PL218518B1 - Sposób wytwarzania kwasu (E) -7-[4- (4 - fluorofenylo) - 6- izopropylo-2-[metylo (metylosulfonylo) amino] pirymidyn -5-ylo] (3R,5S) -3,5-dihydroksyhept-6-enowego i/lub jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli oraz stosowany półprodukt i substrat - Google Patents
Sposób wytwarzania kwasu (E) -7-[4- (4 - fluorofenylo) - 6- izopropylo-2-[metylo (metylosulfonylo) amino] pirymidyn -5-ylo] (3R,5S) -3,5-dihydroksyhept-6-enowego i/lub jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli oraz stosowany półprodukt i substratInfo
- Publication number
- PL218518B1 PL218518B1 PL350185A PL35018500A PL218518B1 PL 218518 B1 PL218518 B1 PL 218518B1 PL 350185 A PL350185 A PL 350185A PL 35018500 A PL35018500 A PL 35018500A PL 218518 B1 PL218518 B1 PL 218518B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- methyl
- fluorophenyl
- amino
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 23
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 title claims abstract description 15
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 title claims abstract description 13
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 13
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 title claims abstract description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 8
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 title claims abstract description 7
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 title claims abstract description 6
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 title claims description 13
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 title claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 61
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 29
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- YFPJFKYCVYXDJK-UHFFFAOYSA-N Diphenylphosphine oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1[P+](=O)C1=CC=CC=C1 YFPJFKYCVYXDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 8
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 7
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 7
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- AUONHKJOIZSQGR-UHFFFAOYSA-N oxophosphane Chemical compound P=O AUONHKJOIZSQGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N CC([CH2-])=O Chemical group CC([CH2-])=O QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- CVRDGWDBQZPJJI-UHFFFAOYSA-N n-[5-(diphenylphosphorylmethyl)-4-(4-fluorophenyl)-6-propan-2-ylpyrimidin-2-yl]-n-methylmethanesulfonamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(C=1C=CC=CC=1)CC=1C(C(C)C)=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC=1C1=CC=C(F)C=C1 CVRDGWDBQZPJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000000185 1,3-diols Chemical group 0.000 claims description 2
- MOMDBPLHCQHOKZ-UHFFFAOYSA-N hept-6-ene-1,1-diol Chemical compound OC(O)CCCCC=C MOMDBPLHCQHOKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- -1 1,3-dioxan-4-yl Chemical group 0.000 abstract description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 abstract 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000250 methylamino group Chemical class [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- ORXQCSFBMXUINI-RNFRBKRXSA-N (3S,5R)-hept-1-ene-3,5-diol Chemical compound O[C@H](CC)C[C@@H](C=C)O ORXQCSFBMXUINI-RNFRBKRXSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 150000002009 diols Chemical group 0.000 description 2
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 2
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 2
- NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N isobutane Chemical compound CC(C)C NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- CGRKYEALWSRNJS-UHFFFAOYSA-N sodium;2-methylbutan-2-olate Chemical compound [Na+].CCC(C)(C)[O-] CGRKYEALWSRNJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ALCDMHNVFYRHNE-UHFFFAOYSA-N FC1=CC=C(C=C1)C1=NC(=NC(=C1CP)C(C)C)N(S(=O)(=O)C)C.C1(=CC=CC=C1)OC1=CC=CC=C1 Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)C1=NC(=NC(=C1CP)C(C)C)N(S(=O)(=O)C)C.C1(=CC=CC=C1)OC1=CC=CC=C1 ALCDMHNVFYRHNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000006241 alcohol protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002713 calcium chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- LLSDKQJKOVVTOJ-UHFFFAOYSA-L calcium chloride dihydrate Chemical compound O.O.[Cl-].[Cl-].[Ca+2] LLSDKQJKOVVTOJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940052299 calcium chloride dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 125000006244 carboxylic acid protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 201000005577 familial hyperlipidemia Diseases 0.000 description 1
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- ORXQCSFBMXUINI-UHFFFAOYSA-N hept-1-ene-3,5-diol Chemical compound CCC(O)CC(O)C=C ORXQCSFBMXUINI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001282 iso-butane Substances 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMYXELUYVYVDAI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-4-(4-fluorophenyl)-6-propan-2-ylpyrimidine-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C(C)C)N=C(N)N=C1C1=CC=C(F)C=C1 RMYXELUYVYVDAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYVHIGJQQZGFPU-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(4-fluorophenyl)-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]-6-propan-2-ylpyrimidine-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C(C)C)N=C(N(C)S(C)(=O)=O)N=C1C1=CC=C(F)C=C1 BYVHIGJQQZGFPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- MDDUHVRJJAFRAU-YZNNVMRBSA-N tert-butyl-[(1r,3s,5z)-3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-5-(2-diphenylphosphorylethylidene)-4-methylidenecyclohexyl]oxy-dimethylsilane Chemical compound C1[C@@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C[C@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C(=C)\C1=C/CP(=O)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MDDUHVRJJAFRAU-YZNNVMRBSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6509—Six-membered rings
- C07F9/6512—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób wytwarzania kwasu (E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino]pirymidyn-5-ylo](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-enowego i/lub jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli oraz półprodukt (dalej określany jako BEM) i substrat (dalej określany jako DPPO), stosowane w tym sposobie.
Półprodukt, BEM, jest (E)-(6-{2-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino]pirymidyn-5-ylo]-winylo]-(4R, 6S)-2,2-dimetylo[1,3]dioksan-4-ylo)octanem tert-butylu o wzorze (I)
Jest on użyteczny, na przykład, jako chemiczny półprodukt przy wytwarzaniu leku przydatnego w leczeniu, między innymi, hipercholesterolemii, hiperlipemii i miażdżycy tętnic.
Substrat, DPPO, jest tlenkiem difenylo[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino]pirymidyn-5-ylometylo]fosfiny o wzorze (III)
W europejskim zgłoszeniu patentowym, publikacja nr (EPA) 0521471 ujawniono kwas (E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino]pirymidyn-5-ylo](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-enowy oraz jego sole sodową i wapniową (zilustrowaną poniżej)
(dalej określane łącznie jako Środek) jako inhibitory reduktazy HMG CoA.
Środek otrzymuje się tam przez redukcję 7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-(N-metylo-N-metylosulfonylo-amino)pirymidyn-5-ylo-(3R)-3-hydroksy-5-okso-(E)-heptenianu metylu i dalsze przekształcenie. Jednak środek można otrzymać z BEM przez traktowanie kwasem (w celu odszczepienia acetonidowej grupy zabezpieczającej), następnie zasadą (w celu odszczepienia estru) i (jak opisano w EPA 0521471) poddanie początkowo utworzonej soli konwersji do wolnego kwasu lub soli wapniowej.
PL 218 518 B1
Obecnie opracowany został przydatny i korzystny sposób wytwarzania BEM, który to sposób został zastosowany przy wytwarzaniu inhibitora reduktazy HMG CoA.
A zatem, przedmiotem obecnego wynalazku jest sposób wytwarzania kwasu (E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino]pirymidyn-5-ylo](3R,5S)-3,5-dihydroksy-hept-6-enowego) i/lub jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, określonych wzorem (IV)
1 w którym to wzorze R1 oznacza atom wodoru lub farmaceutycznie dopuszczalny kation, charakteryzujący się tym, że obejmuje następujące etapy:
(1) poddanie tlenku difenylo[4-(4-fluorofenylo)-6-izpropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino]pirymidyn-5-ylometylo]fosfiny o wzorze (III)
reakcji ze związkiem o wzorze (V)
2 1 2 w którym P1 i P2 oznaczają grupy zabezpieczające grupy hydroksylowe lub P1 i P2 razem wzięte 3 oznaczają grupę zabezpieczającą 1,3-diol, a P3 oznacza grupę zabezpieczającą grupę karboksylową, w odpowiednim rozpuszczalniku, w obecności mocnej zasady, w temperaturze w zakresie od -40 do -80°C, z wytworzeniem związku o wzorze (VI)
PL 218 518 B1 (2) odszczepienie grup zabezpieczających grupy hydroksylowe z produktu etapu (1);
(3) odszczepienie grupy zabezpieczającej grupę karboksylową z produktu etapu (2), w warun1 kach zasadowych, z wytworzeniem związku o wzorze (IV), w którym R1 oznacza farmaceutycznie dopuszczalny kation;
1 (4) ewentualnie neutralizacja, z wytworzeniem związku o wzorze (IV), w którym R1 oznacza 1 atom wodoru; i/lub ewentualnie poddanie konwersji do innego związku o wzorze (IV), w którym R1 oznacza farmaceutycznie dopuszczalny kation.
W korzystnym wykonaniu, w etapie (1) wytwarza się nowy półprodukt, (E)-(6-{2-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino]pirymidyn-5-ylo]winylo]-(4R,6S)-2,2-dimetylo-[1,3-dioksan-4-ylo)octan tert-butylu (BEM) o wzorze (I)
przez poddanie reakcji związku o wzorze (III) ze związkiem o wzorze (V), w którym P1 i P2 ra3 zem wzięte oznaczają acetonidową grupę zabezpieczającą, a P3 oznacza grupę tert-butylową, tj. ze związkiem o wzorze (II)
Korzystnie, reakcję w etapie (1) prowadzi się w temperaturze mieszaniny acetonu i stałego ditlenku węgla tj. około -75°C.
Korzystnie, jako mocną zasadę stosuje się bis(trimetylosililo)amidek sodu.
Korzystnie, reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku wybranym spośród tetrahydrofuranu, dimetoksyetanu i toluenu, oraz ich mieszanin.
Korzystnie, na równoważnik tlenku fosfiny stosuje się 1,0 do 1,2, np. 1,05 do 1,2, równoważnika zasady, a korzystniej 1,05 do 1,12 równoważnika zasady.
Korzystnie, na równoważnik tlenku fosfiny (DPPO) stosuje się 1,0 do 1,35 równoważnika 2-[(4R,6S)-6-formylo-2,2-dimetylo-1,3-dioksan-4-ylo]octanu tert-butylu (BFA), chociaż BFA może być obecny w dużym nadmiarze. Korzystniej, na równoważnik DPPO stosuje się 1,05 do 1,3 równoważnika BFA, a zwłaszcza 1,05 do 1,15 równoważnika BFA.
W zakres wynalazku wchodzi ponadto związek o wzorze (I), tj. (E)-(6-{2-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino]pirymidyn-5-ylo]winylo]-(4R,6S)-2,2-dimetylo[1,3-dioksan-4-ylo)octan tert-butylu (BEM), jak również związek o wzorze (III) tj. tlenek difenylo[4-(4-fIuorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino]pirymidyn-5-ylometylo]fosfiny (DPPO).
Jak wskazano powyżej, proces prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku lub mieszaninie rozpuszczalników, na przykład, eterowych lub aromatycznych rozpuszczalników lub ich mieszanin. Szczególnie odpowiednie rozpuszczalniki obejmują, tetrahydrofuran (THF), dimetoksyetan i toluen lub ich mieszaniny. Szczególnie korzystne są THF oraz THF i toluen.
PL 218 518 B1
Odpowiednie zasady do stosowania w sposobie obejmują, np. zasady amidowe, alkilometale i wodorki metali. Konkretne zasady obejmują, np. bis(trimetylosililo)amidek sodu, bis-(trimetylosililo)amidek potasu, bis(trimetylosililo)amidek litu, butylolit i wodorek sodu. Szczególnie korzystną zasadą jest np. bis(trimetylosililo)amidek sodu (NaHMDS).
Sposób wytwarzania BEM daje znacząco lepsze wydajności i jakość produktu w porównaniu z sytuacją, gdy stosuje się odpowiedni substrat, fosfonian dialkilowy (-PO(Oalkil)2), zamiast DPPO.
Substrat, DPPO, który jest kolejnym przedmiotem niniejszego wynalazku, można otrzymać jak opisano w przykładach poniżej, wychodząc od 2-amino-4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylopirymidyno-5-karboksylanu alkilowego, np. estru metylowego, który można otrzymać jak opisano w japońskim zgłoszeniu patentowym nr 06-256318, lub estru etylowego, który można otrzymać jak opisano w EPA 0521471. BFA można otrzymać jak opisano w EPA 0319847 (przykład 6).
W jednym z aspektów niniejszego wynalazku, związek o poniższym wzorze (IV)
1 w którym R1 oznacza atom wodoru lub farmaceutycznie dopuszczalny kation, wytwarza się sposobem, który obejmuje:
(1) reakcję DPPO z BFA w obecności mocnej zasady (jak opisano powyżej) z wytworzeniem
BEM;
(2) odszczepienie (acetonidowej) grupy zabezpieczającej diol (np. metodą kwasowej hydrolizy, takiej jak przy użyciu HCl w THF lub acetonitrylu); i (3) odszczepienie grupy estru tert-butylowego w warunkach zasadowych, z wytworzeniem 1 związku o wzorze (IV), w którym R1 oznacza farmaceutycznie dopuszczalny kation (np. przy użyciu roztworu wodorotlenku metalu w rozpuszczalniku polarnym, tak jak przy użyciu wodnego roztworu wodorotlenku sodu w etanolu lub acetonitrylu, z wytworzeniem soli sodowej);
1 ewentualnie dalsze zobojętnienie, z wytworzeniem związku o wzorze (IV), w którym R1 oznacza atom wodoru;
1 i/lub ewentualnie dalszą konwersję do innego związku o wzorze (IV), w którym R1 oznacza farmaceutycznie dopuszczalny kation (np. konwersję soli sodowej do soli wapniowej, przez działanie rozpuszczalną w wodzie solą wapnia, taką jak chlorek wapnia, w warunkach roztworu wodnego).
Odpowiednie warunki dla etapów (2), (3) i dalszych ewentualnych etapów są analogiczne lub takie same, jak ujawnione w EPA 0521471 i/lub EPA 0319847, które stanowią odnośniki dla niniejszego opisu. W celu wytworzenia soli wapniowej związku o wzorze (IV), jak przedstawiona na stronie 2, korzystnie prowadzi się etapy (2), (3) i konwersję do soli wapnia poprzez sól metyloaminy, jak opisano w przykładzie 7, którego etapy stanowią dalszy aspekt wynalazku.
Należy rozumieć, że w sposobach opisanych powyżej BFA można zastąpić związkiem o wzorze ogólnym V
OP’ OP5 o
OHC
OP (V) w którym P1 i P2 oznaczają grupy zabezpieczające alkohol, lub P1 i P2 razem wzięte oznaczają grupę zabezpieczającą 1,3-diol, taką jak opisana w EPA 0319847 i GB 2244705, które włącza się do 3 niniejszego opisu przez odniesienie, i P3 oznacza grupę zabezpieczającą kwas karboksylowy, np. (1-8C)alkil (taki, jak (1-4C)alkil), z wytworzeniem związku o wzorze (VI)
PL 218 518 B1
Związek o worze (VI) można przekształcić w środek przez rozszczepienie grup zabezpieczają3 cych alkohol lub diol i konwersję COOP3 do grupy COOH lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli. Takie ogólne procesy stanowią kolejne cechy obecnego wynalazku.
Wynalazek jest zilustrowany poniżej, ale nie ograniczony, następującymi przykładami.
Przykład wytwarzania 1
Wytwarzanie DPPO
Mieszaną mieszaninę 4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino]piramidyno-5-karboksylanu metylu (12,0 g) w toluenie (55 ml) schłodzono do -10°C i dodano wodorek diizobutyloglinu (50 ml 1,5M roztworu w toluenie) w czasie dwu godzin, utrzymując temperaturę poniżej 0°C. Po dodaniu, mieszaninę mieszano przez 30 minut w 0°C. Do mieszaniny dodano metanol (0,64 ml), utrzymując temperaturę 0°C. Następnie mieszaninę dodano w czasie dwóch godzin do mieszanej mieszaniny stężonego kwasu solnego (23,3 ml), wody (40,5 ml) i acetonitrylu (24 ml) w 40°C, utrzymując temperaturę mieszaniny 40°C. Po dodaniu, mieszaninę mieszano w 40°C przez dalsze 30 minut i następnie przedmuchano azotem (dla usunięcia izobutanu). Mieszaninę schłodzono do 20°C i odstawiono na 20 minut. Fazę organiczną oddzielono i przemyto mieszaniną stężonego kwasu solnego (0,7 ml) i wody (30 ml). Do fazy organicznej dodano acetonitryl (24 ml) i mieszaninę przemyto roztworem wodorowęglanu sodu (0,038 g) w wodzie (120 ml).
Fazę organiczną ogrzano do 40°C, a następnie od 40°C do 80°C, stosując przedmuchiwanie azotem. Mieszaninę zatężono przez destylację pod ciśnieniem atmosferycznym, zbierając 54 ml destylatu. Do zatężonego roztworu dodano acetonitryl (24 ml) oraz, z mieszaniem, tribromek fosforu (1,2 ml), utrzymując temperaturę mieszaniny 20°C. Po dodaniu, mieszaninę mieszano w 20°C przez 30 minut. Mieszaninę dodano do wody (36 ml) w czasie 30 minut, utrzymując temperaturę 20°C. Mieszaninę mieszano przez 5 minut i oddzielono fazę organiczną. Fazę organiczną przemyto roztworem wodorowęglanu sodu (0,027 g) w wodzie (36 ml), następnie wodą (36 ml). Fazę organiczną przedestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, aż zebrano 29 ml destylatów. Mieszaninę schłodzono do 60°C i dodano difenylofosfinin etylu (7,47 ml). Mieszaninę mieszano w 60°C przez 3 godziny, następnie ogrzewano do wrzenia. Dodano toluen (40 ml) i mieszaninę schłodzono do 0°C w czasie 2 godzin. Produkt zebrano przez filtrację, przemyto zimnym toluenem (10 ml) i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w 50°C, z wytworzeniem DPPO (14,66 g); 1HNMR (CDCI3, 270 MHz): 7,42 [m, 10H, P(C6Hs)2], 7,12 [m, 2H, Ar-H], 6,92 [m, 2H, Ar-H], 3,92 [d, 2H, CH2P], 3,51, 3,46 (2 x s, 6H, NCH3SO2CH3], 3,43 [hept., 1H, CH(CH3)2], 1,25 [d, 6H, CH(CH3)2]
4-(4-Fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino)pirymidyno-5-karboksylan metylu wytworzono, jak następuje:
Mieszaninę 2-amino-4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylopirymidyno-5-karboksylanu metylu (19,0 g), tert-pentanolanu sodu (22,95 g) i dimetoksyetanu (190 ml) mieszano przez 30 minut w temperaturze 25°C. Mieszaną mieszaninę schłodzono do -10°C i dodano kroplami chlorek metanosulfonylu (8,4 ml), utrzymując temperaturę mieszaniny -5°C. Po 20 minutach dodano siarczan dimetylu (8,1 ml) i mieszaninę pozostawiono do ogrzania do 25°C. Mieszaninę mieszano przez godzinę w 25°C i dodano roztwór tert-pentanolanu sodu (1,91 g) w dimetoksyetanie (10 ml). Mieszaninę mieszano przez godzinę w temperaturze 25°C. Dodano roztwór chlorku sodu (13,3 g) w wodzie (133 ml) i mieszaninę mieszano przez 10 minut w temperaturze 25°C. Mieszaninę pozostawiono do odstania przez 15 minut i niższą fazę wodną oddzielono i odrzucono. Wodę (38 ml) dodano do pozostałej mieszaniny i mieszaninę mieszano przez 30 minut w 25°C. Następnie mieszaninę ogrzano, otrzymując zupełny roztwór. Mieszaninę schłodzono powoli do 25°C w czasie jednej godziny. Mieszaninę schłodzono do 0°C,
PL 218 518 B1 mieszano przez godzinę i substancję stałą w zawiesinie zebrano przez odsączenie. Substancję stałą przemyto zimnym (0°C) roztworem mieszaniny 50:50 woda/dimetoksyetan (20 ml). Substancję stałą wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w 60°C, z wytworzeniem 4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-21
-[metylo(metylosulfonylo)amino]pirymidyno-5-karboksylanu metylu (19,35 g); 1HNMR (270 MHz, CDCI3): 7,69 (m, 2H), 7,14 (m, 2H), 3,71, 3,60, 3,51 (3 x s, 9H), 3,20 (m, 1H), 1,32 (d, 6H).
P r z y k ł a d 1
Mieszaninę DPPO (19,17 g) i THF (227 ml) ogrzewano krótko do 40°C do powstania przejrzystego roztworu, następnie odgazowano, stosując kolejno próżnię i azot (5 cykli). Mieszaninę zanurzono w łaźni aceton/CO2, chłodząc zawartość do -75°C. Do mieszaniny reakcyjnej dodano w czasie 10 minut z wkraplacza bis(trimetylosililo)amidek sodu (37,4 ml 1,0M roztworu w THF), z wyrównaniem ciśnienia, utrzymując temperaturę poniżej -74°C i tworząc czerwony roztwór anionu. Do mieszaniny przepuszczono przez wkraplacz THF (10 ml) i mieszaninę mieszano przez dalszą godzinę w temperaturze -76°C, otrzymując czerwoną zawiesinę. Do zawiesiny dodano w czasie 20 minut BFA (80 ml, ~13,5% wagowo roztworu) z wkraplacza, w porcjach, z wyrównaniem ciśnienia, utrzymując temperaturę poniżej -73°C. Do mieszaniny przepuszczono przez wkraplacz toluen (20 ml) i mieszaninę mieszano przez dalsze 15 minut w temperaturze -76°C. Chłodzącą łaźnię obniżono i zawiesinę pozostawiono do ogrzania do 10°C w czasie 1,5 godziny. Dodano, w jednej porcji, lodowaty kwas octowy (3,21 g) w wodzie (15 g), podnosząc temperaturę do 18°C i rozpuszczając wszystkie części stałe, po czym mieszaninę mieszano przez dalsze 5 minut.
Mieszaninę zatężono przez destylację pod ciśnieniem atmosferycznym (płaszcz 110°C) do 94°C, zbierając łącznie 274 ml destylatów. Stężoną mieszaninę schłodzono do 40°C, dodano wodę (40 ml) i mieszaninę mieszano przez 5 minut, następnie pozostawiono do odstania na 15 minut. Dolną fazę wodną odrzucono. Dodano wodorowęglan sodu (2,99 g) w wodzie (40 ml) i mieszaninę mieszano przez 5 minut, następnie pozostawiono do odstania przez 15 minut. Dolną fazę wodną odrzucono. Dodano wodę (30 ml) i mieszaninę mieszano przez 5 minut, następnie pozostawiono do odstania na 15 minut. Dolną fazę wodną odrzucono.
Fazę organiczną przeniesiono do aparatu destylacyjnego z toluenem (20 ml) i zatężono przez destylację pod ciśnieniem atmosferycznym (płaszcz 125-130°C) do temperatury 116°C zbierając 85 ml destylatów. Zastosowano obniżone ciśnienie (400-500 mbar) i zebrano dalsze 16,5 ml destylatów do temperatury 111°C. Ciśnienie przywrócono i stężoną mieszaninę pozostawiono do schłodzenia do 80°C. Dodano ciepły MeOH (140 ml, 50°C) z szybkim mieszaniem i całość pozostawiono do schłodzenia do 20°C na 30 minut, i w tym czasie wytrąciła się substancja stała. Zawiesinę schłodzono następnie do 2°C przez 30 minut i substancję stałą zebrano przez odsączenie na spieku i odessano do stanu tak suchego, jak to możliwe. Substancję stałą przemyto zimnym MeOH (60 ml, 2°C) i ponownie odessano do stanu tak suchego, jak to możliwe, następnie przeniesiono do pieca próżniowego i wysuszono przez noc (50°C, 200 mbar); otrzymując BEM (14,01 g, 67,7%).
1H NMR (CDCI3, 270 MHz) 7,65 [m, 2H, Ar-H], 7,09 [m, 2H, Ar-H], 6,52 [dd, 1H, ArCH=CH], 5,47 [dd, 1H, ArCH=CH], 3,57, 3,50 [2 x s, 6H, NCH3, SO2CH3], 3,38 [hept., 1H, Ar-CHMe2], 2,45, 2,30 [2 x dd, 2H, CH2CO2tBu], 1,55, 1,13 [dt, dd, 2H, acetonidowe CH2], 1,50, 1,40 [2 x s, 6H, acetonidowe C(CH3)2], 1,45 [s, 9H, CO2C(CH3)3], 1,27 [dd, 6H, ArCH(CH3)2]
P r z y k ł a d y 2-6
Prowadzono procedurę opisaną w przykładzie 1, stosując stosunki reagentów i temperatury podane w tablicy 1. W taki sposób otrzymano BEM z podanymi wydajnościami.
T a b e l a 1
| Masa DPPO | CL E O Φ 1- | Równoważniki NaHMDS | Równoważniki BFA | Wydajność BEM |
| 10,00 g | -75 | 1,12 | 1,20 | 69,2% |
| 18,12 g | -75 | 1,12 | 1,20 | 69,6% |
| 12,08 g | -75 | 1,06 | 1,26 | 72,8% |
| 19,17 g | -40 | 1,05 | 1,06 | 56,7% |
| 9,57 g | -90 | 1,05 | 1,10 | 72,0% |
| 9,57 g | -60 | 1,05 | 1,10 | 70,1% |
PL 218 518 B1
P r z y k ł a d 7
Mieszaninę BEM (5,0 g) i acetonitrylu (35 ml) mieszano w obojętnej atmosferze w 40°C. Do otrzymanego roztworu dodano w czasie 30 minut 0,02 M kwas solny (9,5 ml), utrzymując temperaturę 35°C do 42°C. Mieszaninę mieszano w 40°C przez 3 godziny, następnie schłodzono do 25°C. Dodano 1,0 M roztwór wodorotlenku sodu (9,5 ml), z mieszaniem w 25°C, i mieszaninę mieszano jeszcze przez godzinę w 25°C. Dodano chlorek sodu (4,7 g) i mieszaninę schłodzono do -5°C w czasie jednej godziny. W celu uzyskania pH od 3,4 do 4,0 dodano wystarczającą ilość roztworu 1M kwasu solnego (9,5 ml) i chlorku sodu (2,4 g) w -5°C i mieszaninę mieszano w tej temperaturze przez 5 minut. Mieszaninę pozostawiono do odstania na 10 minut w -5°C, z wytworzeniem dwu warstw. Niższą warstwę oddzielono i odrzucono. Do pozostałego roztworu dodano acetonitryl (65 ml) w -5°C i mieszaninę przesączono przez filtr. Dodano 40% roztwór metyloaminy w wodzie (1,1 ml) w -5°C i mieszaninę ogrzano do 30°C w czasie 40 minut i utrzymywano w tej temperaturze przez 90 minut. Następnie mieszaninę schłodzono do 0°C w czasie 40 minut i utrzymywano w tej temperaturze przez 90 minut. Otrzymaną substancję stałą zebrano przez odsączenie i przemyto acetonitrylem (2x 12 ml). Substancję stałą, która jest metyloami1+ nową solą związku o wzorze (IV) (R1 = MeNH3+), wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w 35°C (3,87 g). Do mieszaniny soli metyloaminowej (6,0 g) w odgazowanej wodzie (30 ml) dodano w 20°C, z mieszaniem, 8% wag./wag. wodny roztwór wodorotlenku sodu (5,44 ml) i mieszaninę mieszano przez godzinę. Mieszaninę przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w 40°C do zebrania 24 ml destylatu. Dodano wodę (24 ml) i mieszaninę ponownie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w 40°C do zebrania 24 ml destylatu. Wkroplono wodę (30 ml) i roztwór dihydratu chlorku wapnia (1,03 g) w wodzie (6 ml) w 20°C. Mieszaninę mieszano przez 45 minut i otrzymaną substancję stałą odsączono. Substancję stałą przemyto wodą (36 ml) i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w 40°C, z wytworzeniem soli wapniowej kwasu (E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino]pirymidyn-5-ylo](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-enowego.
Claims (9)
1. Sposób wytwarzania kwasu (E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino]pirymidyn-5-ylo]-(3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-enowego określonego wzorem (IV), i/lub jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
mienny tym, że obejmuje następujące etapy:
(1) poddanie tlenku difenylo[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino]pirymidyn-5-ylometylo]fosfiny o wzorze (III)
PL 218 518 B1 reakcji ze związkiem o wzorze (V)
1 2 1 2 w którym P1 i P2 oznaczają grupy zabezpieczające grupy hydroksylowe lub P1 i P2 razem wzięte 3 oznaczają grupę zabezpieczającą 1,3-diol, a P3 oznacza grupę zabezpieczającą grupę karboksylową, w odpowiednim rozpuszczalniku, w obecności mocnej zasady, w temperaturze w zakresie od -40 do -80°C, z wytworzeniem związku o wzorze (VI) (2) odszczepienie grup zabezpieczających grupy hydroksylowe z produktu etapu (1);
(3) odszczepienie grupy zabezpieczającej grupę karboksylową z produktu etapu (2), w warun1 kach zasadowych, z wytworzeniem związku o wzorze (IV), w którym R1 oznacza farmaceutycznie dopuszczalny kation;
1 (4) ewentualnie neutralizacja, z wytworzeniem związku o wzorze (IV), w którym R1 oznacza 1 atom wodoru; i/lub ewentualnie poddanie konwersji do innego związku o wzorze (IV), w którym R1 oznacza farmaceutycznie dopuszczalny kation.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w etapie (1), związek o wzorze (III) poddaje się 12 reakcji ze związkiem o wzorze (V), w którym P1 i P2 razem wzięte oznaczają acetonidową grupę za3 bezpieczającą, a P3 oznacza grupę tert-butylową, tj. ze związkiem ο wzorze (II) z wytworzeniem (E)-(6-{2-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino]pirymidyn-5-ylo]winylo]-(4R, 6S)-2,2-dimetylo[1,3dioksan-4-ylo)octanu tert-butylu (BEM) o wzorze (I)
PL 218 518 B1
3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że reakcję w etapie (I) prowadzi się w temperaturze -75°C.
4. Sposób według zastrz. 2 albo 3, znamienny tym, że jako mocną zasadę stosuje się bis(trimetylosililo)amidek sodu.
5. Sposób według zastrz. 2 albo 3, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku wybranym spośród tetrahydrofuranu, dimetoksyetanu i toluenu, oraz ich mieszanin.
6. Sposób według zastrz. 2-5, znamienny tym, że na równoważnik tlenku fosfiny stosuje się 1,0 do 1,2 równoważnika zasady.
7. Sposób według zastrz. 2-6, znamienny tym, że na równoważnik tlenku fosfiny stosuje się 1,0 do 1,35 równoważnika 2-[(4R,6S)-6-formylo-2,2-dimetylo-1,3-dioksan-4-ylo]octanu tert-butylu.
8. Związek, którym jest (E)-(6-{2-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)-amino]pirymidyn-5-ylo]-winylo]-(4R,6S)-2,2-dimetylo[1,3-dioksan-4-ylo)octan tert-butylu (BEM)
SO,CH.
OC(CH3)3 (I)
9. Związek, którym jest tlenek difenylo[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino]pirymidyn-5-ylo-metylo]fosfiny (DPPO) (III)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9903472.0A GB9903472D0 (en) | 1999-02-17 | 1999-02-17 | Chemical process |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL350185A1 PL350185A1 (en) | 2002-11-18 |
| PL218518B1 true PL218518B1 (pl) | 2014-12-31 |
Family
ID=10847843
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL350185A PL218518B1 (pl) | 1999-02-17 | 2000-02-15 | Sposób wytwarzania kwasu (E) -7-[4- (4 - fluorofenylo) - 6- izopropylo-2-[metylo (metylosulfonylo) amino] pirymidyn -5-ylo] (3R,5S) -3,5-dihydroksyhept-6-enowego i/lub jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli oraz stosowany półprodukt i substrat |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6844437B1 (pl) |
| EP (1) | EP1155015B1 (pl) |
| JP (3) | JP2003518474A (pl) |
| KR (1) | KR100648160B1 (pl) |
| CN (1) | CN1145625C (pl) |
| AR (1) | AR022600A1 (pl) |
| AT (1) | ATE415398T1 (pl) |
| AU (1) | AU760145B2 (pl) |
| BR (1) | BRPI0008301B8 (pl) |
| CA (1) | CA2362594C (pl) |
| CL (1) | CL2003002336A1 (pl) |
| CY (1) | CY1108733T1 (pl) |
| CZ (1) | CZ299844B6 (pl) |
| DE (1) | DE60040905D1 (pl) |
| DK (1) | DK1155015T3 (pl) |
| EE (2) | EE05531B1 (pl) |
| ES (1) | ES2316349T3 (pl) |
| GB (1) | GB9903472D0 (pl) |
| HK (1) | HK1041265B (pl) |
| HU (1) | HU229835B1 (pl) |
| IL (2) | IL144793A0 (pl) |
| IS (1) | IS2711B (pl) |
| MX (1) | MXPA01008235A (pl) |
| NO (1) | NO320739B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ513261A (pl) |
| PL (1) | PL218518B1 (pl) |
| PT (1) | PT1155015E (pl) |
| RU (1) | RU2243969C2 (pl) |
| SI (1) | SI1155015T1 (pl) |
| SK (1) | SK286988B6 (pl) |
| TR (2) | TR200401874T2 (pl) |
| TW (1) | TWI285202B (pl) |
| WO (1) | WO2000049014A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200106370B (pl) |
Families Citing this family (83)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE9902202D0 (sv) * | 1999-06-10 | 1999-06-10 | Astra Ab | Production of aggregates |
| GB0003305D0 (en) * | 2000-02-15 | 2000-04-05 | Zeneca Ltd | Pyrimidine derivatives |
| GB0011120D0 (en) * | 2000-05-09 | 2000-06-28 | Avecia Ltd | Process |
| NL1015744C2 (nl) | 2000-07-19 | 2002-01-22 | Dsm Nv | Werkwijze voor de bereiding van 2-(6-gesubstitueerde-1,3-dioxan-4-yl) azijnzuurderivaten. |
| EP1417180B1 (en) * | 2001-07-13 | 2006-12-27 | AstraZeneca UK Limited | Preparation of aminopyrimidine compounds |
| SK1402004A3 (sk) * | 2001-08-16 | 2005-01-03 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Spôsob prípravy vápenatých solí statinov |
| EP1323717A1 (en) * | 2001-12-27 | 2003-07-02 | Dsm N.V. | Process for the preparation of 2-(6-Substituted-1,3-Dioxane-4-yL) acetic acid derivatives |
| EP1375493A1 (en) | 2002-06-17 | 2004-01-02 | Dsm N.V. | Process for the preparation of an dioxane acetic acid ester |
| GB0218781D0 (en) * | 2002-08-13 | 2002-09-18 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| AU2003288443B2 (en) | 2002-12-16 | 2007-10-25 | Astrazeneka Uk Limited | Process for the preparation of pyrimidine compounds |
| GB0312896D0 (en) * | 2003-06-05 | 2003-07-09 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| WO2005023778A2 (en) | 2003-08-28 | 2005-03-17 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for preparation of rosuvastatin calcium |
| UY28501A1 (es) * | 2003-09-10 | 2005-04-29 | Astrazeneca Uk Ltd | Compuestos químicos |
| GB0321827D0 (en) * | 2003-09-18 | 2003-10-15 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
| GB0322552D0 (en) | 2003-09-26 | 2003-10-29 | Astrazeneca Uk Ltd | Therapeutic treatment |
| GB0324791D0 (en) * | 2003-10-24 | 2003-11-26 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| TW200526596A (en) * | 2003-11-24 | 2005-08-16 | Teva Pharma | Crystalline ammonium salts of rosuvastatin |
| CA2546894C (en) | 2003-12-02 | 2009-09-08 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Reference standard for characterization of rosuvastatin |
| US7241800B2 (en) | 2004-03-17 | 2007-07-10 | Mai De Ltd. | Anhydrous amorphous form of fluvastatin sodium |
| GB0406757D0 (en) | 2004-03-26 | 2004-04-28 | Avecia Ltd | Process and compounds |
| JP2007508379A (ja) | 2004-07-13 | 2007-04-05 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | Ｔｅｍｐｏ媒介型酸化段階を包含するロスバスタチンの調製方法 |
| GB0427491D0 (en) | 2004-12-16 | 2005-01-19 | Avecia Ltd | Process and compounds |
| GB0428328D0 (en) * | 2004-12-24 | 2005-02-02 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical process |
| CN100351240C (zh) * | 2005-01-19 | 2007-11-28 | 安徽省庆云医药化工有限公司 | 瑞舒伐他汀钙的合成方法 |
| TWI353981B (en) | 2005-02-22 | 2011-12-11 | Teva Pharma | Preparation of rosuvastatin |
| US20090124803A1 (en) * | 2005-03-22 | 2009-05-14 | Pandurang Balwant Deshpande | Process for preparation of rosuvastatin |
| EP1869005A1 (en) * | 2005-04-04 | 2007-12-26 | Unichem Laboratories Limited | Process for preparation of calcium salt of rosuvastatin |
| HU227120B1 (hu) * | 2005-05-26 | 2010-07-28 | Richter Gedeon Nyrt | Eljárás rosuvastatin kalciumsójának elõállítására új intermediereken keresztül |
| JP5146965B2 (ja) * | 2005-06-24 | 2013-02-20 | レツク・フアーマシユーテイカルズ・デー・デー | 不純物を含まない非晶質ロスバスタチンカルシウムの調製方法 |
| SI1915349T1 (sl) * | 2005-06-24 | 2016-05-31 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Postopek za pripravo čistega amorfnega rosuvastatin kalcija |
| GB0514078D0 (en) * | 2005-07-08 | 2005-08-17 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical process |
| EP1912953B1 (en) | 2005-07-28 | 2016-08-17 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Process for the synthesis of rosuvastatin calcium |
| JP2008515931A (ja) | 2005-08-16 | 2008-05-15 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | 結晶形ロスバスタチン中間体 |
| CN100352821C (zh) * | 2005-08-22 | 2007-12-05 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法 |
| CN100436428C (zh) * | 2005-08-22 | 2008-11-26 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 瑞舒伐他汀及其盐的制备方法 |
| WO2007125547A2 (en) * | 2006-05-03 | 2007-11-08 | Manne Satyanarayana Reddy | Novel process for statins and its pharmaceutically acceptable salts thereof |
| US8404841B2 (en) * | 2006-10-09 | 2013-03-26 | Msn Laboratories Limited | Process for the preparation of statins and their pharmaceutically acceptable salts thereof |
| EP2079712A2 (en) | 2006-10-31 | 2009-07-22 | Aurobindo Pharma Limited | An improved process for preparing rosuvastatin calcium |
| TW200831469A (en) * | 2006-12-01 | 2008-08-01 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical process |
| WO2008072078A1 (en) | 2006-12-13 | 2008-06-19 | Aurobindo Pharma Limited | An improved process for preparing rosuvastatin caclium |
| US8212035B2 (en) | 2007-02-08 | 2012-07-03 | Aurobindo Pharma Ltd. | Process for preparation of rosuvastatin calcium field of the invention |
| WO2008130678A2 (en) | 2007-04-18 | 2008-10-30 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Rosuvastatin intermediates and process for the preparation of rosuvastatin |
| JP2010533188A (ja) | 2007-07-12 | 2010-10-21 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | ロバスタチン中間体及びその製法 |
| CA2696381A1 (en) | 2007-08-28 | 2009-03-05 | Ratiopharm Gmbh | Process for preparing pentanoic diacid derivatives |
| CN101376647B (zh) * | 2007-08-31 | 2010-12-08 | 中山奕安泰医药科技有限公司 | 一种用于合成瑞舒伐他汀中间体及瑞舒伐他汀的合成方法 |
| WO2009143776A1 (zh) | 2008-05-27 | 2009-12-03 | 常州制药厂有限公司 | 瑞舒伐他汀钙盐的制备方法及其中间体 |
| EP2138165A1 (en) | 2008-06-27 | 2009-12-30 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Pharmaceutical composition comprising a statin |
| SI2309992T1 (en) | 2008-06-27 | 2018-03-30 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | A pharmaceutical composition comprising a statin |
| WO2010029561A1 (en) * | 2008-09-09 | 2010-03-18 | Biocon Limited | A process for preparation of rosuvastatin acetonide calcium |
| EP2350025A1 (en) * | 2008-09-30 | 2011-08-03 | Aurobindo Pharma Limited | An improved process for preparing pyrimidine propenaldehyde |
| CN102186869A (zh) * | 2008-10-20 | 2011-09-14 | 株式会社钟化 | 新嘧啶衍生物及HMG-CoA还原酶抑制剂中间体的制造方法 |
| EP2327682A1 (en) | 2009-10-29 | 2011-06-01 | KRKA, D.D., Novo Mesto | Use of amphiphilic compounds for controlled crystallization of statins and statin intermediates |
| SI2373609T1 (sl) | 2008-12-19 | 2013-12-31 | Krka, D.D., Novo Mesto | Uporaba amfifilnih spojin za kontrolirano kristalizacijo statinov in intermediatov statinov |
| KR20100080432A (ko) * | 2008-12-29 | 2010-07-08 | 한미약품 주식회사 | 스타틴 화합물의 신규 제조방법 및 이에 사용되는 벤조티아졸릴 술폰 화합물 |
| EA019995B1 (ru) | 2009-01-14 | 2014-07-30 | Крка, Товарна Здравил, Д.Д., Ново Место | Соль розувастатина, способ ее получения и способ получения фармацевтически приемлемой соли розувастатина |
| WO2010089770A2 (en) | 2009-01-19 | 2010-08-12 | Msn Laboratories Limited | Improved process for the preparation of highly pure (3r,5s)-7-[2-cyclopropyl-4-(4-fluorophenyl) quinolin-3-yl]-3,5-dihydroxy-6(e)-heptenoic acid and pharmaceutically acceptable salts thereof |
| KR101157314B1 (ko) * | 2009-06-05 | 2012-06-15 | 주식회사종근당 | 로수바스타틴의 신규한 제조방법, 이 제조에 유용한 중간체 화합물 및 그의 제조방법 |
| EP2526099B1 (en) | 2010-01-18 | 2016-03-30 | MSN Laboratories Limited | Improved process for the preparation of amide intermediates and their use thereof |
| WO2011104725A2 (en) | 2010-02-23 | 2011-09-01 | Cadila Healthcare Limited | Hmg-coa reductase inhibitors and process for the preparation thereof |
| WO2012011129A2 (en) * | 2010-07-22 | 2012-01-26 | Msn Laboratories Limited | Novel polymorph of bis[(e)-7-[4-(4-fluorophenyl)-6-iso-propyl-2-[methyl (methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3r,5s)-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid] calcium salt |
| WO2012073256A1 (en) | 2010-11-29 | 2012-06-07 | Cadila Healthcare Limited | Salts of rosuvastatin |
| CN103313983B (zh) * | 2011-01-18 | 2016-06-29 | 中化帝斯曼制药有限公司荷兰公司 | 在碱存在下制备他汀类化合物的方法 |
| US8865900B2 (en) | 2011-01-18 | 2014-10-21 | Dsm Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. | Methyltetrazole sulfides and sulfones |
| US9150562B2 (en) | 2011-01-18 | 2015-10-06 | Dsm Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. | Process for the preparation of diol sulfones |
| WO2012172564A1 (en) * | 2011-05-25 | 2012-12-20 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Process for preparation of rosuvastatin calcium |
| WO2013083718A1 (en) | 2011-12-09 | 2013-06-13 | Dsm Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. | Process for the preparation of a statin precursor |
| HUE032936T2 (en) | 2011-12-09 | 2017-11-28 | Dsm Sinochem Pharm Nl Bv | A method for producing thioprecursors of statins |
| KR20130087153A (ko) * | 2012-01-27 | 2013-08-06 | 코오롱생명과학 주식회사 | 로수바스타틴의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체 화합물 |
| CN103232398B (zh) * | 2012-04-28 | 2016-04-06 | 上海科州药物研发有限公司 | 一种瑞舒伐他汀氨基酸盐及其制备方法和应用 |
| KR101292743B1 (ko) * | 2012-05-17 | 2013-08-02 | (주) 에프엔지리서치 | 신규한 스타틴 중간체 및 이를 이용한 피타바스타틴, 로수바스타틴, 세리바스타틴 및 플루바스타틴의 제조 방법 |
| CN103864697A (zh) * | 2012-12-11 | 2014-06-18 | 润泽制药(苏州)有限公司 | 瑞舒伐中间体主链醇的制备方法 |
| WO2014108795A2 (en) | 2013-01-10 | 2014-07-17 | Aurobindo Pharma Limited | An improved process for the preparation of chiral diol sulfones and statins |
| CN103420919B (zh) * | 2013-08-22 | 2015-07-08 | 南京欧信医药技术有限公司 | 一种嘧啶类衍生物的合成方法 |
| WO2015037018A1 (en) * | 2013-09-14 | 2015-03-19 | Ind-Swift Laboratories Limited | Process for the preparation of rosuvastatin via novel intermediates |
| PT3115367T (pt) | 2014-03-07 | 2018-01-04 | Asymchem Laboratories Fuxin Co Ltd | Composto intermediário para preparar rosuvastatina cálcica e método para preparar rosuvastatina cálcica a partir deste |
| CN103936680B (zh) * | 2014-04-18 | 2016-08-24 | 润泽制药(苏州)有限公司 | 瑞舒伐他汀钙已知杂质的制备方法 |
| CN104788387A (zh) * | 2015-04-17 | 2015-07-22 | 浙江海森药业有限公司 | 高纯度瑞舒伐他汀钙的制备方法 |
| KR20160126700A (ko) | 2015-04-24 | 2016-11-02 | 미래파인켐 주식회사 | 스타틴의 중간체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 로수바스타틴의 제조방법 |
| CN105461636A (zh) * | 2015-12-30 | 2016-04-06 | 安徽美诺华药物化学有限公司 | 一种瑞舒伐他汀甲酯的合成方法 |
| CN106478518A (zh) * | 2016-09-27 | 2017-03-08 | 南通常佑药业科技有限公司 | 一种庚烯酸环戊酯衍生物的制备方法 |
| KR101953575B1 (ko) | 2016-10-24 | 2019-05-24 | 한양대학교 에리카산학협력단 | 스타틴계 고지혈증 치료제 합성을 위한 새로운 중간체 합성 및 이를 이용한 로수바스타틴 합성 공정 개발 |
| CN108997324A (zh) * | 2018-08-21 | 2018-12-14 | 南京欧信医药技术有限公司 | 瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法 |
| CN109651259B (zh) * | 2018-12-29 | 2020-05-19 | 浙江永太科技股份有限公司 | 一种瑞舒伐他汀钙关键中间体的纯化方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3741509A1 (de) | 1987-12-08 | 1989-06-22 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung optisch aktiver 3-desmethylmevalonsaeurederivate sowie zwischenprodukte |
| JP2648897B2 (ja) | 1991-07-01 | 1997-09-03 | 塩野義製薬株式会社 | ピリミジン誘導体 |
| FR2741620B1 (fr) | 1995-11-28 | 1997-12-26 | Oreal | Procede de preparation de composes a groupement beta-hydroxy -delta-lactone analogues de la (+) compactine et de la (+) mevinoline |
-
1999
- 1999-02-17 GB GBGB9903472.0A patent/GB9903472D0/en not_active Ceased
-
2000
- 2000-02-15 CN CNB008037043A patent/CN1145625C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-15 US US09/913,539 patent/US6844437B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-15 PL PL350185A patent/PL218518B1/pl unknown
- 2000-02-15 BR BRPI0008301A patent/BRPI0008301B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-02-15 KR KR1020017010439A patent/KR100648160B1/ko active IP Right Grant
- 2000-02-15 SI SI200031016T patent/SI1155015T1/sl unknown
- 2000-02-15 MX MXPA01008235A patent/MXPA01008235A/es active IP Right Grant
- 2000-02-15 CZ CZ20012930A patent/CZ299844B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-02-15 WO PCT/GB2000/000481 patent/WO2000049014A1/en active IP Right Grant
- 2000-02-15 IL IL14479300A patent/IL144793A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-02-15 EE EEP200900043A patent/EE05531B1/xx unknown
- 2000-02-15 RU RU2001125421/04A patent/RU2243969C2/ru active
- 2000-02-15 EE EEP200100430A patent/EE05150B1/xx unknown
- 2000-02-15 TR TR2004/01874T patent/TR200401874T2/xx unknown
- 2000-02-15 PT PT00903810T patent/PT1155015E/pt unknown
- 2000-02-15 ES ES00903810T patent/ES2316349T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-15 DE DE60040905T patent/DE60040905D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-15 HU HU0200301A patent/HU229835B1/hu unknown
- 2000-02-15 NZ NZ513261A patent/NZ513261A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-02-15 JP JP2000599753A patent/JP2003518474A/ja not_active Withdrawn
- 2000-02-15 AU AU25573/00A patent/AU760145B2/en not_active Expired
- 2000-02-15 CA CA002362594A patent/CA2362594C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-15 AR ARP000100642A patent/AR022600A1/es active IP Right Grant
- 2000-02-15 DK DK00903810T patent/DK1155015T3/da active
- 2000-02-15 TR TR2001/02360T patent/TR200102360T2/xx unknown
- 2000-02-15 AT AT00903810T patent/ATE415398T1/de active
- 2000-02-15 SK SK1183-2001A patent/SK286988B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-02-15 EP EP00903810A patent/EP1155015B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-10 TW TW089104365A patent/TWI285202B/zh not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-07-31 IS IS6029A patent/IS2711B/is unknown
- 2001-08-02 ZA ZA200106370A patent/ZA200106370B/xx unknown
- 2001-08-16 NO NO20013994A patent/NO320739B1/no not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-04-22 HK HK02103022.4A patent/HK1041265B/zh not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-07-02 US US10/610,700 patent/US6784171B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-11-12 CL CL200302336A patent/CL2003002336A1/es unknown
-
2004
- 2004-08-05 IL IL163375A patent/IL163375A/en not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-05-08 JP JP2007123108A patent/JP4130844B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2008
- 2008-03-17 JP JP2008067100A patent/JP2008255114A/ja active Pending
-
2009
- 2009-01-29 CY CY20091100107T patent/CY1108733T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL218518B1 (pl) | Sposób wytwarzania kwasu (E) -7-[4- (4 - fluorofenylo) - 6- izopropylo-2-[metylo (metylosulfonylo) amino] pirymidyn -5-ylo] (3R,5S) -3,5-dihydroksyhept-6-enowego i/lub jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli oraz stosowany półprodukt i substrat | |
| EP1263739B1 (en) | Crystalline salts of 7-¬4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-¬methyl(methylsulfonyl)amino pyrimidin-5-yl -(3r,5s)-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid | |
| KR101099934B1 (ko) | 로수바스타틴 칼슘염의 향상된 제조 | |
| BRPI0612851A2 (pt) | processos para a fabricação de um composto, e para formar um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e, composto | |
| MX2007007777A (es) | Proceso para preparar rosuvastatina. | |
| RU2001125421A (ru) | Способ получения трет-бутил(е)-(6-[2-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2- [метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]винил](4r,6s)-2,2- диметил[1,3]диоксан-4-ил]ацетата | |
| HU194810B (en) | Process for producing new 2-/alkoxy-methylene/-3,3-dialkoxy-propanonitril derivatives |