CN108178749A - 一种4、6-二氯嘧啶生产工艺 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种4、6‑二氯嘧啶生产工艺，包括如下步骤：1)将4,6‑二羟基嘧啶与三氯氧磷混合，并加入光气、双光气、三光气中的一种或几种组合进行反应；2)对步骤1)所得的反应液分离提纯制得三氯氧磷和4,6‑二氯嘧啶，回收的三氯氧磷作为步骤1)的原料用于4,6‑二氯嘧啶合成反应。本发明避免了有机碱回收和再利用的繁琐过程，也不使用昂贵的催化剂，避免了资源的浪费和产品损失，环境友好，不会产生额外的固废，也不会产生大量的含磷废液和废渣，并且产品收率高，纯度好，不需二次纯化即能达到市售要求，可用于大规模工业化生产。

Description

一种4、6-二氯嘧啶生产工艺

技术领域

本发明涉及有机化学技术领域，特别是涉及一种4、6-二氯嘧啶生产工艺。

背景技术

嘧啶类化合物具有活性分子结构，是许多医药、农药的中间体，因其在农药和医药界的重要作用，引起了广大学者的重视。用作医药中间体时，主要用于磺胺类药的生产，例如磺胺二甲基嘧啶、磺胺甲噻二唑、磺胺莫托辛、磺胺-6-甲氧嘧啶等；4,6-二氯嘧啶也是合成磺胺类药物及杀菌剂嘧菌酯的重要中间体。

关于其制备方法，文献中已有很多报道。其中最为常见方法是：将4,6-二羟基嘧啶与三乙胺、吡啶、N,N-二甲基苯胺等叔胺和三氯氧磷在一定温度下反应，对所得反应混合物减压蒸馏，回收过量的三氯氧磷后，倾入冰水中，用有机溶剂萃取、干燥脱水，回收有机溶剂，即获得4,6-二氯嘧啶；或者将反应混合物在低温下加氢氧化钠溶液中和，再用水蒸气蒸馏、离心、洗涤、干燥得产品(杨桂秋，彭立刚，田晋，韩燕，4,6-二氯嘧啶的合成工艺研究，沈阳化工学院学报，2009，23(2)，118-120；彭军，刘卫东，兰支利，杜升华，4,6-二氯嘧啶的合成研究，精细化工中间体，2009，39(6)，14-17；US5723612；US6018045；CN102746237)。该方法虽然能够制备得到4,6-二氯嘧啶，但是在制备过程中需要使用大量的有机碱，需要花费巨大的资金予以回收和再利用，由此产生的废水和废渣的处理操作非常繁琐而且成本高。使用碱的主要目的是与反应过程中生成的二氯代磷酸络合以使反应彻底进行，而通过减少碱的用量来改进已知方法会大大地降低4,6-二氯嘧啶的收率。

为解决以上难题，公开号为CN1147508的中国专利公开了一种4,6-二氯嘧啶的制备方法，该方法不使用任何有机碱，而是在反应过程中加入过量的三氯化磷和氯气(以4,6-二羟基嘧啶的羟基计)从而使反应彻底，反应结束后回收三氯氧磷和三氯化磷，减压蒸馏得到产品。该方法虽然解决了碱用量大的问题，但需要在较高的温度下加入氯气，控制非常困难，而且溢出氯气会污染环境。

US5750694公开了一种4、6-二氯嘧啶生产工艺，4,6-二羟基嘧啶与光气在一定的碱(如N,N-二甲基苯胺、4-(N,N-二甲胺基)吡啶等)存在下发生氯化反应得到4,6-二氯嘧啶，4,6-二羟基嘧啶与碱以及光气的比例为1:0.8-2.5:2.5-3.6，反应过程中碱与光气释放出的氯化氢生成季铵盐，如果该季铵盐不回收则生产成本高，回收过程消耗大量的氢氧化钠并产生大量的含盐废水。

为解决上述难题，US6160117公开了一种4、6-二氯嘧啶生产工艺，4,6-二羟基嘧啶与光气在三芳基氧膦或者三烷基氧磷催化下发生氯化反应得到4,6-二氯嘧啶，光气是剧毒气体，在实际使用过程中安全控制难度大，该方法不需加入有机碱，但需加入较多的催化剂(8％mol)，催化剂用量大、成本高。

申请号为2013104377680的发明专利公开了一种4,6-二氯嘧啶的制备方法，以4,6-二羟基嘧啶、三氯氧磷、五氯化磷为原料制备4,6-二氯嘧啶，五氯化磷为固体且极易吸潮水解变质，在实际的生产过程中，加入五氯化磷时，存在操作不方便、操作现场环境差等问题，亟待改进。另外，五氯化磷的分子量是光气的2.1倍，生产相同质量的4,6-二氯嘧啶消耗的五氯化磷的质量是光气的2.1倍，五氯化磷的用量较大，成本较高。

发明内容

鉴于以上所述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种4,6-二氯嘧啶的合成方法，用于解决现有技术中有机碱的回收和再利用过程繁琐、催化剂的用量大和成本高等问题。

为实现上述目的及其他相关目的，本发明提供一种4、6-二氯嘧啶生产工艺，包括如下步骤：

1)将4,6-二羟基嘧啶与三氯氧磷混合，并加入光气、双光气、三光气中的一种或几种组合进行反应；

2)对步骤1)所得的反应液分离提纯制得三氯氧磷和4,6-二氯嘧啶，回收的三氯氧磷作为步骤1)的原料用于4,6-二氯嘧啶合成反应。

优选地，步骤1)中单独加入光气或双光气进行反应。光气或双光气为液态，操作方便，不需要额外加入溶剂进行反应，生产成本更低，生产效率更高。

进一步地，步骤1)中所述三氯氧磷与4,6-二羟基嘧啶的重量比为1-50:1。

进一步地，步骤1)中加入光气反应时，光气与4,6-二羟基嘧啶的摩尔比为2-4:1。

进一步地，步骤1)中加入双光气反应时，双光气与4,6-二羟基嘧啶的摩尔比为1-2:1。

进一步地，步骤1)中加入三光气反应时，三光气与4,6-二羟基嘧啶的摩尔比为0.67-1.35:1。

进一步地，步骤1)中反应温度为40-120℃。

进一步地，步骤1)中，反应可以在无溶剂的条件下进行，也可以在有溶剂的条件下进行。

进一步地，步骤1)中，反应在溶剂存在的条件下进行时，所述溶剂选自芳香类溶剂、卤代烃溶剂、聚醚类溶剂中的一种或几种组合。芳香族试剂包括但不限于甲苯、二甲苯、三甲苯、氯苯、硝基苯等；氯代烃包括但不限于二氯乙烷、四氯乙烷等；聚醚类包括聚乙二醇二甲醚等，使用溶剂主要是考虑三光气为固体，加入溶剂溶解后方便投料，采用光气或双光气时，不加溶剂效果更好，分离简单、能耗低。

进一步地，步骤1)中反应至反应体系中4,6-二羟基嘧啶的相对百分含量低于1％时结束。此处1％指液相色谱法中控分析时，采用面积归一法计算出的DHP(4,6-二羟基嘧啶)的相对百分含量，DHP占比为1％时原料已基本反应完全，再加入光气继续反应则不合算，会提高生产成本，降低生产效率。上述百分比的计算不包含溶剂，当反应体系中包含溶剂时，溶剂不积分，DHP占比低于1％时结束反应。

进一步地，步骤2)中分离提纯方法为精馏、重结晶或水蒸汽蒸馏。

进一步地，步骤2)中所述的精馏为直接采用减压精馏方法按沸点不同依次得到三氯氧磷、溶剂和4,6-二氯嘧啶成品。

进一步地，步骤2)中所述的重结晶方法是先回收三氯氧磷，然后回收部分溶剂，再冷却结晶得到4,6-二氯嘧啶成品。

进一步地，步骤2)中所述的水蒸汽方法时，先回收三氯氧磷，然后在100-111℃的温度下通入蒸汽，然后冷却、过滤、干燥得到4,6-二氯嘧啶成品。

本发明的有益效果在于：本发明提出了一种4、6-二氯嘧啶生产工艺，避免了有机碱回收和再利用的繁琐过程，也不使用昂贵的催化剂，避免了资源的浪费和产品损失，环境友好，不会产生额外的固废，也不会产生大量的含磷废液和废渣；且产品收率高，纯度好，不需二次纯化即能达到市售要求，可用于大规模工业化生产。

具体实施方式

以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。

实施例1(以下所涉及的含量均为质量含量，DCP为4,6-二氯嘧啶的缩写，DHP为4,6-二羟基嘧啶的缩写)

在装有回流冷凝器、温度计、搅拌器和恒压滴液漏斗的装置中，加入4,6-二羟基嘧啶(114.3g，含量98％，1mol)、三氯氧磷(1140g，99％)搅拌混合均匀，升温至95-100℃，并缓慢加入光气(220g，99％，2.2mol)进行反应，8h后取样，HPLC分析4,6-二羟基嘧啶含量为0.9％、4,6-二氯嘧啶含量为98.3％，反应结束，减压精馏反应混合物(油浴温度95℃，真空度-0.095MPa)，得到三氯氧磷1082g(含量99％)；4,6-二氯嘧啶142.8g(含量99.0％)，收率94.9％(以4,6-二羟基嘧啶计)，其中，W(DCP)是指DCP的质量，W(DHP)是指DHP的质量，含量是指DCP的质量含量，112为DHP的分子量，149为DCP的分子量。

实施例2

在装有回流冷凝器、温度计、搅拌器和恒压滴液漏斗的装置中，加入4,6-二羟基嘧啶(114.3g，含量98％，1mol)、三氯氧磷(600g，99％)以及硝基苯1000mL，搅拌混合均匀，升温至95-100℃，并缓慢加入光气(220g，99％，2.2mol)进行反应，7h后取样，HPLC分析4,6-二羟基嘧啶含量为0.65％、4,6-二氯嘧啶含量为97.8％，反应结束，减压精馏反应混合物(油浴温度95℃，真空度-0.095MPa)，得到三氯氧磷565g(含量99％)；4,6-二氯嘧啶140.0g(含量99.5％)，收率93.5％(以4,6-二羟基嘧啶计)。

实施例3

将212g三光气(99％，2.1mol)溶解于500mL硝基苯中待用；在装有回流冷凝器、温度计、搅拌器和恒压滴液漏斗的装置中，加入4,6-二羟基嘧啶(114.3g，含量98％，1mol)、三氯氧磷(600g，99％)，搅拌混合均匀，升温至90-95℃，滴加三光气的硝基苯溶液，反应6小时后取样分析，HPLC分析4,6-二羟基嘧啶含量为0.45％、4,6-二氯嘧啶含量为97.1％，反应结束，减压精馏反应混合物(油浴温度95℃，真空度-0.095MPa)，得到三氯氧磷565g(含量99％)；4,6-二氯嘧啶140.8g(含量99.7％)，收率94.2％(以4,6-二羟基嘧啶计)。

对比实施例1(不加光气)

在装有回流冷凝器、温度计、搅拌器的装置中，加入4,6-二羟基嘧啶(114.3g，含量98％，1mol)、三氯氧磷(1140g，99％)搅拌混合均匀，升温至95-100℃，8h反应器仍有大量4,5 6-二羟基嘧啶存在，取样，HPLC分析4,6-二氯嘧啶含量小于1.0％，反应不能进行。

对比实施例2(不加三氯氧磷)

在装有回流冷凝器、温度计、搅拌器和恒压滴液漏斗的装置中，加入4,6-二羟基嘧啶(114.3g，含量98％，1mol)、硝基苯1000mL，搅拌混合均匀，并控温95-100℃的条件下缓慢加入光气(220g，99％，2.2mol)，8小时后取样，HPLC分析无4,6-二氯嘧啶生成，继续升温至120℃，反应5h，HPLC分析仍无4,6-二氯嘧啶生成。

对比实施例3(加N,N-二甲基苯胺)

在装有回流冷凝器、温度计、搅拌器和恒压滴液漏斗的装置中，加入4,6-二羟基嘧啶(20.5g，含量98％，0.18mol)、N,N-二甲基苯胺(40.4g，99％，0.33mol)二氯甲烷400mL以及56g光气(0.57mol)，密闭，加热回流反应17h，过量的光气用氮气吹除，然后加入400mL水，分相，水相用二氯甲烷萃取(2*100mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，回收二氯甲烷得到淡黄色晶体28g，含量78.3％，收率81.7％，收率明显低于本发明。

对比实施例4(加25％的催化剂三苯基氧磷，其中，25％是指三苯基氧磷与4,6-二羟基嘧啶的物质的量百分比。

在装有回流冷凝器、温度计、搅拌器和恒压滴液漏斗的装置中，加入4,6-二羟基嘧啶(51.8g，含量98％，0.45mol)、三苯基氧膦(31.3g，含量98％，0.11mol)、硝基苯1000mL加热到60℃，加入180g光气(含量99％，1.8mol)，升温至105℃，反应至4,6-二羟基嘧啶在反应体系中的含量小于1％，过量的光气用氮气吹除，然后加入1000mL水，分相，有机相重1130g，HPLC分析其中DCP含量为5.93％，减压精馏反应混合物(油浴温度95℃，真空度-0.095MPa)，得到4,6-二氯嘧啶61.8g(含量98.5％)，收率90.8％(以4,6-二羟基嘧啶计)。由此可以看出，该对比实施例的4,6-二氯嘧啶收率略低于本发明，但因为加入大量的催化剂三苯基氧膦，其成本明显高于本发明。

综上所述，本发明有效避免了传统方法中有机碱回收和再利用的繁琐过程，也避免了使用三苯基氧磷之类的昂贵催化剂，明显降低生产成本，提高生产效率。

尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。

Claims (10)

1.一种4、6-二氯嘧啶生产工艺，其特征在于，包括如下步骤：

1)将4,6-二羟基嘧啶与三氯氧磷混合，并加入光气、双光气、三光气中的一种或几种组合进行反应；

2)对步骤1)所得的反应液分离提纯制得三氯氧磷和4,6-二氯嘧啶，回收的三氯氧磷作为步骤1)的原料用于4,6-二氯嘧啶合成反应。

2.根据权利要求1所述的一种4、6-二氯嘧啶生产工艺，其特征在于：步骤1)中所述三氯氧磷与4,6-二羟基嘧啶的重量比为1-50:1。

3.根据权利要求1所述的一种4、6-二氯嘧啶生产工艺，其特征在于：步骤1)中加入光气反应时，光气与4,6-二羟基嘧啶的摩尔比为2-4:1。

4.根据权利要求1所述的一种4、6-二氯嘧啶生产工艺，其特征在于：步骤1)中加入双光气反应时，双光气与4,6-二羟基嘧啶的摩尔比为1-2:1。

5.根据权利要求1所述的一种4、6-二氯嘧啶生产工艺，其特征在于：步骤1)中加入三光气反应时，三光气与4,6-二羟基嘧啶的摩尔比为0.67-1.35:1。

6.根据权利要求1所述的一种4、6-二氯嘧啶生产工艺，其特征在于：步骤1)中反应温度为40-120℃。

7.根据权利要求1所述的一种4、6-二氯嘧啶生产工艺，其特征在于：步骤1)中，反应在溶剂存在的条件下进行时，所述溶剂选自芳香类溶剂、卤代烃溶剂、聚醚类溶剂中的一种或几种组合。

8.根据权利要求1所述的一种4、6-二氯嘧啶生产工艺，其特征在于：步骤1)中反应至反应体系中4,6-二羟基嘧啶的相对百分含量低于1％时结束。

9.根据权利要求1所述的一种4、6-二氯嘧啶生产工艺，其特征在于：步骤2)中分离提纯方法为精馏、重结晶或水蒸汽蒸馏。

10.根据权利要求9所述的一种4、6-二氯嘧啶生产工艺，其特征在于：步骤2)中采用水蒸汽方法分离提纯反应液时，先回收三氯氧磷，然后在100-111℃的温度下通入蒸汽，再冷却、过滤、干燥得到4,6-二氯嘧啶。