JP2016188175A - 光学活性５−ヒドロキシ−３−ケトエステル化合物の製造方法 - Google Patents

光学活性５−ヒドロキシ−３−ケトエステル化合物の製造方法 Download PDF

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Abstract

【課題】高い反応収率と高い立体選択性で、医薬品中間体として有用な光学活性５−ヒドロキシ−３−ケトエステル化合物を製造する方法の提供。【解決手段】１，３−ジエン化合物を用いた不斉アルドール反応において、光学活性ビナフトール−チタニウム錯体の存在下、金属塩及びアミンを共存させることにより、高収率かつ高選択的に式（４）で表される光学活性５−ヒドロキシ−３−ケトエステル化合物を得る新規な製造方法。（Ｒ７はＣ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基等、Ｒ８は水素原子、Ｃ１−６アルキル基等、Ｒ９は置換されても良いＣ６−１４アリール基、置換されても良いＣ７−１６アラルキル基又は置換されても良い５−１０員複素環基等、ｎは０又は１の整数）【選択図】なし

Description

本発明は、１，３−ビス−（トリアルキルシロキシ）−１−アルコキシ−ブタ−１，３−ジエン類を用いた、医薬品中間体として有用な光学活性な５−ヒドロキシ−３−ケトエステル化合物の製造方法に関する。
光学活性５−ヒドロキシ−３−ケトエステル化合物を合成する方法としては、すでに光学活性ビナフトール−チタニウム錯体の存在下、１，３−ビス−（トリメチルシロキシ）−１−メトキシ−ブタ−１，３−ジエンとアルデヒドを、低温度条件下で反応させる不斉アルドール反応が報告されている（非特許文献１及び非特許文献２）。
その後、同様の不斉アルドール反応に関し、リチウム化合物を添加した条件で、室温での反応でも良好な結果が得られることが報告された。すなわち、特定のアルデヒドを基質とし、塩化リチウムとＮ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンを共存させる方法（特許文献１及び特許文献３）、又はリチウム化合物を共存させる方法（特許文献２）が報告され、室温条件での不斉アルドール反応により高収率かつ高立体選択性が達成された。
ただし上記の報告では金属塩はリチウム塩に限られていた。その後、塩化リチウムの代わりに各種金属塩を用いる反応も報告されたが、リチウム塩以外の金属塩では、収率又は選択性が低下した（非特許文献３）。
国際公開第２００３／０４２１８０号 特許第３９８８５２８号公報 国際公開第２００７／００７１１９号
テトラへドロン：アシンメトリー、２０００年、１１巻、２２５５−２２５８ページ テトラへドロン：アシンメトリー、２００１年、１２巻、９５９−９６３ページ テトラへドロン：アシンメトリー、２０１０年、２１巻、１５６−１５８ページ
本発明は、高い反応収率及び高い立体選択性で、光学活性５−ヒドロキシ−３−ケトエステル化合物を製造する方法を提供する。
上記課題に対し本発明者らは鋭意検討を重ねた結果、この不斉アルドール反応を光学活性ビナフトール−チタニウム錯体の存在下、アミンと金属塩を共存させて行うことにより、高収率、かつ高立体選択性をもって、光学活性５−ヒドロキシ−３−ケトエステル化合物が得られることを見出し、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は、以下を特徴とするものである。
（Ｉ）
式（１）
Figure 2016188175
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、トリアルキルシリルエチニル基、置換されても良いＣ１−６アルキル基、置換されても良いＣ３−６シクロアルキル基、置換されても良いＣ１−４アルコキシ基、置換されても良いＣ３−４シクロアルコキシ基、置換されても良いＣ２−６アルケニル基、置換されても良いＣ６−１４アリール基、置換されても良いＣ７−１６アラルキル基又は置換されても良い５−１０員複素環基を表す。）
で表される光学活性な１，１’−ビ−２−ナフトール化合物と４価チタン化合物から調製される光学活性ビナフトール−チタニウム錯体存在下、式（２）
Figure 2016188175
（式中Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基又はＣ７−１６アラルキル基を表し、Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基又はＣ７−１６アラルキル基を表し、Ｒ８は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基又はＣ７−１６アラルキル基を表す。）
で表される１，３−ジエン化合物と、式（３）
Figure 2016188175
（式中、Ｒ９は、置換されても良いＣ１−６アルキル基、置換されても良いＣ３−６シクロアルキル基、置換されても良いＣ６−１４アリール基、置換されても良いＣ７−１６アラルキル基又は置換されても良い５−１０員複素環基を表し、ｎは０又は１の整数を表す。）
で表されるアルデヒドを反応させる工程において、アミンと金属塩（リチウム塩を除く）を共存させることを特徴とする、式（４）
Figure 2016188175
（式中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びｎは、前記と同義である。）
で表される光学活性５−ヒドロキシ−３−ケトエステル化合物の製造方法。
（ＩＩ）
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素原子であり、
Ｒ５及びＲ６がメチル基であり、
Ｒ７がＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ８が水素原子であり、
Ｒ９が置換されても良いＣ６−１４アリール基又は置換されても良い５−１０員複素環基であり、
ｎが１である、（Ｉ）に記載の製造方法。
（ＩＩＩ）
Ｒ９が、Ｃ６−１４アリール基又は５−１０員ヘテロアリール基（該Ｃ６−１４アリール基及び５−１０員ヘテロアリール基は、無置換であるか、又は置換基群Ａより単独に若しくは異なって選ばれる一つ以上の置換基で置換されている。）であり、置換基群Ａが、フェニル基、ハロゲン原子で置換されたフェニル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、及びＣ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキルスルホニル）アミノ基から構成される、（Ｉ）又は（ＩＩ）に記載の製造方法。
（ＩＶ）
Ｒ９が、４−(４−フルオロフェニル)−６−イソプロピル−２−(Ｎ−メチルメチルスルホンアミド)ピリミジン−５−イル基、２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル基又はフェニル基である、（ＩＩＩ）に記載の製造方法。
（Ｖ）
アミンが、三級アミンである、（Ｉ）乃至（ＩＶ）に記載の製造方法。
（ＶＩ）
三級アミンが、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンである、（Ｖ）に記載の製造方法。
（ＶＩＩ）
金属塩が、２価の金属塩である、（Ｉ）乃至（ＶＩ）に記載の製造方法。
（ＶＩＩＩ）
２価の金属塩が、アルカリ土類金属の２価の金属塩又は第４周期に属する金属の２価の金属塩の少なくとも１つである、（ＶＩＩ）に記載の製造方法。
（ＩＸ）
２価の金属塩が、亜鉛塩である、（ＶＩＩＩ）に記載の製造方法。
（Ｘ）
２価の金属塩が、ニッケル塩である、（ＶＩＩＩ）に記載の製造方法。
（ＸＩ）
２価の金属塩が、銅塩である、（ＶＩＩＩ）に記載の製造方法。
（ＸＩＩ）
２価の金属塩が、マグネシウム塩である、（ＶＩＩＩ）に記載の製造方法。
（ＸＩＩＩ）
２価の金属塩が、カルシウム塩である、（ＶＩＩＩ）に記載の製造方法。
本発明により、光学活性５−ヒドロキシ−３−ケトエステル化合物の高収率かつ高立体選択的な製造法を提供することができた。
以下、本発明をさらに詳細に説明する。
まず、本発明で用いる用語について説明する。
本発明において、「ｎ」はノルマルを、「ｉ」はイソを、「ｓ」はセカンダリーを、「ｔ」はターシャリーを、「ｃ」はシクロを意味する。
Ｃ１−６アルキル基とは、炭素原子を１乃至６個有する直鎖又は分枝状のアルキル基を意味し、その具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、i−プロピル基、ｎ−ブチル基、i−ブチル基、s−ブチル基、t−ブチル基、ｎ−ペンチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、ｎ−ヘキシル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、２−エチルブチル基、３−エチルブチル基が挙げられる。
Ｃ３−６シクロアルキル基とは、炭素原子を３乃至６個有するシクロアルキル基を意味し、その具体例としては、ｃ−プロピル基、ｃ−ブチル基、ｃ−ペンチル基、ｃ−ヘキシル基が挙げられる。
Ｃ１−４アルコキシ基とは、酸素原子に、炭素原子を１乃至４個有する直鎖又は分枝状のアルキル基が結合した置換基を意味し、その具体例としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、i−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、i−ブトキシ基、s−ブトキシ基、t−ブトキシ基が挙げられる。
Ｃ３−４シクロアルコキシ基とは、ｃ−プロポキシ基又はｃ−ブトキシ基を意味する。
Ｃ２−６アルケニル基とは、炭素原子を２乃至６個有する二重結合を有する直鎖又は分枝状のアルケニル基を意味し、その具体例としては、エテニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基が挙げられる。
Ｃ６−１４アリール基とは、炭素原子を６乃至１４個有する芳香族炭化水素基を意味し、その具体例としては、フェニル基、１-ナフチル基、２-ナフチル基、１−アントラセニル基、２−アントラセニル基、９−アントラセニル基、ビフェニル基が挙げられる。
Ｃ６−１４アリールオキシ基とは、１個の前記「Ｃ６−１４アリール基」が酸素原子に結合した基を意味し、その具体例としては、フェノキシ基、１−ナフチルオキシ基、２−ナフチルオキシ基等が挙げられる。
Ｃ７−１６アラルキル基とは、芳香族炭化水素を置換基として有するアルキル基であり、かつ炭素原子が置換基全体で７乃至１６個有するものを意味する。その具体例としては、フェニルメチル基（ベンジル基）、１−フェニルエチル基、２−フェニルエチル基、１−フェニルプロピル基、２−フェニルプロピル基、３−フェニルプロピル基、ナフタレン−１−イルメチル基、ナフタレン−２−イルメチル基、ナフタレン−１−イルエチル基、ナフタレン−２−イルエチル基、アントラセン−１−イルメチル基、アントラセン−２−イルメチル基、アントラセン−９−イルメチル基が挙げられる。
５−１０員複素環基とは、環を構成する原子の数が５乃至１０個であり、かつ環を構成する原子中に、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子からなる群より単独に若しくは異なって選ばれる１乃至４個のヘテロ原子を含有する単環系又は縮合環系の複素環基を意味する。この複素環基は飽和、部分不飽和、不飽和のいずれであってもよく、具体例としては、ピロリジニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロチエニル基、ピペリジル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、ピロール基、フリル基、チエニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、アゼパニル基、オキセパニル基、チエパニル基、アゼピニル基、オキセピニル基、チエピニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリニル基、ピラジニル基、モルホリニル基、チアジニル基、インドリル基、イソインドリル基、ベンゾイミダゾリル基、プリニル基、キノリル基、イソキノリル基、キノキサリニル基、シンノリニル基、プテリジニル基、クロメニル基、イソクロメニル基が挙げられる。
５−１０員ヘテロアリール基とは、５−１０員複素環基のうち不飽和のものを意味する。
モノＣ１−６アルキルアミノ基とは、１個の前記「Ｃ１−６アルキル基」がアミノ基に結合した基を意味し、その具体例としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、i−プロピルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、i−ブチルアミノ基、ｔ−ブチルアミノ基、ｎ−ペンチルアミノ基、ｎ−ヘキシルアミノ基等が挙げられる。
ジＣ１−６アルキルアミノ基とは同一又は異なる２個の前記「Ｃ１−６アルキル基」がアミノ基に結合した基を意味し、その具体例としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジ−ｎ−プロピルアミノ基、ジ−i−プロピルアミノ基、ジ−ｎ−ブチルアミノ基、ジ−i−ブチルアミノ基、ジ−ｔ−ブチルアミノ基、ジ−ｎ−ペンチルアミノ基、ジ−ｎ−ヘキシルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−i−ブチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ―t―ブチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎメチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノ基、Ｎ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−i−プロピルアミノ基、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−エチルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−i−ブチルアミノ基、Ｎ―t―ブチル−Ｎ−エチルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ヘキシルアミノ基等が挙げられる。
Ｃ１−４アルコキシカルボニル基とは、１個の前記「Ｃ１−４アルコキシ基」がカルボニル基に結合した基を意味し、その具体例としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、i−プロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、i−ブトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基等が挙げられる。
Ｃ１−６アルキルスルホニル基とは、１個の前記「Ｃ１−６アルキル基」がスルホニル基に結合した基を意味し、その具体例としては、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ｎ−プロピルスルホニル基、i−プロピルスルホニル基、ｎ−ブチルスルホニル基、i−ブチルスルホニル基、ｔ−ブチルスルホニル基、ｎ−ペンチルスルホニル基、ｎ−ヘキシルスルホニル基等が挙げられる。
Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基とは、１個の前記「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」がアミノ基に結合した基を意味し、その具体例としては、メチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基、ｎ−プロピルスルホニルアミノ基、i−プロピルスルホニルアミノ基、ｎ−ブチルスルホニルアミノ基、i−ブチルスルホニルアミノ基、ｔ−ブチルスルホニルアミノ基、ｎ−ペンチルスルホニルアミノ基、ｎ−ヘキシルスルホニルアミノ基等が挙げられる。
ビス（Ｃ１−６アルキルスルホニル）アミノ基とは、同一又は異なる２個の前記「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」がアミノ基に結合した基を意味し、その具体例としては、ビス（メチルスルホニル）アミノ基、ビス（エチルスルホニル）アミノ基、ビス（ｎ−プロピルスルホニル）アミノ基、ビス（i−プロピルスルホニル）アミノ基、ビス（ｎ−ブチルスルホニル）アミノ基、ビス（i−ブチルスルホニル）アミノ基、ビス（ｔ−ブチルスルホニル）アミノ基、ビス（ｎ−ペンチルスルホニル）アミノ基、ビス（ｎ−ヘキシルスルホニル）アミノ基、Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ基、Ｎ−メチルスルホニル−Ｎ−ｎ−プロピルスルホニルアミノ基、Ｎ−i−プロピルスルホニル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ基、Ｎ−ｎ−ブチルスルホニル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ基、Ｎ−i−ブチルスルホニル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ基、Ｎ−t−ブチルスルホニル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ基、Ｎ−メチルスルホニル−Ｎ−ｎ−ペンチルスルホニルアミノ基、Ｎ−ｎ−ヘキシルスルホニル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ基、Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−ｎ−プロピルスルホニルアミノ基、Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−i−プロピルスルホニルアミノ基、Ｎ−ｎ−ブチルスルホニル−Ｎ−エチルスルホニルアミノ基、Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−i−ブチルスルホニルアミノ基、Ｎ―t―ブチルスルホニル−Ｎ−エチルスルホニルアミノ基、Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−ｎ−ペンチルスルホニルアミノ基、Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−ｎ−ヘキシルスルホニルアミノ基等が挙げられる。
Ｃ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキルスルホニル）アミノ基とは、１個の前記「Ｃ１−６アルキル基」及び１個の前記「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」がアミノ基に結合した基を意味し、その具体例としては、Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−エチルスルホニルアミノ基、Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−ｎ−プロピルスルホニルアミノ基、Ｎ−i−プロピル−Ｎ−i−プロピルスルホニルアミノ基、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−ｎ−ブチルスルホニルアミノ基、Ｎ−i−ブチル−Ｎ−i−ブチルスルホニルアミノ基、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−ｔ−ブチルスルホニルアミノ基、Ｎ−ｎ−ペンチル−Ｎ−ｎ−ペンチルスルホニルアミノ基、Ｎ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−ｎ−ヘキシルスルホニルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルスルホニルアミノ基、Ｎ−i−プロピル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ基、Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ基、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ基、Ｎ−t−ブチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−ペンチルスルホニルアミノ基、Ｎ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−プロピルスルホニルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−i−プロピルスルホニルアミノ基、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−エチルスルホニルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−i−ブチルスルホニルアミノ基、Ｎ−t−ブチル−Ｎ−エチルスルホニルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルスルホニルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ヘキシルスルホニルアミノ基等が挙げられる。
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。
「置換されても良い」とは、無置換であるか、又は任意の数の任意の置換基で置換されていることを意味する。
「置換された」とは、任意の数の任意の置換基で置換されていることを意味する。
上記の「任意の置換基」は、本反応に悪影響を与えない置換基であれば特に種類は限定されない。任意の置換基の例としては、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ６−１４アリールオキシ基、Ｃ７−１６アラルキル基、５−１０員複素環基、水酸基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ３−４シクロアルコキシ基、アセトキシ基、ベンゾイルオキシ基、アミノ基、モノＣ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、Ｎ−アセチルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、ビス（Ｃ１−６アルキルスルホニル）アミノ基、Ｃ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキルスルホニル）アミノ基、Ｎ，Ｎ−ジアセチルアミノ基、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルコキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−フェニルカルバモイル基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基が挙げられ、さらに、これらの置換基によって置換されたフェニル基が挙げられる。
次に本発明における好ましい構造および反応条件を挙げる。
本発明の製造方法に使用する１，１’−ビ−２−ナフトール化合物は、前記一般式（１）に示されるが、式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、トリアルキルシリルエチニル基、置換されても良いＣ１−６アルキル基、置換されても良いＣ３−６シクロアルキル基、置換されても良いＣ１−４アルコキシ基、置換されても良いＣ３−４シクロアルコキシ基、置換されても良いＣ２−６アルケニル基、置換されても良いＣ６−１４アリール基又は置換されても良い５−１０員複素環基であり、それぞれ水素原子が好ましい。
本発明における４価チタン化合物は、本発明の反応を達成する限り特に種類は限定されない。
４価チタン化合物のチタンのカウンターパート（以下、チタンの置換基という）は有機物でも無機物でも良い。チタンの置換基の具体例としては、ハロゲン、アルコキシ基又は酸素が挙げられる。ハロゲンとしては塩素が好ましく、アルコキシ基としてはＣ１−４アルコキシ基又はＣ３−４シクロアルコキシ基が好ましく、イソプロポキシ基がより好ましい。
４価チタン化合物としては、ハロゲン化チタン、ジハロゲンジアルコキシチタン、テトラアルコキシチタンが好ましく、四塩化チタン、ジクロロジＣ１−４アルコキシチタン、ジブロモジＣ１−４アルコキシチタン、テトラＣ１−４アルコキシチタンがより好ましく、テトラＣ１−４アルコキシチタンがさらに好ましく、テトライソプロポキシチタンが特に好ましい。
４価チタン化合物は、光学活性ビナフトールに対して、０．５〜２．０モル当量用いるのが好ましく、０．８〜１．２モル当量がより好ましい。
本発明の製造方法に使用する光学活性ビナフトール−チタニウム錯体は、例えば特許文献２に記載の方法に従って調製される。すなわち、光学活性ビナフトールとチタンテトライソプロポキシドをテトラヒドロフランやトルエンなどの有機溶媒中で反応させるが、その際にモレキュラーシーブスを共存させる方法、または水を添加する方法によって調製され、その後濃縮して単離するか、溶液のまま次の工程に使用することができる。この光学活性ビナフトール−チタニウム錯体は、アルデヒドに対して０．１〜５０モル％用いられる条件が好ましく、０．５〜１０モル％用いられる条件がより好ましい。
本発明の製造方法に使用する１，３−ジエン化合物は、前記一般式（２）に示されるが、式中Ｒ5及びＲ6は、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ７−１６アラルキル基であり、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル基が好ましく、それぞれメチル基がより好ましい。Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基であり、Ｃ１−６アルキル基が好ましく、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、i−プロピル基、ｔ−ブチル基がより好ましい。Ｒ８は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基又はＣ７−１６アラルキル基であり、水素原子が好ましい。
この１，３−ジエン化合物は、例えばＢｒｏｗｎｂｒｉｄｇｅらの方法（カナディアン ジャーナル オブ ケミストリー、１９８３年、６１巻（４号）、６８８−６９３ページ）に従って調製される。この１，３−ジエン化合物は、アルデヒドに対して、１モル当量以上用いられるが、好ましくは１．０〜３．０モル当量用いられ、より好ましくは１．１〜２．０モル当量用いられる。
本発明の製造方法に使用するアルデヒドは、前記一般式（３）に示されるが、式中Ｒ９は、好ましくは、Ｃ６−１４アリール基又は５−１０員ヘテロアリール基（該Ｃ６−１４アリール基及び５−１０員ヘテロアリール基は、無置換であるか、又は置換基群Ａより単独に若しくは異なって選ばれる一つ以上の置換基で置換されている。）であり、置換基群Ａが、フェニル基、ハロゲン原子で置換されたフェニル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、及びＣ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキルスルホニル）アミノ基から構成され、より好ましくは、フェニル基、ピリミジニル又はキノリル基（該フェニル基、ピリミジニル基及びキノリル基は、無置換であるか、又は置換基群Ａより単独に若しくは異なって選ばれる一つ以上の置換基で置換されている。）であり、置換基群Ａが、フェニル基、ハロゲン原子で置換されたフェニル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、及びＣ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキルスルホニル）アミノ基から構成され、さらに好ましくは、４−(４−フルオロフェニル)−６−イソプロピル−２−(Ｎ−メチルメチルスルホンアミド)ピリミジン−５−イル基、２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル基又はフェニル基である。
また、ｎは０又は１の整数を表し、好ましくは、ｎは１である。
使用するアミンとしては、三級アミンが用いられ、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミンが好ましく、より好ましくは、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンである。この使用量は、アミンの種類、金属塩との組み合わせによって最適な量は異なるが、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンを使用する場合、アルデヒドに対して０．０５〜２．０モル当量であり、好ましくは０．１〜１．０モル当量である。
使用する金属塩としては、アルカリ土類金属の金属塩又は第４周期に属する金属の金属塩であることが好ましい。
より好ましくは、亜鉛塩、ニッケル塩、銅塩、マグネシウム塩、カルシウム塩が挙げられる。
亜鉛塩としては、フッ化亜鉛、塩化亜鉛、臭化亜鉛、ヨウ化亜鉛、ギ酸亜鉛、酢酸亜鉛、クエン酸亜鉛、乳酸亜鉛、シュウ酸亜鉛、安息香酸亜鉛、サリチル酸亜鉛、炭酸亜鉛、水酸化亜鉛、酸化亜鉛、硝酸亜鉛、硫酸亜鉛、過塩素酸亜鉛等が挙げられ、好ましくは塩化亜鉛、臭化亜鉛、酢酸亜鉛であり、より好ましくは塩化亜鉛又は臭化亜鉛である。
ニッケル塩としては、塩化ニッケル、臭化ニッケル、酢酸ニッケル、クエン酸ニッケル、安息香酸ニッケル、炭酸ニッケル、水酸化ニッケル、酸化ニッケル、硝酸ニッケル、硫酸ニッケル、過塩素酸ニッケル等が挙げられ、好ましくは塩化ニッケル、臭化ニッケル、酢酸ニッケルであり、より好ましくは塩化ニッケルである。
銅塩としては、塩化銅（Ｉ）、塩化銅（ＩＩ）、臭化銅（Ｉ）、臭化銅（ＩＩ）、ギ酸銅（ＩＩ）、酢酸銅（ＩＩ）、クエン酸銅（ＩＩ）、シュウ酸銅（ＩＩ）、安息香酸銅（ＩＩ）、炭酸銅（ＩＩ）、水酸化銅（ＩＩ）、酸化銅（Ｉ）、酸化銅（ＩＩ）、硝酸銅（ＩＩ）、硫酸銅（ＩＩ）、過塩素酸銅（ＩＩ）等が挙げられ、好ましくは塩化銅（Ｉ）、塩化銅（ＩＩ）、臭化銅（Ｉ）、臭化銅（ＩＩ）、酢酸銅（ＩＩ）であり、より好ましくは塩化銅（ＩＩ）である。
マグネシウム塩としては、フッ化マグネシウム、塩化マグネシウム、臭化マグネシウム、酢酸マグネシウム、乳酸マグネシウム、シュウ酸マグネシウム、安息香酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸マグネシウム、硝酸マグネシウム、硫酸マグネシウム、過塩素酸マグネシウム等が挙げられ、好ましくは塩化マグネシウム、臭化マグネシウム、酢酸マグネシウムであり、より好ましくは塩化マグネシウムである。
カルシウム塩としては、フッ化カルシウム、塩化カルシウム、臭化カルシウム、ヨウ化カルシウム、酢酸カルシウム、乳酸カルシウム、安息香酸カルシウム、炭酸カルシウム、水酸化カルシウム、酸化カルシウム、硝酸カルシウム、硫酸カルシウム、過塩素酸カルシウム等が挙げられ、好ましくはフッ化カルシウム、塩化カルシウム、臭化カルシウム、ヨウ化カルシウムであり、より好ましくは塩化カルシウムである。
これらはいずれも無水物又は任意の水和物であっても用いることができる。
金属塩の使用量は、金属塩の種類及び使用するアミンとの組み合わせによって最適な量は異なるが、塩化マグネシウムを使用する場合、アルデヒドに対して０．０５〜２．０モル当量であり、好ましくは０．１〜１．０モル当量である。なお、単体の金属を先に反応系に添加し、さらに酸を加えることで生成した金属塩を使用することも可能である。
反応は、溶媒の存在下で行うのが好ましく、使用される溶媒としては反応を阻害しないものならば特に限定されない。好ましい溶媒の例としては、脂肪族炭化水素類（ヘキサン、ヘプタン等）、芳香族炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレン等）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ｔ−ブチルメチルエーテル等）、ハロゲン化脂肪族炭化水素類（塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン等）、ニトリル類（アセトニトリル、プロピオニトリル等）などが挙げられ、より好ましくは芳香族炭化水素類、エーテル類であり、さらに好ましくはトルエン、テトラヒドロフランであり、特に好ましくはテトラヒドロフランである。
溶媒は、単独で用いても、複数の溶媒を混合して用いても良い。更に溶媒の使用量としては、一般的には基質が結晶か否か、粘性が高いか否か等によっても影響を受けるので、基質の種類に応じて任意に設定可能であり、一部でも溶解できる範囲であれば構わないが、攪拌効率、容積効率の影響等の点から、通常、アルデヒドの基質濃度として１〜８０重量％、好ましくは３〜５０重量％、より好ましくは５〜２０重量％である。
反応は、−７８℃から反応溶媒の沸点までのいずれでも行なうことができるが、反応操作及び工業的観点から、通常−４０℃以上６０℃以下、好ましくは−２０℃以上４０℃以下、より好ましくは−５℃以上４０℃以下で行なわれる。
反応形態としては、あらかじめ光学活性ビナフトール−チタニウム錯体を調製しておき、アルデヒド、１，３−ジエン化合物、アミン、金属塩もしくはアンモニウム塩、溶媒の混合物にこれを加えても良いし、アルデヒド、光学活性ビナフトール、４価チタン化合物、アミン、金属塩もしくはアンモニウム塩、１，３−ジエン化合物を順に加えても良い。反応に影響しない加え方であれば、その順番、方法は問わない。
反応終了後は、反応液にトリフルオロ酢酸や硫酸などを含む酸性水溶液を添加し、攪拌することで、錯体を不活性化、トリアルキルシリル基を除去した後、炭酸ナトリウム水溶液等のアルカリ性溶液を加えて、分液して目的物を抽出する。得られた有機層をカラムクロマトグラフィーや晶析等の精製操作を行うことで目的物を得ることができる。
以下に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
生成物の構造は、日本電子社製ＥＣＰ−３００の１Ｈ−ＮＭＲで確認した。１Ｈ−ＮＭＲデータが記載してある場合は、テトラメチルシランを内部標準物質としたシグナルの化学シフトδ（単位：ｐｐｍ）（分裂パターン、積分値）を表す。分裂パターンの記載において「ｓ」はシングレット、「ｄ」はダブレット、「ｔ」はトリプレット、「ｓｅｐｔｅｔ」はセプテット、「ｄｄ」はダブルダブレット、「ｍ」はマルチプレット、「Ｊ」はカップリング定数、「ＣＤＣｌ３」は重クロロホルムを意味する。
参考例１
（Ｓ）−（−）−ビナフトール−チタニウム錯体溶液の調製
０から１０℃で、（Ｓ）−（−）−１，１’−ビ−２−ナフトール０．５３４ｇ（１．８５ｍｍｏｌ）にトルエン３．１０ｇを加え混合した。ここへ、チタンテトライソプロポキシド０．５３９ｇ（１．８５ｍｍｏｌ）、水０．０３７５ｇ（１．８５ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン１．５９ｇの混合溶液を滴下し、テトラヒドロフラン０．８０ｇを加えて２０分間撹拌することで、（Ｓ）−（−）−ビナフトール−チタニウム錯体溶液とした。
実施例１
塩化カルシウムを用いた（Ｓ，Ｅ）−７−［４−(４−フルオロフェニル)−６−イソプロピル−２−(Ｎ−メチルメチルスルホンアミド)ピリミジン−５−イル］−５−ヒドロキシ−３−オキソヘプタ−６−エン酸イソプロピルの合成
(Ｅ)−Ｎ−［４−(４−フルオロフェニル)−６−イソプロピル−５−(３−オキソプロパ−１−エン−１−イル)ピリミジン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド１０．００ｇ（２６．５ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン４８．０ｇを混合し、室温で１０分間撹拌した。ここへ塩化カルシウム０．４７ｇ（３．９７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。この溶液に参考例１で調製した（Ｓ）−（−）−ビナフトール−チタニウム錯体溶液１．８７ｇ（０．５３ｍｍｏｌ相当）を加え、テトラヒドロフラン２．００ｇで洗い込んだ。Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン１．２３ｇ（１０．６０ｍｍｏｌ）、１，３−ビストリメチルシロキシ−１−イソプロポキシブタ−１，３−ジエン１６．７０ｇ（４５．０４ｍｍｏｌ相当）を加えて、室温で２２時間撹拌した。テトラヒドロフラン３０．０１ｇを加えた後、５０％硫酸水溶液７．８０ｇ（３９．７４ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１時間撹拌した。１０％炭酸ナトリウム水溶液２５．２９ｇ（２３．８５ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３０分間撹拌した後、分液して有機層を取得した。得られたテトラヒドロフラン溶液を２０％の食塩水３０．０１ｇで分液洗浄し、有機層を１０１．７９ｇ得た。これを減圧下濃縮して２１．７４ｇの溶液とした。これに酢酸エチル１００．００ｇを加え、再度減圧下濃縮して３２．６ｇとし、更に酢酸エチル８８．９２ｇを加えた後、不溶物をろ過した。このろ液を減圧下濃縮して５３．６０ｇとし、ｎ−ヘプタン４０．００ｇ、種晶（別途調製して得た目的物の結晶）０．０５ｇを加えて１５０分間撹拌した。ｎ−ヘプタン４０．０ｇを９分間で滴下し、氷浴下で１５０分間撹拌した後、析出した固体をろ過して酢酸エチル３．８３ｇとｎ−ヘプタン８．２１ｇの混合液で洗浄し、５０℃で減圧乾燥して、（Ｓ，Ｅ）−７−［４−(４−フルオロフェニル)−６−イソプロピル−２−(Ｎ−メチルメチルスルホンアミド)ピリミジン−５−イル］−５−ヒドロキシ−３−オキソヘプタ−６−エン酸イソプロピルを得た。単離収率６５．４％、光学純度９９．６５％ｅｅであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
δｐｐｍ：１．２５−１．２７(ｍ，１２Ｈ)，２．６４−２．６６（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ）３．３２−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），４．６１−４．６８（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），５．４４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１，１６．２Ｈｚ），６．６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７，１６．０Ｈｚ），７．１５−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．６７（ｍ，２Ｈ）
光学純度は、光学異性体分離用カラムを用いた高速液体クロマドグラフィー分析により、鏡像体過剰率（％ｅｅ）を算出した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ（株式会社ダイセル製）
溶離液：ｎ−ヘキサン／メタノール／ジエチルアミン＝９７０／３０／３，Ｖ／Ｖ／Ｖ
溶離液速度：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
検出波長：２４５ｎｍ
実施例２
塩化カルシウムを用いた（Ｓ，Ｅ）−７−［２−シクロプロピル−４−(４−フルオロフェニル)キノリン−３−イル］−５−ヒドロキシ−３−オキソヘプタ−６−エン酸イソプロピルの合成
（Ｅ）−３−［２−シクロプロピル−４−(４−フルオロフェニル)キノリン−３−イル］アクリルアルデヒド５．００ｇ（１５．８ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン２４．００ｇを混合し、室温で１０分間撹拌した。ここへ塩化カルシウム（無水）０．０７６ｇ（０．６３０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。この溶液に参考例１で調製した（Ｓ）−（−）−ビナフトール−チタニウム錯体溶液１．１０ｇ（０．３１５ｍｍｏｌ相当）を加え、テトラヒドロフラン１．００ｇで洗い込んだ。Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン０．７３ｇ（６．３０ｍｍｏｌ）、１，３−ビストリメチルシロキシ−１−イソプロポキシブタ−１，３−ジエン９．９９ｇ（２６．７８ｍｍｏｌ相当）を加えて、室温で２２時間撹拌した。テトラヒドロフラン１５．００ｇを加えた後、５０％硫酸水溶液４．６４ｇ（２３．６３ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１時間撹拌した。１０％炭酸ナトリウム水溶液１５．０３ｇ（１４．１８ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３０分間撹拌した後、分液して有機層を取得した。得られたテトラヒドロフラン溶液を２０％食塩水３０．０１ｇで分液洗浄し、有機層を５４．７２ｇ得た。これを減圧下濃縮して１４．３７ｇとした。ここへ酢酸エチルを加えて、６０℃に加熱し、不溶物をろ過した。このろ液を減圧下溶媒留去して９．３２ｇとし、ここへｎ−ヘプタン２０．０ｇを加えて、室温下、終夜撹拌した。ｎ−ヘプタン２０．０ｇを滴下後、氷浴下で９０分間撹拌した後、析出した固体をろ過して酢酸エチル１．９０ｇとｎ−ヘプタン４．１０ｇの混合溶液で洗浄し、減圧乾燥して、（Ｓ，Ｅ）−７−［２−シクロプロピル−４−(４−フルオロフェニル)キノリン−３−イル］−５−ヒドロキシ−３−オキソヘプタ−６−エン酸イソプロピルを得た。
単離収率７２．０％、光学純度１００％ｅｅであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
δｐｐｍ：１．０２−１．０７（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．３２−１．３５（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０ＨｚＨ），３．４０（ｓ，２Ｈ），４．５７−４．６１（ｍ，１Ｈ），５．０２−５．１１（ｍ，１Ｈ），５．５９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．９，１６．２Ｈｚ），６．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．３，１６．２Ｈｚ），７．１８−７．２１（ｍ，４Ｈ），７．２８−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）
光学純度は、光学異性体分離用カラムを用いた高速液体クロマドグラフィー分析により、鏡像体過剰率（％ｅｅ）を算出した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ（株式会社ダイセル製）
溶離液：ｎ−ヘキサン／エタノール／ジエチルアミン＝９５０／５０／５，Ｖ／Ｖ／Ｖ
溶離液速度：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
検出波長：２４５ｎｍ
実施例３
塩化カルシウムを用いた（Ｓ，Ｅ）−５−ヒドロキシ−３−オキソ−７−フェニルヘプタ−６−エン酸イソプロピルの合成
シンナムアルデヒド５．００ｇ（３７．８ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン２４．０ｇを混合し、室温で１０分間撹拌した。次いで、塩化カルシウム（無水）０．１６８ｇ（０．６３ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。この溶液に参考例１で調製した（Ｓ）−（−）−ビナフトール−チタニウム錯体溶液２．６５ｇ（０．７５７ｍｍｏｌ相当）を加え、テトラヒドロフラン１．００ｇで洗い込んだ。Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン１．７６ｇ（１５．１ｍｍｏｌ）、１，３−ビストリメチルシロキシ−１−イソプロポキシブタ−１，３−ジエン２３．９ｇ（６４．３ｍｍｏｌ相当）を加えて、室温で２２時間撹拌した。テトラヒドロフラン１５．０ｇを加えた後、５０％硫酸水溶液１１．１３ｇ（５６．７５ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１時間撹拌した。１０％炭酸ナトリウム水溶液３６．０９ｇ（３４．０５ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３０分間撹拌した後、分液して有機層を取得した。得られたテトラヒドロフラン溶液を２０％食塩水１５．０ｇで分液洗浄し、有機層を５５．５０ｇ得た。これを減圧下濃縮して１８．８８ｇとした。さらに酢酸エチル４７．８５ｇを加え、減圧下濃縮して１６．４７ｇとし、不溶物をろ過した。このろ液を濃縮して得られた残渣をシルカゲルクロマトグラフィー（へキサン／酢酸エチル＝７０／３０）で精製して、相当する光学活性（Ｓ，Ｅ）−５−ヒドロキシ−３−オキソ−７−フェニルヘプタ−６−エン酸イソプロピルを得た。
単離収率１００％、光学純度９６．８７％ｅｅであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
δｐｐｍ：１．２６（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），２．７７−２．９５（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），４．７２−４．８５（ｍ，１Ｈ），４．９８−５．１４（ｍ，１Ｈ），６．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．１，１５．７Ｈｚ），６．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０，１５．７Ｈｚ），７．１８−７．４２（ｍ，５Ｈ）
光学純度は、光学異性体分離用カラムを用いた高速液体クロマドグラフィー分析により、鏡像体過剰率（％ｅｅ）を算出した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（株式会社ダイセル製）
溶離液：ｎ−ヘキサン／エタノール＝９５０／５０，Ｖ／Ｖ，トリフルオロ酢酸０．０１％含有
溶離液速度：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
検出波長：２５４ｎｍ
実施例４〜８、参考例２及び比較例１は、実施例１で得た化合物を標準物質、フタル酸ジエチルを内部標準物質として、高速液体クロマトグラフィーを用いた定量分析法にて定量収率を算出した。
カラム：Ｌ−ＣｏｌｕｍｎＯＤＳ（財団法人化学物質評価研究機構製）
溶離液：メタノール−０．０１Ｍ 酢酸アンモニウム水溶液，６５：３５，Ｖ／Ｖ
溶離液速度：０．４ｍＬ／ｍｉｎ
検出波長：２５０ｎｍ
実施例４
塩化マグネシウムを用いた（Ｓ，Ｅ）−７−［４−(４−フルオロフェニル)−６−イソプロピル−２−(Ｎ−メチルメチルスルホンアミド)ピリミジン−５−イル］−５−ヒドロキシ−３−オキソヘプタ−６−エン酸イソプロピルの合成
実施例１において、(Ｅ)−Ｎ−［４−(４−フルオロフェニル)−６−イソプロピル−５−(３−オキソプロパ−１−エン−１−イル)ピリミジン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドを５．００ｇ（１３．２ｍｍｏｌ）使用し、塩化カルシウムに代えて塩化マグネシウム０．１８９ｇ（１．９９ｍｍｏｌ）を用いる以外は、実施例１と同様の操作を行い、表題化合物を得た。定量収率９１．６％、光学純度９３．５４％ｅｅであった。
実施例５
塩化亜鉛を用いた（Ｓ，Ｅ）−７−［４−(４−フルオロフェニル)−６−イソプロピル−２−(Ｎ−メチルメチルスルホンアミド)ピリミジン−５−イル］−５−ヒドロキシ−３−オキソヘプタ−６−エン酸イソプロピルの合成
実施例１において、(Ｅ)−Ｎ−［４−(４−フルオロフェニル)−６−イソプロピル−５−(３−オキソプロパ−１−エン−１−イル)ピリミジン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドを５．００ｇ（１３．２ｍｍｏｌ）使用し、塩化カルシウムに代えて塩化亜鉛０．２７３ｇ（１．９９ｍｍｏｌ）を用いる以外は、実施例１と同様の操作を行い、表題化合物を得た。定量収率８６．２％、光学純度９９．６０％ｅｅであった。
実施例６
塩化ニッケルを用いた（Ｓ，Ｅ）−７−［４−(４−フルオロフェニル)−６−イソプロピル−２−(Ｎ−メチルメチルスルホンアミド)ピリミジン−５−イル］−５−ヒドロキシ−３−オキソヘプタ−６−エン酸イソプロピルの合成
実施例１において、(Ｅ)−Ｎ−［４−(４−フルオロフェニル)−６−イソプロピル−５−(３−オキソプロパ−１−エン−１−イル)ピリミジン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドを５．００ｇ（１３．２ｍｍｏｌ）使用し、塩化カルシウムに代えて塩化ニッケル０．２５８ｇ（１．９９ｍｍｏｌ）を用いる以外は、実施例１と同様の操作を行い、表題化合物を得た。定量収率９０．７％、光学純度９９．８０％ｅｅであった。
実施例７
塩化銅（ＩＩ）を用いた（Ｓ，Ｅ）−７−［４−(４−フルオロフェニル)−６−イソプロピル−２−(Ｎ−メチルメチルスルホンアミド)ピリミジン−５−イル］−５−ヒドロキシ−３−オキソヘプタ−６−エン酸イソプロピルの合成
実施例１において、(Ｅ)−Ｎ−［４−(４−フルオロフェニル)−６−イソプロピル−５−(３−オキソプロパ−１−エン−１−イル)ピリミジン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドを５．００ｇ（１３．２ｍｍｏｌ）使用し、塩化カルシウムに代えて塩化銅（ＩＩ）０．２６８ｇ（１．９９ｍｍｏｌ）を用いる以外は、実施例１と同様の操作を行い、表題化合物を得た。定量収率８３．６％、光学純度９９．２０％ｅｅであった。
実施例８
臭化亜鉛を用いた（Ｓ，Ｅ）−７−［４−(４−フルオロフェニル)−６−イソプロピル−２−(Ｎ−メチルメチルスルホンアミド)ピリミジン−５−イル］−５−ヒドロキシ−３−オキソヘプタ−６−エン酸イソプロピルの合成
実施例１において、(Ｅ)−Ｎ−［４−(４−フルオロフェニル)−６−イソプロピル−５−(３−オキソプロパ−１−エン−１−イル)ピリミジン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドを５．００ｇ（１３．２ｍｍｏｌ）使用し、塩化カルシウムに代えて臭化亜鉛０．４４８ｇ（１．９９ｍｍｏｌ）を用いる以外は、実施例１と同様の操作を行い、表題化合物を得た。定量収率８６．６％、光学純度９９．３７％ｅｅであった。
参考例２
塩化アンモニウムを用いた（Ｓ，Ｅ）−７−［４−(４−フルオロフェニル)−６−イソプロピル−２−(Ｎ−メチルメチルスルホンアミド)ピリミジン−５−イル］−５−ヒドロキシ−３−オキソヘプタ−６−エン酸イソプロピルの合成
実施例１において、(Ｅ)−Ｎ−［４−(４−フルオロフェニル)−６−イソプロピル−５−(３−オキソプロパ−１−エン−１−イル)ピリミジン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドを５．００ｇ（１３．２ｍｍｏｌ）使用し、塩化カルシウムに代えて塩化アンモニウム０．１０７ｇ（１．９９ｍｍｏｌ）を用いる以外は、実施例１と同様の操作を行い、表題化合物を得た。定量収率８５．０％、光学純度９９．７５％ｅｅであった。
実施例９は、実施例２で得た化合物を標準物質、フタル酸ジエチルを内部標準物質として、高速液体クロマトグラフィーを用いた定量分析法にて反応収率を算出した。
カラム：Ｌ−ＣｏｌｕｍｎＯＤＳ（財団法人化学物質評価研究機構製）
溶離液：メタノール−０．０１Ｍ 酢酸アンモニウム水溶液，７５：２５，Ｖ／Ｖ
溶離液速度：０．４ｍＬ／ｍｉｎ
検出波長：２５０ｎｍ
実施例９
塩化ニッケルを用いた（Ｓ，Ｅ）−７−［２−シクロプロピル−４−(４−フルオロフェニル)キノリン−３−イル］−５−ヒドロキシ−３−オキソヘプタ−６−エン酸イソプロピルの合成
実施例２において、（Ｅ）−３−［２−シクロプロピル−４−(４−フルオロフェニル)キノリン−３−イル］アクリルアルデヒドを５．００ｇ（１５．８ｍｍｏｌ）使用し、塩化カルシウムに代えて塩化ニッケル０．３０７ｇ（２．３６ｍｍｏｌ）を用いる以外は、実施例２と同様の操作を行い、表題化合物を得た。定量収率９７．６％、光学純度１００％ｅｅであった。
比較例１
金属塩を添加しない（Ｓ，Ｅ）−７−［４−(４−フルオロフェニル)−６−イソプロピル−２−(Ｎ−メチルメチルスルホンアミド)ピリミジン−５−イル］−５−ヒドロキシ−３−オキソヘプタ−６−エン酸イソプロピルの合成
実施例１において、(Ｅ)−Ｎ−［４−(４−フルオロフェニル)−６−イソプロピル−５−(３−オキソプロパ−１−エン−１−イル)ピリミジン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドを５．００ｇ（１３．２ｍｍｏｌ）使用し、金属塩を添加しない以外は、実施例１と同様の操作を行い、表題化合物を得た。定量収率３４．４％、光学純度９８．３０％ｅｅであった。
本発明は、医薬品中間体として有用な光学活性５−ヒドロキシ−３−ケトエステル化合物を高収率、高立体選択的に製造できる点で有用である。

Claims (13)

  1. 式（１）
    Figure 2016188175
    （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、トリアルキルシリルエチニル基、置換されても良いＣ１−６アルキル基、置換されても良いＣ３−６シクロアルキル基、置換されても良いＣ１−４アルコキシ基、置換されても良いＣ３−４シクロアルコキシ基、置換されても良いＣ２−６アルケニル基、置換されても良いＣ６−１４アリール基、置換されても良いＣ７−１６アラルキル基又は置換されても良い５−１０員複素環基を表す。）
    で表される光学活性な１，１’−ビ−２−ナフトール化合物と４価チタン化合物から調製される光学活性ビナフトール−チタニウム錯体存在下、式（２）
    Figure 2016188175
    （式中Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基又はＣ７−１６アラルキル基を表し、Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基又はＣ７−１６アラルキル基を表し、Ｒ８は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基又はＣ７−１６アラルキル基を表す。）
    で表される１，３−ジエン化合物と、式（３）
    Figure 2016188175
    （式中、Ｒ９は、置換されても良いＣ１−６アルキル基、置換されても良いＣ３−６シクロアルキル基、置換されても良いＣ６−１４アリール基、置換されても良いＣ７−１６アラルキル基又は置換されても良い５−１０員複素環基を表し、ｎは０又は１の整数を表す。）
    で表されるアルデヒドを反応させる工程において、アミンと金属塩（リチウム塩を除く）を共存させることを特徴とする、式（４）
    Figure 2016188175
    （式中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びｎは、前記と同義である。）
    で表される光学活性５−ヒドロキシ−３−ケトエステル化合物の製造方法。
  2. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素原子であり、
    Ｒ５及びＲ６がメチル基であり、
    Ｒ７がＣ１−６アルキル基であり、
    Ｒ８が水素原子であり、
    Ｒ９が置換されても良いＣ６−１４アリール基又は置換されても良い５−１０員複素環基であり、
    ｎが１である、請求項１に記載の製造方法。
  3. Ｒ９が、Ｃ６−１４アリール基又は５−１０員ヘテロアリール基（該Ｃ６−１４アリール基及び５−１０員ヘテロアリール基は、無置換であるか、又は置換基群Ａより単独に若しくは異なって選ばれる一つ以上の置換基で置換されている。）であり、置換基群Ａが、フェニル基、ハロゲン原子で置換されたフェニル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、及びＣ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキルスルホニル）アミノ基から構成される、請求項１又は２に記載の製造方法。
  4. Ｒ９が、４−(４−フルオロフェニル)−６−イソプロピル−２−(Ｎ−メチルメチルスルホンアミド)ピリミジン−５−イル基、２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル基又はフェニル基である、請求項３に記載の製造方法。
  5. アミンが、三級アミンである、請求項１乃至４に記載の製造方法。
  6. 三級アミンが、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンである、請求項５に記載の製造方法。
  7. 金属塩が、２価の金属塩である、請求項１乃至６に記載の製造方法。
  8. ２価の金属塩が、アルカリ土類金属の２価の金属塩又は第４周期に属する金属の２価の金属塩の少なくとも１つである、請求項７に記載の製造方法。
  9. ２価の金属塩が、亜鉛塩である、請求項８に記載の製造方法。
  10. ２価の金属塩が、ニッケル塩である、請求項８に記載の製造方法。
  11. ２価の金属塩が、銅塩である、請求項８に記載の製造方法。
  12. ２価の金属塩が、マグネシウム塩である、請求項８に記載の製造方法。
  13. ２価の金属塩が、カルシウム塩である、請求項８に記載の製造方法。
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