基、チエパニル基、アゼピニル基、オキセピニル基、チエピニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリニル基、ピラジニル基、モルホリニル基、チアジニル基、インドリル基、イソインドリル基、ベンゾイミダゾリル基、プリニル基、キノリル基、イソキノリル基、キノキサリニル基、シンノリニル基、プテリジニル基、クロメニル基、イソクロメニル基が挙げられる。

５−１０員ヘテロアリール基とは、上記５−１０員複素環基のうち、特に不飽和のものを意味する。

モノＣ_１−６アルキルアミノ基とは、アミノ基の１個の水素原子が１個の前記「Ｃ_１−６アルキル基」で置換された基を意味し、その具体例としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、ｉ−プロピルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、ｉ−ブチルアミノ基、ｔ−ブチルアミノ基、ｎ−ペンチルアミノ基、ｎ−ヘキシルアミノ基等が挙げられる。

ジＣ_１−６アルキルアミノ基とは、アミノ基の２個の水素原子が同一又は異なる２個の前記「Ｃ_１−６アルキル基」で置換された基を意味し、その具体例としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジ−ｎ−プロピルアミノ基、ジ−ｉ−プロピルアミノ基、ジ−ｎ−ブチルアミノ基、ジ−ｉ−ブチルアミノ基、ジ−ｔ−ブチルアミノ基、ジ−ｎ−ペンチルアミノ基、ジ−ｎ−ヘキシルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−ｉ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ―ｔ―ブチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎメチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノ基、Ｎ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−ｉ−プロピルアミノ基、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−エチルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−ｉ−ブチルアミノ基、Ｎ―ｔ―ブチル−Ｎ−エチルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ヘキシルアミノ基等が挙げられる。

Ｃ_１−４アルコキシカルボニル基とは、１個の前記「Ｃ_１−４アルコキシ基」がカルボニル基に結合した基を意味し、その具体例としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、ｉ−プロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、ｉ−ブトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基等が挙げられる。

Ｃ_１−６アルキルスルホニル基とは、１個の前記「Ｃ_１−６アルキル基」がスルホニル基に結合した基を意味し、その具体例としては、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ｎ−プロピルスルホニル基、ｉ−プロピルスルホニル基、ｎ−ブチルスルホニル基、
ｉ−ブチルスルホニル基、ｔ−ブチルスルホニル基、ｎ−ペンチルスルホニル基、ｎ−ヘキシルスルホニル基等が挙げられる。

Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ基とは、アミノ基の１個の水素原子が１個の前記「Ｃ_１−６アルキルスルホニル基」で置換された基を意味し、その具体例としては、メチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基、ｎ−プロピルスルホニルアミノ基、ｉ−プロピルスルホニルアミノ基、ｎ−ブチルスルホニルアミノ基、ｉ−ブチルスルホニルアミノ基、ｔ−ブチルスルホニルアミノ基、ｎ−ペンチルスルホニルアミノ基、ｎ−ヘキシルスルホニルアミノ基等が挙げられる。

ビス（Ｃ_１−６アルキルスルホニル）アミノ基とは、アミノ基の２個の水素原子が同一又は異なる２個の前記「Ｃ_１−６アルキルスルホニル基」で置換された基を意味し、その具体例としては、ビス（メチルスルホニル）アミノ基、ビス（エチルスルホニル）アミノ基、ビス（ｎ−プロピルスルホニル）アミノ基、ビス（ｉ−プロピルスルホニル）アミノ基、ビス（ｎ−ブチルスルホニル）アミノ基、ビス（ｉ−ブチルスルホニル）アミノ基、ビス（ｔ−ブチルスルホニル）アミノ基、ビス（ｎ−ペンチルスルホニル）アミノ基、ビス（ｎ−ヘキシルスルホニル）アミノ基、Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ基、Ｎ−メチルスルホニル−Ｎ−ｎ−プロピルスルホニルアミノ基、Ｎ−ｉ−プロピルスルホニル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ基、Ｎ−ｎ−ブチルスルホニル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ基、Ｎ−ｉ−ブチルスルホニル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ基、Ｎ−ｔ−ブチルスルホニル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ基、Ｎ−メチルスルホニル−Ｎ−ｎ−ペンチルスルホニルアミノ基、Ｎ−ｎ−ヘキシルスルホニル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ基、Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−ｎ−プロピルスルホニルアミノ基、Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−ｉ−プロピルスルホニルアミノ基、Ｎ−ｎ−ブチルスルホニル−Ｎ−エチルスルホニルアミノ基、Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−ｉ−ブチルスルホニルアミノ基、Ｎ―ｔ―ブチルスルホニル−Ｎ−エチルスルホニルアミノ基、Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−ｎ−ペンチルスルホニルアミノ基、Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−ｎ−ヘキシルスルホニルアミノ基等が挙げられる。

Ｃ_１−６アルキル（Ｃ_１−６アルキルスルホニル）アミノ基、すなわち炭素原子数１乃至６のアルキル（炭素原子数１乃至６のアルキルスルホニル）アミノ基とは、アミノ基の２個の水素原子が１個の前記「Ｃ_１−６アルキル基」及び１個の前記「Ｃ_１−６アルキルスルホニル基」で置換された基を意味し、その具体例としては、Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−エチルスルホニルアミノ基、Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−ｎ−プロピルスルホニルアミノ基、Ｎ−ｉ−プロピル−Ｎ−ｉ−プロピルスルホニルアミノ基、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−ｎ−ブチルスルホニルアミノ基、Ｎ−ｉ−ブチル−Ｎ−ｉ−ブチルスルホニルアミノ基、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−ｔ−ブチルスルホニルアミノ基、Ｎ−ｎ−ペンチル−Ｎ−ｎ−ペンチルスルホニルアミノ基、Ｎ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−ｎ−ヘキシルスルホニルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルスルホニルアミノ基、Ｎ−ｉ−プロピル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ基、Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ基、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ基、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−ペンチルスルホニルアミノ基、Ｎ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−プロピルスルホニルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−ｉ−プロピルスルホニルアミノ基、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−エチルスルホニルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−ｉ−ブチルスルホニルアミノ基、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−エチルスルホニルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルスルホニルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ヘキシルスルホニルアミノ基等が挙げられる。

ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。

「置換されても良い」とは、無置換であるか、又は任意の数の任意の置換基で置換されていることを意味する。
「置換された」とは、任意の数の任意の置換基で置換されていることを意味する。
上記の「任意の置換基」は、本発明に係る反応に悪影響を与えない置換基であれば特に種類は限定されない。任意の置換基の例としては、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_３−６シクロアルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_６−１４アリール基、Ｃ_６−１４アリールオキシ基、Ｃ_７−１６アラルキル基、５−１０員複素環基、ヒドロキシ基、Ｃ_１−４アルコキシ基、Ｃ_３−４シクロアルコキシ基、アセトキシ基、ベンゾイルオキシ基、アミノ基、モノＣ_１−６アルキルアミノ基、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ基、Ｎ−アセチルアミノ基、ジＣ_１−６アルキルアミノ基、ビス（Ｃ_１−６アルキルスルホニル）アミノ基、Ｃ_１−６アルキル（Ｃ_１−６アルキルスルホニル）アミノ基、Ｎ，Ｎ−ジアセチルアミノ基、ハロゲン原子、Ｃ_１−４アルコキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−フェニルカルバモイル基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基が挙げられ、さらに、これらの置換基によって置換されたフェニル基が挙げられる。

含窒素５−６員芳香族複素環化合物とは、環を構成する原子数が５乃至６個であり、環を構成する原子中に１乃至４個の窒素原子を含有する単環系の芳香族複素環化合物を意味し、その具体例としては、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール等が挙げられる。

次に本発明における好ましい構造および好ましい反応条件を挙げる。

本発明の製造方法に使用する光学活性ビナフトールである、１，１’−ビ−２−ナフトール化合物は、前記一般式（１）に示されるが、式中Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、トリアルキルシリルエチニル基、置換されても良いＣ_１−６アルキル基、置換されても良いＣ_３−６シクロアルキル基、置換されても良いＣ_１−４アルコキシ基、置換されても良いＣ_３−４シクロアルコキシ基、置換されても良いＣ_２−６アルケニル基、置換されても良いＣ_６−１４アリール基又は置換されても良い５−１０員複素環基であり、それぞれ水素原子が好ましい。

本発明における４価チタン化合物は、本発明に係る反応を達成する限り特に種類は限定されない。
４価チタン化合物のチタンのカウンターパート（以下、チタンの置換基という）は有機物でも無機物でも良い。チタンの置換基の具体例としては、ハロゲン原子、アルコキシ基又は酸素原子が挙げられる。ハロゲン原子としては塩素原子が好ましく、アルコキシ基としてはＣ_１−４アルコキシ基又はＣ_３−４シクロアルコキシ基が好ましく、イソプロポキシ基がより好ましい。
４価チタン化合物としては、ハロゲン化チタン、ジハロゲンジアルコキシチタン、テトラアルコキシチタンが好ましく、四塩化チタン、ジクロロジＣ_１−４アルコキシチタン、ジブロモジＣ_１−４アルコキシチタン、テトラＣ_１−４アルコキシチタンがより好ましく、テトラＣ_１−４アルコキシチタンがさらに好ましく、テトライソプロポキシチタンが特に好ましい。

４価チタン化合物は、光学活性ビナフトールに対して、０．５乃至２．０モル当量用いるのが好ましく、０．８乃至１．２モル当量がより好ましい。

本発明の製造方法に使用する光学活性ビナフトール−チタニウム錯体は、例えば特許文
献２に記載の方法に従って調製される。すなわち、光学活性ビナフトールとチタンテトライソプロポキシドをテトラヒドロフランやトルエンなどの有機溶媒中で反応させるが、その際にモレキュラーシーブスを共存させる方法、または水を添加する方法によって調製され、その後濃縮して単離するか、溶液のまま次の工程に使用することができる。この光学活性ビナフトール−チタニウム錯体は、アルデヒドに対して０．１乃至５０モル％用いられる条件が好ましく、０．５乃至１０モル％用いられる条件がより好ましい。

本発明の製造方法に使用する１，３−ジエン化合物は、前記一般式（２）に示されるが、式中Ｒ^５及びＲ^６は、それぞれ独立して、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_３−６シクロアルキル基、Ｃ_７−１６アラルキル基を表し、それぞれ独立して、Ｃ_１−６アルキル基が好ましく、それぞれメチル基がより好ましい。Ｒ^７は、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_３−６シクロアルキル基、Ｃ_６−１４アリール基、Ｃ_７−１６アラルキル基を表し、Ｃ_１−６アルキル基が好ましく、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｔ−ブチル基がより好ましい。Ｒ^８は、水素原子、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_３−６シクロアルキル基、Ｃ_６−１４アリール基又はＣ_７−１６アラルキル基を表し、水素原子が好ましい。

この１，３−ジエン化合物は、例えばＢｒｏｗｎｂｒｉｄｇｅらの方法（カナディアン
ジャーナルオブケミストリー、１９８３年、６１巻（４号）、６８８−６９３ページ）に従って調製される。この１，３−ジエン化合物は、アルデヒドに対して、１モル当量以上用いられるが、好ましくは１．０乃至３．０モル当量用いられ、より好ましくは１．１乃至２．０モル当量用いられる。

本発明の製造方法に使用するアルデヒドは、前記一般式（３）に示されるが、式中Ｒ^９は、好ましくは、Ｃ_６−１４アリール基又は５−１０員ヘテロアリール基（該Ｃ_６−１４アリール基及び５−１０員ヘテロアリール基は、無置換であるか、又は置換基群Ａより選ばれる一つの置換基又は同一若しくは異なる二以上の置換基で置換されている。）を表し、置換基群Ａが、フェニル基、ハロゲン原子で置換されたフェニル基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_３−６シクロアルキル基、及びＣ_１−６アルキル（Ｃ_１−６アルキルスルホニル）アミノ基から構成され、より好ましくは、フェニル基、ピリミジニル基又はキノリル基（該フェニル基、ピリミジニル基及びキノリル基は、無置換であるか、又は置換基群Ａより選ばれる一つの置換基又は同一若しくは異なる二以上の置換基で置換されている。）を表し、置換基群Ａが、フェニル基、ハロゲン原子で置換されたフェニル基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_３−６シクロアルキル基、及びＣ_１−６アルキル（Ｃ_１−６アルキルスルホニル）アミノ基から構成され、さらに好ましくは、４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ピリミジン−５−イル基、２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル基又はフェニル基を表す。
また、ｎは０又は１の整数を表し、好ましくは、ｎは１を表す。

置換された含窒素５−６員芳香族複素環化合物は、好ましくは置換されたピロール、置換されたイミダゾール、置換された１，２，３−トリアゾール、置換された１，２，４−トリアゾールであり、ここで、これらの好ましい置換基はＣ_１−６アルキル基、Ｃ_３−６シクロアルキル基、Ｃ_１−４アルコキシ基、Ｃ_３−４シクロアルコキシ基及びジＣ_１−６アルキルアミノ基からなる群から選ばれる１つ以上の置換基であり、より好ましくはＣ_１−６アルキル基で置換されたピロール、Ｃ_１−６アルキル基で置換されたイミダゾール、Ｃ_１−６アルキル基で置換された１，２，３−トリアゾール、Ｃ_１−６アルキル基で置換された１，２，４−トリアゾールであり、さらに好ましくは１−メチルピロール、１−メチルイミダゾール、１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール、１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾールであり、特に好ましくは１−メチルイミダゾールであ
る。

置換された含窒素５−６員芳香族複素環化合物はまた、好ましくは置換されたピリジン、置換されたピリダジン、置換されたピリミジン、置換されたピラジン、置換された１，２，３−トリアジン、置換された１，２，４−トリアジン、置換された１，３，５−トリアジンであり、ここで、これらの好ましい置換基はＣ_１−６アルキル基、Ｃ_３−６シクロアルキル基、Ｃ_１−４アルコキシ基、Ｃ_３−４シクロアルコキシ基及びジＣ_１−６アルキルアミノ基からなる群から選ばれる１つ以上の置換基であり、より好ましくは、Ｃ_１−４アルコキシ基で置換されたピリジン、ジＣ_１−６アルキルアミノ基で置換されたピリジンであり、さらに好ましくは、４−メトキシピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジンである。

これらの含窒素５−６員芳香族複素環化合物は、単独で用いても、複数を混合して用いても良い。

本発明の製造方法における反応は、溶媒の存在下で行うのが好ましく、使用される溶媒としては反応を阻害しないものならば特に限定されない。好ましい溶媒の例としては、脂肪族炭化水素類（ヘキサン、ヘプタン等）、芳香族炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレン等）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ｔ−ブチルメチルエーテル等）、ハロゲン化脂肪族炭化水素類（塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン等）、ニトリル類（アセトニトリル、プロピオニトリル等）などが挙げられ、より好ましくは芳香族炭化水素類、エーテル類であり、さらに好ましくはトルエン、テトラヒドロフランであり、特に好ましくはテトラヒドロフランである。

溶媒は、単独で用いても、複数の溶媒を混合して用いても良い。更に溶媒の使用量としては、一般的には基質が結晶か否か、粘性が高いか否か等によっても影響を受けるので、基質の種類に応じて任意に設定可能であり、一部でも溶解できる範囲であれば構わないが、攪拌効率、容積効率の影響等の点から、通常、アルデヒドの基質濃度として１乃至８０重量％、好ましくは３乃至５０重量％、より好ましくは５乃至２０重量％である。

反応は、−７８℃から反応媒体の沸点までのいずれでも行なうことができるが、反応操作及び工業的観点から、通常−４０℃以上６０℃以下、好ましくは−２０℃以上４０℃以下、より好ましくは−５℃以上４０℃以下で行なわれる。

反応形態としては、あらかじめ光学活性ビナフトール−チタニウム錯体を調製しておき、アルデヒド、１，３−ジエン化合物、置換された含窒素５−６員芳香族複素環化合物及び溶媒の混合物にこれを加えても良いし、アルデヒド、光学活性ビナフトール、４価チタン化合物、置換された含窒素５−６員芳香族複素環化合物、１，３−ジエン化合物を順に加えても良い。反応に影響しない加え方であれば、その順番、方法は問わない。

反応終了後は、反応液にトリフルオロ酢酸や硫酸などを含む酸性水溶液を添加し、攪拌することで、溶液中に存在する錯体を不活性化し、トリアルキルシリル基を除去した後、炭酸ナトリウム水溶液等のアルカリ性溶液を加えて、分液して目的物を抽出する。さらに得られた有機層をカラムクロマトグラフィーや晶析等の精製操作を行うことで目的物を得ることができる。

次に本発明の新規化合物である、式（５）で示される（Ｓ，Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ピリミジン−５−イル］−５−ヒドロキシ−３−オキソヘプタ−６−エン酸イソプロピルについ
て説明する。式（５）で示される化合物は、上述の本発明の製造方法において（Ｅ）−Ｎ−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−５−（３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）ピリミジン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドと１，３−ビス−（トリメチルシロキシ）−１−イソプロポキシブタ−１，３−ジエンとを反応させることにより製造できる。

なお、上述の通り、（Ｓ，Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ピリミジン−５−イル］−５−ヒドロキシ−３−オキソヘプタ−６−エン酸のエステルについては、これまでメチルエステル、エチルエステル及びｔ−ブチルエステルが知られていた。各エステルについて参考として以下に記載する。
（１）
メチルエステル体
ＣＡＳＮｏ．９１２３３７−６１−２（５Ｓ，６Ｅ），８９００２８−６７−８（６Ｅ）
性状：黄色油状物
出展：国際公開第２００６／１０６５２６号
（２）エチルエステル体
ＣＡＳＮｏ．９０１７６５−３６−４（５Ｓ，６Ｅ））
性状：油状物
出展：国際公開第２００８／０９６２５７号、国際公開第２００８／０６５４１０号、国際公開第２００７／００７１１９号
（特許文献２、特許文献３、特許文献４）、
（３）ｔ−ブチルエステル体
ＣＡＳＮｏ．９１０８６７−１３−９（５Ｓ，６Ｅ），９４７２６２−２３−９（６Ｅ）
性状：油状物（特許文献２）茶色油状物（特許文献５）又はオレンジ色油状物（特許文献６）
出展：国際公開第２００８／０９６２５７号、国際公開第２００７／０１７１１７号、国際公開第２００６／１００６８９号

式（５）で示される化合物の結晶化操作には、アルコール溶媒、エステル溶媒、芳香族炭化水素溶媒が使用される。

使用するアルコール溶媒は、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｓ−ブタノール、ｔ−ブタノール等の炭素数が１乃至４のアルコールであり、好ましくはｉ−プロパノールである。

使用するエステル溶媒は、ギ酸エステル（ギ酸メチル、ギ酸エチル、ギ酸ｎ−プロピル）、又は酢酸エステル（酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸ｉ−プロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｉ−ブチル、酢酸ｔ−ブチル）であり、好ましくは酢酸エチルである。

使用する芳香族炭化水素溶媒は、炭素数が６乃至８の芳香族炭化水素（ベンゼン、トルエン、キシレンなど）であり、好ましくはトルエンである。

これらの溶媒は、他の溶媒と任意の割合で混合して使用することができる。

また、これらの溶媒は、目的物である式（５）に示される化合物１ｇに対して、１重量倍から１００重量倍を用いて結晶化され、好ましくは２重量倍から２０重量倍が用いられ
、さらに好ましくは５重量倍から１５重量倍用いられる。

結晶化をする際は、加熱溶解後冷却する方法、溶解後濃縮する方法、溶解後溶解性の低い溶媒（貧溶媒）を加える方法のいずれか、もしくはこれらを組み合わせた方法で行う。

結晶化の温度は、特記ない限り、−２０℃から６０℃の範囲で行なわれるが、好ましくは−１０℃から５０℃である。

結晶化に際しては、種晶を使用することができる。種晶は、目的物溶液の入った容器の壁をスパーテルでこするなど、当業者にとってよく知られた方法で取得しておくことができる。

結晶の特徴、特に他の結晶形（結晶多形）との差異は、粉末Ｘ線回折測定により分析できる。粉末Ｘ線回折測定により得られるピークの位置（ピーク値）は２θで表される。２θの単位は度（°）である。ピーク値は、測定条件などにより変化することがある。試料の測定ピークを基準物質のピーク値と対比して結晶形を同定する場合、同一の結晶形であれば、試料のピーク値と基準のピーク値は、通常０．２°以内の差で一致する（例えば、１６改正日本薬局方参照）。この点より、本発明の化合物に係るピーク値についても±０．２°程度の差を許容して同一性が認められるであろう。従って、本発明の化合物に係るピーク値を対象試料の測定ピーク値と対比する際には、一般に、±０．２°程度の差があるピークは同一の回折ピークであるとみなして同定を為すことができる。もっとも、ピーク値は測定機器や測定条件の影響を受けることもあるので、結晶形の異同は、測定条件、ピーク値、回折パターンなどを総合的に解析して最終的に確認することもできる。

以下に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。

生成物の構造は、日本電子社製ＥＣＰ−３００の^１Ｈ−ＮＭＲで確認した。以下、^１Ｈ−ＮＭＲデータが記載してある場合は、テトラメチルシランを内部標準物質としたシグナルの化学シフトδ（単位：ｐｐｍ）（分裂パターン、積分値）を表す。分裂パターンの記載において「ｓ」はシングレット、「ｄ」はダブレット、「ｔ」はトリプレット、「ｓｅｐｔｅｔ」はセプテット、「ｄｄ」はダブルダブレット、「ｍ」はマルチプレット、「Ｊ」はカップリング定数、「ＣＤＣｌ_３」は重クロロホルムを意味する。

粉末Ｘ線回折測定は、パナリティカル社製Ｘ‘ＰｅｒｔＰＲＯ（線源：Ｃｕ・Ｋα、波長：１．５４０６０（１０^−１０ｍ）を用いて行なった。示差走査熱量測定は、メトラー・トレド社製ＤＳＣ１を用いて行なった。

参考例１
（Ｓ）−（−）−ビナフトール−チタニウム錯体溶液の調製
０乃至１０℃で、（Ｓ）−（−）−１，１’−ビ−２−ナフトール０．７５７０ｇ、（２．６５ｍｍｏｌ）にトルエン４．４１ｇを加え混合した。この混合液へ、チタンテトライソプロポキシド０．７５７１ｇ（２．６５ｍｍｏｌ）、水０．０４７７ｇ（２．６５ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン２．２８ｇの混合溶液を滴下し、さらにテトラヒドロフラン１．１２ｇを加えて２０分間撹拌することで、（Ｓ）−（−）−ビナフトール−チタニウム錯体溶液を得た。

実施例１
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジンを用いた（Ｓ，Ｅ）−７−［４−（４−フルオ
ロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ピリミジン−５−イル］−５−ヒドロキシ−３−オキソヘプタ−６−エン酸イソプロピルの合成
（Ｅ）−Ｎ−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−５−（３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）ピリミジン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド１０．００ｇ（２６．４９ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン４８．０３ｇを混合し、室温で１０分間撹拌した。この溶液に参考例１の方法に従って調製した（Ｓ）−（−）−ビナフトール−チタニウム錯体溶液１．８３ｇ（０．５３ｍｍｏｌ相当）を加え、テトラヒドロフラン２．０１ｇで洗い込んだ。さらにＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン１．３０ｇ（１０．６０ｍｍｏｌ）及び１，３−ビス−（トリメチルシロキシ）−１−イソプロポキシブタ−１，３−ジエン１７．６１ｇ（４５．０４ｍｍｏｌ相当）を加えて、室温で２２時間撹拌した。続いてこの溶液にテトラヒドロフラン３０．０１ｇを加えた後、５０％硫酸水溶液７．８３ｇ（３９．７４ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１時間撹拌した。これにさらに１０％炭酸ナトリウム水溶液２５．３０ｇ（２３．８５ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３０分間撹拌した後、分液して有機層を取得した。得られた有機層を２０％の食塩水２９．５３ｇで洗浄し、分液して有機層１００．００ｇ得た。これを減圧下濃縮して３０．３０ｇの溶液とした。これに酢酸エチル１００．１３ｇを加え、再度減圧下濃縮して２６．０７ｇとした後、ｎ−ヘプタン１９．９９ｇを加え、不溶物をセライトろ過し、ろ物を酢酸エチル２．００ｇとｎ−ヘプタン２．０１ｇの混合液で洗浄した。ろ液と洗浄液を合わせた溶液に酢酸エチル２０．０５ｇとｎ−ヘプタン２０．０８ｇを加えた後、それを５０℃に加熱し、５分間攪拌した後、２５℃に冷却し、１２０分間攪拌した。さらにこの溶液にｎ−ヘプタン４０．００ｇを６０分間で滴下し、氷浴下で１６時間撹拌した。氷浴下での撹拌中に析出した固体をろ過して酢酸エチル３．８０ｇとｎ−ヘプタン８．２７ｇの混合溶液で洗浄し、５０℃で減圧乾燥して、（Ｓ，Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ピリミジン−５−イル］−５−ヒドロキシ−３−オキソヘプタ−６−エン酸イソプロピル１１．５２ｇ（２２．０９ｍｍｏｌ）を淡黄色固体として得た。単離収率８３．４％、光学純度９９．４６％ｅｅであった。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δｐｐｍ：１．２５−１．２７（ｍ，１２Ｈ），２．６４−２．６６（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），３．３２−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），４．６１−４．６８（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），５．４４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１，１６．２Ｈｚ），６．６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７，１６．０Ｈｚ），７．１５−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．６７（ｍ，２Ｈ）

光学純度は、光学異性体分離用カラムを用いた高速液体クロマドグラフィー分析により、鏡像体過剰率（％ｅｅ）を算出した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＡ（株式会社ダイセル製）
溶離液：ｎ−ヘキサン／メタノール／ジエチルアミン＝９７０／３０／３，Ｖ／Ｖ／Ｖ
溶離液速度：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
検出波長：２４５ｎｍ

実施例１で得られた結晶の粉末Ｘ線回折測定を行ったところ、下記の特徴的なピーク及び特に特徴的なピークを認めた。
（特徴的なピーク）
２θ＝４．５°，８．９°，１１．６°，１５．５°，１８．０°，１８．５°，１９．５°，１９．９°，２１．４°，２２．１°，２２．８°，２３．４°
（特に特徴的なピーク）
２θ＝４．５°，１５．５°，１８．０°，１８．５°，２１．４°，２２．１°，２２．８°
なお、同測定で得られた粉末Ｘ線回折パターンを、図１に示す。

実施例２及び３では、実施例１で得た化合物を標準物質、フタル酸ジエチルを内部標準物質として、高速液体クロマトグラフィーを用いた定量分析法にて反応収率を算出した。カラム：Ｌ−ＣｏｌｕｍｎＯＤＳ（財団法人化学物質評価研究機構製）
溶離液：メタノール−０．０１Ｍ酢酸アンモニウム水溶液，６５：３５
溶離液速度：０．４ｍＬ／ｍｉｎ
検出波長：２５０ｎｍ

実施例２
４−メトキシピリジンを用いた（Ｓ，Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ピリミジン−５−イル］−５−ヒドロキシ−３−オキソヘプタ−６−エン酸イソプロピルの合成
（Ｅ）−Ｎ−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−５−（３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）ピリミジン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドの使用量を５．００ｇ（１３．２ｍｍｏｌ）とし、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジンに代えて４−メトキシピリジン０．５８ｇ（５．３０ｍｍｏｌ）を用いる以外は、他の試薬は同じものを使用して（但し使用した他の試薬のモル当量は、実施例１におけるアルデヒドに対する量と同じとした）実施例１と同様の操作を行い、表題化合物を得た。定量収率９２．１％、光学純度９９．７５％ｅｅであった。

実施例３
Ｎ−メチルイミダゾールを用いた（Ｓ，Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ピリミジン−５−イル］−５−ヒドロキシ−３−オキソヘプタ−６−エン酸イソプロピルの合成
（Ｅ）−Ｎ−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−５−（３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）ピリミジン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドの使用量を５．００ｇ（１３．２ｍｍｏｌ）とし、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジンに代えてＮ−メチルイミダゾール０．４４ｇ（５．３０ｍｍｏｌ）を用いる以外は、他の試薬は同じものを使用して（但し使用した他の試薬のモル当量は、実施例１におけるアルデヒドに対する量と同じとした）実施例１と同様の操作を行い、表題化合物を得た。定量収率８８．２％、光学純度９９．１３％ｅｅであった。

実施例４及び５では、国際公開第２００３／０４２１８０号に記載の方法で得た（Ｓ，Ｅ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−５−ヒドロキシ−３−オキソヘプタ−６−エン酸イソプロピルを標準物質、フタル酸ジエチルを内部標準物質として、高速液体クロマトグラフィーを用いた定量分析法にて反応収率を算出した。
カラム：Ｌ−ＣｏｌｕｍｎＯＤＳ（財団法人化学物質評価研究機構）
溶離液：メタノール−０．０１Ｍ酢酸アンモニウム水溶液，７５：２５，Ｖ／Ｖ
溶離液速度：０．４ｍＬ／ｍｉｎ
検出波長：２５０ｎｍ

また、光学純度は、光学異性体分離用カラムを用いた高速液体クロマドグラフィー分析により、鏡像体過剰率（％ｅｅ）を算出した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＡＤ−Ｈ（株式会社ダイセル製）
溶離液：ｎ−ヘキサン／エタノール／ジエチルアミン＝９５０／５０／５，Ｖ／Ｖ／Ｖ
溶離液速度：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
検出波長：２４５ｎｍ

実施例４
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジンを用いた（Ｓ，Ｅ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−５−ヒドロキシ−３−オキソヘプタ−６−エン酸イソプロピルの合成
（Ｅ）−３−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］アクリルアルデヒド５．００ｇ（１５．７５ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン２４．００ｇを混合し、室温で１０分間撹拌した。続いてこの溶液に参考例１の方法に従って調製した（Ｓ）−（−）−ビナフトール−チタニウム錯体溶液１．０９ｇ（０．３２ｍｍｏｌ相当）を加え、テトラヒドロフラン１．００ｇで洗い込んだ。Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン０．７７ｇ（６．３０ｍｍｏｌ）及び１，３−ビス−（トリメチルシロキシ）−１−イソプロポキシブタ−１，３−ジエン１０．４７ｇ（２６．７８ｍｍｏｌ相当）を加えて、室温で２２時間撹拌した。続いてテトラヒドロフラン１５．０２ｇを加えた後、５０％硫酸水溶液４．６４ｇ（２３．６３ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１時間撹拌した。さらに１０％炭酸ナトリウム水溶液１５．０３ｇ（１４．１８ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３０分間撹拌した後、分液して有機層を取得した。定量収率９７．５％、光学純度９９．２９％ｅｅであった。

実施例５
Ｎ−メチルイミダゾールを用いた（Ｓ，Ｅ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−５−ヒドロキシ−３−オキソヘプタ−６−エン酸イソプロピルの合成
実施例４で用いた、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジンに代えてＮ−メチルイミダゾール０．５１ｇ（６．３０ｍｍｏｌ）を用いる以外、他の試薬は同じものを使用して実施例４と同様の操作を行い、表題化合物を得た。定量収率９６．２％、光学純度９９．２８％ｅｅであった。

実施例６
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジンを用いた（Ｓ，Ｅ）−５−ヒドロキシ−３−オキソ−７−フェニルヘプタ−６−エン酸イソプロピルの合成
シンナムアルデヒド３．００ｇ（２２．７０ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン１４．４０ｇを混合した溶液に、参考例１にて調製した（Ｓ）−（−）−ビナフトール−チタニウム錯体溶液１．６１ｇ（０．４５ｍｍｏｌ相当）を加え、テトラヒドロフラン０．６０ｇで洗い込んだ。Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン１．１０ｇ（９．０８ｍｍｏｌ）及び１，３−ビス−（トリメチルシロキシ）−１−イソプロポキシブタ−１，３−ジエン１０．２３ｇ（３８．５９ｍｍｏｌ相当）を加えて、室温で２２時間撹拌した。続いてテトラヒドロフラン９．００ｇを加えた後、５０％硫酸水溶液６．６８ｇ（３４．０５ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１時間撹拌した。さらに１０％炭酸ナトリウム水溶液２１．６５ｇ（２０．４３ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３０分間撹拌した後、分液して有機層を３９．５５ｇ得た。これを減圧下濃縮した後シルカゲルクロマトグラフィー（へキサン／酢酸エチル＝７０／３０）で精製して、（Ｓ，Ｅ）−５−ヒドロキシ−３−オキソ−７−フェニルヘプタ−６−エン酸イソプロピルを得た。単離収率９６．９％、光学純度９５．４３％ｅｅであった。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δｐｐｍ：１．２６（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），２．７７−２．９５（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），４．７２−４．８５（ｍ，１Ｈ），４．９８−５．１４（ｍ，１Ｈ），６．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．１，１５．７Ｈｚ），６．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０，１５．７Ｈｚ），７．１８−７．４２（ｍ，５Ｈ）

光学純度は、光学異性体分離用カラムを用いた高速液体クロマドグラフィー分析により、鏡像体過剰率（％ｅｅ）を算出した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＡＤ（株式会社ダイセル製）
溶離液：ｎ−ヘキサン／エタノール／ジエチルアミン＝９５０／５０，Ｖ／Ｖ，トリフルオロ酢酸０．０１％含有
溶離液速度：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
検出波長：２５４ｎｍ

実施例７
Ｎ−メチルイミダゾールを用いた（Ｓ，Ｅ）−５−ヒドロキシ−３−オキソ−７−フェニルヘプタ−６−エン酸イソプロピルの合成
実施例６で用いた、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジンに代えてＮ−メチルイミダゾール０．７５ｇ（９．０８ｍｍｏｌ）を用いる以外は、他の試薬は同じものを使用して実施例６と同様の操作を行い、表題化合物を得た。単離収率９５．５％、光学純度９３．８５％ｅｅであった。

本発明は、医薬品中間体として有用な光学活性５−ヒドロキシ−３−ケトエステル化合物を高収率、高立体選択的に製造できる点で有用である。また、結晶形態を有する新規な製造中間体化合物を提供できる点で有用である。

Claims

式（４）

（式中、Ｒ^７は、炭素原子数１乃至６のアルキル基、炭素原子数３乃至６のシクロアルキル基、炭素原子数６乃至１４のアリール基又は炭素原子数７乃至１６のアラルキル基を表し、Ｒ^８は、水素原子、炭素原子数１乃至６のアルキル基、炭素原子数３乃至６のシクロアルキル基、炭素原子数６乃至１４のアリール基又は炭素原子数７乃至１６のアラルキル基を表し、Ｒ^９は、置換されても良い炭素原子数１乃至６のアルキル基、置換されても良い炭素原子数３乃至６のシクロアルキル基、置換されても良い炭素原子数６乃至１４のアリール基、置換されても良い炭素原子数７乃至１６のアラルキル基又は置換されても良い５−１０員複素環基を表し、ｎは０又は１の整数を表す。）
で表される光学活性５−ヒドロキシ−３−ケトエステル化合物の製造方法であって、式（１）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、トリアルキルシリルエチニル基、置換されても良い炭素原子数１乃至６のアルキル基、置換されても良い炭素原子数３乃至６のシクロアルキル基、置換されても良い炭素原子数１乃至４のアルコキシ基、置換されても良い炭素原子数３乃至４のシクロアルコキシ基、置換されても良い炭素原子数１乃至６のアルケニル基、置換されても良い炭素原子数６乃至１４のアリール基、置換されても良い炭素原子数７乃至１６のアラルキル基又は置換されても良い５−１０員複素環基を表す。）
で表される光学活性な１，１’−ビ−２−ナフトール化合物と４価チタン化合物から調製される光学活性ビナフトール−チタニウム錯体の存在下、式（２）

（式中Ｒ^５及びＲ^６は、それぞれ独立して、炭素原子数１乃至６のアルキル基、炭素原子数３乃至６のシクロアルキル基又は炭素原子数７乃至１６のアラルキル基を表し、Ｒ^７及びＲ^８は、式（４）で定義されたものと同義である。）
で表される１，３−ジエン化合物と、式（３）

（式中、Ｒ^９及びｎは、式（４）で定義されたものと同義である。）
で表されるアルデヒドを反応させる工程において、置換された含窒素５−６員芳香族複素環化合物を共存させることを特徴とする、製造方法。
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４が水素原子を表し、
Ｒ^５及びＲ^６がメチル基を表し、
Ｒ^７が炭素原子数１乃至６のアルキル基を表し、
Ｒ^８が水素原子を表し、
Ｒ^９が置換されても良い炭素原子数６乃至１４のアリール基又は置換されても良い５−１０員複素環基を表し、
ｎが１を表す、請求項１に記載の製造方法。
Ｒ^９が、炭素原子数６乃至１４のアリール基又は５−１０員ヘテロアリール基（該炭素原子数６乃至１４のアリール基及び５−１０員ヘテロアリール基は、無置換であるか、又は置換基群Ａより選ばれる一つの置換基又は同一若しくは異なる二以上の置換基で置換されている。）を表し、前記置換基群Ａが、フェニル基、ハロゲン原子で置換されたフェニル基、炭素原子数１乃至６のアルキル基、炭素原子数３乃至６のシクロアルキル基、及び炭素原子数１乃至６のアルキル（炭素原子数１乃至６のアルキルスルホニル）アミノ基から構成される、請求項１又は２に記載の製造方法。
Ｒ^９が、４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ピリミジン−５−イル基、２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル基又はフェニル基を表す、請求項３に記載の製造方法。
置換された含窒素５−６員芳香族複素環化合物が、ピロール、イミダゾール、１，２，３−トリアゾール又は１，２，４−トリアゾール（該ピロール、イミダゾール、１，２，３−トリアゾール及び１，２，４−トリアゾールは、炭素原子数１乃至６のアルキル基、炭素原子数３乃至６のシクロアルキル基、炭素原子数１乃至４のアルコキシ基、炭素原子数３乃至４のシクロアルコキシ基及びジ炭素原子数１乃至６のアルキルアミノ基からなる群から選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）である、請求項１乃至４のうち何れか一項に記載の製造方法。
置換された含窒素５−６員芳香族複素環化合物が、１−メチルイミダゾールである、請求項５に記載の製造方法。
置換された含窒素５−６員芳香族複素環化合物が、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン又は１，３，５−トリアジン（該ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン及び１，３，５−トリアジンは、炭素原子数１乃至６のアルキル基、炭素原子数３乃至６のシクロアルキル基、炭素原子数１乃至４のアルコキシ基、炭素原子数３乃至４のシクロアルコキシ基及びジ炭素原子数１乃至６のアルキルアミノ基からなる群から選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）である、請求項１乃至４のうち何れか一項に記載の製造方法。
置換された含窒素５−６員芳香族複素環化合物が、４−メトキシピリジン又はＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジンである、請求項７に記載の製造方法。
式（５）

で示される（Ｓ，Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ピリミジン−５−イル］−５−ヒドロキシ−３−オキソヘプタ−６−エン酸イソプロピル。
Ｃｕ・Ｋαを線源とした粉末Ｘ線回折測定によって、２θ＝４．５±０．２°，８．９±０．２°，１１．６±０．２°，１５．５±０．２°，１８．０±０．２°，１８．５±０．２°，１９．５±０．２°，１９．９±０．２°，２１．４±０．２°，２２．１±０．２°，２２．８±０．２°，２３．４±０．２°に特徴的なピークを有する、請求項９に記載の（Ｓ，Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ピリミジン−５−イル］−５−ヒドロキシ−３−オキソヘプタ−６−エン酸イソプロピルの結晶。
Ｃｕ・Ｋαを線源とした粉末Ｘ線回折測定によって、２θ＝４．５°，８．９°，１１．６°，１５．５°，１８．０°，１８．５°，１９．５°，１９．９°，２１．４°，２２．１°，２２．８°，２３．４°に特徴的なピークを有する、請求項９に記載の（Ｓ，Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ピリミジン−５−イル］−５−ヒドロキシ−３−オキソヘプタ−６−エン酸イソプロピルの結晶。