BRPI0612851A2 - processos para a fabricação de um composto, e para formar um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e, composto - Google Patents
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Abstract
PROCESSOS PARA A FABRICAçãO DE UM COMPOSTO, E PARA FORMAR UM COMPOSTO OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITáVEL DO MESMO, E, COMPOSTO Um processo para a fabricação de um composto da fórmula útil para a fabricação de rosuvastatina, por uma reação de aldol estereosseletiva é descrito. Novos intermediários e processos para fabricá-los também são descritos.
Description
"PROCESSOS PARA A FABRICAÇÃO DE UM COMPOSTO, E PARAFORMAR UM COMPOSTO OU UM SAL FARMACEUTICAMENTEACEITÁVEL DO MESMO, E, COMPOSTO"
Esta invenção diz respeito a um novo processo químico e maisparticularmente, esta diz respeito a um novo processo químico para afabricação de rosuvastatina e seus sais farmaceuticamente aceitáveis,especialmente rosuvastatina cálcica, também novos intermediários usados nodito processo e processos para a fabricação dos novos intermediários.
Rosuvastatina e seus sais farmaceuticamente aceitáveis sãoinibidores de HMG CoA redutase e tem uso no tratamento de, inter alia,hipercolesterolemia e dislipidemia mista. A rosuvastatina cálcica (Fórmula(A)) é comercializada sob a marca CRESTOR™. Pedido de Patente Européia,Publicação N0 (EPA) 0521471 divulga ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-diidroxiept-6-enóico (rosuvastatina) e seu sal de sódio e sal de cálcio (rosuvastatina
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Rosuvastatina e seus sais farmaceuticamente aceitáveis sãoobtidos neste pela condensação de (3R)-3-[(fórc-butildimetilsilil)óxi]-5-oxo-6-trifenilfosforanilideno hexanoato de metila com 4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-(N-metil-N-metanossulfonilamino)-5-pirimidinocarboxaldeído,seguido pela desproteção do grupo 3-hidróxi, redução assimétrica do grupo 5-oxo e hidrólise.Os outros processos para a preparação de rosuvastatina e seussais farmaceuticamente aceitáveis são descritos no WO 00/49014 e WO04/52867. O composto e seus sais farmaceuticamente aceitáveis são obtidosno WO 00/49104 pela reação de óxidò de difenil [4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-ilmetil] fosfina com 2-[(4R,6S)-6-formil-2,2-dimetil-l,3-dioxan-4-il} acetato de terc-butila napresença da base, seguido pela remoção de grupos de proteção. WO 04/52867divulga a condensação de l-ciano-(2S)-2-[(terc-butildimetilsilil)óxi-4-oxo-5-trifenilfosforanilideno pentano com 4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-(N-metil-N-metanossulfonilamino)-5-pirimidinocarboxaldeído, seguido peladesproteção, redução assimétrica do grupo 4-oxo e hidrólise.
Entretanto, existe uma necessidade contínua para identificarprocessos alternativos para a fabricação de rosuvastatina e seus saisfarmaceuticamente aceitáveis. Tais processos podem ser, por exemplo,quando comparados com os processos previamente conhecidos, maisconvenientes para o uso, mais adequados para a fabricação em grande escala,dão o produto em um rendimento melhor, reduzem o número de etapasenvolvidas, usam intermediários que são mais facilmente isolados, requeremtécnicas de purificação menos complexas, usam reagentes menos caros e/ousão mais ambientalmente amigável.
O WO 03/064382 descreve um processo para a fabricação decompostos de estatina, tais como, inter alia, pitavastatina e rosuvastatina, combase em uma reação de aldol assimétrica usando-se um catalisador de titânioquiral. O WO 03/42180 descreve um processo similar para a síntese depitavastatina.
Verificou-se agora um processo particularmente útil para apreparação de rosuvastatina e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, usando-se uma variante do processo no WO 03/064382 que observamos serparticularmente benéfico em termos de rendimento e/ou excessoenantiomérico do produto.
De acordo com um primeiro aspecto da invenção, é fornecidoum processo para a fabricação de um composto da fórmula (I)
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ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que compreende
a) reação de um composto da fórmula (II)
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em que cada R1 é independentemente selecionado de alquila (1-6C) e R éselecionado de alquila (1-6C), cicloalquila (3-6C) ou arilalquila (1-6C);com um composto da fórmula (III)
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na presença de um catalisador de titânio (IV) da fórmula (IV)
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(em que cada R é independentemente selecionado de alquila (1-6C) e aporção binaftila está na configuração S), um sal de haleto de metal alcalino euma amina, em um solvente inerte, para dar um composto da fórmula (V);
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b) redução do grupo ceto no composto da fórmula (V) para darum composto da fórmula (VI);
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c) remoção do grupo R para dar o composto da fórmula (I) ouum sal do mesmo;
opcionalmente seguido pela formação de um salfarmaceuticamente aceitável.
As condições adequadas para as reações são descritas abaixo.
Etapa a)
O uso do haleto de metal alcalino e a amina são acreditadas seressenciais para obter bom rendimento do excesso enantiomérico para estareação com o composto da fórmula (III).
A razão molar do aldeído da fórmula (III) e um composto dafórmula (II) inicialmente presente nas misturas de reação estáconvenientemente entre 1:1 e 1:6, tais como de 1:1 a 1:4, convenientementeentre 1:1,5 e 1:3, tais como 1:2.
A razão molar do catalisador de titânio (IV) da fórmula (IV) aoaldeído da fórmula (III) inicialmente presente na mistura de reação estáconvenientemente entre 0,01:1 e 0,15:1, tal como entre 0,01:1 e 0,05:1.A razão molar do haleto de metal alcalino para o aldeído dafórmula (III) inicialmente presente nas misturas de reação estáconvenientemente entre 0,03:1 a 1:1, particularmente entre 0,1:1 e 0.4:1. Aquantidade exata de haleto de metal alcalino a ser usada será entendida pelapessoa habilitada depende de qual amina é usada e/ou a quantidade docatalisador de titânio usado e/ou a concentração da solução de reação, asquantidades dadas acima são particularmente adequadas quando o haleto demetal alcalino é cloreto de lítio.
A razão molar da amina para o aldeído da fórmula (III)inicialmente presente na mistura de reação está convenientemente entre0,015:1 e 2:1, particularmente entre 0,5:1 e 1,5:1, preferivelmente cerca de1:1. A quantidade exata de amina a ser usada será entendida pela pessoahabilitada dependerá de qual amina será usada e/ou a quantidade docatalisador de titânio usada e/ou a quantidade de sal metálico usada e/ou aconcentração da solução de reação. As quantidades dadas acima sãoparticularmente adequadas quando a amina é TMEDA.
A reação pode ser realizada em um solvente aprótico polar, talcomo tetraidrofurano, éter dietílico ou dimetoxietano, preferivelmentetetraidrofurano. Uma combinação de solventes também pode ser usada.
A reação pode ser realizada em uma temperatura de cerca de0°C a cerca de 70°C, tal como de cerca de 10°C a cerca de 60°C epreferivelmente de cerca de 15°C a cerca de 30°C.
Um haleto de metal alcalino preferido é cloreto de lítio.
Uma amina preferida é Ν,Ν,Ν,Ν-tetrametiletilenodiamina(TMEDA). As aminas alternativas incluem DABCO (1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano), morfolina e Ν,Ν-dimetilpiperazina. Em umaspecto, as aminas preferidas são bidentadas.
Os exemplos de alquila (1-6C) incluem metila, etila, propila,isopropila e terc-butila. Os exemplos de cicloalquila (3-6C) incluemciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclo-hexila. Os exemplos dearilalquila (1-6C) incluem benzila.
Adequadamente cada grupo R1 é metila. Adequadamente R éselecionado de alquila (1-6C), particularmente R é etila.
Um composto da fórmula (II) pode ser preparado de acordocom os procedimentos descritos em W003/064382 e W003/42180 e em J.Am. Chem. Soc., 1993, p. 830.
Um composto da fórmula (IV) pode ser preparado de acordocom os procedimentos descritos em W003/064382 e W003/42180.
Um composto da fórmula (III) pode ser fabricado peloseguinte procedimento, como ilustrado nos Exemplos anexos e comomostrado no Esquema 1 abaixo.
Esquema 1
<formula>formula see original document page 7</formula>Será entendido que a presente invenção abrange o uso docomposto da fórmula (III) feito por qualquer método adequado e não é restritoàquele mostrado no esquema acima. Entretanto, acredita-se que a viamostrada no Esquema 1 seja nova e é fornecida como um outro aspectoindependente da invenção.
Em um outro aspecto da invenção, é fornecido um processopara a fabricação de um composto da fórmula (III) que compreende:
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i) formar um composto da fórmula (XI) a partir de umcomposto da fórmula (X) e
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ii) converter o composto da fórmula (X) ao composto dafórmula (III).
Adequadamente o composto da fórmula (XI) pode ser feito pelareação do composto da fórmula (X) com acrilonitrila na presença de umcatalisador de metal de transição, tal como um catalisador de paládio, tal comoPd[P(tBu)3]2 [pré-preparados ou gerados in-situ a partir de, por exemplobis(dibenzilidenoacetona)paládio(0) (Pd(dba)2) outris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (Pd2(dba)3) e tBu3PH-BF4]. Um catalisadorde transferência de fase, tal como brometo de tetrabutilamônio pode ser usado.Adequadamente, a conversão do composto da fórmula (XI) aocomposto da fórmula (ΠΙ) pode ser realizada por redução usando-se DIBAL(hidreto de diisobutilalumínio). Outros agentes de redução adequados incluem osseguintes e seus complexos: níquel de Raney (com uma fonte de H2), cloreto deestanho (II), trietilboroidreto de lítio, 9-sec-amil-9-boratabiciclo[3.3.1 Jnonanopotássico, hidreto de diisopropilalumínio, hidreto de lítio trietoxialumínio,hidreto de lítio dietoxialumínio, hidreto de sódio dietilalumínio, hidreto de lítioalumínio, hidreto de lítio tris(dialquilamino)alumínio e trialquilsilanos napresença de ácidos de Lewis apropriados.
Mais adequadamente, a conversão do composto da fórmula(XI) ao composto da fórmula (III) pode ser realizada por redução usando-seDIBAL, por exemplo em tolueno a < O0 C.
Outras condições adequadas para esta reação podem serencontradas nos exemplos anexos ou são bem conhecidos na técnica.
O composto da fórmula (III), isto é /ra«s-N-(4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-5-(3-oxoprop-1 -enil)pirimidin-2-il)-N-metilmetanossulfonamida éacreditado ser novo e é fornecido como um outro aspecto da invenção.
O composto da fórmula (VII), isto é 4-(4-fluorofenil)-6-isopropilpirimidin-2-ol é acreditado ser novo e é fornecido como um outroaspecto da invenção.
O composto da fórmula (VIII), isto é 5-bromo-4-(4-fluorofenil)-6-isopropilpirimidin-2-ol é acreditado ser novo e é fornecidocomo um outro aspecto da invenção.
O composto da fórmula (IX), isto é 5-bromo-2-cloro-4-(4-fluorofenil)-6-isopropilpirimidina é acreditado ser novo e é fornecido comoum outro aspecto da invenção.
O composto da fórmula (X), isto é N-(5-bromo-4-(4-fluorofenil)-6-isopropilpirimidin-2-il)-N-metilmetanossulfonamida éacreditado ser novo e é fornecido como um outro aspecto da invenção.O composto da fórmula (XI), isto é íra«5-N-(5-(2-cianovinil)-4-(4-fluorofenil)-6-isopropilpirimidin-2-il)-N-metilmetanossulfonamida éacreditado ser novo e é fornecido como um outro aspecto da invenção.
Um processo alternativo para a fabricação do composto dafórmula (III) é pela reação de um composto da fórmula (X) com uma espéciede boro vinílico apropriada.
Portanto, de acordo com um outro aspecto da invenção, éfornecido um processo para formar um composto da fórmula (III) (comodefinido anteriormente) que compreende
A) reação de um composto da fórmula (X) (como definidoanteriormente) com um boronato de vinila da fórmula (XII)
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em que BYx é selecionado de B(OH)2, B(OH)3", B(OH)2F", BX3" (em que X =halogênio), B(OR5)2, B(OR5)2F", B(OR5)2(OH)", B(OR6)(OR7)5B(OR6)(OR7)(OH)", B(OR6)(OR7)F", BR52, BR52OH" e BR5F";
R5 é selecionado de alquila (1-6C), cicloalquila (3-6C) earilalquila (1-6C);
R6 e R7 quando juntos formam uma ponte de alquileno comdois ou três carbonos entre os dois oxigênios aos quais estes estão ligados,opcionalmente substituídos por 1, 2, 3 ou 4 grupos metila ou fenila;
ou R6 e R7 quando juntos formam um anel de fenila;
e R é um grupo de proteção;
seguido pela desproteção para dar um composto da fórmula(XIII):
<formula>formula see original document page 10</formula>Β) oxidação do composto da fórmula (XIII) para dar ocomposto da fórmula (III).
Os valores adequados para R incluem grupos de proteçãohidróxi bem conhecidos e incluem por exemplo Si(R4)3 (em que cada R4 éindependentemente selecionado de alquila (1-6C)), tetraidropiranila, benzila,p-metoxibenzila, metoximetila (MOM) e benziloximetila (BOM).Preferivelmente OR não é um grupo éster.
Em um aspecto, R3 é Si(R4)3 (por exemplo trimetilsilila outertbutildimetilsilila). Em um outro aspecto R é tetraidropiranila.Adequadamente BYx é B(OR6)(ORt).
Os exemplos de B(OR6)(ORt) incluem:
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Em um aspecto, B(OR6)(ORy) é:
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Adequadamente a reação de (XII) com (X) pode ser realizadana presença de um catalisador de paládio, tal como cloreto de (l,l'-bis(di-ferc-butilfosfino)ferroceno)paládio(II). A reação pode ser realizada emacetonitrila e água, na presença da base, tal como carbonato de potássio.Alternativamente, a reação pode ser realizada na presença de fluoreto, ver, porexemplo J. Org. Chem., 1994, 59, 6095 a 6097.
Será estimado que para alguns valores de R3 (por exemploquando R3 é Si(R4)3, o grupo silila pode ser removido in situ durante a A).Quando R3 é tetraidropiranila, uma etapa separada pode ser requerida paradesproteger o éter alílico intermediário para dar o álcool (XIII); isto podeser realizado, por exemplo, pela hidrólise usando-se ácido clorídricoaquoso. Esta etapa de desproteção pode ser realizada sem isolamento doéter alílico intermediário, como ilustrado nos exemplos anexos. QuandoR3 é grupo />-metoxibenzila, este pode ser removido sob condiçõesoxidativas que oxidam simultaneamente o grupo hidróxi para dar umaldeído da fórmula (III).
Adequadamente a oxidação de (XIII) para dar (III) (Etapa B)pode ser realizada usando-se dióxido de manganês, por exemplo, em tolueno.Outras condições de oxidação bem conhecidas na técnica também podem serusadas, por exemplo, variações na oxidação de Swern, tal como deve seratingido usando-se cloro e sulfeto de dimetila.
Outras condições adequadas para estas reações podem serencontradas nos exemplos anexos.
O composto da fórmula (XIII), isto éfluorofenil)-5-(3-hidroxiprop-l-enil)-6-isopropilpirimidin-2-il)-N-metilmetanossulfonamida é acreditado ser novo e forma um outro aspecto dainvenção.
Etapa b)
A redução do grupo ceto no composto da fórmula (V) pode serrealizada na presença de um di(alquila inferior)metoxiborano, tal comodietilmetoxiborano ou dibutilmetoxiborano. Adequadamente, odietilmetoxiborano é usado. A reação é, no geral, realizada em um solventepolar, tal como tetraidrofurano ou um álcool, tal como metanol ou etanol ouuma mistura de tais solventes, por exemplo, uma mistura de tetraidrofurano emetanol.
O agente redutor é adequadamente um reagente de hidreto, talcomo boroidreto de sódio ou lítio, particularmente boroidreto de sódio.
A reação pode ser realizada em temperaturas reduzidas, talcomo cerca de -20°C a cerca de -100°C, particularmente cerca de -50°C acerca de -80°C.
As reduções de quiral similares são descritas no EP0521471.
Etapa c)
O grupo R no composto da fórmula (VI) pode ser removidopela hidrólise sob condições bem conhecidas na técnica, para a formaçãodo composto da fórmula (I) ou um sal do mesmo. Os tais sais podem sersais farmaceuticamente aceitáveis ou podem ser transformados em saisfarmaceuticamente aceitáveis. Por exemplo, R pode ser hidrolisado pelotratamento com hidróxido de sódio aquoso para formar o sal de sódio de (I).
Um sal farmaceuticamente aceitável adequado inclui, porexemplo, um sal de metal alcalino, por exemplo um sal de sódio ou depotássio, um sal de metal alcalino terroso, por exemplo, sal de cálcio ou demagnésio um sal de amônio ou um sal com uma base orgânica que produz umcátion fisiologicamente aceitável, por exemplo, com metilamina, etilamina,dimetilamina, trimetilamina, morfolina, dietanolamina, tris(2-hidroxietil)amina e tris(hidroximetil)metilamina.
O composto da fórmula (I) é comercializado como seu sal decálcio como descrito anteriormente. O sal de cálcio pode ser formadodiretamente como um produto da reação para remover o grupo R (porexemplo tratando-se o composto da fórmula (VI) com hidróxido de cálcioaquoso, ver pedido de patente US 2003/0114685) ou pelo tratamento de umsal alternativo do composto da fórmula (I), tal como o sal de sódio, com umasolução aquosa de uma fonte de cálcio adequada. As fontes de cálcioadequadas incluem cloreto de cálcio e acetato de cálcio. Isto é ilustrado noEsquema 2:Esquema 2
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As condições adequadas para a transformação do sal de sódiono sal de cálcio são descritos no EP0521471. Será estimado que o sal decálcio pode ser tratado novamente, se desejado a fim de obter um tamanho departícula diferente ou forma física diferente (tal como amorfo vs cristalino)pelo processo conhecido na técnica (ver por exemplo, Pedidos de PatenteInternacional W000/42024 e W02005/023779).
Em um outro aspecto da invenção, é fornecido um processoque compreende:a) reação de um composto da fórmula (II)
<formula>formula see original document page 15</formula>
em que cada R1 é independentemente selecionado de alquila (1-6C) e R éselecionado de alquila (1-6C), cicloalquila (3-6C) ou arilalquila (1-6C);com um composto da fórmula (III)
<formula>formula see original document page 15</formula>
na presença de um catalisador de titânio (IV) da fórmula (IV)
<formula>formula see original document page 15</formula>
(em que R é alquila (1-6C) e a porção binaftila está na configuração S), umsal de haleto de metal alcalino e uma amina, em um solvente inerte, para darum composto da fórmula (V);
<formula>formula see original document page 15</formula>
b) redução do grupo ceto no composto da fórmula (V) para darum composto da fórmula (VI).
As condições adequadas para as etapas a) e b) são comodescritas anteriormente.
Em um outro aspecto da invenção é fornecido um processopara a fabricação de um composto da fórmula (V)
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que compreende
reação de um composto da fórmula (II)
<formula>formula see original document page 16</formula>
em que cada R1 é independentemente selecionado de alquila (1-6C) e R éselecionado de alquila (1-6C), cicloalquila (3-6C) ou arilalquila (1-6C);com um composto da fórmula (III)
<formula>formula see original document page 16</formula>
na presença de um catalisador de titânio (IV) da fórmula (IV)
<formula>formula see original document page 16</formula>(em que R2 é alquila (1-6C) e a porção binaftila está na configuração S), umsal de haleto de metal alcalino e uma amina, em um solvente inerte.
As condições adequadas para esta reação são como descritasanteriormente para o processo a).
Em um outro aspecto da invenção é fornecido um processopara a fabricação de um composto da fórmula (VI) que compreende
a) formar um composto da fórmula (V) como anteriormentedescrito e que ainda compreende
b) redução do grupo ceto no composto da fórmula (V) para darum composto da fórmula (VI).
<formula>formula see original document page 17</formula>
De acordo com um outro aspecto da invenção, é fornecido umprocesso para formar um composto da fórmula (I) ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, que compreende
a) formar um composto da fórmula (V) e b) formar um compostoda fórmula (VI) como anteriormente descrito e que ainda compreende
c) remoção do grupo R para dar o composto da fórmula (I) ouum sal do mesmo;
opcionalmente seguido pela formação de um salfarmaceuticamente aceitável.
<formula>formula see original document page 17</formula>Sob certas condições, como ilustrado nos exemplos anexos, épossível realizar a redução do composto (V) ao composto (VI) e a conversãosubseqüente ao composto (I) ou um sal do mesmo, sem o isolamento docomposto intermediário (VI). Encaixando-se as duas reações em uma etapadesta maneira, deve ser esperado ser eficiente e eficaz em custo, contanto quea qualidade do produto não seja comprometida.
De acordo com um outro aspecto da invenção, é fornecido umprocesso para a formação de um composto da fórmula (I) ou um sal domesmo, em que as etapas b) e c) são realizadas sem o isolamento docomposto intermediário da fórmula (VI).
Exemplos
Nos seguintes exemplos não limitantes, a não ser queestabelecido de outra maneira:
(i) as evaporações foram realizadas pela evaporação rotativa avácuo e os procedimentos de trabalho foram realizados após a remoção dossólidos residuais, tais como agentes de secagem por filtração;
(ii) as operações foram realizadas em temperatura ambiente,que está na faixa de 18 a 250C e sob uma atmosfera de um gás inerte, talcomo argônio ou nitrogênio;
(iii) os rendimentos são dados para ilustração apenas e não sãonecessariamente o máximo atingível;
(iv) as estruturas dos produtos finais da Fórmula (I) foramconfirmadas pela ressonância magnética nuclear (no geral, próton) (RMN); osvalores de mudança de ressonância magnética de próton foram medidos naescala delta (com relação ao tetrametilsilano) e multiplicidades de pico sãomostrados como segue: s, singleto; d, dupleto; t, tripleto; m, multipleto; br,amplo; q, quarteto, quin, quinteto;
(v) os intermediários não foram, necessariamente,caracterizados totalmente e a pureza foi estimada por cromatografia decamada fina (TLC)5 ponto de fusão (Mp), cromatografia líquida de altodesempenho (HPLC), análise de infra-vermelho (IR) ou RMN;
(vi) A Purificação por cromatografia refere-se à cromatografiade coluna cintilante, em sílica, a não ser que estabelecido de outra maneira. Acromatografia de coluna foi, no geral, realizada usando-se cartuchos de sílicapré-empacotados (de 4 g até 400 g) tal como Biotage (Biotage UK Ltd,Hertford, Herts, UK), eluído usando-se uma bomba ou um sistema coletor defração.
(vii) Os dados de espectros de massa de alta resolução(HRMS) foram gerados usando-se um tempo Micromass LCT deespectrômetro de massa flight.
(viii) os dados de ponto de fusão foram, no geral, medidosusando-se Calorimetria de Varredura Diferencial (DSC) usando-se PerkinElmer Piris 1. Os valores cotados são temperatura de início.
A invenção será ilustrada pelos seguintes exemplos, em que asseguintes abreviações são usadas:
DIBAL hidreto de di-isobutil alumínio
DCM diclorometano
EtOAc acetato de etila
CDCI3 deuteroclorofórmio
DMF dimetilformamida
MTBE éter metil terc-butílico
Exemplo 1: ácido OR5S)-trans-l-( 4-(4-fluorofenin-6-isopropil-2-fN-metilmetilsulfonamido)pirimidin-5-il)-3,5-di-Mdroxiept-6-enóico, sal de cálcioSob uma atmosfera de nitrogênio, 7-(4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-(^-metilmetilsulfonamido)pmrrddin-5-il)-5-hidróxi-3-enoato de (S)-trans-eti\a (200 mg, 0,39 mmol) e metanol (0,67 ml) foramdissolvidos em 5 ml de tetraidrofurano e esfriado a -70°C. A esta solução foiadicionado dietilmetoxiborano (1 M em tetraidrofurano, 430 μΐ, 0,43 mmol) àsgotas por intermédio de uma seringa por 25 minutos. A solução amarela clararesultante foi agitada 30 minutos a -78°C, depois, boroidreto de sódio (16,3 mg,0,43 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada por duas horas a -78°, depois areação foi extinta com ácido acético (86 mg, 1,44 mmol) e deixado aquecer até atemperatura ambiente. A isto foi adicionado 2 ml de IM de NaOH aquosa e asolução resultante foi agitada por 90 minutos. Este foi então diluído com 5 ml deágua e 5 ml de tolueno, agitado 30 minutos, separado e concentrado aquoso avácuo para dar um óleo claro. O óleo foi dissolvido em 5 ml de água, aquecido a40°C, depois, cloreto de cálcio aquoso (0,93 M, 300 μΐ, 0,28 mmol) foiadicionado às gotas por intermédio de seringa. A pasta resultante foi esfriada atéa temperatura ambiente por 60 minutos, depois os sólidos foram coletados porintermédio da filtração com um 1 ml de lavagem de água. Os sólidos coletadosforam secados durante a noite sob vácuo para produzir ácido (3R,5S)-trans-7-(4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-(N-metilmetil-sulfonamido)pirimidin-5-il)-3,5-di-hidroxiept-6-enóico, sal de cálcio (122,6 g, 62% de rendimento) como um sólidocristalino branco. Os dados físicos foram idênticos ao padrão existente e seurelatório descritivo publicado.
7-(4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-(N-metilmetilsulfonamido)pirimidin-5-il)-3,5-di-hidroxiept-6-enoato de (3R,5S)-trans-eti\aSob uma atmosfera de nitrogênio, 7-(4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-(N-metilmetilsulfonamido)pirimidin-5-il)-5-hidróxi-3-oxoept-6-enoato de {S)-trans-Qtila (506 mg, 1,00 mmol) e metanol (1,7 ml) foramdissolvidos em 10 ml de tetraidrofurano e esfriado a -76°C. A esta solução foiadicionado dietilmetoxiborano (1,0 M em tetraidrofurano, 1,15 ml, 1,15mmol) às gotas por intermédio de uma seringa por 30 minutos. A soluçãoamarela clara resultante foi agitada 30 minutos a -75°C, depois, boroidreto desódio (43,5 mg, 1,15 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada por duashoras a -65°C, depois a reação foi extinta com ácido acético (224 μΐ, 3,75mmoles) e deixado aquecer até a temperatura ambiente. Este foi diluído com100 ml de éter metil terc-butílico e 20 ml de água, agitado vigorosamente por10 minutos, depois separado. A fase orgânica superior foi lavada com 20 mlde água, 20 ml de solução saturada aquosa de NaHCO3 e então com 20 ml deágua, depois concentrada a vácuo para dar um óleo claro, que foi purificadapela cromatografia Biotage (50:50 EtOAc/hexano) para produzir o produto dotítulo (182 mg, 36% de rendimento) como um sólido branco. IH RMN (400MHz) (CDCl3) δ: 1,27 (6 Η, d), 1,28 (3 Η, t), 2,45 (1 Η, s), 2,47 (1 Η, d), 3,37(1 Η, m), 3,52 (3 Η, s), 3,57 (3 Η, s), 3,58 (1 Η, br, s), 3,74 (1 H, br, s,), 4,19(2 H, q), 4,22 (1 H, m), 4,46 (1 H, m), 5,46 (1 H, dd), 6,64 (1 H, dd), 7,09 (220 H, dd), 7,65 (2 H, dd). Mp: 92-94°C. HRMS calculado para C24H32FN3O6S509,1996, encontrado 509,1999.
7-(4-f4-fluorofenil)-6-isopropil-2-('N-metilmetilsulfonamido)pirímidin-5-il)-5-hidróxi-3-oxoept-6-enoato de (S)-trans-Etila
<formula>formula see original document page 21</formula>
Sob uma atmosfera de nitrogênio, írara-N-(4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-5-(3-oxoprop-l-enil)pirimidin-2-il)-N-metilmetanossulfonamida (1,00g, 2.65 mmoles), (S)-(-)~ 1,1'-bi-(2-naftilóxi)(diisopropóxi)titânio (41,8 mg,0,093 mmol) e cloreto de lítio (40,2 mg, 0,94 mmol) foram dissolvidos emtetraidrofurano (15 ml) em temperatura ambiente. A solução foi agitada por 10minutos, depois Ν,Ν,Ν'Ν'-tetrametiletilenodiamina (397 μΐ, 2,51 mmoles) foiadicionado por intermédio de seringa, fazendo com que a solução mude devermelho para laranja. A esta solução foi adicionado l,3-bis(trimetilsilóxi)-l-etoxibuta-l,3-dieno (1,45 g, 5,30 mmoles) por intermédio de bomba de seringapor 1 hora. A mistura de reação foi agitada durante a noite em temperaturaambiente, depois extinta a 0°C com ácido trifluoroacético aquoso a 20% (2,5 ml)e deixado aquecer até a temperatura ambiente por 1 hora. A mistura foi esfriadaa 0°C, depois ácido fosfórico aquoso a 25% (4 ml) foi adicionado e a reação foideixava aquecer até a temperatura ambiente. Esta foi agitada por 1 hora, depoisdiluída com éter metil terc-butílico (50 ml). A mistura foi separada e a camadaaquosa foi extraída com éter metil ferobutílico (2x50 ml). As frações orgânicascombinadas foram lavadas com água (2 χ 100 ml), secadas (MgSO4) econcentradas a vácuo para dar um óleo amarelo claro. A purificação pelacromatografia (Cartucho Biotage, 40:60 EtOAc/hexano) deu o composto dotítulo (1,221 g, 91% de rendimento) com um óleo claro em 99,3% de excessoenantiomérico.
1H RMN (400 MHz; CDCl3) δ: 1,26 (6 Η, d), 1,28 (3 Η, t), 2,65 (1 Η, d), 2,66(1 Η, s), 2,89 (1 Η, br, s), 3,34 (1 H, m), 3,44 (2 H, s), 3,51 (3 H, s), 3,57 (3H, s), 4,21 (2 H, q), 4,65 (1 H, m), 5,45 (1 H, dd), 6,67 (1 H, dd), 7,11 (2 H,dd), 7,63 (2 H, dd).
HRMS calculado para C24H30FN3O6S 507,1839, encontrado 507,1870.(S)-(-)-1,1 '-bi-(2-naftilóxi)(diisopropóxi)titânioSob uma atmosfera de nitrogênio, (£)-(-)-l,l'-bi(2-naftol) (500mg, 1,74 mmol), tetraisopropóxido de titânio (500 μΐ, 1,69 mmol) e peneirasmoleculares de 4Â em pó (500 mg) foram colocados em suspensão emdiclorometano (25 ml) e agitado por uma hora em temperatura ambiente. Ossólidos foram filtrados e o filtrado concentrado a vácuo para fornecer (S)-(-)~1,1'-bi-(2-naftilóxi)(diisopropóxi)titânio (980 mg, 126% de rendimento)como um pó vermelho escuro que foi usado nas reações subseqüentes sempurificação adicional.4-(4-Fluorofenil)-6-isopropilpirimidin-2-ol
O reator usado para este experimento foi cuidadosamente secadorealizando-se uma destilação de tolueno antes do uso. Tolueno fresco (100 ml) eterc-butóxido de potássio (7,50 g, 64,8 mmoles) foram carregados ao recipiente eagitado para formar uma pasta. A mistura foi esfriada to -9°C e 3-metil-2-butanona (3,63 g, 41,7 mmoles) adicionada. A mistura foi aquecida a -5°C eagitada por 30 minutos. Etil-4-fluorobenzoato (6,25 g, 36,8 mmoles) foidissolvido em tolueno (4 ml) e adicionado por intermédio de uma seringa seguidopor a lavagem em linha de tolueno pequena (1 ml). A mistura foi agitada por 10minutos a 0°C, aquecida a 10°C e depois agitada nesta temperatura durante anoite. A pasta móvel foi aquecida a 25°C e ácido acético (4,4 ml) adicionado,seguido por água (37,5 ml). A mistura foi agitada cuidadosamente por 5 minutos edepois deixada repousar. A fase inferior foi escoada e descartada. Uma solução debiocarbonato de sódio a 5% (16 ml) foi carregada à fase superior, agitada for 5minutos e depois deixada repousar. A camada aquosa inferior foi escoada e a faseorgânica superior lavada duas vezes com água (5 ml).A solução de tolueno remanescente foi secada pela destilaçãoazeotrópica (submetendo-se ao refluxo com sifao de Dean-Stark no lugar) e asolução esfriada a 60°C. Uréia (5,1 g, 84,9 mmoles) e isopropanol (20 ml)foram carregados e agitados vigorosamente durante a adição de ácidoclorídrico (5 a 6 M em isopropanol, 32,3 ml, 183 mmoles). A solução foiaquecida a 80°C e agitada por 48,5 horas antes de carregar mais ácidoclorídrico em isopropanol (2 ml, 11 mmoles). Após um total de 112 horas a80°C, a mistura foi esfriada a 60°C e água (50 ml) adicionado. Após agitarpor 15 minutos, a mistura foi deixada repousar e a fase aquosa inferiorescoada e retida. A fase aquosa foi agitada e hidrogenocarbonato de sódio (6.9g) adicionado às porções até o pH = 7. O produto cristalizou-se a partir dasolução e foi entçao esfriado a 20°C. O sólido foi filtrado e lavado duas vezescom água (20 ml) e secado em um forno a vácuo a 50°C durante a noite. 4-(4-fluorofenil)-6-isopropilpirimidin-2-ol (4,92 g) foi isolado como um pó brancoem rendimento total de 56%; 1H RMN (400 MHz; CDCl3) 6: 1,41 (6 H, d),3,08 (1 H, m), 6,69 (1 H, s), 7,17 (2 H, dd), 8,14 (2 H, dd), 13,57 (1 H, br, s).Mp: 215-217°C. HRMS calculado para Ci3Hi3N2OF 232,1012, encontrado232,0963; usado na reação subseqüente sem purificação adicional.
5-Bromo-4-('4-fluorofenin-6-isopropilpirimidin-2-ol
<formula>formula see original document page 24</formula>
4-(4-Fluorofenil)-6-isopropilpirimidin-2-ol (8,00 g, 34,1mmol) foi carregado a um reator seguido por DMF (100 ml). A suspensão foiagitada, esfriada a -3°C e N-bromosuccinimida (6,25 g, 34,8 mmoles)adicionado. A mistura de reação foi aquecida a 20°C e agitada durante a noite.
Água (100 ml) foi carregada à mistura de reação e a mistura cristalina agitadapor 1 hora antes da filtração. O sólido isolado foi lavado duas vezes com água(25 ml) e o sólido secado em um forno a vácuo 50°C. 5-Bromo-4-(4-fluorofenil)-6-isopropilpirimidin-2-ol (10,45 g, 97% de rendimento) foiobtido como um sólido branco;
1H RMN (400 MHz; CDCl3) δ: 1,39 (6 Η, d), 3,57 (1 Η, m), 7,16 (2 Η, dd),7,66 (2 Η, dd).
Mp: Decompõe-se a 199°C. HRMS calculado para CnHi2N2OFBr 310,0117,encontrado 310,0116; usado na reação subseqüente sem purificação adicional.
5-Bromo-2-cloro-4-(4-fluorofenil)-6-isopropilpirimidina
<formula>formula see original document page 25</formula>
Cloreto de fosforila (5,00 ml, 53,8 mmoles) foi adicionado a 5-bromo-4-(4-fluorofenil)-6-isopropilpirimidin-2-ol (5,027 g, 15,28 mmoles) ea mistura de reação foi aquecida a uma temperatura interna de 90°C. Amistura foi então agitada por 150 minutos nesta temperatura, depois deixadaesfriar a 25°C. A mistura de reação foi extinta pela adição às gotas (com 30ml de enxágües de EtOAc) em uma mistura agitada de gelo (60 g), água (40ml) e bicarbonato de sódio (10 g). após a finalização da adição, bicarbonatode sódio (13 g) adicionado para garantir a neutralidade. A mistura foi entãoextraída com acetato de etila (4 χ 70 ml). As fases orgânicas foramcombinadas e secadas com sulfato de magnésio anidro. A solução foi filtradaatravés de uma almofada de terra diatomácea e concentrada a vácuo paraproduzir o composto do título (4,98 g, 99% de rendimento).
1H RMN (400 MHz; CDCl3) δ: 1,34 (6 Η, d), 3,64 (1 Η, m), 7,17 (2 Η, dd),7,73 (2 Η, dd).
Mp: 99-101 °C. HRMS calculado para C13H11N2FClBr 327.9778, encontrado327.9752; usado na reação subseqüente sem purificação adicional.N-(5-Bromo-4-(4-fluorofenil)-6-isopropilpirimidin-2-il)-N-metilmetanossulfonamida
<formula>formula see original document page 26</formula>
Hidreto de sódio (1,20 g, 30,0 mmoles, suspensão a 60% em óleomineral) foi lavada com hexano (2x10 ml) e DMF (50 ml) foi então adicionado,seguido por 5-bromo-2-cloro-4-(4-fluorofenil)-6-isopropilpirimidina (4,944 g,15,0 mmoles). A suspensão resultante foi esfriada a -1°C e N-metilmetanossulfonamida (2,585 g, 22,5 mmol) foi adicionado, lavado com DMF(10 ml). A mistura foi agitada por 17,5 horas, depois diluído com acetato de etila(80 ml), tolueno (100 ml) e água (120 ml). A fase orgânica foi separada e a faseaquosa foi extraída com uma mistura de acetato de etila (20 ml) e tolueno (30 ml).
As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água (2 χ 40 ml) e depoissalmoura (20 ml) e secado em sulfato de magnésio anidro. A solução foiconcentrado a vácuo (com 2 χ 20 ml de azeótropos de hexano) para produzir ocomposto do título (5,50 g, 91% de rendimento).
1H RMN (400 MHz; CDCl3) δ: 1,32 (6 Η, d), 3,49 (3 Η, s), 3,55 (3 Η, s), 3,63(1 Η, m), 7,16 (2 Η, dd), 7,77 (2 Η, dd). Mp: 122-125°C. HRMS calculadopara Ci3HnN3O2FSBr 401,0209, encontrado 401,0225; usado na reaçãosubseqüente sem purificação adicional.
trans-N-(5-(2-Cianovinil)-4-(4-fluorofenil)-6-isopropilpirimidin-2-il)-N-metilmetanossulfonamida
<formula>formula see original document page 26</formula>N-(5-Bromo-4-(4-fluorofenil)-6-isopropilpirimidin-2-il)-N-metilmetanossulfonamida (20,0 g, 49,72 mmol), brometo de tetra-N-butilamônio (3,24 g, 10 mmoles) e bis(trí-terc-butilfosfino)paládio(0) (1,48 g,2,89 mmoles) foram carregados a um frasco de fundo redondo de 500 ml. Ofrasco foi pulverizado por cinco minutos com nitrogênio, depois, tolueno (200ml), diciclo-hexilmetilamina (31,6 ml, 147 mmol), acrilonitrila (3,60 ml,54,67 mmol) foram adicionados por intermédio de seringa e a reação foiagitada. A solução âmbar resultante foi aquecida em um banho de óleo a 50°Cpor 7 horas, tempo durante o qual, um precipitado bege começou a se formar.
A reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, foi diluída com iso-hexano (200 ml), depois esfriada até -8°C. O precipitado foi coletado porfiltração e lavado com wo-hexano (4 χ 100 ml) para dar um produto bruto (31g úmidos) consistindo de trans isômero a 85% irregularmente. Ao produtobruto foi adicionado metanol (130 ml) e a suspensão resultante foi agitada emtemperatura ambiente por 30 minutos, depois esfriada a -8°C. os sólidoscristalinos brancos foram coletados por filtração e secados durante a noite emum forno a vácuo para dar o composto do título (13,1 g, 70% de rendimento)como um sólido cristalino branco.
1H RMN (400 MHz; CDCl3) δ: 1,32 (6 Η, d), 3,29 (1 Η, m), 3,51 (3 Η, s),3,58 (3 Η, s), 5,31 (1 Η, d), 7,18 (2 Η, dd), 7,49 (1 Η, d), 7,58 (2 Η, dd); Mp:134,5°C.
HRMS calculado para Ci8Hi9FN4O2S 374,1213, encontrado 374,1210.
^a^-N-(4-('4-Fluorofenil)-6-isopropil-5-(3-oxoprop-l-enil)pirimidin-2-il)-N-metilmetanossulfonamida
<formula>formula see original document page 27</formula>^ara-N-(5-(2-Cianovirül)-4-(4-fluorofeiiLl)-6-isopropil-pirirmdin-2-il)-N-metilmetanossulfonamida (12,83 g, 34,27 mmol) foi dissolvido emtolueno (750 ml) e esfriado a -9°C. A esta solução foi adicionado DIBAL (soluçãoa 20% em tolueno, 34 ml, 41,1 mmoles) em 45 minutos por intermédio de bombade seringa, mantendo uma temperatura interna abaixo de -6°C. Após a adiçãoestar completa, a reação foi deixada aquecer lentamente até a temperaturaambiente durante a noite e depois extinta com metanol (3 ml) seguido por 1 M deHCl (41,1 ml). A suspensão resultante foi filtrada e a camada aquosa inferior dofiltrado foi separada. A camada orgânica do filtrado foi tratada com 1 M de HCl(100 ml) e a suspensão resultante foi filtrada. As camadas foram separadas e acamada orgânica foi lavada com salmoura (125 ml), NaHCO3 aquoso saturado(125 ml) e água (125 ml), depois tratado com MgSO4 e Novit SX IG carbono,filtrado e a vácuo para dar 12 g de óleo amarelo. Este foi purificado porcromatografia (cartucho Biotage, 100% de DCM) para produzir o composto dotítulo (9,7 g, 76% de rendimento) como um sólido amorfo amarelo claro.
1H RMN (400 MHz; CDCl3) δ: 1,32 (6 Η, d), 3,39 (1 Η, m), 3,53 (3 Η, s), 3,60 (3Η, s), 6,22 (1 Η, dd), 7,15 (2 Η, dd), 7,52 (1 Η, d), 7,59 (2 Η, dd), 9,61 (1 Η, d);Mp: 86,5°C.
HRMS calculado para C18H20FN3O3S 377,1209, encontrado 377,1196.?mw1s'-N-(4-f4-Fluorofenil)-5-(3-hidroxiprop-l-enin-6-isopropil-pirimidin-2-iD-N-metilmetanossulfonamida
A uma solução na temperatura de cloreto de (l,l'-bis(di-fôrobutilfosfino)ferroceno)paládio(II) (162 mg, 0,249 mmol) e carbonato de potássio(10,3 g, 74,6 mmol) em acetonitrila (40 ml) e água (40 ml) foi adicionado trans-4,4,5,5-tetrametil-2-(3 -(tetraidro-2 H-piran-2-ilóxi)prop-1 -enil)-1,3,2-dioxaborolano (ver Synthesis, 2004, p. 1814-1820; 11,9 g (70% deconcentração), 31,1 mmoles) como uma solução em acetonitrila (35 ml) com umenxágüe de água (12,5 ml). A mistura foi agitada por 5 minutos, depois N-(5-bromo-4-(4-fluorofenil)-6-isopropilpirimidin-2-il)-N-metilmetanossulfonamida(10,0 g, 24,9 mmol) foi adicionado como um sólido branco seguido por água(12,5 ml). A reação foi aquecida até o refluxo ('Jl0C de temperatura interna) porcinco horas, depois deixada esfriar até a temperatura ambiente. Esta foi diluídacom MTBE (150 ml) e água (150 ml), separada e a camada orgânica foi lavadaduas vezes com água (50 ml) depois concentrada a vácuo, fornecendo 16 g deum óleo marrom. Este material foi dissolvido em 150 ml acetonitrila emtemperatura ambiente e 10 M de ácido clorídrico aquoso (3,0 ml, 30 mmoles) foiadicionado. A mistura resultante foi agitada por 45 minutos em temperaturaambiente, depois extinta com bicarbonato de sódio (2,52 g, 30 mmol). A misturafoi diluída com tolueno (150 ml) e água (150 ml), separada e a camada orgânicafoi lavada duas vezes com água (40 ml). A camada orgânica foi secada emsulfato de sódio, concentrada a vácuo e purificado por cromatografia (1:1 iso-hexano/EtOAc, 450 g de gel de sílica) para produzir o composto do título (8,29g, 72% de rendimento) como um óleo amarelo claro. 1H RMN (400 MHz)(CDCl3) δ: 1,27 (6 Η, d), 3,38 (1 Η, m), 3,51 (3 Η, s), 3,57 (3 Η, s), 4,20 (2 Η, d),5,65 (1 Η, ddd), 6,58 (1 Η, ddd), 7,09 (2 Η, dd), 7,59 (2 Η, dd). HRMS calculadopara C18H22FN3O3S 379,1366, encontrado 379,1392.
trans-N-(4-(4-Fluorofenil)-6-isopropil-5-(3-oxoprop-l-enil)pirimidin-2-in-N-metilmetanossulfonamida
<formula>formula see original document page 29</formula>
A uma solução na temperatura ambiente de trans-N-(4-(4-fluorofenil)-5-(3-hidroxiprop-1 -enil)-6-isopropilpirimidin-2-il)-N-metilmetanossulfonamida (1,81 g (95% de concentração), 4,53 mmoles) em25 ml de tolueno foi adicionado dióxido de manganês (10 g (85% deconcentração), 97,77 mmol). A suspensão resultante foi agitada por 18 horas,depois filtrada através de uma almofada de Celite com um enxágüe detolueno. Os solventes foram removidos a partir do filtrado a vácuo para dar ocomposto do título (1,33 g, 75% de rendimento) como um óleo amarelo que,rapidamente, tornou-se um sólido cristalino. 1H RMN (400 MHz) (CDCI3) δ:1,32 (6 Η, d), 3,39 (1 Η, m), 3,53 (3 Η, s), 3,60 (3 Η, s), 6,22 (1 Η, dd), 7,15(2 Η, dd), 7,52 (1 Η, d), 7,59 (2 Η, dd), 9,61 (1 Η, d). Mp: 86,5°C. HRMScalculado para C18H20FN3O3S 377.1209, encontrado 377.1196.
Claims (22)
1. Processo para a fabricação de um composto da fórmula (V) <formula>formula see original document page 31</formula> caracterizado pelo fato de que compreendea) reação de um composto da fórmula (II) <formula>formula see original document page 31</formula> em que cada R1 é independentemente selecionado de alquila (1-6C) e R éselecionado de alquila (1-6C), cicloalquila (3-6C) ou arilalquila (1-6C);com um composto da fórmula (III) <formula>formula see original document page 31</formula> na presença de um catalisador de titânio (IV) da fórmula (IV) <formula>formula see original document page 31</formula> (em que cada R é independentemente selecionado de alquila (1-6C) e aporção binaftila está na configuração S), um sal de haleto de metal alcalino euma amina, em um solvente inerte.
2. Processo para a fabricação de um composto da fórmula(VI), caracterizado pelo fato de compreender:a) formar um composto da fórmula (V) como definido nareivindicação 1 e que ainda compreendeb) redução do grupo ceto no composto da fórmula (V) para darum composto da fórmula (VI).
3. Processo para formar um composto da fórmula (I) ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de quecompreendea) formar um composto da fórmula (V) e b) formar umcomposto da fórmula (VI) como definido na reivindicação 2 e que aindacompreendec) remoção do grupo R para dar o composto da fórmula (I) ouum sal do mesmo;opcionalmente seguido pela formação de um salfarmaceuticamente aceitável,
4. Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizadopelo fato de que as etapas b) e c) são realizadas sem o isolamento docomposto intermediário da fórmula (VI).
5. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o haleto de metal alcalino é cloreto de lítio.
6. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, caracterizado pelo fato de que a amina é N5N5N5N-tetrametiletilenodiamina (TMEDA).
7. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, caracterizado pelo fato de que cada R1 é metila.
8. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato de que R é alquila (1-6C).
9. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula (I) éisolado como seu sal de cálcio.
10. Processo para a fabricação de um composto da fórmula(III) como definido na reivindicação I5 caracterizado pelo fato de quecompreende:<formula>formula see original document page 33</formula>i) formar um composto da fórmula (XI) a partir de umcomposto da fórmula (X)5 eii) converter o composto da fórmula (X) ao composto dafórmula (III).
11. Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizadopelo fato de que a etapa i) é realizada pela reação do composto (X) comacrilonitrila na presença de Pd[P(tBu)3]2.
12. Processo de acordo com a reivindicação 10 oureivindicação 11, caracterizado pelo fato de que a etapa ii) é realizada pelareação com DIBAL.
13. Processo para formar um composto da fórmula (III) (comodefinido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende:A) reação de um composto da fórmula (X) (como definido nareivindicação 8) com um boronato de vinila da fórmula (XII) <formula>formula see original document page 48</formula> em que BYx é selecionado de B(OH)2, B(OH)3", B(OH)2F", BX3" (em que X =halogênio), B(OR5)2, B(OR5)2F", B(OR5)2(OH)", B(OR6)(OR7)5B(OR6)(OR7)(OH)", B(OR6)(OR7)F", BR52, BR52OH" e BR5F";R5 é selecionado de alquila (1-6C), cicloalquila (3-6C) ouarilalquila (1-6C); <formula>formula see original document page 48</formula> ReR quando juntos formam uma ponte de alquileno comdois ou três carbonos entre os dois oxigênios aos quais estes estão ligados,opcionalmente substituídos por 1, 2, 3 ou 4 grupos metila ou fenila; <formula>formula see original document page 48</formula> ou R e R quando juntos formam um anel de fenila;e R é um grupo de proteção;seguido pela desproteção para dar um composto da fórmula (XIII): <formula>formula see original document page 48</formula>eΒ) oxidação do composto da fórmula (XIII) para dar ocomposto da fórmula (III).
14. Processo de acordo com a reivindicação 13, caracterizadopelo fato de que R é tetraidropiranila.
15. Processo de acordo com a reivindicação 13 oureivindicação 14, caracterizado pelo fato de que o BYx é B(OR6)(ORt).
16. Composto, caracterizado pelo fato de ser trans-N-(4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-5-(3-oxoprop-1 -enil)pirimidin-2-il)-N-metilmetanossulfonamida.
17. Composto, caracterizado pelo fato de ser 4-(4-fluorofenil)-6-isopropilpirimidin-2-ol.
18. Composto, caracterizado pelo fato de ser 5-bromo-4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-pirimidin-2-ol.
19. Composto, caracterizado pelo fato de ser 5-bromo-2-cloro-4-(4-fluorofenil)-6-isopropilpirimidina.
20. Composto, caracterizado pelo fato de ser N-(5-bromo-4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-pirimidin-2-il)-N-metilmetanossulfonamida.
21. Composto, caracterizado pelo fato de ser trans-N-(5-(2-cianovinil)-4-(4-fluorofenil)-6-isopropilpirimidin-2-il)-N-metilmetanossulfonamida.
22. Composto, caracterizado pelo fato de ser trans-N-(4-(4-fluorofenil)-5-(3-hidroxiprop-l-enil)-6-isopropilpirimidin-2-il)-N-metilmetanossulfonamida.
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