NO320739B1 - Forbindelser og fremgangsmate for fremstilling av tert-butyl (E)-(6{2-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl]vinyl}(4R,6S)-2,2-dimetyl[1,3]dioksan-4-yl)acetat - Google Patents
Forbindelser og fremgangsmate for fremstilling av tert-butyl (E)-(6{2-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl]vinyl}(4R,6S)-2,2-dimetyl[1,3]dioksan-4-yl)acetat Download PDFInfo
- Publication number
- NO320739B1 NO320739B1 NO20013994A NO20013994A NO320739B1 NO 320739 B1 NO320739 B1 NO 320739B1 NO 20013994 A NO20013994 A NO 20013994A NO 20013994 A NO20013994 A NO 20013994A NO 320739 B1 NO320739 B1 NO 320739B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methyl
- fluorophenyl
- isopropyl
- amino
- methylsulfonyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 18
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 title claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 title claims description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 title claims description 7
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 title claims description 6
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 title claims description 6
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 title claims description 5
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 title 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 title 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 59
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 16
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- CVRDGWDBQZPJJI-UHFFFAOYSA-N n-[5-(diphenylphosphorylmethyl)-4-(4-fluorophenyl)-6-propan-2-ylpyrimidin-2-yl]-n-methylmethanesulfonamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(C=1C=CC=CC=1)CC=1C(C(C)C)=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC=1C1=CC=C(F)C=C1 CVRDGWDBQZPJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical group C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- JEFQIIXBSQLRTF-ZJUUUORDSA-N tert-butyl 2-[(4r,6s)-6-formyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl]acetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C[C@H]1C[C@@H](C=O)OC(C)(C)O1 JEFQIIXBSQLRTF-ZJUUUORDSA-N 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 150000000185 1,3-diols Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006241 alcohol protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006244 carboxylic acid protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 claims description 2
- AUONHKJOIZSQGR-UHFFFAOYSA-N oxophosphane Chemical compound P=O AUONHKJOIZSQGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- YFPJFKYCVYXDJK-UHFFFAOYSA-N Diphenylphosphine oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1[P+](=O)C1=CC=CC=C1 YFPJFKYCVYXDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- BYVHIGJQQZGFPU-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(4-fluorophenyl)-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]-6-propan-2-ylpyrimidine-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C(C)C)N=C(N(C)S(C)(=O)=O)N=C1C1=CC=C(F)C=C1 BYVHIGJQQZGFPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000250 methylamino group Chemical class [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N CC([CH2-])=O Chemical compound CC([CH2-])=O QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N isobutane Chemical compound CC(C)C NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEJBXKXGGWPFEH-UHFFFAOYSA-N [CH2-]C(=O)C(O)O Chemical group [CH2-]C(=O)C(O)O OEJBXKXGGWPFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- -1 alkyl metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002713 calcium chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- LLSDKQJKOVVTOJ-UHFFFAOYSA-L calcium chloride dihydrate Chemical compound O.O.[Cl-].[Cl-].[Ca+2] LLSDKQJKOVVTOJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940052299 calcium chloride dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical group 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- JCRCPEDXAHDCAJ-UHFFFAOYSA-N ethoxy(diphenyl)phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(OCC)C1=CC=CC=C1 JCRCPEDXAHDCAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000020346 hyperlipoproteinemia Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000001282 iso-butane Substances 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMYXELUYVYVDAI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-4-(4-fluorophenyl)-6-propan-2-ylpyrimidine-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C(C)C)N=C(N)N=C1C1=CC=C(F)C=C1 RMYXELUYVYVDAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6509—Six-membered rings
- C07F9/6512—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en ny kjemisk fremgangsmåte og spesielt de kjemiske fremgangsmåter for fremstilling av tert-butyl (E)-(6-{2-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl]vinyl}(4R,6S)-2,2-dimetyl-[1,3]dioksan-4-yl)acetat ifølge formel I
(nedenfor referert til som BEM) som f.eks er nyttige som et kjemisk mellomprodukt for fremstilling av et farmasøytisk preparat nyttig for behandling av, inter alia, hyper-kolesterolemi, hyperiipoproteinemi og aterosklerose. Oppfinnelsen innbefatter videre nytt utgangsmateriale anvendt i nevnte fremgangsmåte. I europeisk patentsøknad, publikasjonsnr. (EPA) 0521471 er det beskrevet (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl]-(3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre og dets natriumsalt og kalsiumsalt (illustrert nedenfor)
(nedenfor refererert til kollektivt som "middelet") som inhibitorer av HMG CpA reduktase. Middelet blir oppnådd deri via reduksjon av metyl-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-
isopropyl-2-(N-metyl-N-metylsulfonylamino)pyrimidin-5-yl-(3R)-3-hydroksy-5-okso^ (E)-heptenoat og påfølgende prosessering. Middelet kan derimot bli oppnådd fra BEM ved behandling med syre (for å spalte acetonid beskyttelsesgruppen) etterfulgt
av base (for å spalte esteren) og (som beksrevet i EPA 0521471) omdanning av opprinnelig dannet salt til den frie syren eller natriumsaltet.
Vi har nå oppdaget en nyttig og fordelaktig fremgangsmåte for fremstilling av
BEM.
Foreliggende oppfinnelse omfatter følgelig en fremgangsmåte for fremstilling avtert-butyl (E)-(6-{2-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]-pyrimidin-5-yl]vinyl}-(4R,6S)-2,2-dimetyl[1,3]dioksan-4-yl)acetat som omfatter omsetning av difenyl-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-ylmetyl]fosfinoksid med tert-butyl-2-[(4R,6S)-6-formyl-2,2-dimetyl-1,3-dioksan-4-yl]acetat, kjennetegnet ved at den utføres i nærvær av en sterk base.
Ifølge oppfinnelsen er det tilveiebragt en fremgangsmåte for fremstilling av BEM (formel I) som omfatter omsetning av difenyl-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-ylmetyl]fosfinoksid ifølge formel III
(nedenfor referert til som DPPO) med tert-butyl-2-[(4R,6S)-6-formyl-2,2-dimetyl-1,3-dioksan-4-yl}acetat ifølge formel II
(nedenfor refererert til som BFA) i nærvær av en sterk base.
Fremgangsmåten blir utført i et egnet løsningsmiddel, eller blanding av løsningsmidler, f .eks, eterholdige eller aromatiske løsningsmidler eller blandinger derav. Spesielt egnede løsningsmidler innbefatter, f.eks, tetrahydrofuran (THF), dimetoksyetan og toluen, eller blandinger derav. Spesielt foretrukne løsningsmidler innbefatter f.eks THF og THF og toluen.
Egnede baser for anvendelse i fremgangsmåten innbefatter, for eksempel amidbaser, alkylmetaller og metallhydrider. Spesielle baser innbefatter f.eks natriumbis(trimetylsilyl)amid, kalium bis(trimetylsilyl)amid, litium bis(trimetylsilyl)amid, butyllitium og natriumhydrid. En spesielt foretrukket base er f.eks natriumbis(trimetyl-silyl)amid (NaHMDS).
Reaksjon kan bli utført ved en temperatur i området på f.eks -20°C til -90°C, så som -40°C til -90°C, f.eks -40°C til -80°C. En hensiktsmessig temperatur hvor reaksjonen kan utføres er f.eks en til en blanding av aceton og fast karbondioksid (omtrent -75°C).
Fremgangsmåten blir fortrinnsvis utført med 1,0 til 1,2 ekvivalenter base (pr ekvivalent DPPO), så som 1,05 til 1,2 ekvivalenter og fortrinnsvis 1,05 til 1,12 ekvivalenter. Til tross for at BFA kan være tilstede i stort overskudd er det hensiktsmessig å anvende 1,0 til 1,35 ekvivalenter (pr ekvivalent DPPO), og fortrinnsvis 1,05 til 1,3 ekvivalenter, spesielt 1,05 til 1,15 ekvivalenter.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen tilveiebringer betydelige forbedrede utbytter og mengde produkt sammenlignet med når et tilsvarende dialkylfosfat (-PO(Oalkyl)2) utgangsmateriale blir anvendt istedenfor DPPO.
Utgangsmaterialet, DPPO, som er et ytterligere aspekt av foreliggende oppfinnelse kan bli oppnådd som beskrevet i eksemplene nedenfor, begynnende fra alkyl-2-amino-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropylpyrimidin-5-karboksylat, f.eks metylester som kan bli oppnådd som beskrevet i japansk patentsøknad nr. 06-256318, eller etylesteren som kan bli oppnådd som beskrevet i EPA 0521471. BFA kan bli oppnådd som beskrevet i EPA 0319847 (eksempel 6).
Et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse er en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge formel IV
hvor R<1> er hydrogen eller et farmasøytisk akseptabelt kation, som omfatter:
(1) omsetning av DPPO med BFA i nærvær av en sterk base (som beskrevet ovenfor) for å tilveiebringe BEM; (2) spaltning av dihydroksy (acetonid) beskyttelsesgruppen (f.eks ved sur hydrolyse, så som ved anvendelse av HCI i THF eller acetonitril); og (3) spaltning av tert-butylester gruppen under basiske betingelser for å danne en forbindelse ifølge formel IV hvor R<1> er et farmasøytisk akseptabelt kation (f.eks ved anvendelse av en løsning av et metallisk hydroksid i et polart løsningsmiddel, så som anvendelse av vandig natriumhydroksid i etanol eller acetonitril for å danne natriumsaltet);
eventuelt etterfulgt av nøytralisering for å tilveiebringe en forbindelse ifølge formel IV hvor R<1> er hydrogen;
og/eller eventuelt etterfulgt av omdanning til en annen forbindelse ifølge formel IV hvor R<1> er et farmasøytisk akseptabelt kation (f.eks omdanning av natriumsaltet til kalsiumsaltet ved behandling med et vannoppløselig kalsiumsalt (så som kalsiumklorid) under vandige betingelser).
Egnede betingelser for trinnene (2), (3) og påfølgende eventuelle trinn er analoge med, eller de samme som, de beskrevet i EPA 0521471 og/eller EPA 0319847, som er inkorporert heri som referanse. For å oppnå kalsiumsaltet av forbindelsen med formel IV, som illustrert på side 1, blir fortrinnsvis trinnene (2), (3) og omdanning til kalsiumsaltet via metylaminsaltet utført som beskrevet i eksempel 7, idet trinnene utgjør et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen.
Det er å bemerke at, i fremgangsmåtene beskrevet ovenfor, kan BFA bli erstattet av en forbindelse ifølge generell formel V
hvor P<1> og P<2> er alkoholbeskyttende grupper, eller P<1> og P<2> er sammen en 1,3-diol beskyttende gruppe, som beskrevet i EPA 0319847 og GB 2244705 som er inkludert heri med referanse, og P<3> er en karboksylsyre beskyttelsesgruppe, f.eks (1-8C)alkyl (så som (1-4C)alkyl) for å danne en forbindelse ifølge formel VI
Forbindelsen ifølge formel VI kan bli omdannet til middelet ved spaltning av alkoholen eller diol beskyttelsesgrupper og omdanning av COOP3 til en COOH gruppe eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Slike generelle fremgangsmåter danner ytterligere trekk ved oppfinnelsen.
Oppfinnelsen er videre illustrert i eksemplene.
Fremstilling 1
Fremstilling av DPPO
En omrørt blanding av metyl-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metyl-sulfonyl)amino]pyrimidin-5-karboksylat (12,0 g) i toluen (55 ml) ble avkjølt til -10°C og diisobutyl aluminiumhydrid (50 ml av en 1,5 M løsning i toluen) ble tilsatt over to timer ved å opprettholde temperaturen under 0°C. Etter tilsetning ble blandingen omrørt i 30 minutter ved 0°C. Metanol (0,64 ml) ble tilsatt til blandingen ved å opprettholde temperaturen ved 0°C. Blandingen ble deretter tilsatt over to timer til en omrørt blanding av konsentrert saltsyre (23,3 ml), vann (40,5 ml) og acetonitril (24 ml) ved 40°C, ved å opprettholde temperaturen til blandingen ved 40°C. Etter tilsetning ble blandingen omrørt ved 40°C i ytterligere 30 minutter og deretter spylt med nitrogen (for å fjerne evt isobutan). Blandingen ble avkjølt til 20°C og latt stå i 20 minutter. Den organiske fasen ble separert og vasket med en blanding av konsentrert saltsyre (0,7 ml) og vann (30 ml). Acetonitril (24 ml) ble tilsatt til den organiske fasen og blandingen ble vasket med en løsning av natriumbikarbonat (0,038 g) i vann (120 ml).
Den organiske fasen ble oppvarmet til 40°C og deretter fra 40°C til 80°C ved anvendelse av en nitrogenspyling. Blandingen ble konsentrert ved destillering ved atmosfærisk trykk og oppsamling av 54 ml destillat. Acetonitril (24 ml) ble tilsatt til den konsentrerte løsningen og fosfortribromid (1,2 ml) ble tilsatt med omrøring og opprettholdelse av temperaturen av blandingen ved 20°C. Etter tilsetning ble blandingen omrørt ved 20°C i 30 minutter. Blandingen ble tilsatt til vann (36 ml) over 30 minutter ved opprettholdelse av temperaturen ved 20°C. Blandingen bie omrørt i 5 minutter og den organiske fasen ble separert. Den organiske fasen ble vasket med en løsning av natriumbikarbonat (0,027 g) i vann (36 ml), etterfulgt av vann (36 ml). Den organiske fasen ble destillert under redusert trykk helt til 29 ml destillater ble samlet. Blandingen ble avkjølt til 60°C og etyldifenylfosfinitt (7,47 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 60°C i 3 timer, deretter oppvarmet til tilbakeløp, Toluen (40 ml) ble tilsatt og blandingen avkjølt til 0°C over 2 timer. Produktet ble samlet ved filtrering, vasket med kald toluen (10 ml) og tørket under vakuum ved 50°C for å tilveiebringe DPPO (14,66 g); <1>H NMR (CDCI3, 270 MHz): 7,42 [m, 10H, P(C6H5)2], 7,12 [m, 2H, Ar-H], 6,92 [m, 2H, Ar-H], 3,92 [d, 2H, CH2P], 3,51, 3,46 (2 x s, 6H, NCH3 SO2CH3], 3,43 [hept., 1H, CH(CH3)2], 1,25 [d, 6H, CH(CH3)2].
Metyl-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino)pyrimidin-5-karboksylat ble fremstilt som følger: En blanding av metyl-2-amino-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-pyrimidin-5-karboksylat (19,0 g), natriumtetr-pentoksid (22,95 g) og dimetoksyetan (190 ml) ble omrørt i 30 minutter ved 25°C. Den omrørte blandingen ble avkjølt til -10°C og metansulfonylklorid (8,4 ml) ble dråpevis tilsatt, med opprettholdelse av temperaturen til blandingen ved -5°C. Etter 20 minutter ble dimetylsulfat (8,1 ml) tilsatt og blandingen varmet til 25°C. Blandingen ble omrørt i én time ved 25°C og en
løsning av natriumtert-penoksid (1,91 g) i dimetoksyetan (10 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i én time ved 25°C. En løsning av natriumklorid (13,3 g) i vann (133 ml) ble tilsatt og blandingen bie omrørt i 10 minutter ved 25°C. Blandingen ble sedimentert i 15 minutter og den lavere vandige fasen ble separert og kastet. Vann (38 ml) ble tilsatt til gjenværende blanding og blandingen ble omrørt i 30 minutter ved 25°C. Blandingen ble deretter oppvarmet for å oppnå fullstendig løsning. Blandingen ble sakte avkjølt til 25°C over én time. Blandingen ble avkjølt til 0°C, omrørt i én time og suspendert fast stoff samlet ved filtrering. Faststoffet ble vasket med kald (0°C) løsning av 50:50 vann/dimetoksyetan (20 ml). Faststoffet ble tørket under vakuum ved 60°C for å tilveiebringe metyl-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-karboksylat (19,35 g); <1>H NMR (270 MHz, CDCIa): 7,69 (m, 2H), 7,14 (m, 2H), 3,71 3,60 3,51 (3 x s, 9H), 3,20 (m, 1H), 1,32 (d, 6H).
Eksempel 1
En blanding av DPPO (19,17 g) og THF (227 ml) ble kort oppvarmet til 40°C helt til det ble dannet en klar løsning og deretter gjort inert ved sekvensiell anvendelse av vakuum og nitrogen (5 cykluser). Blandingen ble nedsenket i et aceton/C02 bad ved avkjøling av innholdet til -75°C. Natrium bis(trimetylsilyl)amid (37,4 ml 1,0M løsning i THF) ble tilsatt til reaksjonsblandingen over 10 minutter fra en trykkutlignende skilletrakt ved opprettholdelse av temperaturen under -74°C og dannelse av en rød løsning av anionet. THF (10 ml) ble skylt gjennom en skilletrakt inn i blandingen og blandingen ble omrørt i ytterligere 1 time ved -76°C for å danne en rød suspensjon. BFA (80 ml av -13,5% v/v toluenløsning) ble tilsatt i porsjoner til suspensjonen over 20 minutter fra en trykkutlignet skilletrakt ved opprettholdelse av temperaturen under -73°C. Toluen (20 ml) ble skylt gjennom skilletrakten inn i blandingen og blandingen ble omrørt i ytterligere 15 minutter ved -76°C. Avkjølings-badet ble redusert og suspensjonen varmet til 10°C over 1,5 timer. Iséddiksyre (3,21 g) i vann (15 g) ble tilsatt i én porsjon ved å øke temperaturen til 18°C og oppløsning av alle faststoffene og blandingen ble omrørt i ytterligere 5 minutter.
Blandingen ble konsentrert ved destillering ved atmosfærisk trykk (kappe 110°C) til en temperatur på 94°C ved å samle totalt 274 ml destillater. Den konsentrerte blandingen ble avkjølt til 40°C, vann (40 ml) ble tilsatt og blandingen omrørt i 5 minutter og deretter sedimentert i 15 minutter. Den lavere vandige fasen ble kastet. Natriumhydrogenkarbonat (2,99 g) i vann (40 ml) ble tilsatt og blandingen omrørt i 5 minutter og deretter latt sedimentere i 15 minutter. Den lavere vandige fasen ble kastet. Vann (30 ml) ble tilsatt og blandingen omrørt i 5 minutter og deretter sedimentert i 15 minutter. Den lavere vandige fasen ble kastet.
Den organiske fasen ble overført tii et destillasjonsapparatur med toluen (20 ml) og konsentrert ved destillering ved atmosfærisk trykk (kappe 125-130°C) til en temperatur på 116°C ved å samle 185 ml destillater. Vakuum ble påført (400-500 mbar) og ytterligere 16,5 ml destillater ble samlet til en temperatur på 111 °C. Vakuumet ble frigjort og konsentrert blanding ble avkjølt til 80°C. Varm MeOH (140 ml, 50°C) ble tilsatt med hurtig omrøring og batchen ble latt bli selvavkjølt til 20°C over 30 minutter hvorpå et faststoff ble deponert. Suspensjonen ble ytterligere avkjølt til 2°C i 30 minutter og deretter ble faststoffet samlet ved filtrering på en sinter og dratt så tørr som mulig. Faststoffet ble vasket med kald MeOH (60 ml, 2°C) og på ny dratt så tørr som mulig og deretter overført til en vakuumovn og tørket over natt (50°C, 200 mbar); for tilveiebringing av BEM (14,01 g, 67,7%).
<1>H NMR (CDCI3,270 MHz)
7,65 [m, 2H, Ar-H], 7,09 [m, 2H, Ar-H], 6,52 [dd, 1H, ArCH=CH], 5,47 [dd, 1H, ArCH=CH], 3,57, 3,50 [2 x s, 6H, NCH3, S02CH3], 3,38 [hept., 1H, Ar-CHMed, 2,45, 2,30 [2 x dd, 2H, CH2C02tBu], 1,55,1,13 [dt, dd, 2H, acetonid CHs>], 1,50,1,40 [2 x s, 6H, acetonid CfCHgtø, 1,45 [s, 9H, C02C(CH3)3], 1,27 [dd, 6H, ArCH(CH3)2]
Eksemplene 2-6
Prosedyren som beskrevet i eksempel 1 ble utført ved anvendelse av forhold av reaktantene og temperaturene angitt i tabell 1. Det ble dermed oppnådd BEM i angitte utbytter.
Eksempel 7
En blanding av BEM (5,0 g) og acetonitril (35 ml) ble omrørt under en inert atmosfære ved 40°C. 0.02M saltsyre (9,5 ml) ble tilsatt over 30 minutter til resulterende løsning, temperaturen ble opprettholdt ved 35°C til 42°C. Blandingen ble omrørt ved 40°C i 3 timer og deretter avkjølt til 25°C. 1,0M natriumhydroksid løsning (9,5 ml) ble tilsatt med omrøring ved 25°C og blandingen ble omrørt i én ytterligere time ved 25°C. Natriumkiorid (4,7 g) ble tilsatt og blandingen avkjølt til -5°C over én time. Tilstrekkelig av en løsning av 1M saltsyre (9,5 ml) og natriumkiorid (2,4 g) ble tilsatt ved -5°C for å oppnå en pH på 3,4 til 4,0 og blandingen ble omrørt ved denne temperaturen i 5 minutter. Blandingen ble sedimentert i 10 minutter ved -5°C for å tilveiebringe to lag. Det lavere laget ble separert og fjernet. Acetonitril (65 ml) ved -5°C ble tilsatt og gjenværende løsning av blandingen ble filtrert gjennom et filtermiddel. 40% metylaminløsning i vann (1,1 ml) blé tilsatt ved -5°C og blandingen ble varmet til 30°C over 40 minutter og opprettholdt ved denne temperaturen i 90 minutter. Blandingen ble deretter avkjølt til 0°C over 40 minutter og opprettholdt ved denne temperaturen i 90 minutter. Resulterende faststoff ble samlet ved filtrering og vasket med acetonitril (2x12 ml). Faststoffet, som er metylaminsaltet av forbindelsen med formel IV (R<1> = MeNH3<+>), ble tørket under vakuum ved 35°C (3,87 g). 8% v/v vandig natriumhydroksid (5,44 ml) ble tilsatt til én omrørt blanding av metylaminsaltet (6,0 g) i avgasset vann (30 ml) ved 20°C og blandingen ble omrørt i én time. Blandingen ble filtrert og konsentrert under redusert trykk ved 40°C helt til 24 ml destillat ble samlet. Vann (24 ml) ble tilsatt og blandingen ble på ny konsentrert under redusert trykk ved 40°C helt til 24 ml av destillatet var samlet. Vann (30 ml) ble tilsatt og en løsning av kalsiumklorid dihydrat (1,03 g) i vann (6 ml) ble dråpevis tilsatt ved 20°C. Blandingen ble omrørt i 45 minutter og resulterende faststoff filtrert. Faststoffet ble vasket med vann (36 ml) og tørket under vakuum ved 40°C for å tilveiebringe kalsiumsaltet av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre.
Claims (10)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av tert-butyl (E)-(6-{2-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl]vinyl}-(4RI6S)-2,2-dimetyl-[1,3]dioksan-4-yl)acetat som omfatter omsetning av difenyl-[4-(4-fluorfenyl)-6-
isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-ylmetyl]fosfinoksid med tert-butyl-2-[(4R,6S)-6-formyl-2,2-dimetyl-1,3-dioksan-4-yl]acetat, karakterisert ved at den utføres i nærvær av en sterk base.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at reaksjonen blir utført ved en temperatur i området -20°C til -90°C.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at den sterke basen er natrium bis(trimetylsilyl)amid.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1,2 eller 3, karakterisert ved at reaksjonen blir utført i løsningsmiddel valgt fra tetrahydrofuran, dimetoksyetan og toluen, og blandinger derav.
5. Fremgangsmåte ifølge hvilke som helst av kravene 1 til 4, karakterisert ved at 1,0 til 1,2 ekvivalenter base blir anvendt pr ekvivalent fosfinoksid.
6. Fremgangsmåte ifølge hvilke som helst av kravene 1 til 5, karakterisert ved at 1,0 til 1,35 ekvivalenter av tert-butyl-2-[(4R,6S)-6-formyl-2,2-dimetyl-1,3-dioksan-4-yl]acetat blir anvendt pr ekvivalent fosfinoksid.
7. Forbindelse, karakterisert ved at den er difenyl-4[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-ylmetyl]fosfinoksid.
8. Forbindelse, karakterisert ved at den er tert-butyl (E)-(6-{2-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl]vinyl}-(4R,6S)-2,2-dimetyl[1,3]dioksan-4-yl)acetat.
9. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge formel IV
hvor R1 er hydrogen eller et farmasøytisk akseptabelt kation, karakterisert ved at den omfatter
(1) omsetning av difenyl-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]-pyrimidin-5-ylmetyl]fosfinoksid med tert-butyl-2-[(4R,6S)-6-formyl-2,2-dimetyl-1,3-dioksan-4-yl]acetat i nærvær av en sterk base for å tilveiebringe tert-butyl (E)-(6-{2-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl]vinyl}-(4R,6S)-2,2-dimetyl[1,3]dioksan-4-yl)acetat med formel I;
(2) spaltning av dihydroksy beskyttelsesgruppen fra produktet ifølge trinn (1);
(3) spaltning av tert-butyl estergruppen under basiske betingelser fra produktet ifølge trinn (2) for å danne en forbindelse ifølge formel IV hvor R<1> er et farmasøytisk akseptabelt kation;
eventuelt etterfulgt av nøytralisering for å tilveiebringe en forbindelse ifølge formel IV hvor R<1> er hydrogen; og/eller eventuelt etterfulgt av omdanning til en annen forbindelse ifølge formel IV hvor R<1> er et farmasøytisk akseptabelt kation.
10. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge formel VIkarakterisert ved at den omfatter omsetning av difenyl-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-ylmetyl]fosfinoksid med en forbindelse ifølge formel V
i nærvær av en sterk base, hvor P<1> og P<2> er alkoholbeskyttende grupper, eller P<1>dg P<2> sammen er en 1,3-diolbeskyttende gruppe, og P<3> er en karboksylsyrebeskyttende gruppe.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9903472.0A GB9903472D0 (en) | 1999-02-17 | 1999-02-17 | Chemical process |
| PCT/GB2000/000481 WO2000049014A1 (en) | 1999-02-17 | 2000-02-15 | Process for the production of tert-butyl (e)-(6-[2- [4-(4-fluorophenyl) -6-isopropyl-2-[ methyl (methylsulfonyl) amino] pyrimidin-5-yl] vinyl](4r, 6s)-2,2-dimethyl [1,3]dioxan-4-yl) acetate |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20013994D0 NO20013994D0 (no) | 2001-08-16 |
| NO20013994L NO20013994L (no) | 2001-10-16 |
| NO320739B1 true NO320739B1 (no) | 2006-01-23 |
Family
ID=10847843
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20013994A NO320739B1 (no) | 1999-02-17 | 2001-08-16 | Forbindelser og fremgangsmate for fremstilling av tert-butyl (E)-(6{2-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl]vinyl}(4R,6S)-2,2-dimetyl[1,3]dioksan-4-yl)acetat |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6844437B1 (no) |
| EP (1) | EP1155015B1 (no) |
| JP (3) | JP2003518474A (no) |
| KR (1) | KR100648160B1 (no) |
| CN (1) | CN1145625C (no) |
| AR (1) | AR022600A1 (no) |
| AT (1) | ATE415398T1 (no) |
| AU (1) | AU760145B2 (no) |
| BR (1) | BRPI0008301B8 (no) |
| CA (1) | CA2362594C (no) |
| CL (1) | CL2003002336A1 (no) |
| CY (1) | CY1108733T1 (no) |
| CZ (1) | CZ299844B6 (no) |
| DE (1) | DE60040905D1 (no) |
| DK (1) | DK1155015T3 (no) |
| EE (2) | EE05150B1 (no) |
| ES (1) | ES2316349T3 (no) |
| GB (1) | GB9903472D0 (no) |
| HK (1) | HK1041265B (no) |
| HU (1) | HU229835B1 (no) |
| IL (2) | IL144793A0 (no) |
| IS (1) | IS2709B3 (no) |
| MX (1) | MXPA01008235A (no) |
| NO (1) | NO320739B1 (no) |
| NZ (1) | NZ513261A (no) |
| PL (1) | PL218518B1 (no) |
| PT (1) | PT1155015E (no) |
| RU (1) | RU2243969C2 (no) |
| SI (1) | SI1155015T1 (no) |
| SK (1) | SK286988B6 (no) |
| TR (2) | TR200102360T2 (no) |
| TW (1) | TWI285202B (no) |
| WO (1) | WO2000049014A1 (no) |
| ZA (1) | ZA200106370B (no) |
Families Citing this family (83)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE9902202D0 (sv) * | 1999-06-10 | 1999-06-10 | Astra Ab | Production of aggregates |
| GB0003305D0 (en) * | 2000-02-15 | 2000-04-05 | Zeneca Ltd | Pyrimidine derivatives |
| GB0011120D0 (en) | 2000-05-09 | 2000-06-28 | Avecia Ltd | Process |
| NL1015744C2 (nl) | 2000-07-19 | 2002-01-22 | Dsm Nv | Werkwijze voor de bereiding van 2-(6-gesubstitueerde-1,3-dioxan-4-yl) azijnzuurderivaten. |
| CN100349877C (zh) * | 2001-07-13 | 2007-11-21 | 阿斯特拉曾尼卡英国有限公司 | 氨基嘧啶化合物的制备方法 |
| CA2450820C (en) * | 2001-08-16 | 2011-03-15 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for preparing calcium salt forms of statins |
| EP1323717A1 (en) | 2001-12-27 | 2003-07-02 | Dsm N.V. | Process for the preparation of 2-(6-Substituted-1,3-Dioxane-4-yL) acetic acid derivatives |
| EP1375493A1 (en) * | 2002-06-17 | 2004-01-02 | Dsm N.V. | Process for the preparation of an dioxane acetic acid ester |
| GB0218781D0 (en) | 2002-08-13 | 2002-09-18 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| DE60330050D1 (de) * | 2002-12-16 | 2009-12-24 | Astrazeneca Uk Ltd | Verfahren zur herstellung von pyrimidinverbindungen |
| GB0312896D0 (en) * | 2003-06-05 | 2003-07-09 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| WO2005023778A2 (en) | 2003-08-28 | 2005-03-17 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for preparation of rosuvastatin calcium |
| UY28501A1 (es) | 2003-09-10 | 2005-04-29 | Astrazeneca Uk Ltd | Compuestos químicos |
| GB0321827D0 (en) * | 2003-09-18 | 2003-10-15 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
| GB0322552D0 (en) | 2003-09-26 | 2003-10-29 | Astrazeneca Uk Ltd | Therapeutic treatment |
| GB0324791D0 (en) * | 2003-10-24 | 2003-11-26 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| TW200526596A (en) | 2003-11-24 | 2005-08-16 | Teva Pharma | Crystalline ammonium salts of rosuvastatin |
| EP1689723B1 (en) | 2003-12-02 | 2011-04-27 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Reference standard for characterization of rosuvastatin |
| US7241800B2 (en) | 2004-03-17 | 2007-07-10 | Mai De Ltd. | Anhydrous amorphous form of fluvastatin sodium |
| GB0406757D0 (en) | 2004-03-26 | 2004-04-28 | Avecia Ltd | Process and compounds |
| WO2006017357A1 (en) | 2004-07-13 | 2006-02-16 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | A process for the preparation of rosuvastatin involving a tempo-mediated oxidation step |
| GB0427491D0 (en) | 2004-12-16 | 2005-01-19 | Avecia Ltd | Process and compounds |
| GB0428328D0 (en) | 2004-12-24 | 2005-02-02 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical process |
| CN100351240C (zh) * | 2005-01-19 | 2007-11-28 | 安徽省庆云医药化工有限公司 | 瑞舒伐他汀钙的合成方法 |
| WO2006091771A2 (en) | 2005-02-22 | 2006-08-31 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Preparation of rosuvastatin |
| EP1863773A1 (en) * | 2005-03-22 | 2007-12-12 | Unichem Laboratories Limited | Process for preparation of rosuvastatin |
| WO2006106526A1 (en) * | 2005-04-04 | 2006-10-12 | Unichem Laboratories Limited | Process for preparation of calcium salt of rosuvastatin |
| HU227120B1 (hu) * | 2005-05-26 | 2010-07-28 | Richter Gedeon Nyrt | Eljárás rosuvastatin kalciumsójának elõállítására új intermediereken keresztül |
| JP5416403B2 (ja) * | 2005-06-24 | 2014-02-12 | レツク・フアーマシユーテイカルズ・デー・デー | 純粋な非結晶ロスバスタチンカルシウムの調製方法 |
| CN101208307B (zh) * | 2005-06-24 | 2012-10-17 | 力奇制药公司 | 制备不含杂质的无定型罗苏伐他汀钙的方法 |
| GB0514078D0 (en) * | 2005-07-08 | 2005-08-17 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical process |
| US8354530B2 (en) | 2005-07-28 | 2013-01-15 | Lek Pharmaceuticals d. d | Process for the synthesis of rosuvastatin calcium |
| WO2007022488A2 (en) | 2005-08-16 | 2007-02-22 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline rosuvastatin intermediate |
| CN100352821C (zh) * | 2005-08-22 | 2007-12-05 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法 |
| CN100436428C (zh) * | 2005-08-22 | 2008-11-26 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 瑞舒伐他汀及其盐的制备方法 |
| US8455640B2 (en) * | 2006-05-03 | 2013-06-04 | Msn Laboratories Limited | Process for statins and its pharmaceutically acceptable salts thereof |
| EP2086945B1 (en) * | 2006-10-09 | 2016-01-06 | MSN Laboratories Private Limited | Novel process for the preparation of statins and their pharmaceutically acceptable salts thereof |
| EP2079712A2 (en) | 2006-10-31 | 2009-07-22 | Aurobindo Pharma Limited | An improved process for preparing rosuvastatin calcium |
| TW200831469A (en) * | 2006-12-01 | 2008-08-01 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical process |
| WO2008072078A1 (en) | 2006-12-13 | 2008-06-19 | Aurobindo Pharma Limited | An improved process for preparing rosuvastatin caclium |
| AU2008212622B2 (en) | 2007-02-08 | 2011-01-27 | Aurobindo Pharma Limited | An improved process for preparation of rosuvastatin calcium |
| KR20090018964A (ko) | 2007-04-18 | 2009-02-24 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | Ｈｍｇ-ｃｏａ 환원 효소 억제제의 중간체의 제조 방법 |
| WO2009009153A1 (en) | 2007-07-12 | 2009-01-15 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Purification of rosuvastatin intermediate by thin film evaporation and chemical method |
| EP2223909A1 (en) | 2007-08-28 | 2010-09-01 | Ratiopharm GmbH | Process for preparing pentanoic diacid derivatives |
| CN101376647B (zh) * | 2007-08-31 | 2010-12-08 | 中山奕安泰医药科技有限公司 | 一种用于合成瑞舒伐他汀中间体及瑞舒伐他汀的合成方法 |
| EP2298745B1 (en) | 2008-05-27 | 2014-09-03 | Changzhou Pharmaceutical Factory | Preparation method of rosuvastatin calcium and its intermediates |
| EP2138165A1 (en) | 2008-06-27 | 2009-12-30 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Pharmaceutical composition comprising a statin |
| EA024554B1 (ru) | 2008-06-27 | 2016-09-30 | Крка, Товарна Здравил, Д.Д., Ново Место | Твердая лекарственная форма, содержащая розувастатин, и способ ее получения |
| EP2334667A4 (en) * | 2008-09-09 | 2011-10-26 | Biocon Ltd | PROCESS FOR THE PREPARATION OF ACETONIDE ROSUVASTATIN CALCIUM |
| EP2350025A1 (en) * | 2008-09-30 | 2011-08-03 | Aurobindo Pharma Limited | An improved process for preparing pyrimidine propenaldehyde |
| CN102186869A (zh) * | 2008-10-20 | 2011-09-14 | 株式会社钟化 | 新嘧啶衍生物及HMG-CoA还原酶抑制剂中间体的制造方法 |
| EP2373609B1 (en) | 2008-12-19 | 2013-10-16 | KRKA, D.D., Novo Mesto | Use of amphiphilic compounds for controlled crystallization of statins and statin intermediates |
| EP2327682A1 (en) | 2009-10-29 | 2011-06-01 | KRKA, D.D., Novo Mesto | Use of amphiphilic compounds for controlled crystallization of statins and statin intermediates |
| WO2010077062A2 (en) * | 2008-12-29 | 2010-07-08 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Preparation method of statin compound and benzothiazolyl sulfone compound used therein |
| SI2387566T1 (sl) | 2009-01-14 | 2014-07-31 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Postopek za pripravo rosuvastatina |
| EP2387561A4 (en) | 2009-01-19 | 2012-07-25 | Msn Lab Ltd | IMPROVED PROCESS FOR THE PREPARATION OF HIGH-PURITY (3R, 5S) -7-β-CYCLOPROPYL-4- (4-FLUOROPHENYL) QUINOLIN-3-YL-3,5-DIHYDROXY-6 (E) -HEPTENOIC ACID, INCLUDING ITS PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS |
| KR101157314B1 (ko) | 2009-06-05 | 2012-06-15 | 주식회사종근당 | 로수바스타틴의 신규한 제조방법, 이 제조에 유용한 중간체 화합물 및 그의 제조방법 |
| WO2011086584A2 (en) | 2010-01-18 | 2011-07-21 | Msn Laboratories Limited | Improved process for the preparation of amide intermediates and their use thereof |
| WO2011104725A2 (en) | 2010-02-23 | 2011-09-01 | Cadila Healthcare Limited | Hmg-coa reductase inhibitors and process for the preparation thereof |
| WO2012011129A2 (en) * | 2010-07-22 | 2012-01-26 | Msn Laboratories Limited | Novel polymorph of bis[(e)-7-[4-(4-fluorophenyl)-6-iso-propyl-2-[methyl (methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3r,5s)-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid] calcium salt |
| WO2012073256A1 (en) | 2010-11-29 | 2012-06-07 | Cadila Healthcare Limited | Salts of rosuvastatin |
| MX357470B (es) * | 2011-01-18 | 2018-07-11 | Dsm Sinochem Pharm Nl Bv | Procedimiento para la preparación de estatinas en presencia de base. |
| MX353510B (es) | 2011-01-18 | 2018-01-17 | Dsm Sinochem Pharm Nl Bv | Sulfuros y sulfonas de metiltetrazol. |
| PL2665722T3 (pl) | 2011-01-18 | 2017-03-31 | Dsm Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. | Sposób otrzymywania diolosulfonów |
| WO2012172564A1 (en) * | 2011-05-25 | 2012-12-20 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Process for preparation of rosuvastatin calcium |
| WO2013083719A1 (en) | 2011-12-09 | 2013-06-13 | Dsm Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. | Process for the preparation of a thioprecursor for statins |
| MX359424B (es) | 2011-12-09 | 2018-09-12 | Dsm Sinochem Pharm Nl Bv | Proceso para la preparación de un precursor de estatina. |
| KR20130087153A (ko) * | 2012-01-27 | 2013-08-06 | 코오롱생명과학 주식회사 | 로수바스타틴의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체 화합물 |
| CN103232398B (zh) * | 2012-04-28 | 2016-04-06 | 上海科州药物研发有限公司 | 一种瑞舒伐他汀氨基酸盐及其制备方法和应用 |
| KR101292743B1 (ko) * | 2012-05-17 | 2013-08-02 | (주) 에프엔지리서치 | 신규한 스타틴 중간체 및 이를 이용한 피타바스타틴, 로수바스타틴, 세리바스타틴 및 플루바스타틴의 제조 방법 |
| CN103864697A (zh) * | 2012-12-11 | 2014-06-18 | 润泽制药(苏州)有限公司 | 瑞舒伐中间体主链醇的制备方法 |
| WO2014108795A2 (en) | 2013-01-10 | 2014-07-17 | Aurobindo Pharma Limited | An improved process for the preparation of chiral diol sulfones and statins |
| CN103420919B (zh) * | 2013-08-22 | 2015-07-08 | 南京欧信医药技术有限公司 | 一种嘧啶类衍生物的合成方法 |
| WO2015037018A1 (en) * | 2013-09-14 | 2015-03-19 | Ind-Swift Laboratories Limited | Process for the preparation of rosuvastatin via novel intermediates |
| JP6240346B2 (ja) * | 2014-03-07 | 2017-11-29 | ▲凱▼菜英医▲薬▼集▲団▼（天津）股▲フン▼有限公司 | ロスバスタチンカルシウムを製造するための中間体化合物、及びそれを用いてロスバスタチンカルシウムを製造する方法 |
| CN103936680B (zh) * | 2014-04-18 | 2016-08-24 | 润泽制药(苏州)有限公司 | 瑞舒伐他汀钙已知杂质的制备方法 |
| CN104788387A (zh) * | 2015-04-17 | 2015-07-22 | 浙江海森药业有限公司 | 高纯度瑞舒伐他汀钙的制备方法 |
| KR20160126700A (ko) | 2015-04-24 | 2016-11-02 | 미래파인켐 주식회사 | 스타틴의 중간체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 로수바스타틴의 제조방법 |
| CN105461636A (zh) * | 2015-12-30 | 2016-04-06 | 安徽美诺华药物化学有限公司 | 一种瑞舒伐他汀甲酯的合成方法 |
| CN106478518A (zh) * | 2016-09-27 | 2017-03-08 | 南通常佑药业科技有限公司 | 一种庚烯酸环戊酯衍生物的制备方法 |
| KR101953575B1 (ko) | 2016-10-24 | 2019-05-24 | 한양대학교 에리카산학협력단 | 스타틴계 고지혈증 치료제 합성을 위한 새로운 중간체 합성 및 이를 이용한 로수바스타틴 합성 공정 개발 |
| CN108997324A (zh) * | 2018-08-21 | 2018-12-14 | 南京欧信医药技术有限公司 | 瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法 |
| CN109651259B (zh) * | 2018-12-29 | 2020-05-19 | 浙江永太科技股份有限公司 | 一种瑞舒伐他汀钙关键中间体的纯化方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3741509A1 (de) | 1987-12-08 | 1989-06-22 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung optisch aktiver 3-desmethylmevalonsaeurederivate sowie zwischenprodukte |
| JP2648897B2 (ja) * | 1991-07-01 | 1997-09-03 | 塩野義製薬株式会社 | ピリミジン誘導体 |
| FR2741620B1 (fr) * | 1995-11-28 | 1997-12-26 | Oreal | Procede de preparation de composes a groupement beta-hydroxy -delta-lactone analogues de la (+) compactine et de la (+) mevinoline |
-
1999
- 1999-02-17 GB GBGB9903472.0A patent/GB9903472D0/en not_active Ceased
-
2000
- 2000-02-15 US US09/913,539 patent/US6844437B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-15 SK SK1183-2001A patent/SK286988B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-02-15 KR KR1020017010439A patent/KR100648160B1/ko active IP Right Grant
- 2000-02-15 TR TR2001/02360T patent/TR200102360T2/xx unknown
- 2000-02-15 CN CNB008037043A patent/CN1145625C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-15 NZ NZ513261A patent/NZ513261A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-02-15 DE DE60040905T patent/DE60040905D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-15 DK DK00903810T patent/DK1155015T3/da active
- 2000-02-15 TR TR2004/01874T patent/TR200401874T2/xx unknown
- 2000-02-15 BR BRPI0008301A patent/BRPI0008301B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-02-15 SI SI200031016T patent/SI1155015T1/sl unknown
- 2000-02-15 CZ CZ20012930A patent/CZ299844B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-02-15 HU HU0200301A patent/HU229835B1/hu unknown
- 2000-02-15 AR ARP000100642A patent/AR022600A1/es active IP Right Grant
- 2000-02-15 ES ES00903810T patent/ES2316349T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-15 RU RU2001125421/04A patent/RU2243969C2/ru active
- 2000-02-15 EP EP00903810A patent/EP1155015B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-15 MX MXPA01008235A patent/MXPA01008235A/es active IP Right Grant
- 2000-02-15 IL IL14479300A patent/IL144793A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-02-15 PL PL350185A patent/PL218518B1/pl unknown
- 2000-02-15 AT AT00903810T patent/ATE415398T1/de active
- 2000-02-15 PT PT00903810T patent/PT1155015E/pt unknown
- 2000-02-15 WO PCT/GB2000/000481 patent/WO2000049014A1/en active IP Right Grant
- 2000-02-15 EE EEP200100430A patent/EE05150B1/xx unknown
- 2000-02-15 AU AU25573/00A patent/AU760145B2/en not_active Expired
- 2000-02-15 JP JP2000599753A patent/JP2003518474A/ja not_active Withdrawn
- 2000-02-15 EE EEP200900043A patent/EE05531B1/xx unknown
- 2000-02-15 CA CA002362594A patent/CA2362594C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-10 TW TW089104365A patent/TWI285202B/zh not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-07-31 IS IS6029A patent/IS2709B3/is unknown
- 2001-08-02 ZA ZA200106370A patent/ZA200106370B/xx unknown
- 2001-08-16 NO NO20013994A patent/NO320739B1/no not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-04-22 HK HK02103022.4A patent/HK1041265B/zh not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-07-02 US US10/610,700 patent/US6784171B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-11-12 CL CL200302336A patent/CL2003002336A1/es unknown
-
2004
- 2004-08-05 IL IL163375A patent/IL163375A/en not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-05-08 JP JP2007123108A patent/JP4130844B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2008
- 2008-03-17 JP JP2008067100A patent/JP2008255114A/ja active Pending
-
2009
- 2009-01-29 CY CY20091100107T patent/CY1108733T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO320739B1 (no) | Forbindelser og fremgangsmate for fremstilling av tert-butyl (E)-(6{2-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl]vinyl}(4R,6S)-2,2-dimetyl[1,3]dioksan-4-yl)acetat | |
| KR101099934B1 (ko) | 로수바스타틴 칼슘염의 향상된 제조 | |
| EP1263739B1 (en) | Crystalline salts of 7-¬4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-¬methyl(methylsulfonyl)amino pyrimidin-5-yl -(3r,5s)-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid | |
| BRPI0612851A2 (pt) | processos para a fabricação de um composto, e para formar um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e, composto | |
| EP2091923A1 (en) | Process for the preparation of rosuvastatin | |
| KR20070092307A (ko) | 로수바스타틴 제조 방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |