MXPA01008235A

MXPA01008235A - Proceso para la produccio (e) - (6-(2-(4-fluorofenil)- 6-isopropil -2- (metil(metilsulfonil) amino) de- (e)-(6-(2-(4-fluorofenil) -6-isopropi (metil(metilsulfonil) amino) produccion de-(e)-(6-(2-(4-fluorofenil) -6-isopropi(metil (metilsulfonil) amino

Info

Publication number: MXPA01008235A
Application number: MXPA01008235A
Authority: MX
Inventors: Haruo Koike
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 1999-02-17
Filing date: 2000-02-15
Publication date: 2002-04-24
Also published as: JP2008255114A; EE200900043A; JP2003518474A; WO2000049014A1; JP2007291113A; KR20010102207A; AU2557300A; CA2362594C; PT1155015E; KR100648160B1; DK1155015T3; AU760145B2; CN1145625C; EP1155015A1; CZ20012930A3; ZA200106370B; CL2003002336A1; NZ513261A; PL350185A1; EE200100430A

Abstract

La invencion es concerniente con un proceso para la elaboracion de (E)-(6-{2-[4-(4- fluorofenil)- 6-isopropil-2- [metil(metilsulfonil) aminol-pirimidin- 5- il?vinil}-( 4R,6S)- 2, 2- dimetil-[1,3] -dioxan-4-il) acetato de ter-butilo, con el material de partida novedoso utilizado en tal proceso y con el uso del proceso en la elaboracion de una sustancia farmaceutica.

Description

PROCESO PAJA. LA PRODUCCIÓN DE (E) - (6- [2- [4- (4-FLUOROFENIL) -6-ISOPROPIL-2- [METIL (METILSULFONIL)AMINO] PIRIMIDIN-5-IL]VINIL] -(4R,6S) -2, 2-DIMETIL[l,3]DIOX?N-4-IL)ACETATO DE TER-BUTILO DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención es concerniente con un proceso químico novedoso y más particularmente, es concerniente con un proceso químico novedoso para la elaboración de (E)-(6-{2-[4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2- [metil (metilsulfonil) amino] -pirimidin-5-il] vinil} (4R, 6S) -2, 2-dimetil [1,3] dioxan-4-il) -acetato de ter-butilo de fórmula I, Fórmula I (después en la presente referido como BEM) que es útil, por ejemplo, como un intermediario químico en la producción de una sustancia farmacéutica útil en el tratamiento de, Ínter alia, hipercolesterolemia, hiperlipoproteinemia y ateroscle-clerosis. La invención además incluye el material de partida novedoso utilizado en tal proceso y el uso del proceso en la elaboración de un inhibidor de HMG CoA reductasa. En la Solicitud de Patente Europea, Publicación No. (EPA) 0521471 es descrito el ácido (E) -7- [4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2- [metil (metilsulfonil) amino] pirimidin-5-il] -(3R, 5S) -3, 5-dihidroxihept-6-enoíco y su sal de sodio y sal de calcio (ilustrada enseguida) (después en la presente referido colectivamente como "El Agente") como inhibidores de HMG CoA reductasa. El Agente es obtenido en ese respecto vía la reducción de 7- [4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2-(N-metil-N-metilsulfonilamino) -pirimidin-5-il- (3R) -3-hidroxi-5-oxo (E) -heptenoato de metilo y el procesamiento subsecuente. Sin embargo, el Agente puede ser obtenido a partir de BEM, mediante el tratamiento con ácido (para separar o descomponer el grupo protector de acetonida) seguido por base (para separar o descomponer el éster) y (como es descrito en EPA 0521471) la conversión de la sal inicialmente formada al ácido libre o a la sal de calcio. Ahora se ha descubierto un proceso útil y ventajoso para la preparación de BEM. De acuerdo con la invención, se proporciona un proceso para la preparación de BEM (fórmula I) , que comprende la reacción de óxido de difenil [4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2- [metil (metilsulfonil) amino] pirimidin-5-ilmetil] fosfina de fórmula III Fórmula III (después en la presente referido como DPPO) con 2-[ (4R, 6S) -6-formil-2,2-dimetil-l, 3-dioxan-4-il] acetato de ter-butilo de fórmula II Fórmula II (después en la presente referido como BFA) en la presencia de una base fuerte. El proceso es llevado a cabo en un solvente adecuado, o mezcla de solventes por ejemplo, solventes etéreos o aromáticos o mezclas de los mismos. Solventes particularmente adecuados incluyen, por ejemplo, tetrahidrofurano (THF) , dimetoxietano y tolueno, o mezclas de los mismos. Solventes particularmente preferidos incluyen, por ejemplo, THF y THF y tolueno. Bases adecuadas para uso en el proceso incluyen, por ejemplo, bases de amida, alquilmetales e hidruros de metal. Bases particulares incluyen, por ejemplo, bis (trimetilsilil) amida de sodio, bis (trimetilsilil) amida de potasio, bis (trimetilsilil) amida de litio, butillitio e hidruro de sodio. Una base particularmente preferida es, por ejemplo, bis (trimetilsilil) amida de sodio (NaHMDS) .

La reacción puede ser llevada a cabo a una temperatura en el rango de, por ejemplo, -20 °C a -90 °C, tal como -40°C a -90°C, por ejemplo -40°C a -80°C. Una temperatura conveniente a la cual llevar a cabo la reacción es, por ejemplo, aquella de una mezcla de acetona y dióxido de carbono sólido (aproximadamente -75°C) . Convenientemente el proceso es llevado a cabo con 1.0 a 1.2 equivalentes de base (por equivalente de DPPO) , tal como 1.05 a 1.2 equivalentes y de preferencia 1.05 a 1.12 equivalentes. Aunque el BFA puede estar presente en gran exceso, es conveniente utilizar 1.0 á 1.35 equivalentes (por equivalente de DPPO), y de preferencia 1.05 a 1.3 equivalentes, especialmente 1.05 a 1.15 equivalentes. El proceso de la invención proporciona rendimientos significativamente mejorados y calidad de producto, en comparación a cuando se utiliza un material de partida de fosfonato de dialquilo (-PO (Oalquilo) 2) correspondiente, en lugar de DPPO. El material de partida, DPPO, que es un aspecto adicional de la presente invención, puede ser obtenido como es descrito en los Ejemplos expuestos después en la presente, iniciando con un 2-amino-4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-pirimidin-5-carboxilato de alquilo, por ejemplo el éster metílico, que puede ser obtenido como es descrito en la Solicitud de Patente Japonesa No. 06-256318, o el éster etílico que puede ser obtenido como es descrito en la EPA 0521471. El BFA puede ser obtenido como es descrito en la EPA 0319847 (Ejemplo 6) . Un aspecto adicional de la presente invención es un proceso para la elaboración de un compuesto de la fórmula IV Fórmula IV en la cual R1 es hidrógeno o un catión farmacéuticamente aceptable, que comprende: (1) la reacción de DPPO con BFA en la presencia de una base fuerte (como es descrita antes en la presente) para dar BEM; (2) la descomposición o separación del grupo protector de dihidroxi (acetonida) (por ejemplo mediante la hidrólisis con ácido, tal como mediante la utilización de HCl en THF o acetonitrilo) y (3) la descomposición o separación del grupo éster ter-butílico bajo condiciones básicas para formar un compuesto de la fórmula IV, en la cual R1 es un catión farmacéuticamente aceptable (por ejemplo mediante el uso de una solución de un hidróxido metálico en un solvente polar, tal como el uso de hidróxido de sodio acuoso en etanol o acetonitrilo para formar la sal de sodio) ; opcionalmente seguido por la neutralización para dar un compuesto de la fórmula IV, en la cual R1 es hidrógeno; y/o opcionalmente seguido por la conversión a otro compuesto de la fórmula IV, en la cual R1 es un catión farmacéuticamente aceptable (por ejemplo la conversión de la sal de sodio a la sal de calcio mediante el tratamiento con una sal de calcio soluble en agua (tal como cloruro de calcio) bajo condiciones acuosas) . Las condiciones adecuadas para las etapas (2) , (3) y las etapas opcionales subsecuentes son análogas a, o las mismas como, aquellas descritas en la EPA 0521471 y/o EPA 0319847, las cuales son incorporadas en la presente por referencia. Para obtener la sal de calcio del compuesto de fórmula IV, como es ilustrado en la página 1, de preferencia las etapas (2) y (3) y la conversión a la sal de calcio vía la sal de metilamina son llevadas a cabo como es descrito en el Ejemplo 7, etapas que forman un aspecto adicional de la invención. Será apreciado que, en los procesos descritos antes en la presente, BFA puede ser reemplazado por un compuesto de la fórmula general V Fórmula V en la cual P1 y P2 son grupos protectores de alcohol, o P1 y P2 tomados conjuntamente son un grupo protector de 1,3-diol, tales como aquellos descritos en la EPA 0319847 y GB 2244705, las cuales son incluidas en la presente por referencia, y P3 es un grupo protector de ácido carboxílico, por ejemplo alquilo de 1 a 8 átomos de carbono (tal como alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , para formar un compuesto de la fórmula VI Fórmula VI El compuesto de la fórmula VI puede ser convertido al Agente mediante la descomposición o separación de los grupos protectores de alcohol o diol y la conversión del COOP3 a un grupo COOH o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Tales procesos generales forman aspectos adicionales de la presente invención. La invención además es ilustrada, pero no limitada, por los siguientes Ejemplos.

Preparación 1 Preparación de DPPO Una mezcla agitada de 4- (4-fluorofenil) -6-isopro-pil-2- [metil (metilsulfonil) amino] pirimidin-5-carboxilato de metilo (12.0 g) en tolueno (55 mi) se enfrió a -10°C e hidruro de diisobutil aluminio (50 mi de una solución 1.5M en tolueno) se adicionó durante dos horas manteniendo la temperatura abajo de 0°C. Después de la adición, la mezcla se agitó durante 30 minutos a 0°C. Se adicionó metanol (0.64 mi) a la mezcla manteniendo la temperatura a 0°C. La mezcla luego se adicionó durante dos horas a una mezcla agitada de ácido clorhídrico concentrado (23.3 mi), agua (40.5 mi) y acetonitrilo (24 mi) a 40 °C, manteniendo la temperatura de la mezcla a 40°C. Después de la adición, la mezcla se agitó a 40°C durante 30 minutos adicionales y luego se purgó con nitrógeno (para remover cualquier isobutano) . La mezcla se enfrió a 20°C y se dejó permanecer durante 20 minutos. La fase orgánica se separó y se lavó con una mezcla de ácido clorhídrico concentrado (0.7 mi) y agua (30 mi). Se adicionó acetonitrilo (24 mi) a la fase orgánica y la mezcla se lavó con una solución de bicarbonato de sodio (0.038 g) en agua (120 mi) . La fase orgánica se calentó a 40°C y luego desde 40°C a 80°C utilizando una purga de nitrógeno. La mezcla se concentró mediante destilación a presión atmosférica, recolectando 54 mi de destilado. Se adicionó acetonitrilo (24 mi) a la solución concentrada y se adicionó tribromuro de fósforo (1.2 mi) con agitación, manteniendo la temperatura de la mezcla a 20 °C. Después de la adición, la mezcla se agitó a 20 °C durante 30 minutos. La mezcla se adicionó a agua (36 mi) durante 30 minutos, manteniendo la temperatura a 20 °C. La mezcla se agitó durante 5 minutos y la fase orgánica se separó. La fase orgánica se lavó con una solución de bicarbonato de sodio (0.027 g) en agua (36 mi), seguido por agua (36 mi) . La fase orgánica se destiló bajo presión reducida, hasta que se recolectaron 29 mi de destilados. La mezcla se enfrió a 60 °C y se adicionó difenilfosfinita de etilo (7.47 mi). La mezcla se agitó a 60°C durante 3 horas, luego se calentó a reflujo. Se adicionó tolueno (40 mi) y la mezcla se enfrió a 0°C durante 2 horas. El producto se recolectó por filtración, se lavó con tolueno frío (10 mi) y se secó bajo vacío a 50°C para dar DPPO (14.66 g) ; RMN1H (CDC13, 270 MHz): 7.42 [m, 10H, P(CeH5)2], 7.12 [m, 2H, Ar-H] , 6.92 [m, 2H, Ar-H], 3.92 [d, 2H, CH2P] , 3.51, 3.46 (2 x s, 6H, NCH3 SO2CH3], 3.43[hept., 1H, CH(CH3)2], 1.25 [d, 6H, CH(CH3)2] .

El 4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2- [metil (metil-sulfonil) -amino] -pirimidin-5-carboxilato de metilo se preparó como sigue: Una mezcla de 2-amino-4- (4-fluorofenil) -6-iso-propil-pirimidin-5-carboxilato de metilo (19.0 g) , ter-' pentóxido de sodio (22.95 g) y dimetoxietano (190 mi) se agitó durante 30 minutos a 25 °C. La mezcla agitada se enfrió a -10 °C y se adicionó gota a gota cloruro de metanosulfonilo (8.4 mi), manteniendo la temperatura de la mezcla a -5°C. Después de 20 minutos, se adicionó sulfato de dimetilo (8.1 mi) y la mezcla se dejó calentar a 25°C. La mezcla se agitó durante una hora a 25 °C y se adicionó una solución de ter- pentóxido de sodio (1.91 g) en dimetoxietano (10 mi). La mezcla se agitó durante una hora a 25 °C. Se adicionó una solución de cloruro de sodio (13.3 g) en agua (133 mi) y la mezcla se agitó durante 10 minutos a 25°C. La mezcla se dejó asentar durante 15 minutos y la fase acuosa inferior se separó y se desechó. Se adicionó agua (38 mi) a la mezcla restante y la mezcla se agitó durante 30 minutos a 25 °C. La mezcla luego se calentó para obtener una solución completa. La mezcla se enfrió lentamente a 25°C durante una hora. La mezcla se enfrió a 0°C, se agitó durante una hora y el sólido suspendido se recolectó por filtración. El sólido se lavó con una solución fría (0°C) de agua/dimetoxietano 50:50 (20 mi). El sólido se secó bajo vacío a 60°C para dar 4- (4- fluorofenil) -6-isopropil-2- [metil (metilsulfonil) amino] - pirimi-din-5-carboxilato de metilo (19.35 g) ; RMN1H(270 MHz, CDC13) : 7.69 (m,2H), 7.14 (m,2H), 3.71, 3.60, 3.51 (3 x s, 9H) , 3.20 (m. 1H), 1.32 (d,6H).

Ejemplo 1 Una mezcla de DPPO (19.17 g) y THF (227 mi) se calentó .brevemente a 40 °C hasta que se formó una solución clara, luego se volvió inerte mediante la aplicación secuencial de vacío y nitrógeno (5 ciclos) . La mezcla fue sumergida en un baño de acetona/C02 para enfriar los contenidos a -75°C. Se adicionó bis (trimetilsilil) amida de sodio (37.4 mi de solución 1.0M en THF) a la mezcla de reacción durante 10 minutos desde una presión que iguala el embudo de adición para mantener la temperatura abajo de -74 °C y formar una solución roja del anión. THF (10 mi) se enjuagó a través del embudo de adición en la mezcla y la mezcla se agitó 1 hora adicional a -76°C formando una suspensión roja. Se adicionó BFA (80 mi de solución de tolueno ~13.5% p/p) en porciones a la suspensión durante 20 minutos desde una presión que iguala el embudo de adición manteniendo la temperatura abajo de -73°C. Tolueno (20 mi) se enjuagó a través del embudo de adición en la mezcla y la mezcla se agitó 15 minutos adicionales a -76°C. El baño de enfriamiento se bajó y la suspensión se dejó calentar a 10 °C durante 1.5 horas. Acido acético glacial (3.21 g) en agua (15 g) se adicionó en una porción elevando la temperatura a 18 °C y disolviendo todos los sólidos y la mezcla se agitó 5 minutos adicionales. La mezcla se concentró mediante destilación a presión atmosférica (chaqueta 110 °C) a una temperatura de 94 °C, recolectando un total de 274 mi de destilados. La mezcla concentrada se enfrió a 40 °C, se adicionó agua (40 mi) y la mezcla se agitó durante 5 minutos, luego se dejó asentar durante 15 minutos. La fase acuosa inferior se desechó. Carbonato ácido de sodio (2.99 g) en agua (40 mi) se adicionó y la mezcla se agitó durante 5 minutos, luego se dejó asentar durante 15 minutos. La fase acuosa inferior se desechó. Se adicionó agua (30 mi) y la mezcla se agitó durante 5 minutos, luego se dejó asentar durante 15 minutos. La fase acuosa inferior se desechó. La fase orgánica se transfirió a un aparato de destilación con tolueno (20 mi) y sfe concentró mediante destilación a presión atmosférica (chaqueta 125-130°C) a una temperatura de 116°C, recolectando 85 mi de destilados. Se aplicó vacío (400-500 mbars) y se recolectaron 16.5 mi adicionales de destilados a una temperatura de 111°C. El vacío fue liberado y la mezcla concentrada se dejó enfriar a 80°C. Se adicionó MeOH caliente (140 mi, 50°C) con agitación rápida y el lote se dejó autoenfriar a 20 °C durante 30 minutos, tiempo durante el cual se depositó un sólido. La suspensión se enfrió adicionalmente a 2°C durante 30 minutos, luego el sólido se recolectó por filtración en un sinter y se extrajo tan seco como fue posible. El sólido se lavó con MeOH frío (60 mi, 2°C) y nuevamente se extrajo tan seco como fue posible, luego se transfirió a un horno con vacío y se secó durante la noche (50°C, 200 mbares) ; para dar BEM (14.01 g, 67.7%) . RMNXH (CDC13, 270 MHz) 7.65 [m, 2H, Ar-H], 7.09 [m, 2H, Ar-H], 6.52 [dd, 1H, ArCH=CH] , 5.47 [dd, 1H, ArCH=CH] , 3.57, 3.50 [2 x s, 6H, NCH3, SO2CH3], 3.38 [hept., 1H, Ar-CHMe2], 2.45, 2.30 [2 x dd, 2H, CH2C02tBu] , 1.55, 1.13 [dt, dd, 2H, acetonida CH2] , 1.50, 1.40 [2 x s, 6H, acetonida C(CH3)2], 1.45 [s, 9H, C02C(CH3)3], 1.27 [dd, 6H, ArCH(CH3)2] Ejemplos 2-6 El procedimiento como es descrito en el Ejemplo 1 se llevó a cabo utilizando las relaciones de reactivos y las temperaturas dadas en la Tabla 1. Así se obtuvo BEM en los rendimientos dados.

Tabla 1 Ejemplo 7 Una mezcla de BEM (5.0 g) y acetonitrilo (35 mi) se agitó bajo una atmósfera inerte a 40°C. Se adicionó ácido clorhídrico 0.02M (9.5 mi) durante 30 minutos a la solución resultante, manteniendo la temperatura en 35°C a 42°C. La mezcla se agitó a 40°C durante 3 horas, luego se enfrió a 25°C. Se adicionó solución de hidróxido de sodio 1.0M (9.5 mi) con agitación a 25°C y la mezcla se agitó durante una hora adicional a 25°C. Se adicionó cloruro de sodio (4.7 g) y la mezcla se enfrió a -5°C durante una hora. Suficiente de una solución de ácido clorhídrico 1M (9.5 mi) y cloruro de sodio (2.4 g) se adicionó a -5°C para lograr un pH de 3.4 a 4.0 y la mezcla se agitó a esta temperatura durante 5 minutos. La mezcla se dejó asentar durante 10 minutos a -5°C para dar dos capas. La capa inferior se separó y se desechó. Se adicionó acetonitrilo (65 mi) a -5°C a la solución restante y la mezcla se filtró a través de un agente de filtración. Solución de metilamina al 40% en agua (1.1 mi) se adicionó a -5°C y la mezcla se calentó a 30°C durante 40 minutos y se mantuvo a esta temperatura durante 90 minutos. La mezcla luego se enfrió a 0 °C durante 40 minutos y se mantuvo a esta temperatura durante 90 minutos. El sólido resultante se recolectó por filtración y se lavó con acetonitrilo (2 x 12 mi) . El sólido, que es la sal de metilamina del compuesto de fórmula IV (R1 = MeNH3+) , se secó bajo vacío a 35°C (3.87 g) . Se adicionó hidróxido de sodio acuoso al 8% p/p (5.44 mi) a una mezcla agitada de la sal de metilamina (6.0 g) en agua desgasificada (30 mi) a 20 °C y la mezcla se agitó durante una hora. La mezcla se filtró y se concentró bajo presión reducida a 40°C hasta que se recolectaron 24 mi de destilado. Se adicionó agua (24 mi) y la mezcla nuevamente se concentró bajo presión reducida a 40 °C hasta que se recolectaron 24 mi de destilado. Se adicionó agua (30 mi) y una solución de dihidrato de cloruro de calcio (1.03 g) en agua (6 mi) se adicionó gota a gota a 20 °C. La mezcla se agitó durante 45 minutos y el sólido resultante se filtró. El sólido se lavó con agua (36 mi) y se secó bajo vacío a 40°C para dar la sal de calcio de ácido (E) -7- [4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2- [metil (metilsul-fonil) -amino] pirimidin-5-il] (3R, 5S) -3, 5-dihidroxihept-6-enoíco.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un proceso para la elaboración de (E)-(6-{2-[4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2- [metil (metilsulfonil) amino] -pirimidin-5-il] vinil}- (4R, 6S) -2,2-dimetil [1, 3] dioxan-4-il) -acetato de ter-butilo, caracterizado porque comprende la reacción de óxido de difenil [4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2- [metil (metilsulfonil) amino] pirimidin-5-ilmetil] fosfina con 2- [ (4R, 6S) -6-formil-2,2-dimetil-l, 3-dioxan-4-il] acetato de ter-butilo en la presencia de una base fuerte.

2. Un proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la reacción es llevada a cabo a una temperatura en el rango de -20 °C a -90 °C.

3. Un proceso de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque la base fuerte es bis (trimetilsilil) amida de sodio.

4. Un proceso de conformidad con la reivindicación 1, 2 o 3, caracterizado porque la reacción es llevada a cabo en un solvente seleccionado de tetrahidrofurano, dimetoxietano y tolueno, y mezclas de los mismos.

5. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque 1.0 a 1.2 equivalentes de base son utilizados por equivalente del óxido de fosfina.

6. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a .5, caracterizado porque 1.0 a 1.35 equivalentes de 2- [ (4R, 6S) -6-formil-2, 2-dimetil-l, 3-dioxan-4-il] acetato de ter-butilo son utilizados por equivalente del óxido de fosfina.

7. El compuesto óxido de difenil [4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2- [metil (metilsulfonil) amino] pirimidin-5-ilmetil] fosfina.

8. El compuesto (E) - (6-{2- [4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2- [metil (metilsulfonil) amino] pirimidin-5-il] vinil } - (4R, 6S) -2, 2-dimetil [1,3] dioxan-4-il) acetato de ter-butilo.

9. Un proceso para la elaboración de un compuesto de la fórmula IV Fórmula IV en la cual R1 es hidrógeno o un catión farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque comprende: (1) la reacción de óxido de difenil [4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2- [metil (metilsulfonil) amino] pirimidin-5-ilmetil] -fosfina con 2- [ (4R, 6S) -6-formil-2, 2-dimetil-l, 3-dioxan-4-il] acetato de ter-butilo en la presencia de una base fuerte para dar (E) - (6-{2- [4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2- [metil-(metilsulfonil) amino] -pirimidin-5-il] vinil } (4R, 6S) -2, 2-di-metil [1, 3] dioxan-4-il) acetato de ter-butilo de fórmula I; (2) la descomposición o separación del grupo protector de dihidroxi del producto de la etapa (1) ; (3) la descomposición o separación del grupo de éster ter-butílico bajo condiciones básicas del producto de la etapa (2) para formar un compuesto de la fórmula IV en la cual R1 es un catión farmacéuticamente aceptable; opcionalmente seguido por la neutralización para dar un compuesto de la fórmula IV en la cual R1 es hidrógeno; y/o opcionalmente seguido por la conversión a otro compuesto de la fórmula IV en la cual R1 es un catión farmacéuticamente aceptable.

10. Un proceso para la elaboración de un compuesto de la fórmula VI Fórmula VI caracterizado porque comprende la reacción de óxido de difenil [4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2- [metil (metilsulfo-nil) amino] pirimidin-5-ilmetil] fosfina con un compuesto de la fórmula V Fórmula V en la presencia de una base fuerte, en donde P1 y P¿ son grupos protectores de alcohol, o P1 y P2 tomados conjuntamente son un grupo protector de 1,3-diol y P3 es un grupo protector de ácido carboxílico.