JP4130844B2 - ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（６−［２−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］ビニル］（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル［１，３］ジオキサン−４−イル）アセテートの製造法 - Google Patents
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（６−［２−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］ビニル］（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル［１，３］ジオキサン−４−イル）アセテートの製造法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4130844B2 JP4130844B2 JP2007123108A JP2007123108A JP4130844B2 JP 4130844 B2 JP4130844 B2 JP 4130844B2 JP 2007123108 A JP2007123108 A JP 2007123108A JP 2007123108 A JP2007123108 A JP 2007123108A JP 4130844 B2 JP4130844 B2 JP 4130844B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- methyl
- fluorophenyl
- amino
- isopropyl
- methylsulfonyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 15
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 title claims description 7
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 title claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 title claims description 6
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 title claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 title claims description 5
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 title claims description 4
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 title claims description 4
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 title claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 63
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 15
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 7
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- -1 dimethyl [1,3] dioxan-4-yl Chemical group 0.000 claims description 5
- CVRDGWDBQZPJJI-UHFFFAOYSA-N n-[5-(diphenylphosphorylmethyl)-4-(4-fluorophenyl)-6-propan-2-ylpyrimidin-2-yl]-n-methylmethanesulfonamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(C=1C=CC=CC=1)CC=1C(C(C)C)=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC=1C1=CC=C(F)C=C1 CVRDGWDBQZPJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical group C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 125000006241 alcohol protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 3
- JEFQIIXBSQLRTF-ZJUUUORDSA-N tert-butyl 2-[(4r,6s)-6-formyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl]acetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C[C@H]1C[C@@H](C=O)OC(C)(C)O1 JEFQIIXBSQLRTF-ZJUUUORDSA-N 0.000 claims description 3
- 150000000185 1,3-diols Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006244 carboxylic acid protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- AUONHKJOIZSQGR-UHFFFAOYSA-N oxophosphane Chemical compound P=O AUONHKJOIZSQGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- YFPJFKYCVYXDJK-UHFFFAOYSA-N Diphenylphosphine oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1[P+](=O)C1=CC=CC=C1 YFPJFKYCVYXDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 125000000250 methylamino group Chemical class [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N isobutane Chemical compound CC(C)C NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BYVHIGJQQZGFPU-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(4-fluorophenyl)-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]-6-propan-2-ylpyrimidine-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C(C)C)N=C(N(C)S(C)(=O)=O)N=C1C1=CC=C(F)C=C1 BYVHIGJQQZGFPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- CGRKYEALWSRNJS-UHFFFAOYSA-N sodium;2-methylbutan-2-olate Chemical compound [Na+].CCC(C)(C)[O-] CGRKYEALWSRNJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MMTXSCWTVRMIIY-PHDIDXHHSA-N (3r,5s)-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)C=C MMTXSCWTVRMIIY-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- JUCSKRDDTWSLOY-TXSAMIJNSA-N CC(C)/C(/C)=N/C(/N(C)S(C)(=O)=O)=N\C(C)O Chemical compound CC(C)/C(/C)=N/C(/N(C)S(C)(=O)=O)=N\C(C)O JUCSKRDDTWSLOY-TXSAMIJNSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N Fc1ccccc1 Chemical compound Fc1ccccc1 PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEJBXKXGGWPFEH-UHFFFAOYSA-N [CH2-]C(=O)C(O)O Chemical group [CH2-]C(=O)C(O)O OEJBXKXGGWPFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002713 calcium chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- LLSDKQJKOVVTOJ-UHFFFAOYSA-L calcium chloride dihydrate Chemical compound O.O.[Cl-].[Cl-].[Ca+2] LLSDKQJKOVVTOJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940052299 calcium chloride dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical group 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- WUOIAOOSKMHJOV-UHFFFAOYSA-N ethyl(diphenyl)phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(CC)C1=CC=CC=C1 WUOIAOOSKMHJOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000020346 hyperlipoproteinemia Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000001282 iso-butane Substances 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMYXELUYVYVDAI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-4-(4-fluorophenyl)-6-propan-2-ylpyrimidine-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C(C)C)N=C(N)N=C1C1=CC=C(F)C=C1 RMYXELUYVYVDAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6509—Six-membered rings
- C07F9/6512—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
本発明は新規の化学プロセスに関し、さらに詳細には、たとえば、特に高コレステロール血症、高リポ蛋白血症、およびアテローム性動脈硬化症の治療に有用な医薬を製造する上での中間体として有用な、式I
で示されるtert-ブチル (E)-(6-[2-[4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン-5-イル]ビニル](4R,6S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキサン-4-イル)アセテート(以後、BEMと呼ぶ)を製造するための新規化学プロセスに関する。本発明はさらに、前記プロセスにおいて使用される新規の出発物質、およびHMG CoAレダクターゼ阻害剤の製造において前記プロセスを使用することを含む。
ヨーロッパ特許出願公開番号(EPA)0521471には、(E)-7-[4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン-5-イル](3R,5S)-3,5-ジヒドロキシ-6-ヘプテン酸およびそのナトリウム塩とカルシウム塩(下記)〔以後、これらを総称して“エージェント(The Agent)”と呼ぶ〕が、HMG
CoAレダクターゼの阻害剤として開示されている。
CoAレダクターゼの阻害剤として開示されている。
該特許出願によれば、エージェントは、メチル 7-[4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-(N-メチル-N-メチルスルホニル-アミノ)ピリミジン-5-イル-(3R)-3-ヒドロキシ-5-オキソ-(E)-ヘプテノエートの還元とその後の処理によって得られている。しかしながらエージェントは、BEMから、酸で処理し(アセトニド保護基を切断)、次いで塩基で処理し(エステル基を切断)、そして最初に形成された塩を遊離酸もしくはカルシウム塩に転化することによって得ることができる。
本発明者らは、BEMを製造するための有利かつ有用な方法を見出した。
本発明によれば、式III
本発明によれば、式III
で示されるジフェニル[4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン-5-イルメチル]ホスフィンオキシド(以後DPPOと呼ぶ)と式II
で示されるtert-ブチル 2-[(4R,6S)-6-ホルミル-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4-イル]アセテート(以後BFAと呼ぶ)とを強塩基の存在下で反応させることを含む、BEM(式I)の製造法が提供される。
本発明の製造法は、適切なある１種の溶媒、混合溶媒(たとえば、エーテル類の混合溶媒や芳香族炭化水素の混合溶媒)、またはこれらの混合物中で行われる。特に適した溶媒としては、たとえば、テトラヒドロフラン(THF)、ジメトキシエタン、トルエン、またはこれらの混合物がある。特に好ましい溶媒としては、たとえば、THFおよびTHFとトルエンとの混合物がある。
本発明の製造法において使用するための適切な塩基としては、たとえば、アミド塩基(amide bases)、アルキル金属、および金属水素化物がある。具体的に挙げると、たとえば、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、ブチルリチウム、および水素化ナトリウムなどがある。特に好ましい塩基は、たとえばナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(NaHMDS)である。
反応は、たとえば、−40℃〜−90℃(たとえば−40℃〜−80℃)等の−20℃〜−90℃の温度範囲で行うことができる。反応行うための適切な温度は、たとえば、アセトンと固体二酸化炭素との混合物の温度(約−75℃)である。
本発明の製造法は、1当量のDPPOに対して1.0〜1.2当量(たとえば、1.05〜1.2当量、好ましくは1.05〜1.12当量)の塩基を使用して行うのが有利である。BFAは大過剰に存在してもよいが、1当量のDPPOに対して1.0〜1.35当量(好ましくは1.05〜1.3当量、特に好ましくは1.05〜1.15当量)の量にて使用するのが適切である。
本発明の製造法は、DPPOの代わりに対応するジアルキルホスホネート(-PO(Oアルキル)2)出発物質を使用した場合と比較して、生成物の大幅な収率アップと品質向上をもたらす。
出発物質であるDPPO(本発明の他の態様である)は、アルキル 2-アミノ-4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピルピリミジン-5-カルボキシレート(たとえば、メチルエステルは日本特許出願第06-256318号に記載のように、またエチルエステルはEPA0521471号に記載のように得ることができる)から出発して、後記の実施例に記載のように得ることができる。BFAは、EPA0319847号に記載のように得ることができる(実施例6)。
本発明のさらに他の態様は、式IV
(式中、R1は、水素または医薬用として許容しうるカチオンである)で示される化合物の製造法であって、
(1) DPPOとBFAとを強塩基(前述)の存在下で反応させてBEMを得る工程;
(2) ジヒドロキシ(アセトニド)保護基を切断する(たとえば酸加水分解によって、たとえばTHFまたはアセトニトリル中にてHClを使用することによって)工程;
(3) tert-ブチルエステル基を塩基性条件下で切断して、R1が医薬用として許容しうるカチオンである場合の式IVの化合物を形成させる(たとえば金属水酸化物の極性溶媒溶液を使用することによって、たとえば水酸化ナトリウムの水性エタノール溶液もしくは水性アセトニトリル溶液を使用することによって)工程;
次いで必要に応じて、中和処理を施してR1が水素である場合の式IVの化合物を得る工程; および/または
次いで必要に応じて、R1が医薬用として許容しうるカチオンである場合の、式IVの別の化合物に転化させる〔たとえば、水性条件下にて水溶性カルシウム塩(たとえば塩化カルシウム)で処理することによって、ナトリウム塩をカルシウム塩に転化させる〕工程;
を含む前記製造法である。
(1) DPPOとBFAとを強塩基(前述)の存在下で反応させてBEMを得る工程;
(2) ジヒドロキシ(アセトニド)保護基を切断する(たとえば酸加水分解によって、たとえばTHFまたはアセトニトリル中にてHClを使用することによって)工程;
(3) tert-ブチルエステル基を塩基性条件下で切断して、R1が医薬用として許容しうるカチオンである場合の式IVの化合物を形成させる(たとえば金属水酸化物の極性溶媒溶液を使用することによって、たとえば水酸化ナトリウムの水性エタノール溶液もしくは水性アセトニトリル溶液を使用することによって)工程;
次いで必要に応じて、中和処理を施してR1が水素である場合の式IVの化合物を得る工程; および/または
次いで必要に応じて、R1が医薬用として許容しうるカチオンである場合の、式IVの別の化合物に転化させる〔たとえば、水性条件下にて水溶性カルシウム塩(たとえば塩化カルシウム)で処理することによって、ナトリウム塩をカルシウム塩に転化させる〕工程;
を含む前記製造法である。
工程(2)と(3)及びその後の任意工程に対する適切な条件は、EPA0521471号および/またはEPA0319847号(これらの特許文献を参照により本明細書に含める)に開示の条件と類似しているか、あるいは全く同じである。式IVの化合物のカルシウム塩(1ページに示されている)を得るためには、工程(2)と(3)及びメチルアミン塩を介してのカルシウム塩への転化を、実施例7に記載のように行うのが好ましい(これらの工程も本発明のさらなる態様を形成する)。
言うまでもないことであるが、上記の製造法において、BFAを一般式V
〔式中、P1とP2はアルコール保護基であるか、あるいはP1とP2が一緒になって1,3-ジオール保護基であり(たとえば、EPA0319847号とGB2244705号(これらの特許文献を参照により本明細書に含める)に記載の保護基)、P3はカルボン酸保護基(たとえばC1-C8アルキル(たとえばC1-C4アルキル))である〕で示される化合物で置き換えて、式VI
で示される化合物を形成させることができる。式VIの化合物に対し、アルコール保護基またはジオール保護基を切断し、COOP3をCOOH基またはその医薬用として許容しうる塩に転化することによって、式VIの化合物をエージェントに転化することができる。このような一般的なプロセスも本発明のさらなる特徴を形成する。
以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明がこれらの実施例によって限定されることはない。
製造例1
DPPOの製造
メチル 4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン-5-カルボキシレート(12.0g)をトルエン(55ml)中に混合して得た混合物を撹拌しながら−10℃に冷却し、これにジイソブチル水素化アルミニウム(トルエン中1.5M溶液50ml)を、温度を0℃未満に保持しながら2時間で加えた。添加後、混合物を0℃で30分撹拌した。温度を0℃に保持しながら、混合物にメタノール(0.64ml)を加えた。本混合物を、濃塩酸(23.3ml)と水(40.5ml)とアセトニトリル(24ml)との40℃混合物に、得られる混合物の温度を40℃に保持しつつ2時間で加えた。添加後、混合物を40℃でさらに30分撹拌し、次いで窒素をパージした(イソブタンを除去するため)。本混合物を20℃に冷却し、20分静置した。有機相を分離し、濃塩酸(0.7ml)と水(30ml)との混合物で洗浄した。有機相にアセトニトリル(24ml)を加え、本混合物を重炭酸ナトリウム(0.038g)の水(120ml)溶液で洗浄した。
DPPOの製造
メチル 4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン-5-カルボキシレート(12.0g)をトルエン(55ml)中に混合して得た混合物を撹拌しながら−10℃に冷却し、これにジイソブチル水素化アルミニウム(トルエン中1.5M溶液50ml)を、温度を0℃未満に保持しながら2時間で加えた。添加後、混合物を0℃で30分撹拌した。温度を0℃に保持しながら、混合物にメタノール(0.64ml)を加えた。本混合物を、濃塩酸(23.3ml)と水(40.5ml)とアセトニトリル(24ml)との40℃混合物に、得られる混合物の温度を40℃に保持しつつ2時間で加えた。添加後、混合物を40℃でさらに30分撹拌し、次いで窒素をパージした(イソブタンを除去するため)。本混合物を20℃に冷却し、20分静置した。有機相を分離し、濃塩酸(0.7ml)と水(30ml)との混合物で洗浄した。有機相にアセトニトリル(24ml)を加え、本混合物を重炭酸ナトリウム(0.038g)の水(120ml)溶液で洗浄した。
有機相を40℃に加熱し、次いで窒素パージを使用して40℃〜80℃に加熱した。本混合物を常圧蒸留によって濃縮し、54mlの留出物を捕集した。濃縮された溶液にアセトニトリル(24ml)を加え、得られる混合物の温度を20℃に保持しつつ、撹拌しながら三臭化リン(1.2ml)を加えた。添加後、混合物を20℃で30分撹拌した。温度を20℃に保持しつつ、本混合物を30分で水(36ml)中に加えた。得られた混合物を5分撹拌し、有機相を分離した。有機相を重炭酸ナトリウム(0.027g)の水(36ml)溶液で洗浄し、次いで水(36ml)で洗浄した。有機相を減圧蒸留して29mlの留出物を捕集した。混合物を60℃に冷却し、エチルジフェニルホスフィン(7.47ml)を加えた。本混合物を60℃で3時間撹拌し、次いで加熱還流した。トルエン(40ml)を加え、混合物を2時間で0℃に冷却した。生成物を濾過によって捕集し、冷トルエン(10ml)で洗浄し、50℃にて減圧乾燥してDPPO(14.66g)を得た。
メチル 4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-[メチル(メチルスルホニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレートは下記のように製造した。
メチル 2-アミノ-4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-ピリミジン-5-カルボキシレート(19.0g)とナトリウムtert-ペントキシド(22.95g)とジメトキシエタン(190ml)との混合物を25℃で30分撹拌した。本混合物を撹拌しながら−10℃に冷却し、得られる混合物の温度を−5℃に保持しつつ塩化メタンスルホニル(8.4ml)を滴下した。20分後、硫酸ジメチル(8.1ml)を加え、本混合物を25℃に自然加温した。混合物を25℃で1時間撹拌し、ナトリウムtert-ペントキシド(1.91g)のジメトキシエタン(10ml)溶液を加えた。混合物を25℃で1時間撹拌した。塩化ナトリウム(13.3g)の水(133ml)溶液を加え、混合物を25℃で10分撹拌した。混合物を15分静置し、下側の水性相を分離して廃棄した。残りの混合物に水(38ml)を加え、本混合物を25℃で30分撹拌した。次いで混合物を加熱して完全な溶液を得た。混合物を1時間で25℃に徐々に冷却した。混合物を0℃に冷却し、1時間撹拌し、懸濁状態の固体を濾過によって捕集した。この固体を、水/ジメトキシエタン(50:50)の低温(0℃)溶液(20ml)で洗浄した。固体を60℃で減圧乾燥してメチル
4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン-5-カルボキシレート(19.35g)を得た。
メチル 2-アミノ-4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-ピリミジン-5-カルボキシレート(19.0g)とナトリウムtert-ペントキシド(22.95g)とジメトキシエタン(190ml)との混合物を25℃で30分撹拌した。本混合物を撹拌しながら−10℃に冷却し、得られる混合物の温度を−5℃に保持しつつ塩化メタンスルホニル(8.4ml)を滴下した。20分後、硫酸ジメチル(8.1ml)を加え、本混合物を25℃に自然加温した。混合物を25℃で1時間撹拌し、ナトリウムtert-ペントキシド(1.91g)のジメトキシエタン(10ml)溶液を加えた。混合物を25℃で1時間撹拌した。塩化ナトリウム(13.3g)の水(133ml)溶液を加え、混合物を25℃で10分撹拌した。混合物を15分静置し、下側の水性相を分離して廃棄した。残りの混合物に水(38ml)を加え、本混合物を25℃で30分撹拌した。次いで混合物を加熱して完全な溶液を得た。混合物を1時間で25℃に徐々に冷却した。混合物を0℃に冷却し、1時間撹拌し、懸濁状態の固体を濾過によって捕集した。この固体を、水/ジメトキシエタン(50:50)の低温(0℃)溶液(20ml)で洗浄した。固体を60℃で減圧乾燥してメチル
4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン-5-カルボキシレート(19.35g)を得た。
実施例1
DPPO(19.17g)とTHF(227ml)との混合物を、透明な溶液が形成されるまで40℃に短時間加温し、減圧と窒素導入とを順次(5サイクル)施すことによって不活性化した。本混合物をアセトン/CO2浴中に浸漬し、内容物を−75℃に冷却した。温度を−74℃未満に保持しつつ、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中1.0M溶液37.4ml)を圧力均等化滴下ロートから反応混合物に10分で加え、アニオンの赤色溶液を形成させた。THF(10ml)を滴下ロートに入れてすすぎながら混合物中に滴下し、本混合物を−76℃でさらに1時間撹拌して赤色懸濁液を形成させた。温度を−73℃未満に保持しつつ、BFA(約13.5%w/wトルエン溶液80ml)を圧力均等化滴下ロートから前記懸濁液に少量ずつ20分で加えた。トルエン(20ml)を滴下ロート中に入れ、すすぎながら混合物中に加え、本混合物を−76℃でさらに15分撹拌した。冷却浴をはずし、懸濁液を1.5時間で10℃に自然加温した。氷酢酸(3.21g)の水(15g)溶液を一度に全部加えると、温度が18℃に上昇し、固体が溶解した。本混合物をさらに5分撹拌した。
DPPO(19.17g)とTHF(227ml)との混合物を、透明な溶液が形成されるまで40℃に短時間加温し、減圧と窒素導入とを順次(5サイクル)施すことによって不活性化した。本混合物をアセトン/CO2浴中に浸漬し、内容物を−75℃に冷却した。温度を−74℃未満に保持しつつ、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中1.0M溶液37.4ml)を圧力均等化滴下ロートから反応混合物に10分で加え、アニオンの赤色溶液を形成させた。THF(10ml)を滴下ロートに入れてすすぎながら混合物中に滴下し、本混合物を−76℃でさらに1時間撹拌して赤色懸濁液を形成させた。温度を−73℃未満に保持しつつ、BFA(約13.5%w/wトルエン溶液80ml)を圧力均等化滴下ロートから前記懸濁液に少量ずつ20分で加えた。トルエン(20ml)を滴下ロート中に入れ、すすぎながら混合物中に加え、本混合物を−76℃でさらに15分撹拌した。冷却浴をはずし、懸濁液を1.5時間で10℃に自然加温した。氷酢酸(3.21g)の水(15g)溶液を一度に全部加えると、温度が18℃に上昇し、固体が溶解した。本混合物をさらに5分撹拌した。
本混合物を常圧蒸留(ジャケット温度110℃)によって94℃の温度になるまで濃縮し、合計274mlの留出物を捕集した。濃縮された混合物を40℃に冷却し、水(40ml)を加え、本混合物を5分撹拌し、次いで15分静置した。下側の水性相を廃棄した。炭酸水素ナトリウム(2.99g)の水(40ml)溶液を加え、本混合物を5分撹拌し、15分静置した。下側の水性相を廃棄した。水(30ml)を加え、混合物を5分撹拌し、15分静置した。下側の水性相を廃棄した。
有機相をトルエン(20ml)を使用して蒸留装置に移し、常圧蒸留(ジャケット温度125〜130℃)によって116℃の温度になるまで濃縮し、85mlの留出物を捕集した。減圧にし(400〜500ミリバール)、111℃の温度になるまで、さらに16.5mlの留出物を捕集した。減圧を解除し、濃縮混合物を80℃に自然冷却した。激しく撹拌しながら加温したMeOH(140ml, 50℃)を加え、30分でバッチを20℃に自然冷却した(この時間中に固体が沈殿した)。この懸濁液をさらに30分で2℃に冷却し、固体をガラスロートでの濾過によって捕集し、そしてできるだけ乾燥するように吸引した。固体を冷メタノール(60ml, 2℃)で洗浄し、再びできるだけ乾燥するように吸引し、次いで減圧オーブンに移し、一晩乾燥(50℃、200ミリバール)してBEM(14.01g, 67.7%)を得た。
実施例2〜6
実施例1に記載の手順を、表1に記載の反応物の比率および温度を使用して行った。BEMが下記の収率にて得られた。
実施例1に記載の手順を、表1に記載の反応物の比率および温度を使用して行った。BEMが下記の収率にて得られた。
実施例7
BEM(5.0g)とアセトニトリル(35ml)との混合物を40℃にて不活性雰囲気下で撹拌した。得られた溶液に、温度を35℃〜42℃に保持しながら、0.02Mの塩酸(9.5ml)を30分で加えた。混合物を40℃で3時間撹拌し、25℃に冷却した。1.0Mの水酸化ナトリウム水溶液(9.5ml)を25℃にて撹拌しながら加え、本混合物を25℃でさらに1時間撹拌した。塩化ナトリウム(4.7g)を加え、混合物を1時間で−5℃に冷却した。1M塩酸(9.5ml)と塩化ナトリウム(2.4g)との溶液を−5℃で充分な量にて加えてpHを3.4〜4.0とし、混合物をこの温度で5分撹拌した。混合物を−5℃にて10分静置して2つの層を得た。下側の層を分離して廃棄した。残りの溶液にアセトニトリル(65ml)を加え、濾過助剤を通して混合物を濾過した。40%メチレン水溶液(1.1ml)を−5℃で加え、混合物を40分で30℃に加温し、この温度で90分保持した。次いで混合物を40分で0℃に冷却し、この温度で90分保持した。得られた固体を濾過により捕集し、アセトニトリル(2×12ml)で洗浄した。この固体〔式IVの化合物のメチルアミン塩(R1=MeNH3 +)〕を減圧下にて35℃で乾燥した(3.87g)。20℃にて脱気した水(30ml)中にメチルアミン塩(6.0g)を混合して得た混合物を撹拌し、これに8%w/w水酸化ナトリウム水溶液(5.44ml)を加え、本混合物を1時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下にて40℃で濃縮して24mlの留出物を捕集した。水(24ml)を加え、混合物を再び減圧下にて40℃で濃縮して24mlの留出物を捕集した。水(30ml)を加え、塩化カルシウム二水和物(1.03g)の水(6ml)溶液を20℃で滴下した。本混合物を45分撹拌し、生成した固体を濾過した。固体を水(36ml)で洗浄し、40℃で減圧乾燥して(E)-7-[4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン-5-イル](3R,5S)-3,5-ジヒドロキシ-6-ヘプテン酸を得た。
BEM(5.0g)とアセトニトリル(35ml)との混合物を40℃にて不活性雰囲気下で撹拌した。得られた溶液に、温度を35℃〜42℃に保持しながら、0.02Mの塩酸(9.5ml)を30分で加えた。混合物を40℃で3時間撹拌し、25℃に冷却した。1.0Mの水酸化ナトリウム水溶液(9.5ml)を25℃にて撹拌しながら加え、本混合物を25℃でさらに1時間撹拌した。塩化ナトリウム(4.7g)を加え、混合物を1時間で−5℃に冷却した。1M塩酸(9.5ml)と塩化ナトリウム(2.4g)との溶液を−5℃で充分な量にて加えてpHを3.4〜4.0とし、混合物をこの温度で5分撹拌した。混合物を−5℃にて10分静置して2つの層を得た。下側の層を分離して廃棄した。残りの溶液にアセトニトリル(65ml)を加え、濾過助剤を通して混合物を濾過した。40%メチレン水溶液(1.1ml)を−5℃で加え、混合物を40分で30℃に加温し、この温度で90分保持した。次いで混合物を40分で0℃に冷却し、この温度で90分保持した。得られた固体を濾過により捕集し、アセトニトリル(2×12ml)で洗浄した。この固体〔式IVの化合物のメチルアミン塩(R1=MeNH3 +)〕を減圧下にて35℃で乾燥した(3.87g)。20℃にて脱気した水(30ml)中にメチルアミン塩(6.0g)を混合して得た混合物を撹拌し、これに8%w/w水酸化ナトリウム水溶液(5.44ml)を加え、本混合物を1時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下にて40℃で濃縮して24mlの留出物を捕集した。水(24ml)を加え、混合物を再び減圧下にて40℃で濃縮して24mlの留出物を捕集した。水(30ml)を加え、塩化カルシウム二水和物(1.03g)の水(6ml)溶液を20℃で滴下した。本混合物を45分撹拌し、生成した固体を濾過した。固体を水(36ml)で洗浄し、40℃で減圧乾燥して(E)-7-[4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン-5-イル](3R,5S)-3,5-ジヒドロキシ-6-ヘプテン酸を得た。
Claims (10)
- ジフェニル[4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン-5-イルメチル]ホスフィンオキシドとtert-ブチル 2-[(4R,6S)-6-ホルミル-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4-イル]アセテートとを強塩基の存在下で、−60℃〜−90℃の範囲の温度で反応させることを含む、tert-ブチル (E)-(6-{2-[4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン-5-イル]ビニル}-(4R,6S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキサン-4-イル)アセテートの製造法。
- 前記反応を約−75℃で行う、請求項1記載の製造法。
- 前記強塩基がナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドである、請求項1または2に記載の製造法。
- 前記反応を、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、トルエン、およびこれらの混合物から選ばれる溶媒中にて行う、請求項1、2、または3に記載の製造法。
- ホスフィンオキシド1当量当たり1.0〜1.2当量の塩基を使用する、請求項1〜4のいずれか一項に記載の製造法。
- ホスフィンオキシド1当量当たり1.0〜1.35当量のtert-ブチル 2-[(4R,6S)-6-ホルミル-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4-イル]アセテートを使用する、請求項1〜5のいずれか一項に記載の製造法。
- ジフェニル[4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン-5-イルメチル]ホスフィンオキシドである化合物。
- tert-ブチル (E)-(6-{2-[4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン-5-イル]ビニル}-(4R,6S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキサン-4-イル)アセテートである化合物。
- 式IV
(1) ジフェニル[4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン-5-イルメチル]ホスフィンオキシドとtert-ブチル 2-[(4R,6S)-6-ホルミル-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4-イル]アセテートとを強塩基の存在下で、−60℃〜−90℃の範囲の温度で反応させて、式Iで示されるtert-ブチル (E)-(6-{2-[4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン-5-イル]ビニル}(4R,6S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキサン-4-イル)アセテートを得る工程;
(2) 工程(1)の生成物からジヒドロキシ保護基を切断する工程;
(3) 工程(2)の生成物からtert-ブチルエステル基を塩基性条件下で切断して、R1が医薬用として許容しうるカチオンである場合の式IVの化合物を形成させる工程;
次いで必要に応じて、中和処理を施してR1が水素である場合の式IVの化合物を得る工程; および/または
次いで必要に応じて、R1が医薬用として許容しうるカチオンである場合の、式IVの別の化合物に転化させる工程;
を含む前記製造法。 - ジフェニル[4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン-5-イルメチル]ホスフィンオキシドと式V
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9903472.0A GB9903472D0 (en) | 1999-02-17 | 1999-02-17 | Chemical process |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000599753A Division JP2003518474A (ja) | 1999-02-17 | 2000-02-15 | ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（６−［２−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］ビニル］（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル［１，３］ジオキサン−４−イル）アセテートの製造法 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2008067100A Division JP2008255114A (ja) | 1999-02-17 | 2008-03-17 | ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（６−［２−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］ビニル］（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル［１，３］ジオキサン−４−イル）アセテートの製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2007291113A JP2007291113A (ja) | 2007-11-08 |
| JP4130844B2 true JP4130844B2 (ja) | 2008-08-06 |
Family
ID=10847843
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000599753A Withdrawn JP2003518474A (ja) | 1999-02-17 | 2000-02-15 | ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（６−［２−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］ビニル］（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル［１，３］ジオキサン−４−イル）アセテートの製造法 |
| JP2007123108A Expired - Lifetime JP4130844B2 (ja) | 1999-02-17 | 2007-05-08 | ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（６−［２−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］ビニル］（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル［１，３］ジオキサン−４−イル）アセテートの製造法 |
| JP2008067100A Pending JP2008255114A (ja) | 1999-02-17 | 2008-03-17 | ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（６−［２−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］ビニル］（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル［１，３］ジオキサン−４−イル）アセテートの製造法 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000599753A Withdrawn JP2003518474A (ja) | 1999-02-17 | 2000-02-15 | ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（６−［２−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］ビニル］（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル［１，３］ジオキサン−４−イル）アセテートの製造法 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2008067100A Pending JP2008255114A (ja) | 1999-02-17 | 2008-03-17 | ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（６−［２−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］ビニル］（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル［１，３］ジオキサン−４−イル）アセテートの製造法 |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6844437B1 (ja) |
| EP (1) | EP1155015B1 (ja) |
| JP (3) | JP2003518474A (ja) |
| KR (1) | KR100648160B1 (ja) |
| CN (1) | CN1145625C (ja) |
| AR (1) | AR022600A1 (ja) |
| AT (1) | ATE415398T1 (ja) |
| AU (1) | AU760145B2 (ja) |
| BR (1) | BRPI0008301B8 (ja) |
| CA (1) | CA2362594C (ja) |
| CL (1) | CL2003002336A1 (ja) |
| CY (1) | CY1108733T1 (ja) |
| CZ (1) | CZ299844B6 (ja) |
| DE (1) | DE60040905D1 (ja) |
| DK (1) | DK1155015T3 (ja) |
| EE (2) | EE05531B1 (ja) |
| ES (1) | ES2316349T3 (ja) |
| GB (1) | GB9903472D0 (ja) |
| HK (1) | HK1041265B (ja) |
| HU (1) | HU229835B1 (ja) |
| IL (2) | IL144793A0 (ja) |
| IS (1) | IS2711B (ja) |
| MX (1) | MXPA01008235A (ja) |
| NO (1) | NO320739B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ513261A (ja) |
| PL (1) | PL218518B1 (ja) |
| PT (1) | PT1155015E (ja) |
| RU (1) | RU2243969C2 (ja) |
| SI (1) | SI1155015T1 (ja) |
| SK (1) | SK286988B6 (ja) |
| TR (2) | TR200401874T2 (ja) |
| TW (1) | TWI285202B (ja) |
| WO (1) | WO2000049014A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA200106370B (ja) |
Families Citing this family (83)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE9902202D0 (sv) * | 1999-06-10 | 1999-06-10 | Astra Ab | Production of aggregates |
| GB0003305D0 (en) * | 2000-02-15 | 2000-04-05 | Zeneca Ltd | Pyrimidine derivatives |
| GB0011120D0 (en) * | 2000-05-09 | 2000-06-28 | Avecia Ltd | Process |
| NL1015744C2 (nl) | 2000-07-19 | 2002-01-22 | Dsm Nv | Werkwijze voor de bereiding van 2-(6-gesubstitueerde-1,3-dioxan-4-yl) azijnzuurderivaten. |
| EP1417180B1 (en) * | 2001-07-13 | 2006-12-27 | AstraZeneca UK Limited | Preparation of aminopyrimidine compounds |
| SK1402004A3 (sk) * | 2001-08-16 | 2005-01-03 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Spôsob prípravy vápenatých solí statinov |
| EP1323717A1 (en) * | 2001-12-27 | 2003-07-02 | Dsm N.V. | Process for the preparation of 2-(6-Substituted-1,3-Dioxane-4-yL) acetic acid derivatives |
| EP1375493A1 (en) | 2002-06-17 | 2004-01-02 | Dsm N.V. | Process for the preparation of an dioxane acetic acid ester |
| GB0218781D0 (en) * | 2002-08-13 | 2002-09-18 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| AU2003288443B2 (en) | 2002-12-16 | 2007-10-25 | Astrazeneka Uk Limited | Process for the preparation of pyrimidine compounds |
| GB0312896D0 (en) * | 2003-06-05 | 2003-07-09 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| WO2005023778A2 (en) | 2003-08-28 | 2005-03-17 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for preparation of rosuvastatin calcium |
| UY28501A1 (es) * | 2003-09-10 | 2005-04-29 | Astrazeneca Uk Ltd | Compuestos químicos |
| GB0321827D0 (en) * | 2003-09-18 | 2003-10-15 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
| GB0322552D0 (en) | 2003-09-26 | 2003-10-29 | Astrazeneca Uk Ltd | Therapeutic treatment |
| GB0324791D0 (en) * | 2003-10-24 | 2003-11-26 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| TW200526596A (en) * | 2003-11-24 | 2005-08-16 | Teva Pharma | Crystalline ammonium salts of rosuvastatin |
| CA2546894C (en) | 2003-12-02 | 2009-09-08 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Reference standard for characterization of rosuvastatin |
| US7241800B2 (en) | 2004-03-17 | 2007-07-10 | Mai De Ltd. | Anhydrous amorphous form of fluvastatin sodium |
| GB0406757D0 (en) | 2004-03-26 | 2004-04-28 | Avecia Ltd | Process and compounds |
| JP2007508379A (ja) | 2004-07-13 | 2007-04-05 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | Ｔｅｍｐｏ媒介型酸化段階を包含するロスバスタチンの調製方法 |
| GB0427491D0 (en) | 2004-12-16 | 2005-01-19 | Avecia Ltd | Process and compounds |
| GB0428328D0 (en) * | 2004-12-24 | 2005-02-02 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical process |
| CN100351240C (zh) * | 2005-01-19 | 2007-11-28 | 安徽省庆云医药化工有限公司 | 瑞舒伐他汀钙的合成方法 |
| TWI353981B (en) | 2005-02-22 | 2011-12-11 | Teva Pharma | Preparation of rosuvastatin |
| US20090124803A1 (en) * | 2005-03-22 | 2009-05-14 | Pandurang Balwant Deshpande | Process for preparation of rosuvastatin |
| EP1869005A1 (en) * | 2005-04-04 | 2007-12-26 | Unichem Laboratories Limited | Process for preparation of calcium salt of rosuvastatin |
| HU227120B1 (hu) * | 2005-05-26 | 2010-07-28 | Richter Gedeon Nyrt | Eljárás rosuvastatin kalciumsójának elõállítására új intermediereken keresztül |
| JP5146965B2 (ja) * | 2005-06-24 | 2013-02-20 | レツク・フアーマシユーテイカルズ・デー・デー | 不純物を含まない非晶質ロスバスタチンカルシウムの調製方法 |
| SI1915349T1 (sl) * | 2005-06-24 | 2016-05-31 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Postopek za pripravo čistega amorfnega rosuvastatin kalcija |
| GB0514078D0 (en) * | 2005-07-08 | 2005-08-17 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical process |
| EP1912953B1 (en) | 2005-07-28 | 2016-08-17 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Process for the synthesis of rosuvastatin calcium |
| JP2008515931A (ja) | 2005-08-16 | 2008-05-15 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | 結晶形ロスバスタチン中間体 |
| CN100352821C (zh) * | 2005-08-22 | 2007-12-05 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法 |
| CN100436428C (zh) * | 2005-08-22 | 2008-11-26 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 瑞舒伐他汀及其盐的制备方法 |
| WO2007125547A2 (en) * | 2006-05-03 | 2007-11-08 | Manne Satyanarayana Reddy | Novel process for statins and its pharmaceutically acceptable salts thereof |
| US8404841B2 (en) * | 2006-10-09 | 2013-03-26 | Msn Laboratories Limited | Process for the preparation of statins and their pharmaceutically acceptable salts thereof |
| EP2079712A2 (en) | 2006-10-31 | 2009-07-22 | Aurobindo Pharma Limited | An improved process for preparing rosuvastatin calcium |
| TW200831469A (en) * | 2006-12-01 | 2008-08-01 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical process |
| WO2008072078A1 (en) | 2006-12-13 | 2008-06-19 | Aurobindo Pharma Limited | An improved process for preparing rosuvastatin caclium |
| US8212035B2 (en) | 2007-02-08 | 2012-07-03 | Aurobindo Pharma Ltd. | Process for preparation of rosuvastatin calcium field of the invention |
| WO2008130678A2 (en) | 2007-04-18 | 2008-10-30 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Rosuvastatin intermediates and process for the preparation of rosuvastatin |
| JP2010533188A (ja) | 2007-07-12 | 2010-10-21 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | ロバスタチン中間体及びその製法 |
| CA2696381A1 (en) | 2007-08-28 | 2009-03-05 | Ratiopharm Gmbh | Process for preparing pentanoic diacid derivatives |
| CN101376647B (zh) * | 2007-08-31 | 2010-12-08 | 中山奕安泰医药科技有限公司 | 一种用于合成瑞舒伐他汀中间体及瑞舒伐他汀的合成方法 |
| WO2009143776A1 (zh) | 2008-05-27 | 2009-12-03 | 常州制药厂有限公司 | 瑞舒伐他汀钙盐的制备方法及其中间体 |
| EP2138165A1 (en) | 2008-06-27 | 2009-12-30 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Pharmaceutical composition comprising a statin |
| SI2309992T1 (en) | 2008-06-27 | 2018-03-30 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | A pharmaceutical composition comprising a statin |
| WO2010029561A1 (en) * | 2008-09-09 | 2010-03-18 | Biocon Limited | A process for preparation of rosuvastatin acetonide calcium |
| EP2350025A1 (en) * | 2008-09-30 | 2011-08-03 | Aurobindo Pharma Limited | An improved process for preparing pyrimidine propenaldehyde |
| CN102186869A (zh) * | 2008-10-20 | 2011-09-14 | 株式会社钟化 | 新嘧啶衍生物及HMG-CoA还原酶抑制剂中间体的制造方法 |
| EP2327682A1 (en) | 2009-10-29 | 2011-06-01 | KRKA, D.D., Novo Mesto | Use of amphiphilic compounds for controlled crystallization of statins and statin intermediates |
| SI2373609T1 (sl) | 2008-12-19 | 2013-12-31 | Krka, D.D., Novo Mesto | Uporaba amfifilnih spojin za kontrolirano kristalizacijo statinov in intermediatov statinov |
| KR20100080432A (ko) * | 2008-12-29 | 2010-07-08 | 한미약품 주식회사 | 스타틴 화합물의 신규 제조방법 및 이에 사용되는 벤조티아졸릴 술폰 화합물 |
| EA019995B1 (ru) | 2009-01-14 | 2014-07-30 | Крка, Товарна Здравил, Д.Д., Ново Место | Соль розувастатина, способ ее получения и способ получения фармацевтически приемлемой соли розувастатина |
| WO2010089770A2 (en) | 2009-01-19 | 2010-08-12 | Msn Laboratories Limited | Improved process for the preparation of highly pure (3r,5s)-7-[2-cyclopropyl-4-(4-fluorophenyl) quinolin-3-yl]-3,5-dihydroxy-6(e)-heptenoic acid and pharmaceutically acceptable salts thereof |
| KR101157314B1 (ko) * | 2009-06-05 | 2012-06-15 | 주식회사종근당 | 로수바스타틴의 신규한 제조방법, 이 제조에 유용한 중간체 화합물 및 그의 제조방법 |
| EP2526099B1 (en) | 2010-01-18 | 2016-03-30 | MSN Laboratories Limited | Improved process for the preparation of amide intermediates and their use thereof |
| WO2011104725A2 (en) | 2010-02-23 | 2011-09-01 | Cadila Healthcare Limited | Hmg-coa reductase inhibitors and process for the preparation thereof |
| WO2012011129A2 (en) * | 2010-07-22 | 2012-01-26 | Msn Laboratories Limited | Novel polymorph of bis[(e)-7-[4-(4-fluorophenyl)-6-iso-propyl-2-[methyl (methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3r,5s)-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid] calcium salt |
| WO2012073256A1 (en) | 2010-11-29 | 2012-06-07 | Cadila Healthcare Limited | Salts of rosuvastatin |
| CN103313983B (zh) * | 2011-01-18 | 2016-06-29 | 中化帝斯曼制药有限公司荷兰公司 | 在碱存在下制备他汀类化合物的方法 |
| US8865900B2 (en) | 2011-01-18 | 2014-10-21 | Dsm Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. | Methyltetrazole sulfides and sulfones |
| US9150562B2 (en) | 2011-01-18 | 2015-10-06 | Dsm Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. | Process for the preparation of diol sulfones |
| WO2012172564A1 (en) * | 2011-05-25 | 2012-12-20 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Process for preparation of rosuvastatin calcium |
| WO2013083718A1 (en) | 2011-12-09 | 2013-06-13 | Dsm Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. | Process for the preparation of a statin precursor |
| HUE032936T2 (en) | 2011-12-09 | 2017-11-28 | Dsm Sinochem Pharm Nl Bv | A method for producing thioprecursors of statins |
| KR20130087153A (ko) * | 2012-01-27 | 2013-08-06 | 코오롱생명과학 주식회사 | 로수바스타틴의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체 화합물 |
| CN103232398B (zh) * | 2012-04-28 | 2016-04-06 | 上海科州药物研发有限公司 | 一种瑞舒伐他汀氨基酸盐及其制备方法和应用 |
| KR101292743B1 (ko) * | 2012-05-17 | 2013-08-02 | (주) 에프엔지리서치 | 신규한 스타틴 중간체 및 이를 이용한 피타바스타틴, 로수바스타틴, 세리바스타틴 및 플루바스타틴의 제조 방법 |
| CN103864697A (zh) * | 2012-12-11 | 2014-06-18 | 润泽制药(苏州)有限公司 | 瑞舒伐中间体主链醇的制备方法 |
| WO2014108795A2 (en) | 2013-01-10 | 2014-07-17 | Aurobindo Pharma Limited | An improved process for the preparation of chiral diol sulfones and statins |
| CN103420919B (zh) * | 2013-08-22 | 2015-07-08 | 南京欧信医药技术有限公司 | 一种嘧啶类衍生物的合成方法 |
| WO2015037018A1 (en) * | 2013-09-14 | 2015-03-19 | Ind-Swift Laboratories Limited | Process for the preparation of rosuvastatin via novel intermediates |
| PT3115367T (pt) | 2014-03-07 | 2018-01-04 | Asymchem Laboratories Fuxin Co Ltd | Composto intermediário para preparar rosuvastatina cálcica e método para preparar rosuvastatina cálcica a partir deste |
| CN103936680B (zh) * | 2014-04-18 | 2016-08-24 | 润泽制药(苏州)有限公司 | 瑞舒伐他汀钙已知杂质的制备方法 |
| CN104788387A (zh) * | 2015-04-17 | 2015-07-22 | 浙江海森药业有限公司 | 高纯度瑞舒伐他汀钙的制备方法 |
| KR20160126700A (ko) | 2015-04-24 | 2016-11-02 | 미래파인켐 주식회사 | 스타틴의 중간체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 로수바스타틴의 제조방법 |
| CN105461636A (zh) * | 2015-12-30 | 2016-04-06 | 安徽美诺华药物化学有限公司 | 一种瑞舒伐他汀甲酯的合成方法 |
| CN106478518A (zh) * | 2016-09-27 | 2017-03-08 | 南通常佑药业科技有限公司 | 一种庚烯酸环戊酯衍生物的制备方法 |
| KR101953575B1 (ko) | 2016-10-24 | 2019-05-24 | 한양대학교 에리카산학협력단 | 스타틴계 고지혈증 치료제 합성을 위한 새로운 중간체 합성 및 이를 이용한 로수바스타틴 합성 공정 개발 |
| CN108997324A (zh) * | 2018-08-21 | 2018-12-14 | 南京欧信医药技术有限公司 | 瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法 |
| CN109651259B (zh) * | 2018-12-29 | 2020-05-19 | 浙江永太科技股份有限公司 | 一种瑞舒伐他汀钙关键中间体的纯化方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3741509A1 (de) | 1987-12-08 | 1989-06-22 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung optisch aktiver 3-desmethylmevalonsaeurederivate sowie zwischenprodukte |
| JP2648897B2 (ja) | 1991-07-01 | 1997-09-03 | 塩野義製薬株式会社 | ピリミジン誘導体 |
| FR2741620B1 (fr) | 1995-11-28 | 1997-12-26 | Oreal | Procede de preparation de composes a groupement beta-hydroxy -delta-lactone analogues de la (+) compactine et de la (+) mevinoline |
-
1999
- 1999-02-17 GB GBGB9903472.0A patent/GB9903472D0/en not_active Ceased
-
2000
- 2000-02-15 CN CNB008037043A patent/CN1145625C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-15 US US09/913,539 patent/US6844437B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-15 PL PL350185A patent/PL218518B1/pl unknown
- 2000-02-15 BR BRPI0008301A patent/BRPI0008301B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-02-15 KR KR1020017010439A patent/KR100648160B1/ko active IP Right Grant
- 2000-02-15 SI SI200031016T patent/SI1155015T1/sl unknown
- 2000-02-15 MX MXPA01008235A patent/MXPA01008235A/es active IP Right Grant
- 2000-02-15 CZ CZ20012930A patent/CZ299844B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-02-15 WO PCT/GB2000/000481 patent/WO2000049014A1/en active IP Right Grant
- 2000-02-15 IL IL14479300A patent/IL144793A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-02-15 EE EEP200900043A patent/EE05531B1/xx unknown
- 2000-02-15 RU RU2001125421/04A patent/RU2243969C2/ru active
- 2000-02-15 EE EEP200100430A patent/EE05150B1/xx unknown
- 2000-02-15 TR TR2004/01874T patent/TR200401874T2/xx unknown
- 2000-02-15 PT PT00903810T patent/PT1155015E/pt unknown
- 2000-02-15 ES ES00903810T patent/ES2316349T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-15 DE DE60040905T patent/DE60040905D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-15 HU HU0200301A patent/HU229835B1/hu unknown
- 2000-02-15 NZ NZ513261A patent/NZ513261A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-02-15 JP JP2000599753A patent/JP2003518474A/ja not_active Withdrawn
- 2000-02-15 AU AU25573/00A patent/AU760145B2/en not_active Expired
- 2000-02-15 CA CA002362594A patent/CA2362594C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-15 AR ARP000100642A patent/AR022600A1/es active IP Right Grant
- 2000-02-15 DK DK00903810T patent/DK1155015T3/da active
- 2000-02-15 TR TR2001/02360T patent/TR200102360T2/xx unknown
- 2000-02-15 AT AT00903810T patent/ATE415398T1/de active
- 2000-02-15 SK SK1183-2001A patent/SK286988B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-02-15 EP EP00903810A patent/EP1155015B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-10 TW TW089104365A patent/TWI285202B/zh not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-07-31 IS IS6029A patent/IS2711B/is unknown
- 2001-08-02 ZA ZA200106370A patent/ZA200106370B/xx unknown
- 2001-08-16 NO NO20013994A patent/NO320739B1/no not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-04-22 HK HK02103022.4A patent/HK1041265B/zh not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-07-02 US US10/610,700 patent/US6784171B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-11-12 CL CL200302336A patent/CL2003002336A1/es unknown
-
2004
- 2004-08-05 IL IL163375A patent/IL163375A/en not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-05-08 JP JP2007123108A patent/JP4130844B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2008
- 2008-03-17 JP JP2008067100A patent/JP2008255114A/ja active Pending
-
2009
- 2009-01-29 CY CY20091100107T patent/CY1108733T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4130844B2 (ja) | ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（６−［２−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］ビニル］（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル［１，３］ジオキサン−４−イル）アセテートの製造法 | |
| KR101099934B1 (ko) | 로수바스타틴 칼슘염의 향상된 제조 | |
| JP4099333B2 (ja) | ７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］−（３ｒ，５ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸の結晶性塩 | |
| BRPI0612851A2 (pt) | processos para a fabricação de um composto, e para formar um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e, composto | |
| JP5127460B2 (ja) | 化学的方法 | |
| CN1449865A (zh) | 手性氨基醇配体应用于端炔对含氟烷基芳基酮的不对称加成的方法 | |
| CN1442403A (zh) | 手性氨基醇配体及其在端炔对亚氨的不对称加成中的应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20070806 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20071101 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20071127 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080326 |
|
| A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20080402 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20080425 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20080523 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 4130844 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110530 Year of fee payment: 3 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110530 Year of fee payment: 3 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120530 Year of fee payment: 4 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130530 Year of fee payment: 5 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130530 Year of fee payment: 5 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |