MX2008000362A - Proceso para la elaboracion de rosuvastatina e intermediarios. - Google Patents
Proceso para la elaboracion de rosuvastatina e intermediarios.Info
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Abstract
Se describe un proceso para la elaboracion de un compuesto de formula (V), util para elaborar rosuvastatina, por medio de una reaccion del aldol estereoselectivo. Tambien se describen intermediarios de novedad y procesos para elaborarlos.
Description
'ROCESO PARA LA ELABORACIÓN DE ROSUVASTATfl STER EDIARIOS
íescripción de la Invención
Esía invención se refiere a un proceso químico de novedad, y más parlicularmenle se refiere a un proceso químico de novedad para la elaboración de rosuvasíafina y sus sales farmacéuíicamenle aceplables, especialmeníe calcio de rosuvasíaíina, así como los iníermediarios de novedad usados en el proceso y a procesos para la elaboración de los iníermediarios de novedad.
Rosuvastatina y sus sales farmacéuíicamenle acepíables son inhibidores de la HMG CoA reductasa y tienen uso en el tratamiento de, entre otros, hipercolesterolemia y dislipidemia mezclada. El calcio de rosuvastatina (fórmula (A)) se vende bajo la marca CRESTOR TM La Solicitud de Patente Europea,
Publicación No. (EPA) 0521471 describe el ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[meíil(meíilsulfonil)amíno]pirimidin-5-il] (3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico (rosuvasíatina) y su sal de sodio y sal de calcio (calcio de rosuvasíaíina, ilusírado abajo) y un proceso para su preparación.
Rosuvastatina y sus sales farmacéuticamente aceptables son obtenidas en la presente por la condensación de metil (3R)-3-[(terc-b uti Idimeti lsilil)oxi]-5-oxo-6-t rife nilf osf o ran ¡lid eno hexanoato con 4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-(N-metil-N-metansulfonilamino)-5-p¡rimid¡nacarboxaldehído, seguido por la desprotección del grupo 3-hidroxi, la reducción asimétrica del grupo 5-oxo e hidrólisis. Oíros procesos para la preparación de rosuvaslatina y sus sales farmacéuticamente aceptables se describen en WO 00/49014 y WO 04/52867. El compuesío y sus sales farmacéuticameníe aceplables son obtenidos en WO 00/49104 por la reacción del ó?ido difenil[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-ilmelil] fosfina con terc-butil-2-[(4R,6S)-6-form¡l-2,2-dimetil-1 ,3-dioxan-4-il}aceíato en presencia de una base, seguido por el retiro de grupos de protección. El WO 04/52867 describe la condensación 1-ciano-(2S)-2-[(terc-butildimetilsilil)o?i-4-o?o-5-trifenilfosforanilideno
penlano con 4-(4-fluorofenil)-6-ísopropil-2-(N-metíl-N-metansulfonilamino)-5-pirimidinacarbo?aldehído, seguido por la desprotección, la reducción asimétrica del grupo 4-o?o e hidrólisis. Al menos hay una necesidad de continuación para identificar los procesos alternativos para la elaboración de rosuvastatina y sus sales farmacéuticameníe aceplables. Tales procesos pueden, por ejemplo, cuando son comparados a los procesos previamente conocidos, ser más convenieníes de uíilizar, ser más convenienles para la elaboración a gran escala, proporcionar el produelo en una producción mejor, reducir el número de eíapas implicadas, utilizar los iníermediarios que se aislan más fácilmenle, requerir lécnicas menos complejas de purificación, usar reaclivos menos costosos y/o que sean ambientalmente amigables. El WO 03/064382 describe un proceso para la elaboración de compuestos de estatina por ejemplo, eníre oíros, piíavastalina y rosuvasíaíina, basados en una reacción asiméírica del aldol usando un caíalizador de liíanio quiral. El WO 03/42180 describe un proceso similar para la síníesis de piíavasíaíina. Ahora hemos descubierío un proceso paríicularmente úíil para preparar rosuvaslalina y sus sales farmacéuíicamenle aceplables, usando una variante del proceso en el WO 03/064382 que hemos encontrado que es particularmente beneficiosa en términos de producción y/o exceso enantiomérico del producto.
Según un primer aspecío de la invención, se proporciona un proceso para la elaboración de un compueslo de fórmula (I)
(1) o una sal farmacéulicamenle aceptable del mismo, que comprende a) la reacción de un compuesto de fórmula (II)
(DI) en donde cada R1 se selecciona independieníemente de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y R se selecciona de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o arilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono; con un compuesto de fórmula (lll)
(OOS)
en presencia de un catalizador de titanio (IV) de fórmula (IV)
(IV) (en donde cada R2 se selecciona independientemente de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y la porción de binaftilo esíá en la configuración-S), una sal de haluro alcalina-metálica y una amina, en un solvente inerte, para dar un compuesto de fórmula (V);
b) la reducción del grupo ceto en el compuesto de fórmula (V) para dar un compuesto de fórmula (VI);
y
c) el retiro del grupo R para dar el compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo; seguido opcionalmente por la formación de una sal farmacéuticamente aceptable. Las condiciones convenientes para las reacciones se describen abajo. Etapa a) El uso del haluro alcalino-metálico y la amina se cree que es esencial para obtener una buena producción y el exceso enantiomérico para esta reacción con el compueslo de fórmula
(lll). La relación molar del aldehido de fórmula (lll) y de un compuesto de fórmula (II) presente inicialmente en las mezclas de reacción está convenientemenle entre 1:1 y 1:6, lal como de 1:1 a 1:4, convenientemenle entre 1:1.5 y 1:3, tal como 1:2. La relación molar del catalizador de titanio (IV) de fórmula
(IV) al aldehido de fórmula (lll) presente ¡nicialmente en la mezcla de reacción está convenientemenle entre 0.01:1 y 0.15:1, por ejemplo entre 0.01:1 y 0.05:1. La relación molar del haluro alcalino-metálico al aldehido de fórmula (lll) presente ¡nicialmente en las mezclas de reacción eslá convenientemente entre 0.03:1 a 1:1, particularmente entre
0.1:1 y 0.4:1. La cantidad e?acta de haluro alcalino-metálico que se utilizará será entendida por el e?perlo que dependerá de cual amina se uti liza y/o la cantidad del catalizador de titanio usado,
y/o la concentración de la solución de reacción. Las cantidades dadas arriba son particularmente convenientes cuando el haluro alcalino-metálico es cloruro de litio. La relación molar de la amina al aldehido de fórmula (lll) presente inicialmente en la mezcla de reacción está convenientemente entre 0.015:1 y 2:1, particularmente eníre 0.5:1 y 1.5:1, preferiblemente de aproximadamente 1:1. La caníidad e?acla de amina que se utilizará será eníendida por la persona e?perla que dependerá de que amina se utiliza y/o de la cantidad de caíalizador de titanio usado y/o de la cantidad de sal de metal usada y/o la concentración de la solución de reacción. Las cantidades dadas arriba son particularmente convenientes cuando la amina es TMEDA. La reacción se puede realizar en un solvente aprótico polar, tal como tetrahidrofurano, dietiléter o dimetoxieíano, preferiblemeníe íetrahidrofurano. Una combinación de solventes puede también ser utilizada. La reacción se puede realizar a una temperaíura de apro?imadameníe 0o C a aproximadamenle 70°C, por ejemplo apro?imadamente 10°C a apro?imadamente 60°C y preferiblemente de apro?imadamente 15°C a apro?imadamente
30°C. Un haluro alcalino-metálico preferido es cloruro de litio. Una amina preferida es N,N,N,N-tetrameíileíilendiamina (TMEDA). Las aminas alternativas incluyen DABCO (1,4-
diazabiciclo[2.2.2]octano), morfolina y N,N-d¡metilpiperazina. En un aspecto las aminas preferidas son bidentadas. Ejemplos de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ¡ncluyen metilo, etilo, propílo, isopropilo y terc-butilo. Ejemplos de cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohe?ilo. Los ejemplos de arilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono incluyen bencilo. Convenientemente cada 1 grupo R1 es metilo. R se selecciona convenientemenle de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, particularmente R es etilo. Un compuesto de fórmula (II) se puede preparar según los procedimientos descritos en WO03/064382 y WO03/42180, y en J. Am. Chem. Soc, 1993, p. 830. Un compuesto de fórmula (IV) se puede preparar según los procedimientos descritos en WO03/064382 y WO03/42180. Un compuesto de fórmula (lll) se puede hacer por el procedimiento siguiente, según lo ¡lustrado en los ejemplos ane?os y según lo mostrado en el esquema de reacción 1 abajo.
POCI,
Bu4NBr Pd[P(tBu)3]2 acrilonitrilo
Esquema de reacción 1
Se entenderá que la presente invención comprende el uso del compuesto de fórmula (lll) hecho por cualquier método convenieníe y no eslá restringida a lo mostrado en el esquema de reacción anterior. Sin embargo la ruta moslrada en el esquema de reacción 1 se cree que es de novedad y se proporciona como otro aspecto independiente de la invención. En un aspecío adicional de la invención, se proporciona un proceso para la elaboración de un compuesío de fórmula (lll) que comprende:
(110) i) formando un compuesto de fórmula (XI) a partir de un compuesto de fórmula (X); y
ii) convirtiendo el compuesto de fórmula (X) al compuesto de fórmula (lll). El compuesto de fórmula (XI) puede ser hecho convenieníemenle reaccionando el compuesto de fórmula (X) con acrilonitrilo en presencia de un caíalizador de melal de transición, tal como un catalizador de paladio, tal como Pd[P(íBu)3]2 [pre-preparado o generado in silu de, por ejemplo b¡s(dibencilidenacetona)paladio(0) (Pd(dba)2) o
Iris(dibencílidenacetona)dipaladio(0) (Pd2(dba)3) y tBU3PH BF4]. Un catalizador de transferencia de fase, íal como bromuro de íetrabutilamonio puede ser utilizado.
Convenientemente, la conversión del compuesío de fórmula (XI) al compueslo de fórmula (lll) se puede realizar por reducción usando DIBAL (hidruro de diisobutílaluminio). Otros agentes de reducción convenientes ¡ncluyen los siguienles y complejos de los mismos: Níquel de Raney (con una fuente de H2), estaño(ll)cloro, írieíilborohidruro de litio, potasio 9-sec-amil-9-boratabiciclo[3.3.1]nonano, hidruro de diisopropilaluminio, hidruro de trieto?íaluminio de litio, hidruro de dieto?ialuminio de litio, hidruro de dietilaluminio de sodio, hidruro aluminio de litio, hidruros de tris(dialquilamino)aluminio de liíio, y trialquilsilanos en presencia de ácidos de Lewis apropiados. Más convenientemente, la conversión del compuesto de fórmula (XI) al compuesto de fórmula (lll) se puede realizar por reducción usando DIBAL, por ejemplo en tolueno a < 0°C. Otras condiciones convenientes para estas reacciones se pueden encontrar en los ejemplos ane?os, o son bien conocidas en la técnica. El compuesto de fórmula (lll), es decir, trans-N-(4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-5-(3-o?oprop-1-enil)pirimidin-2-il)-N-metilmetansulfonamida se cree que es de novedad y se proporciona como otro aspecto más de la invención. El compuesto de fórmula (Vil), es decir, 4-(4-fluorofenil)-6-isopropilpirimidin-2-ol se cree que es de novedad y se proporciona como otro aspecto más de la invención. El compuesto de fórmula (VIII), es decir, 5-bromo-4-(4-
fluorofenil)-6-isopropilpir¡mid¡n-2-ol se cree que es de novedad y se proporciona como otro aspecío más de la invención. El compueslo de fórmula (IX), es decir, 5-bromo-2-cloro-4-(4-fluorofeníl)-6-isoprop¡lpirimidína se cree que es de novedad y se proporciona como otro aspecto más de la invención. El compuesto de fórmula (X), es decir, N-(5-bromo-4-(4-fluorofenil)-6-isopropilpirimidin-2-il)-N-met¡lmetansulfonamida se cree que es de novedad y se proporciona como otro aspecto más de la invención. El compuesto de fórmula (XI), es decir, trans-N-(5-(2-cianovinil)-4-(4-fluorofenil)-6-isopropilpirimidín-2-il)-N-metilmetansulfonamida se cree que es de novedad y se proporciona como otro aspecto más de la invención. Un proceso alternativo para hacer el compuesto de fórmula (lll) es por la reacción de un compuesto de fórmula (X) con una especie de boro vinílico apropiada. Por lo tanto según un aspecto adicional de la invención, se proporciona un proceso para formar un compuesto de fórmula (lll) que comprende (según lo arriba definido) A) la reacción de un compuesto de fórmula (X) (según lo arriba definido) con un boronato de vinilo de fórmula (XII)
(Xli) en donde BYX es seleccionado de B(OH)2, B(OH)3", B(OH)2F", BX:
(en donde X = halógeno), B(OR5)2, B(OR5)2F", B(OR5)2(OH)", B(OR6)(OR7), B(OR6)(OR7)(OH)', B(OR6)(OR7)F", BR52, BR52OH- y BR5F"; R5 se selecciona de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono y arilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R6 y R7 juntos forman un puente de alquileno de dos o tres carbonos entre los dos o?ígenos a los cuales están unidos, sustituidos opcionalmente por 1, 2, 3 ó 4 grupos metilo o fenilo; o R6 y R7 juntos forman un anillo fenilo; y R3 es un grupo de protección; seguido por la desprotección para dar un compuesto de fórmula (XIII):
(XIII)
B) la o?idación del compuesto de fórmula (XIII) para dar el compuesto de fórmula (III). Los valores convenientes para R3 incluyen grupos de protección hidro?i bien conocidos, e incluyen por ejemplo Si(R4)3 (en donde cada R4 se selecciona independieníemente de alquilo
de 1 a 6 álomos de carbono), tetrahidropiranilo, bencilo, p-meto?ibencilo, meto?imetil (MOM) y bencilo?imetilo (BOM). Preferiblemente OR3 no es un grupo éster. En un aspecío, R3 es Si(R )3 (por ejemplo trimeti Isi lilo , o tercbutildimetilsililo). En otro aspecto R3 es tetrahidropiranilo. Convenientemente BYX es B(OR6)(OR7). Los ejemplos de B(OR6)(OR7) ¡ncluyen:
En un aspecto, B(OR6)(OR7) es:
La reacción de (XII) con (X) se puede realizar convenieníemenle en presencia de un catalizador de paladio tal como (1,1 '-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno)paladio(ll)cloruro. La reacción se puede realizar en acetonitrilo y agua, en presencia de una base, tal como carbonato de potasio. Alternativamente, la reacción se puede realizar en presencia de fluoruro, considerar
por ejemplo J. Org. Chem., 1994, 59, 6095-6097. Será apreciado que para algunos valores de R3 (por ejemplo cuando R3 es Si(R )3, el grupo sililo se puede eliminar in situ durante la etapa A). Cuando R3 es tetrahidropiranilo, un paso separado se puede requerir para desproteger el éter alílico intermediario para dar el alcohol (XIII); esto se puede realizar por ejemplo por hidrólisis usando ácido clorhídrico acuoso. Esíe paso de desproíección se puede realizar sin el aislamienlo del éter alílico intermediario, según lo ilustrado en los ejemplos ane?os. Cuando R3 es un grupo p-meto?ibencilo, puede ser eliminado bajo condiciones o?idalivas que o?iden simultáneamente al grupo hidro?i para dar un aldehido de fórmula (lll). Convenientemente la o?idación de (XIII) para dar (lll) (etapa B) se puede realizar usando dió?ido de manganeso, por ejemplo en tolueno. Otras condiciones de o?idación bien conocidas en la técnica pueden también utilizarse, por ejemplo las variaciones en la o?idación de Swern, por ejemplo serían alcanzadas usando cloro y dimetilsulfuro. Otras condiciones convenientes para estas reacciones se pueden encontrar en los ejemplos ane?os.
El compuesto de fórmula (XIII), es decir, trans-N-(4-(4-fluorofenil)-5-(3-hidro?iprop-1-enil)-6-isopropilpírimidin-2-il)-N-metilmetansulfonamida se cree que es de novedad y forma un aspecto adicional de la invención.
Etapa b) La reducción del grupo ceto en el compuesto de fórmula (V) se puede realizar en la presencia de un di(alquilo inferior)meto?iborano, tal como dietilmeto?iborano o dibutilmetoxiborano. El dietilmeto?iborano se utiliza convenientemente. La reacción se realiza generalmente en un solveníe polar, lal como tetrahidrofurano o un alcohol tal como metanol o etanol, o una mezcla de tales solventes, por ejemplo una mezcla de tetrahidrofurano y metanol. El agente de reducción convenientemente es un reactivo de hidruro tal como borohidruro de sodio o litio, parlicularmente borohidruro de sodio. La reacción se puede realizar a íemperaluras reducidas, lales como apro?imadamenle -20°C a apro?imadamente -100°C, particularmente de apro?imadamente -50°C a apro?imadamente
-80°C. Reducciones quirales similares se describen en EP0521471. Etapa c) El grupo R en el compuesto de fórmula (VI) se puede eliminar por hidrólisis bajo condiciones bien conocidas en la íécnica, para formar el compuesío de fórmula (I), o una sal del mismo. Tales sales pueden ser sales farmacéulicamente-aceptables, o se pueden transformar en sales farmacéutícamente-aceptables. Por ejemplo, R se puede hidrolízar por el traíamienlo
con hidró?ido de sodio acuoso para formar la sal del sodio de (I).
Una sal farmacéuticamente aceptable conveniente incluye, por ejemplo, una sal alcalina-metálica, por ejemplo una sal de sodio o potasio, una sal metálica alcalinotérrea, por ejemplo, sal de calcio o magnesio, una sal de amonio o una sal con una base orgánica que produzca un catión fisiológicamente-aceptable, por ejemplo con metilamina, etilamina, dimelílamina, trimetilamina, morfolina, dietanolamina, íris(2-hidro?ieíil)amina y tris(hidro?imetil)metilamina. El compuesto de fórmula (I) se elabora como su sal de calcio según lo descrito arriba. La sal de calcio se puede formar directamente como un producto de la reacción para eliminar el grupo R (por ejemplo tratando el compuesío de fórmula (VI) con hidró?ido de calcio acuoso, vea solícilud de patente de E.E.U.U. 2003/0114685) o tratando una sal alternativa del compuesío de fórmula (I), íal como la sal de sodio, con una solución acuosa de una fuente de calcio conveniente. Las fuentes de calcio convenientes incluyen cloruro de calcio y acetato de calcio. Esto se ilustra en el esquema de reacción 2:
(VI) eg CaCI2 Ca2+
Esquema de reacción 2 Las condiciones convenientes para la transformación de la sal de sodio a la sal de calcio se describen en EP0521471. Será apreciado que la sal de calcio resultante puede ser retirada si se desea para obtener una tamaño de partícula diferente, o forma física diferente (tal como amorfa contra cristalina) por los procesos conocidos en la técnica (véase por ejemplo solicitudes de patente internacional WO00/42024 y WO2005/023779). En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un proceso para la manufactura de un compuesto de fórmula (VI)
(VI) que comprende:
a) la reacción de un compuesto de fórmula (II)
(DI) en donde cada R1 se selecciona independientemeníe de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y R se selecciona de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o arilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono; con un compuesto de fórmula (lll)
(ggg en presencia de un catalizador de tiíanio (IV) de fórmula (IV)
(en donde R2 es alquilo de 1 a 6 áíomos de carbono y la porción binaff ilo está en la configuración S), una sal de haluro de meíal alcalino y un solveníe inerle, para dar un compuesío de fórmula (V);
(V) y b) la reducción del grupo ceío en el compuesío de fórmula (V) para dar un compuesío de fórmula (VI); Las condiciones para las eíapas a) y b) son como se describe en la présenle anleriormente. En un aspecto adicional de la invención se proporciona un proceso para la elaboración de un compuesto de fórmula (V)
(V) que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (II)
(DD) en donde cada R1 es independientemente seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y R es seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o arilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
con un compuesío de fórmula (lll)
(111) en presencia de un catalizador de titanio (IV) de fórmula (IV)
(IV) (en donde cada R2 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y la porción binaftilo está en la configuración S), una sal de haluro de meíal alcalino y una amina, en un solvenle inerte. Las condiciones adecuadas para esta reacción son como se describen en la presente anteriormenle para el proceso a). En un aspecto adicional de la invención se proporciona un proceso para la elaboración de un compuesío de fórmula (VI) que comprende a) formar un compuesto de fórmula (V) como se describe en la presente anteriormente; y que adicionalmente comprende b) la reducción del grupo ceto en el compuesto de fórmula (V) para dar un compuesto de fórmula (VI).
(VI) De acuerdo a un aspecto adicional de la invención, se proporciona un proceso para formar un compuesto de fórmula (I) o de una sal farmacéuticamente aceptable dei mismo, que comprende a) formar un compuesto de fórmula (V) y b) formar un compuesto de fórmula (VI) como se describe en la presente anteriormente; y que adicionalmente comprende c) la eliminación del grupo R para dar el compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo; opcionalmente seguido por la formación de una sal farmacéuticamente aceptable.
(1) Bajo ciertas condiciones, como se ilusíra en los ejemplos ane?os, es posible realizar la reducción del compuesto (V) al
compueslo (VI) y la conversión subsiguiente al compuesto (I) o a una sal del mismo, sin aislamiento del compuesto intermediario (VI). Resumiendo las dos reacciones en una etapa de esta manera se espera ser eficiente y rentable, con tal que la calidad del producto no se comprometa. De acuerdo a un aspecto adicional de la invención, se proporciona un proceso para la formación de un compuesto de fórmula (I) o de una sal del mismo, en donde las etapas b) y c) se realizan sin aislamiento del compuesto intermediario de fórmula (VI). Ejemplos En los siguientes ejemplos no limitaníes, a menos que se indique de otra manera: (i) las evaporaciones se realizaron mediante evaporación giratoria in vacuo y los procedimientos de írabajo se realizaron después de eliminar los sólidos residuales lal como agentes de secado por filtración; (ii) las operaciones se realizaron a temperatura ambiente, estando en el intervalo de 18-25°C y bajo una atmósfera de un gas inerte tal como argón o nitrógeno; (iii) los rendimientos se dan para ilustración solamente y no son necesariamenle el má?imo alcanzable; (iv) las estructuras de los productos finales de fórmula (I) se confirmaron por resonancia magnética nuclear (RMN) (generalmente protón); los valores del cambio químico de la
resonancia magnética de protón se midieron en la escala delta (con relación a tetrametílsilano) y las multiplicidades máximos se muestran como sigue: s, singlete; d, doblete; í, triplete; m, multiplete; br, amplio; q, cuarteto, quin, quinteto; (v) los intermediarios necesariamente no se caracterizaron completamente y la pureza se determinó mediante cromatografía en capa fina (TLC), punto de fusión (Mp), cromatografía líquida de alto rendimiento (CLAR), infrarrojo (IR) o análisis de RMN; (vi) la purificación mediante cromatografía generalmente se refiere a la cromatografía en columna instaníánea, en sílice a menos que se indique lo contrario. La cromatografía en columna se realizó generalmente usando cariuchos de sílice preempaquelados (de 4 g hasta 400 g) tal como Biotage (Biotage UK Ltd, Hertford, Herís, Reino Unido), se eluyeron ulilizando una bomba y sistema recolector de fracción. (vii) los datos del Espectro de Masa de Resolución Alia (HRMS) se generaron usando un espectrómetro de masa de tiempo de vuelo de Micromass LCT. (viii) los datos del punto de fusión se midieron generalmente usando un Differential Scanning Calorimetry (DSC) que utiliza un Perkin Elmer Pyris 1. Los valores cotizados son la temperatura de inicio. La invención será ilustrada por los siguientes ejemplos, en los cuales se utilizan las siguientes abreviaturas: DIBAL hidruro de di-ísobutilaluminio
DCM diclorometano EtOAc etilacetato CDCl 3 deuterocloroformo DMF dimetilformamida MTBE terc-butilmetiléter de metilo Ejemplo 1: ácido (3R.§S)-trans-7-(4-f4-lFluo?roffec t-DSo piropo l
2-(N-me1i:iBmetilsul1Fo?pamida)piri?pp?idn?p?-S-il -3,5- ñl ñd opil?®p(_:-@-enoico, sal d® calcio
Bajo una atmósfera de nitrógeno, se disolvieron 7-(4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-(N-melilmeíilsulfonamida)pirimidin-5-il)-5-hidro?i-3-oxohepl-6-enoalo de (S)-rrans-eíílo (200 mg, 0.39 mmol) y metanol (0.67 ml) en 5 ml de telrahidrofurano y se enfrió a -70°C. A esla solución se agregó díeíilmeto?iborano (1 M en tetrahidrofurano, 430 µl, 0,43 mmol) gota a gota vía una jeringa durante 25 minutos. La solución de color amarillo pálido resultanle se agitó 30 minutos a -78°C, después se agregó borohidruro de sodio (16.3 mg, 0.43 mmol). La mezcla se agitó durante dos horas a -78°, después se enfrió rápidamente la reacción con ácido acéíico (86 mg, 1.44 mmol) y se dejó calentar a temperatura ambiente. A esto se agregó 2 ml de NaOH 1M
acuoso, y la solución resultante se agitó duraníe 90 minulos. Esto después se diluyó con 5 ml de agua y 5 ml de tolueno, se agitó 30 minutos, se separó, y concentrado acuoso in vacuo para dar aceite pálido. El aceite se disolvió en 5 ml de agua, se calentó a 40°C, después se agregó cloruro de calcio acuoso (0.93 M, 300 µl, 0.28 mmol) gota a gota vía una jeringa. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambieníe duranle 60 minuíos, después se recoleclaron los sólidos vía filtración con 1 ml de lavado con agua. Los sólidos recolectados se secaron durante la noche bajo vacío para producir ácido (3R,5S)-trans-7-(4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-(N-metilmetilsulfonamida)pirimidin-5-il)-3,5-dihidro?ihept-6-enoico, sal de calcio (122,6 g, 62% rendimiento) como un sólido cristalino de color blanco. Los datos físicos fueron idénticos al estándar e?istente y a su descripción publicada. 7-(4-(4-fByo ofepil)-8-isopropil-2-(N°meftilmefti]@yltfonamñda) pin?TBBdi?p)-§-il -3,5-dilh?idroxi[h?epft°6-enoaftQ de (3R, 5S)-trs¡ mis-etilo
Bajo una atmósfera de nitrógeno, se disolvieron 7-(4-(4 fluorofenil)-6-¡sopropil-2-(N-metilmetilsulfonamida)pirimidin-5-¡l)-
5-hidro?i-3-oxohept-6-enoato de (S)-írans-etil (506 mg, 1.00 mmol) y metanol (1.7 ml) en 10 ml de tetrahidrofurano y se enfrió a -76°C. A esta solución se agregó dietilmeto?iborano (1.0 M en el telrahidrofurano, 1.15 ml, 1.15 mmol) gota a gota vía una jeringa durante 30 minutos. La solución de color amarillo pálido resultante se agitó 30 minutos a -75°C, después se agregó borohidruro de sodio (43.5 mg, 1.15 mmol). La reacción se agitó durante dos horas a -65°C, después la reacción se enfrió rápidamente con ácido acético (224 µl, 3.75 mmol) y se dejó calentar a temperatura ambiente. Se diluyó con 100 ml de terc-butiléter de metilo y 20 ml de agua, se agitó vigorosamente durante 10 minutos, después se separó. La fase orgánica superior lavó con 20 ml de agua, 20 ml de solución de NaHCO3 acuoso saturado, y después con 20 ml de agua, después se concentró in vacuo para dar un aceite pálido, que se purificó mediante cromatografía de Biotage (50:50 EtOAc/he?ano) para producir el producto de título (182 mg, 36% rendimiento) como un sólido de color blanco. 1H-RMN (400MHz) (CDCI3) d: 1.27 (6H, d), 1.28 (3H, l), 2.45 (1H, s), 2.47 (1H, d), 3.37 (1H, m), 3.52 (3H, s), 3.57 (3H, s), 3.58 (1H, s amplio), 3.74 (1H, s amplio), 4.19 (2H, q), 4.22 (1H, m), 4.46 (1H, m), 5.46 (1H, dd), 6.64 (1H, dd), 7.09 (2H, dd), 7.65 (2H, dd). Pf: 92-94°C. HRMS calculado para C24H32FN3?6S 509.1996, encontrado 509.1999. 7-(4"(4-fB orof®niD)-6-isopropil-2-(N-m®lHBm®ft5lsylifQna?pp?ñdal, pipmodi?p)-§-iQ-5-lhidrox¡"3-oxo[h®pfr-6-®noafto d® (S -¡?yaws°Et_:?B
Bajo una atmósfera de nitrógeno, se disolvieron frans-N-(4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-5-(3-oxoprop-1-enil)pirimidin-2-il)-N-metilmetansulfonamida (1.00 g, 2.65 mmol), (S)-(-)-1 ,1 '-bi-(2-naftilo?i)(diisopropo?i)titanio (41.8 mg, 0.093 mmol), y cloruro de litio (40.2 mg, 0.94 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml) a temperatura ambiente. La solución se agitó durante 10 minutos, después se agregó N,N,N'N'-tetrametiletilenediamina (397 µl, 2.51 mmol) vía una jeringa, haciendo que la solución cambie de rojo a naranja. A esta solución se agregó 1 ,3-bis(trimetilsilo?¡)-1 -eto?ibuta-1 ,3-dieno (1.45 g, 5.30 mmol) vía la bomba de jeringa durante 1 hora. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente, después se enfrió rápidamente a 0°C con 20% de ácido trifluoracético acuoso (2.5 ml) y dejó calentar a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se enfrió a 0°C, después se agregó 25% de ácido fosfórico acuoso (4 ml) y la reacción se dejó calentar a temperaíura ambieníe. Se agiló duraníe 1 hora, después se diluyó con lerc-buliléíer de metilo (50 ml). La mezcla se separó, y la capa acuosa se e?írajo con íerc-buliléíer de metilo (2 ? 50). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 ? 100 ml), se secaron (MgSO4), y
concenlraron in vacuo para dar un aceite de color amarillo claro.
La purificación mediante cromatografía (cartucho de Biotage,
40:60 EtOAc/he?ano) dio el compuesío de íííulo (1.221 g, 91% rendimienío) como un aceile pálido en 99.3% de e?ceso enanliomérico. 1H-RMN (400MHz; CDCI3) d: 1.26 (6H, d), 1.28 (3H, í), 2.65 (1H, d), 2.66 (1H, s), 2.89 (1H, s amplio), 3.34 (1H, m), 3.44 (2H, s),
3.51 (3H, s), 3.57 (3H, s), 4.21 (2H, q), 4.65 (1H, m), 5.45 (1H, dd), 6.67 (1H, dd), 7.11 (2H, dd), 7.63 (2H, dd). HRMS calculado para C24H30FN3O6S 507.1839, enconírado
507.1870.
(SM-?-H.1'-bi-(2-mafft5loxiHdiisopropox5Uifta?piD?
Bajo una almósfera de nitrógeno, se suspendieron (S)-(-)-1 ,1'-bi(2-naftol) (500 mg, 1.74 mmol), íelraisopropó?ido de íiíanio
(500 µl, 1.69 mmol) y íamices moleculares de 4Á pulverizado (500 mg) en dicloromelano (25 ml) y se agitaron durante una hora a temperatura ambiente. Los sólidos se filíraron, y el líquido filírado se conceniró in vacuo para proporcionar (S)-(-)-1 ,1 '-bi-(2-nafíilo?i)(diisopropo?i)lilanio (980 mg, 126% rendimienío) como
polvo de color rojo oscuro que se utilizó en las reacciones subsiguientes sin purificación adicional.
•í4-f0uorof®?p?il)-8-iso ropilpiri?pp?i ira- •ol
El reactor usado para este e?perimento se secó compleíameníe para realizar una deslilación de íolueno aníes de uso. Se cargaron lolueno fresco (100 ml) y íerc-butó?ido de polasio (7.50 g, 64.8 mmol) al recipienle y se agiíó para formar una suspensión. La mezcla se enfrió a -9°C y se agregó 3-meíil-2-buíanona (3.63 g, 41.7 mmol). La mezcla se caleníó a -5°C y se agiló duraníe 30 mins. Se disolvió eíil-4-fluorobenzoaío (6.25 g, 36.8 mmol) en íolueno (4 ml) y se agregó vía una jeringa seguido por un pequeño lavado en línea de lolueno (1 ml). La mezcla se agiíó durante 10 minutos a 0°C, se calentó a 10°C, y después se agitó a esta temperatura durante la noche. La suspensión móvil se calentó a 25°C y se agregó ácido acético (4.4 ml), seguido por agua (37.5 ml). La mezcla se agitó completamente durante 5 minutos y después se dejó detener. La fase inferior se produjo y desechó. Un 5% de la solución de bicarbonato de sodio (16 ml) se cargó en la fase superior, se
agitó durante 5 minutos y después se dejó detener. La capa acuosa inferior se produjo y la fase orgánica superior se lavó dos veces con agua (5 ml). La solución de tolueno restaníe se secó medianíe deslilación azeolrópica (sometiendo a reflujo con trampa de Dean-Stark en lugar) y la solución se enfrió a 60°C. Se cargaron urea (5.1 g, 84.9 mmol) e isopropanol (20 ml) y se agitaron vigorosamente durante la adición de ácido clorhídrico (5 a 6 M en isopropanol, 32.3 ml, 183 mmol). La solución se calentó a 80°C y se agitó durante 48.5 horas antes de cargar más ácido clorhídrico en ¡sopropanol (2 ml, 11 mmol). Después de un toíal de 112 horas a 80°C, la mezcla se enfrió a 60°C y se agregó agua (50 ml). Después de agitar durante 15 minuíos, la mezcla se dejó delener y la fase acuosa ¡nferior se produjo y conservó. La fase acuosa se agiló y se agregó carbonalo de hidrógeno de sodio (6.9 g) en porciones hasla pH = 7. El producío se crislalizó a partir de la solución y después se enfrió a 20°C. El sólido se filtró y lavó dos veces con agua (20 ml) y se secó en un horno al vacío a 50°C durante la noche. Se aisló 4-(4-fluorofenil)-6-isopropilpirimidín-2-ol (4.92 g) como un polvo de color blanco en 56% de rendimiento total; 1H-RMN (400MHz; CDCI3) d: 1.41 (6H, d), 3.08 (1H, m), 6.69 (1H, s), 7.17 (2H, dd), 8.14 (2H, dd), 13.57 (1H, s amplio). Pf: 215-217°C. HRMS calculado para C13H13N2OF 232.1012, encontrado 232.0963; utilizado en la reacción subsiguiente sin purificación adicional.
S-bro?m?o-4-í4-iflyoro e?p??l)-6-isopropilpirñ -2-ol
4-(4-fluorofenil)-6-isopropilpírim¡din-2-ol (8.00 g, 34.1 mmol) se cargó a un reactor seguido por DMF (100 ml). La suspensión fue se agitó, enfrió a -3°C y de agregó N-bromosuccinimida. La mezcla de reacción se caleníó a 20°C y se agitó durante la noche. Se cargó agua (100 ml) a la mezcla de reacción y la mezcla cristalina se agitó durante 1 hora antes de filtrarse. El sólido aislado se lavó dos veces con agua (25 ml) y el sólido se secó en un horno al vacío a 50°C. El 5-bromo-4-(4-fluorofenil)-6-isopropilpirimidin-2-ol (10.45 g, 97% rendimienío) se obluvo como un sólido de color blanco; 1H-RMN (400MHz; CDCI3) d: 1.39 (6H, d), 3.57 (1H, m), 7.16 (2H, dd), 7.66 (2H, dd). Pf: Descompuesto a 199°C. HRMS calculado para C13H12N2OFBr 310.0117, encontrado 310.0116; utilizado en la subsiguiente reacción sin purificación adicional. 5-toromo-2-c0oro-4-H°ffluorof®?pil)-8-iso ropilpip?pp)ñd??p)a
Se agregó cloruro de fosforilo (5.00 ml, 53.8 mmol) a 5-bromo-4-(4-fluorofenil)-6-isopropilpirimidin-2-ol (5.027 g, 15.28 mmol) y la mezcla de reacción se caleníó a una lemperatura interna de 90°C. La mezcla después se agitó durante 150 minutos a esta temperalura, después se dejo enfriar a 25°C. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente la adición gota a gota (con 30 ml de enjuagues de EíOAc) en una mezcla agiíada de hielo (60 g), agua (40 ml), y bicarbonalo de sodio (10 g). Después de terminar la adición, se agregó bicarbonato de sodio (13 g) para asegurar la neutralidad. La mezcla después se e?trajo con acétalo de eíilo (4 ? 70 ml). Las fases orgánicas se combinaron y secaron con sulfalo de magnesio anhidro. La solución se filtró a través de una almohadilla de tierra diatomácea, y se concentró in vacuo para producir el compuesto de título (4.98 g, 99% rendimiento).
1H-RMN (400MHz; CDCI3) d: 1.34 (6H, d), 3.64 (1H, m), 7.17 (2H, dd), 7.73 (2H, dd).
Pf: 99-101°C. HRMS calculado para daHn zFCIBr 327.9778, encontrado 327.9752; utilizado en la subsiguiente reacción sin purificación adicional.
•(5-bropp?o-4-í4-ffl orof®nil)-8-isopropiBpiri )-2-¡l)-i ?pn®tiBmeta?p?syBfooa?pp?ida
El hidruro de sodio (1.20 g, 30.0 mmol, 60% de suspensión en aceite mineral) se lavó con he?ano (2 ? 10 ml), y después se agregó DMF (50 ml), seguido por 5-bromo-2-cloro-4-(4-fluorofenil)-6-isopropilpirim¡dina (4.944 g, 15.0 mmol). La suspensión resultante se enfrió a -7°C y se agregó N-metilmetansulfonamida (2.585 g, 22.5 mmol), se lavó con DMF (10 ml). La mezcla se agitó durante 17,5 horas, después se diluyó con acetato de etilo (80 ml), tolueno (100 ml), y agua (120 ml). La fase orgánica se separó, y la fase acuosa se e?trajo con una mezcla de aceíato de etilo (20 ml) y tolueno (30 ml). Las fases orgánicas se combinaron, lavado con agua (2 x 40 ml) y después salmuera (20 ml), y se sacaron sobre sulfato de magnesio anhidro. La solución se concentró in vacuo (con 2 ? 20 ml de azeótropos de he?ano) para producir el compuesto de íííulo (5.50 g, 91% rendimienlo). 1H-RMN (400MHz; CDCI3) d: 1.32 (6H, d), 3.49 (3H, s), 3.55 (3H, s), 3.63 (1H, m), 7.16 (2H, dd), 7.77 (2H, dd). Pf: 122-125°C. HRMS calculado para C13H17N3O2FSBr 401.0209, enconírado 401.0225; utilizado en la reacción subsiguiente sin purificación adicional.
faws-N-(g-(2-ciaoovi?p?iB -4-(4-ffl orof®?p,il)-@-osoprop5B ip 2-ip-N-metil?pp?eta?p?suHfona?pp?ida
Se cargaron N-(5-bromo-4-(4-fluorofenil)-6-isopropilpirimid¡n-2-il)-N-metilmetansulfonamida (20.0 g, 49.72 mmol), bromuro de tetra-N-butilamonio (3.24 g, 10 mmol), y bis(lri-terc-butilfosfina)paladio(0) (1.48 g, 2.89 mmol) en un matraz de fondo redondo de 500 ml. El matraz se enjuagó durante cinco minutos con nitrógeno, después tolueno (200 ml), diciclohe?ilmetilamina (31.6 ml, 147 mmol), se agregó acriloniírilo (3.60 ml, 54.67 mmol) vía la jeringa y se agiíó la reacción. La solución ámbar resullante se calentó en un baño de aceite a 50°C durante 7 horas, durante lal tiempo un precipitado color crema comenzó a formarse. La reacción se dejó enfriar a temperaíura ambiente, se diluyó con /so-he?ano (200 ml), después se enfrió por más de -8°C. El precipitado se recolectó mediante filtración y se lavado con /'so-he?ano (4 x 100 ml) para dar un producto crudo (31 g húmedo) que consiste de aproximadameníe 85% de isómero trans. Al produelo crudo se agregó metanol (130 ml) y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, después se enfrió a -8°C. Los sólidos cristalinos de
color blanco se recolectaron mediante filtración y secaron durante la noche en un horno al vacío para dar el compuesto de tííulo
(13.1 g, 70% rendimiento) como un sólido cristalino de color blanco. 1H-RMN (400MHz; CDCI3) d: 1.32 (6H, d), 3.29 (1H, m), 3.51 (3H, s), 3.58 (3H, s), 5.31 (1H, d), 7.18 (2H, dd), 7.49 (1H, d), 7.58
(2H, dd); Pf: 134.5°C. HRMS calculado para C18H19FN4O2S 374.1213, encontrado
374.1210. tiran s-M -Í -Í 4-f l y orof® ira i l)-6-iso op i l-5-(3-oxo rop-1 -eniO)p5nmidip-2-i8)-N-m®tilmetaps lfo?p,g)ipp?ida
trans- N-(5-(2-cia no vi ni l)-4-(4-f I uorofe ni l)-6-isopropilpirimidin-2-il)-N-melilmeíansulfonamida (12.83 g, 34.27 mmol) se disolvió en lolueno (750 ml) y se enfrió a -9°C. A esta solución se agregó DIBAL (20% de solución en tolueno, 34 ml, 41.1 mmol) durante 45 minutos vía la bomba de jeringa, manteniendo una temperatura interna por debajo de -6°C. Después de que la adición se completó, la reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente durante la noche y después se enfrió rápidamente con metanol (3 ml) seguido por
HCl 1M (41.1 ml). La suspensión resulíaníe se filíró, y la capa acuosa inferior del filtrado se separó. La capa orgánica del filtrado se trató con HCl 1M (100 ml), y la suspensión resultante se filtró. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera (125 ml), NaHCO3 acuoso saturado (125 ml), y agua
(125 ml), después se trató con MgSO y carbono Novit SX 1G, se filtró, y concentró in vacuo para dar 12 g de aceite de color amarillo. Esto se purificó mediante cromatografía (cartucho
Biotage, 100% de DCM) para producir el compuesto de título (9.7 g, 76% rendimiento) como un sólido amorfo de color amarillo pálido. 1H-RMN (400MHz; CDCI3) d: 1.32 (6H, d), 3.39 (1H, m), 3.53 (3H, s), 3.60 (3H, s), 6.22 (1H, dd), 7.15 (2H, dd), 7.52 (1H, d), 7.59
(2H, dd), 9.61 (1H, d); Pf: 86.5°C. HRMS calculado para C18H20FN3O3S 377.1209, encontrado
377.1196. ¡fraps-N-f4-(4-fluoroffenil)-5-(3-hi roxi roP"1"®n5l)°8° DS? ropilpirímidiiffl-2-ip-N-meftilmetapsulffona?pp??da
A una solución a temperaíura ambiente de cloruro de (1,1'-bis(di-fe C-but¡lfosfino)ferroceno)paladio(ll) (162 mg, 0.249 mmol)
y carbonaío de potasio (10.3 g, 74.6 mmol) en acetonítrilo (40 ml) y agua (40 ml) se agregó frans-4, 4, 5, 5-tetramelil-2-(3-(letrahidro-2H-piran-2-ilo?i)prop-1-enil)-1,3,2-dio?aborolano (ver Syníhesis, 2004, p. 1814-1820; 11.9 g (70% fuerza), 31.1 mmol) como una solución en aceíonilrilo (35 ml) con un enjuague de agua (12.5 ml). La mezcla se agitó durante 5 minutos, después se agregó N-(5-bromo-4-(4-fluorofenil)-6-isopropilpirimidin-2-il)-N-metilmetansulfonamida (10.0 g, 24.9 mmol) como un sólido de color blanco seguido por agua (12.5 ml). La reacción se caleníó por reflujo (lemperatura interna 77°C) durante cinco horas, después se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se diluyó con MTBE (150 ml) y agua (150 ml), se separó, y la capa orgánica se lavó dos veces con agua (50 ml) después se concentró in vacuo, proporcionando 16 g de un aceile de color marrón. Este maíerial se disolvió en 150 ml de acetonitrilo a temperatura ambieníe y se agregó ácido clorhídrico acuoso 10 M (3.0 ml, 30 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 45 minutos a íemperalura ambiente, después se enfrió rápidamente con bicarbonato de sodio (2.52 g, 30 mmol). La mezcla se diluyó con tolueno (150 ml) y agua (150 ml), se separó, y la capa orgánica se lavó dos veces con agua (40 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se concentró in vacuo, y se purificó mediante cromatografía (1:1 iso-he?ano/EtOAc, 450 g de gel de sílice) para producir el compuesto de título (8.29 g, 72% rendimiento) como un aceite de color amarillo claro. 1H-RMN (400MHz) (CDCI3) d:
1.27 (6H, d), 3.38 (1H, m), 3.51 (3H, s), 3.57 (3H, s), 4.20 (2H, d), 5.65 (1H, ddd), 6.58 (1H, ddd), 7.09 (2H, dd), 7.59 (2H, dd). HRMS calculado para C18H22FN3O3S 379.1366, enconírado 379.1392. gfa^s-N-(4-f4-Flyorof®p?il)-8-isopropñl-5-(3-oxoprop-1 -enippipmi iiffl-2-il)-N-metilmetansulfo?na?pnida
A una solución a lemperatura ambieníe de f/"ans-N-(4-(4-fluorofenil)-5-(3-hidro?iprop-1-enil)-6-isopropilp¡rimidin-2-il)-N-metilmetansulfonamida (1.81 g (95% fuerza), 4.53 mmol) en 25 ml de tolueno se agregó dió?ido de manganeso (10 g (85% fuerza), 97.77 mmol). La suspensión resultante se agitó durante 18 horas, después se filtró a través de una almohadilla de Celite con un enjuague de tolueno. Los solventes se eliminaron del filtrado in vacuo para dar el compuesto de título (1.33 g, 75% rendimiento) como un aceite de color amarillo que se convirtió rápidamente en un sólido cristalino. ?-RMN (400MHz) (CDCI3) d: 1.32 (6H, d), 3.39 (1H, m), 3.53 (3H, s), 3.60 (3H, s), 6.22 (1H, dd), 7.15 (2H, dd), 7.52 (1H, d), 7.59 (2H, dd), 9.61 (1H, d). Pf: 86.5°C. HRMS calculado para C18H20FN3O3S 377.1209, encontrado 377.1196.
Claims (22)
- REIVINDICACIONES Un proceso para la elaboración de un compuesto de fórmula (V) que comprende a) la reacción de un compuesto de fórmula (II) (II) en donde cada R1 es independientemente seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y R es seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o arilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono; con un compuesto de fórmula (lll) (DDD) en presencia de un catalizador titanio (IV) de fórmula (IV) (OV) (en donde cada R2 es independientemente seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y la porción binaftilo está en la configuración S), una sal de haluro de metal alcalino y una amina, en un solvente inerte.
- 2. Un proceso para la elaboración de un compuesto de fórmula (VI) que comprende a) formar un compuesto de fórmula (V) como se describe en la presente anteriormente; y que adicionalmente comprende b) la reducción del grupo ceto en el compuesto de fórmula (V) para dar un compuesto de fórmula (VI). (VI)
- 3. Un proceso para formar un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende a) formar un compuesto de fórmula (V) y b) formar un compuesto de fórmula (VI) de conformidad con la reivindicación 2; y que adicionalmente comprende c) la eliminación del grupo R para dar el compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo; opcionalmente seguido por la formación de una sal farmacéuticamente aceptable.
- 4. Un proceso de conformidad con la reivindicación 3, en donde las etapas b) y c) se realizan sin aislamiento del compuesto intermediario de fórmula (VI).
- 5. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el haluro alcalino-metálico es cloruro de litio.
- 6. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde la amina es N,N,N,N-tetrametiletilendiamina (TMEDA).
- 7. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde cada R1 es metilo.
- 8. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R es alquilo de 1 a 6 álomos de carbono.
- 9. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el compuesto de fórmula (I) se aisla como su sal de calcio.
- 10. Un proceso para la elaboración de un compuesto de fórmula (lll) de conformidad con la reivindicación 1, que comprende: (lll) i) formar un compuesto de fórmula (XI) de un compuesto de fórmula (X); y ii) convertir el compuesto de fórmula (X) al compuesío de fórmula (lll).
- 11. Un proceso de conformidad con la reivindicación 10, en donde la elapa i) es realizado por la reacción del compueslo (X) con acriloniírilo en presencia de Pd[P(tBu)3]2.
- 12. Un proceso de conformidad con la reivindicación 10 ó 11, en donde la etapa ¡i) es realizada por la reacción con DIBAL.
- 13. Un proceso para formar un compuesto de fórmula (lll) (de conformidad con la reivindicación 1) que comprende A) la reacción de un compuesto de fórmula (X) (de conformidad con la reivindicación 8) con un vinilboronato de fórmula (XII) Y-B' (XII) en donde BYX es seleccionado de B(OH)2, B(OH)3", B(OH)2FJ BX3" (en donde X = halógeno), B(OR5)2, B(OR5)2F", B(OR5)2(OH)", B(OR6)(OR7), B(OR6)(OR7)(OH)\ B(OR6)(OR7)F", BR52, BR52OH" y BR5F"; R5 es seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o arilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o R6 y R7 juntos forman un anillo fenilo; y R3 es un grupo protector; seguido por la desprotección para dar un compuesto de fórmula (XIII):
- (XIII]
- B) la o?idación del compuesto de fórmula (XIII) para dar el compuesto de fórmula (lll). 14. Un proceso de conformidad con la reivindicación 13, en donde R3 es íeírahidropiranilo. 15. Un proceso de conformidad con la reivindicación 13 ó 14, en donde el BYX es B(OR6)(OR7).
- 16. El compuesto fra/7s-N-(4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-5-(3-oxoprop-1-enil)pirimidin-2-il)-N-metilmetansulfonamida.
- 17. El compuesto 4-(4-fluorofenil)-6-isopropilpirimidin-2-ol.
- 18. El compuesto 5-bromo-4-(4-fluorofenil)-6-isopropilpirimidin-2-ol.
- 19. El compuesto 5-bromo-2-cloro-4-(4-fluorofenil)-6-isopropilpirimidina.
- 20. El compuesto N-(5-bromo-4-(4-fluorofenil)-6-isopropilpirimidin-2-il)-N-metilmetansulfonamida.
- 21. El compuesío fra/?s-N-(5-(2-cianovinil)-4-(4-fluorofenil)-6-isopropilpirim¡din-2-il)-N-metilmetansulfonamida.
- 22. El compuesto fra??s-N-(4-(4-fluorofenil)-5-(3-hidro?iprop-1-enil)-6-isopropilpirimidin-2-il)-N-metilmetansulfonamida. RESUME! Se describe un proceso para la elaboración de un compuesto de fórmula (V), útil para elaborar rosuvaslatina, por medio de una reacción del aldol estereoselectívo. También se describen intermediarios de novedad y procesos para elaborarlos.
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