CN108997324A - 瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于药物化学技术领域，特别是涉及药物中间体制备的工艺优化及成本控制领域，更为具体的说是涉及瑞舒伐他汀钙中间体制备中的杂质及其合成瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，将化合物I'经臭氧和还原剂作用获得化合物IV和重要中间体III，并进一步将化合物IV还原、取代制备得到另一瑞舒伐他汀钙中间体制备中的重要中间体化合物II，从而利用化合物II和化合物III制备得到中间体化合物I。通过回收利用杂质化合物I'，可以显著降低化合物I的制备成本。同时，本发明公开的方法工艺简单，适合于工业化大规模生产。

Description

瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，特别是涉及药物中间体制备的工艺优化及成本控制领域，更为具体的说是涉及瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法。

背景技术

瑞舒伐他汀钙，化学名：双-[E-7-[4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基（甲磺酰基）氨基]-嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐（2：1），最早由日本盐野义制药株式会社研制开发。它是一种羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，主要用于心血管治疗。它可降低升高的低密度胆固醇、总胆固醇、甘油三酯和脱辅基蛋白B浓度，同时升高高密度胆固醇的浓度，是一种有效的降脂药物，被称为“超级他汀”，具有很好的耐受性与安全性。

化合物I所示（（4R，6S）-6-（（E）-2-（4-（4-氟苯基）-6-异丙基-2-（N-甲基甲基磺酰氨基）嘧啶-5-基）乙烯基）-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4-基）乙酸甲酯是制备瑞舒伐他汀类药物的重要中间体：

。

专利WO0049014中公开了如下路线所示的制备中间体I的方法：

。

其中，化合物Ⅲ可以由专利US 4977279报道的方法制备：

。

由于化合物Ⅱ的原料4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-羧酸甲酯（D1）价格昂贵，较难获得; (4R-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯(化合物Ⅲ)制备需经上保护与脱保护，酯缩合，选择性还原，氧化等多步制备，其制备过程反应条件苛刻，操作复杂，因此开发一种反应温和，工艺简单，成本较低，更利于工业化生产的，制备中间体I的新方法是十分必要的。同时对瑞舒伐他汀钙中间体制备过程中的杂质进行了回收利用，节约资源，降低了制备成本。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是，针对目前瑞舒伐他汀钙中间体制备过程中存在工艺复杂、制备合成成本高等问题，提供一种可以有效降低生产成本的新的瑞舒伐他汀类药物中间体化合物I（（4R，6S）-6-（（E）-2-（4-（4-氟苯基）-6-异丙基-2-（N-甲基甲基磺酰氨基）嘧啶-5-基）乙烯基）-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4-基）乙酸甲酯的制备方法。

为了解决上述技术问题，本发明公开了中间体杂质合成瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，所述中间体杂质是指式I'所示的化合物，

。

该化合物是瑞舒伐他汀钙中间体化合物I（（4R，6S）-6-（（E）-2-（4-（4-氟苯基）-6-异丙基-2-（N-甲基甲基磺酰氨基）嘧啶-5-基）乙烯基）-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4-基）乙酸甲酯制备过程中的光学异构体杂质；

制备方法包括步骤：

1）将化合物I'溶解于溶剂中，并在臭氧和还原剂的作用下，双键断裂分解，得到化合物IV和化合物III，

。

其中优选的，所述步骤1）中的溶剂优选为二氯甲烷、丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、甲苯中的一种或几种相互可溶的混合物。特别优选的是，所述溶剂为甲醇与二氯甲烷的混合物，甲醇与二氯甲烷的体积比为1:1。

更为优选的技术方案是，所述步骤1）中化合物I'与溶剂的混合摩尔比为1：5~10。特别优选的是，当选择甲醇与二氯甲烷的混合物为溶剂时，优选的所述化合物I'与溶剂的混合摩尔比为1：10。

进一步优选的，所述步骤1）中还原剂优选为二甲硫醚、硫代硫酸钠、三苯基膦或硫脲中的一种。其中进一步优选的，所述还原剂为硫脲。

更为优选的技术方案是，所述步骤1）中化合物I'与还原剂的摩尔比为1：1~5。当选择还原剂为硫脲时，优选的所述化合物I'与硫脲的摩尔比为1:3。

更为优选的是，所述步骤1）中反应温度为-25~25℃。特别优选的反应温度为25℃。

优选的，步骤1）中持续通入臭氧至化合物I'反应完全。

进一步的，在本发明中还公开该中间体杂质合成瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，包括步骤：

2）所述的化合物IV经还原，得到化合物V，

。

优选的，化合物IV在硼氢化钠的作用下经还原，得到化合物V。

进一步的，在本发明中还公开该中间体杂质合成瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，包括步骤：

3）化合物V经两步取代制备得到化合物II，

。

进一步的，在本发明中还公开该中间体杂质合成瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，包括步骤：

4）将步骤3）中获得的化合物II和步骤1）中得到的化合物III，在NaHMDS作用下，进行缩合反应，得到化合物I，

。

本发明中公开了制备瑞舒伐他汀钙中间体化合物I制备过程中的少量杂质化合物I'。同时，公开了化合物I'经臭氧和还原剂作用获得化合物IV和重要中间体III，并进一步将化合物IV还原、取代制备得到另一瑞舒伐他汀钙中间体制备中的重要中间体化合物II，从而利用化合物II和化合物III制备得到中间体化合物I。通过回收利用杂质化合物I'，可以显著降低化合物I的制备成本。同时，本发明公开的方法工艺简单，适合于工业化大规模生产。

具体实施方式

为了更好的理解本发明，下面我们结合具体的实施例对本发明进行进一步的阐述。

应当了解的是，除非有特殊说明，其他实施例中所提及的试剂均为市售产品。

实施例1

向反应瓶中加入化合物I'（10g），将其溶于甲醇/二氯甲烷（50ml/50ml）中，25℃条件下，持续通入O₃，5h后，薄层监测，化合物I'无剩余，停止通入臭氧，加入3eq的硫脲水溶液，充分搅拌，至臭氧化物中间体消失，调节体系PH至7左右，分液，分离有机层和水层，其中水层用少量DCM（二氯甲烷）萃取，将二氯甲烷萃取液与有机层合并蒸干，采用甲醇/水结晶，得到化合物IV（5g），纯度99.2%，收率82.2%。母液减压蒸馏，得到化合物III，纯度99%。

实施例2

向反应瓶中加入化合物IV（10g），将其溶于四氢呋喃（60mL）和甲醇（20mL）中，反应混合物冷却至5~10℃，加入硼氢化钠（0.91g）。5℃条件下搅拌2小时并缓慢升温至25℃。加入饱和氯化铵溶液淬灭反应并调节pH至7-8。添加50mL乙酸乙酯、静置、分层。分离有机层与水层，并用乙酸乙酯（60mL）萃取水层。合并乙酸乙酯萃取层与有机层，并依次用水（40mL）和盐水（饱和NaCl 水溶液）（20mL）洗涤。有机层继续用无水硫酸钠干燥，浓缩得到化合物V（9.8g），收率98%。

实施例3

向反应瓶中加入化合物V（10g），将其溶于乙睛（55mL）中，维持混合物于20℃并搅拌下滴加三溴化磷（11g）。加入完成后，20℃搅拌一段时间。再将混合物加到水中，搅拌分出有机相。依次用碳酸氢钠的水溶液（100ml）和水（100ml）洗涤有机相。减压蒸馏有机相，收集馏分。向馏分中加入二苯基甲氧基膦（6.6g），60℃加热搅拌反应。冷却，过滤收集产物，用冷的甲苯（50ml）洗涤，真空干燥，得化合物II（13g），收率85%。

实施例4

向反应瓶中加入化合物II（20g），将其溶于THF（230ml）中。氮气保护，将混合物冷却。低温条件向反应混合物中加入双(三甲基硅烷基)氨基钠的THF（40ml，1.0M）溶液，-76℃条件下搅拌混合物。分批向混合物中加入实施例1中得到的化合物III的甲苯溶液（80ml，13.5%W/W），-76℃条件下继续搅拌15min。撤去冷却，温热混合物至10℃。加入冰醋酸水溶液，升温至18℃并搅拌混合物。常压蒸馏浓缩混合物，收集馏出物。冷却浓缩后的混合物，重复加水和碳酸氢钠水溶液，搅拌混合物后再放静置并弃掉下层水相。将有机相转入有甲苯的蒸馏设备中，浓缩，收集蒸馏物，冷却。在迅速搅拌下加温热的甲醇（140ml，50℃），再冷却，此期间沉积固体，收集固体并抽干，用冷甲醇（60ml，2℃）洗固体并再抽干后，真空干燥箱中干燥过夜得到化合物I（14g），收率68%。

实施例5

向反应瓶中加入化合物I'（20g），将其溶于甲醇（140ml）中，0℃条件下，持续通入O₃，10h后，薄层监测，化合物I'无剩余，停止通入臭氧，加入5eq的三苯基膦，充分搅拌，至臭氧化物中间体消失，调节体系PH至7左右，分液，分离有机层和水层，其中水层用少量DCM萃取，将二氯甲烷萃取液与有机层合并蒸干，采用甲醇/水结晶，得到化合物IV（9.5g），纯度99.4%，收率78%。母液（水层）减压蒸馏，得到化合物III，纯度99.3%。

实施例6

向反应瓶中加入化合物IV（20g），将其溶于四氢呋喃（120mL）和甲醇（40mL）中，反应混合物冷却至5~10℃，加入硼氢化钠（1.82g）。5℃条件下搅拌2小时并缓慢升温至25℃。加入饱和氯化铵溶液淬灭反应并调节pH至7-8。添加100mL乙酸乙酯、静置、分层。分离有机层与水层，并用乙酸乙酯（120mL）萃取水层。合并有机层并依次用水（80mL）洗和盐水（饱和NaCl水溶液）（40mL）洗涤。有机层继续用无水硫酸钠干燥，浓缩得到化合物V（19.7g），收率97.8%。

实施例7

向反应瓶中加入化合物V（15g），将其溶于乙睛（85mL）中，维持混合物于20℃并搅拌下滴加三溴化磷（16.5g）。加入完成后，20℃搅拌一段时间。再将混合物加到水中，搅拌分出有机相。依次用碳酸氢钠的水溶液（150ml）和水（150ml）洗涤有机相。减压蒸馏有机相，收集馏分。向馏分中加入二苯基甲氧基膦（9.9g），60℃加热搅拌反应。冷却，过滤收集产物，用冷的甲苯（75ml）洗涤，真空干燥，得化合物II（19.6g），收率85.8%。

实施例8

向反应瓶中加入化合物II（15g），将其溶于THF（175ml）中。氮气保护，将混合物冷却。低温条件向反应混合物中加入双(三甲基硅烷基)氨基钠的THF（30ml，1.0M）溶液，-76℃条件下搅拌混合物。分批向混合物中加入实施例1中得到的化合物III的甲苯溶液（60ml，13.5%W/W），-76℃条件下继续搅拌15min。撤去冷却，温热混合物至10℃。加入冰醋酸水溶液，升温至18℃并搅拌混合物。常压蒸馏浓缩混合物，收集馏出物。冷却浓缩后的混合物，重复加水和碳酸氢钠水溶液，搅拌混合物后再放静置并弃掉下层水相。将有机相转入有甲苯的蒸馏设备中，浓缩，收集蒸馏物，冷却。在迅速搅拌下加温热的甲醇（105ml，50℃），再冷却，此期间沉积固体，收集固体并抽干，用冷甲醇（45ml，2℃）洗固体并再抽干后，真空干燥箱中干燥过夜得到化合物I（11.1g），收率69%。

实施例9

向反应瓶中加入化合物I'（15g），将其溶于二氯甲烷（80ml）中，25℃条件下，持续通入O₃，8h后，薄层监测，化合物I'无剩余，停止通入臭氧，加入1eq的二甲基硫醚，充分搅拌，至中间体消失，调节体系PH至7左右，分液，分离有机层和水层，其中水层用少量DCM萃取，将二氯甲烷萃取液与有机层合并蒸干，采用甲醇/水结晶，得到化合物IV（6.9g），纯度98.5%，收率76%。母液减压蒸馏，得到化合物III，纯度98.2%。

实施例10

向反应瓶中加入化合物IV（12g），将其溶于四氢呋喃（70mL）和甲醇（25mL）中，反应混合物冷却至5~10℃，加入硼氢化钠（1.1g）。5℃条件下搅拌2小时并缓慢升温至25℃。加入饱和氯化铵溶液淬灭反应并调节pH至7-8。添加60mL乙酸乙酯、静置、分层。用乙酸乙酯（70mL）萃取水层。合并有机层并依次用水（50mL）洗和盐水（饱和NaCl 水溶液）（25mL）洗涤。有机层继续用无水硫酸钠干燥，浓缩得到化合物V（11.7g），收率97%。

实施例11

向反应瓶中加入化合物V（20g），将其溶于乙睛（110mL）中，维持混合物于20℃并搅拌下滴加三溴化磷（22g）。加入完成后，20℃搅拌一段时间。再将混合物加到水中，搅拌分出有机相。依次用碳酸氢钠的水溶液（200ml）和水（200ml）有机相。减压蒸馏有机相，收集馏分。向馏分中加入二苯基甲氧基膦（13.2g），60℃加热搅拌反应。冷却，过滤收集产物，用冷的甲苯（100ml）洗涤，真空干燥，得化合物II（26.2g），收率86%。

实施例12

向反应瓶中加入化合物II（25g），将其溶于THF（290ml）中。氮气保护，将混合物冷却。低温条件向反应混合物中加入双(三甲基硅烷基)氨基钠的THF（50ml，1.0M）溶液，-76℃条件下搅拌混合物。分批向混合物中加入实施例1中得到的化合物III的甲苯溶液（100ml，13.5%W/W），-76℃条件下继续搅拌15min。撤去冷却，温热混合物至10℃。加入冰醋酸水溶液，升温至18℃并搅拌混合物。常压蒸馏浓缩混合物，收集馏出物。冷却浓缩后的混合物，重复加水和碳酸氢钠水溶液，搅拌混合物后再放静置并弃掉下层水相。将有机相转入有甲苯的蒸馏设备中，浓缩，收集蒸馏物，冷却。在迅速搅拌下加温热的甲醇（175ml，50℃），再冷却，此期间沉积固体，收集固体并抽干，用冷甲醇（75ml，2℃）洗固体并再抽干后，真空干燥箱中干燥过夜得到化合物I（18.8g），收率70%。

以上所述是本发明的具体实施方式。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也视为本发明的保护范围。

Claims (7)

1.式I'所示中间体杂质合成瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，

其特征是，包括步骤：

1）将化合物I'溶解于溶剂中，并在臭氧和还原剂的作用下，双键断裂分解，得到化合物IV和化合物III，

。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是，优选以下任意一个或者几个优选反应条件：

a. 所述步骤1）中的溶剂为二氯甲烷、丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、甲苯中的一种或几种相互可溶的混合物，特别优选的是，所述溶剂为甲醇与二氯甲烷的混合物，甲醇与二氯甲烷的体积比为1:1；

b. 所述步骤1）中化合物I'与溶剂的混合摩尔比为1：5~10，特别优选的是，当选择甲醇与二氯甲烷的混合物为溶剂时，优选的所述化合物I'与溶剂的混合摩尔比为1：10；

c. 所述步骤1）中还原剂优选为二甲硫醚、硫代硫酸钠、三苯基膦或硫脲中的一种，其中优选的，所述还原剂为硫脲；

d. 所述步骤1）中化合物I'与还原剂的摩尔比为1：1~5；当选择还原剂为硫脲时，优选的所述化合物I'与硫脲的摩尔比为1:3；

e. 所述步骤1）中反应温度为-25~25℃；特别优选的反应温度为25℃。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是：步骤1）中持续通入臭氧至化合物I'反应完全。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是，还包括步骤：

2）所述的化合物IV经还原，得到化合物V，

。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征是，化合物IV在硼氢化钠的作用下经还原，得到化合物V。

6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征是，还包括步骤：

3）化合物V经两步取代制备得到化合物II，

。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征是，还包括步骤：

4）将步骤3）中获得的化合物II和步骤1）中得到的化合物III，在NaHMDS作用下，进行缩合反应，得到化合物I，

。