CN101323597B - 4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(n-甲基-n-甲磺酰氨基)嘧啶-5-甲醛的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种瑞舒伐他汀中间体4—氟苯基—6—异丙基—2—(N—甲基—N—甲磺酰氨基)嘧啶—5—甲醛的制备方法。该方法以异丁酰乙腈与4-氟苯甲醛和脲为原料，通过环合、氧化、取代和还原等步骤制得。本发明方法不需使用昂贵原料，工艺成本低、反应简单、产物收率高、宜于工业化生产。

Description

4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶-5-甲醛的制备方法
技术领域
本发明涉及药物化合物制备方法，具体涉及降血脂药瑞舒伐他汀钙的中间体4—(4—氟苯基)—6—异丙基—2—(N—甲基—N—甲磺酰氨基)嘧啶—5—甲醛的制备方法。
背景技术
瑞舒伐他汀钙(rosuvastatin calcium)是临床应用的降血脂药物，化学名称为(+)-(3R，5S)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-3，5-二羟基-6(E)-庚烯酸钙(2：1)，化学结构式如下：
美国专利US5260440公开了瑞舒伐他汀及其合成方法。该方法包括如下步骤：(1)、(3R)-3-(叔丁基二甲基硅氧基)-5-氧代-6-三苯基膦亚甲基己酸甲酯与4—(4—氟苯基)—6—异丙基—2—(N—甲基—N—甲磺酰氨基)嘧啶—5—甲醛(简称取代嘧啶-5-甲醛)缩合；(2)、脱去3-羟基上的保护基得羟基酮酸酯；(3)、还原5-羰基得到手性的3，5-二羟基庚烯酸酯；(4)、水解3，5-二羟基庚烯酸酯并转化为钙盐。
上述方法的中间体4—(4—氟苯基)—6—异丙基—2—(N—甲基—N—甲磺酰氨基)嘧啶—5—甲醛的制备比较困难，反应步骤长，收率低，原料毒性大。
该制备如下式所示：
Figure S07141850620070712D000021
由上式可知该方法存在下列缺陷：
(1)合成路线长，需要8步反应；
(2)反应原料DDQ(2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4苯醌)毒性大，原料4-甲基吗林-N-氧化物和TPAP(过钌酸四丙基铵)及二异丁氢化铝等价格昂贵；
(3)还原反应需要-74℃的低温，能耗高且设备投资大，不利于工业化生产；
(4)反应总收率低。
发明内容
本发明要解决的技术问题在于克服上述不足之处，提供一种成本低、反应简单、宜于工业化生产的制备4—(4—氟苯基)—6—异丙基—2—(N—甲基—N—甲磺酰氨基)嘧啶—5—甲醛的方法。
本发明提供了一种瑞舒伐他汀中间体4—(4-氟苯基)—6—异丙基—2—(N—甲基—N—甲磺酰氨基)嘧啶—5—甲醛的方法。其结构式为：
Figure S07141850620070712D000031
其合成路线为：
Figure S07141850620070712D000032
具体包括如下步骤：
(1)、异丁酰乙腈与4-氟苯甲醛和脲在质子化合物和金属盐存在下反应，生成式2的二氢嘧啶酮化合物；
(2)、氧化式2的二氢嘧啶酮化合物，生成具有式3的羟基嘧啶化合物；
(3)、式3的羟基嘧啶化合物与有机磺酰卤或有机磺酸酐反应，再使生成的反应产物与N-甲基-N-甲磺酰胺反应，生成式4的2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶化合物；
(4)、式4的2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶化合物与还原剂反应，生成具有式1的4—(4-氟苯基)—6—异丙基—2—(N—甲基—N—甲磺酰氨基)嘧啶—5—甲醛。
本发明的另一目的是提供了一种式2的二氢嘧啶酮化合物，其熔点为174℃-178℃。该化合物是通过异丁酰乙腈与4-氟苯甲醛和脲在质子化合物和金属盐存在下反应制得的。
本发明的又一目的是提供了一种式3的羟基嘧啶化合物，其熔点为199.1℃(分解)。该化合物是通过氧化式2的二氢嘧啶酮化合物制得的。
本发明还有一个目的是提供了一种式4的2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶化合物，其熔点为208℃-212℃。该化合物是通过式3的羟基嘧啶化合物与有机磺酰卤或有机磺酸酐反应，再使生成的反应产物与N-甲基-N-甲磺酰胺反应制得的。
根据上述合成路线，对每个步骤进行如下详细描述。
步骤(1)：
异丁酰乙腈与4-氟苯甲醛在质子化合物和金属盐存在下反应。
质子化合物可以是无机酸或其盐，例如硫酸、盐酸、磷酸、硝酸或硫酸氢钠等；有机磺酸，例如甲磺酸、苯磺酸或取代苯磺酸等；有机羧酸，例如乙酸、丙酸或苯甲酸等；醇，例如甲醇、乙醇或丁醇等。优选是质子酸，例如硫酸、盐酸、甲磺酸和乙酸。更优选硫酸。质子化合物可单独地或组合地使用。
每1摩尔异丁酰乙腈，质子化合物可优选以0.01-3摩尔，更优选以0.1-1摩尔的数量使用。
在反应中使用的金属盐可以是氯化亚铜(I)、氯化铜(II)、乙酸铜(II)、氯化亚铁(II)、氯化铁(III)、氯化铝、溴化镍(II)、氯化锡(IV)、四氯化钛或溴化镁。优选是氯化亚铜(I)、氯化铜(II)、氯化铁(III)和溴化镍(II)。最优选是氯化亚铜(I)，金属盐可含有结晶水，金属盐可单独地或组合地使用。
每1摩尔异丁酰乙腈，金属盐可优选以0.001-5摩尔，更优选以0.01-0.1摩尔的数量使用。
每1摩尔异丁酰乙腈，4-氟苯甲醛可优选以0.5-10摩尔，更优选以0.9-1.5摩尔的数量使用。
每1摩尔异丁酰乙腈，脲可优选以0.5-10摩尔，更优选以1.5-3摩尔的数量使用。
反应可以在溶剂存在下或不存在溶剂下进行，可使用的溶剂包括醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇和叔丁醇；醚，例如乙醚、异丙基醚、四氢呋喃和二甲氧基乙烷；腈，例如乙腈、丙腈、丁腈和异丁腈；卤代脂族烃，例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿和四氯化碳；芳香，例如苯、甲苯和二甲苯；卤代芳烃，例如氯苯；和硝化芳烃，例如硝基苯。优选的是甲醇、乙醇、正丙醇、异丙基醇、正丁醇、二异丙基醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、乙腈、丁腈、异丁腈、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、甲苯、二甲苯和氯苯。尤其优选的是甲醇、乙醇或异丙醇。溶剂可单独或组合地使用。
每1摩尔异丁酰乙腈，使用的溶剂量可优选以0.1-10升，更优选以0.3-2升的数量使用。数量可根据反应混合物的均匀性和分散性变化。
反应可通过使异丁酰乙腈、4-氟苯甲醛和脲在溶剂中在质子化合物和金属盐存在下在惰性气体气氛中反应进行。反应可优选在-10℃-200℃，更优选30℃-100℃的温度下进行。关于环境压力没有特定限制。
反应生成的产物，即式2的二氢嘧啶酮化合物可根据常规方法，例如蒸馏、结晶、重结晶和柱色谱法分离和纯化。
步骤(2)
在步骤(2)中，式2的二氢嘧啶酮化合物，即步骤(1)的反应产物被氧化以得到式3的羟基嘧啶化合物。
氧化(或脱氢氧化)可以各种常规方法进行，优选使用硝酸的氧化过程，因为该氧化过程容易进行，反应产物的后处理容易。
每1摩尔式2的二氢嘧啶酮化合物，硝酸可优选以1-20摩尔，更优选3-15摩尔的数量使用。优选可使用浓度为40-80％，更优选50-70％的硝酸。
氧化可以在溶剂存在下或不存在溶剂下进行，关于所使用的溶剂没有特定的限制，优选溶剂包括羧酸，例如乙酸、丙酸和丁酸。溶剂可单独或组合地使用。
每1g二氢嘧啶酮化合物，使用的溶剂量可优选以0.1-7升，更优选以0.5-3升的数量使用。数量可根据反应混合物的均匀性和分散性变化。
氧化可通过使二氢嘧啶酮化合物和硝酸在溶剂中在或不在惰性气体气氛中进行。氧化可优选在-10℃-100℃，更优选-5℃-50℃的温度下进行。关于环境压力没有特定限制。反应引发剂，例如亚硝酸钠，可加入反应体系中以加速氧化速率。
反应生成的产物，即式3的羟基嘧啶化合物可根据常规方法，例如蒸馏、结晶、重结晶和柱色谱法分离和纯化。
步骤(3)
在步骤(3)中，式3
Figure S07141850620070712D000061
的羟基嘧啶化合物，即步骤(2)的反应产物与具有式5的有机磺酰基卤反应：
R’SO2X
式5
其中R’是烃基，X是卤素原子，
或与具有式5a的有机磺酸酐反应：
(R’SO2)2O
式5a
其中R’与上述相同，和
生成的反应产物与N-甲基-N-甲磺酰胺反应。
在式5和5a中，R’是可带有一个或多个取代基的烃基。烃基的实例包括烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、巳基、庚基、辛基、壬基和癸基，更具体地是含有1-6个碳原子的烷基，尤其是含有1-4个碳原子的烷基；氟代烷基，例如三氟甲基、九氟丁基、十三氟已基、十七氟辛基和二十一(uncosa-)氟基；环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基和环已基；和芳基，例如苄基、苯基乙基和苯基丙基；和芳基，包括未取代和取代的苯基或萘基，例如苯基、萘基、甲苯基、二甲苯基、三甲苯基、三异丙基苯基、甲氧基苯基、氯苯基和硝基苯基。因此，烃基可以带有一个或多个取代基，其前提是取代基不扰乱所包含的反应，烃基可以采用任何异构体构型，例如正-、异-、和叔-。在R’是芳基时，对其尤其合适的含义包括例如未取代或带有1、2或3个取代基的苯基或萘基(尤其是苯基)。取代基可分别选自，例如含有1-4个碳原子的烷基、含有1-4个碳原子的烷氧基、卤素和硝基。
在式5中，X是卤素原子，例如氟、氯、溴和碘。
磺酰基卤的实例包括甲磺酰氯、乙磺酰氯、1-丙磺酰氯、2-丙磺酰氯、三氟甲基磺酰氟、三氟甲基磺酰氯、九氟丁基磺酰氟、十三氟已基磺酰氟、十七氟辛基磺酰氟、二十一氟癸基磺酰氟、苯磺酰氯、1-萘磺酰氯、2-萘磺酰氯、对甲苯磺酰氟、对甲苯磺酰氯、2，4，6-三甲基苯磺酰氯、2，4，6-三异丙基苯磺酰氯、对甲氧基苯磺酰氯、对氯苯磺酰氯和2-硝基苯磺酰氯。优选的是三氟甲基磺酰氟、苯磺酰氯、1-萘磺酰氯、2-萘磺酰氯、对甲苯磺酰氯、2，4，6-三甲基苯磺酰氯、2，4，6-三异丙基苯磺酰氯、对甲氧基苯磺酰氯和对氯苯磺酰氯。尤其优选的是对甲苯磺酰氯、2，4，6-三甲基苯磺酰氯、2，4，6-三异丙基苯磺酰氯和对甲氧基苯磺酰氯。
磺酸酐的实例包括甲磺酸酐、三氟甲基磺酸酐、苯磺酸酐和对甲苯磺酸酐。优选三氟甲基磺酸酐、苯磺酸酐和对甲苯磺酸酐。
每1摩尔羟基化合物，磺酰基卤或磺酸酐可优选以0.1-20摩尔，更优选0.5-5摩尔，最优选1-2摩尔的数量使用。
在随后的步骤中，每1摩尔羟基嘧啶化合物，N-甲基甲磺酰胺可优选以0.1-30摩尔，更优选1-5摩尔的数量使用。步骤(3)的反应优选在碱存在下进行。碱的实例包括碱金属碳酸盐，例如碳酸钠和碳酸钾；碱金属碳酸氢盐，例如碳酸氢钠；碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾；碱金属醇盐，例如甲醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾和叔戊醇钠；和叔胺，例如三乙胺、三异丙基胺、二异丙基乙胺和吡啶。优选碳酸钠、碳酸钾、叔丁醇钾、叔戊醇钾、三乙胺和吡啶。尤其优选碳酸钾、叔丁醇钠和三乙胺。最优选碳酸钾和叔丁醇钠。碱可单独地或组合地使用。
每1摩尔羟基嘧啶化合物，碱可优选以0.1-30摩尔，更优选1-5摩尔的数量使用。全部数量的碱可在反应开始之前加入反应体系中或碱可在反应开始后分批加入反应体系中。
反应可以在溶剂存在下或不存在溶剂下进行，关于所使用的溶剂没有特定的限制，只要溶剂不扰乱反应即可。溶剂的实例包括水；酮，例如丙酮、甲乙酮和二乙酮；醚，例如乙醚和四氢呋喃；酯，例如乙酸乙酯、丙酸乙酯、和乙酸丁酯；腈，例如乙腈和丙腈；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮；亚砜，例如二甲基亚砜；脲，例如N，N-二甲基咪唑啉酮。优选丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜。尤其优选乙酸乙酯、乙酸丁酯和乙腈。最优选乙酸丁酯和乙腈。溶剂可单独或组合地使用。
每1摩尔羟基嘧啶化合物，溶剂可优选以0.01-100升，更优选以0.5-5升的数量使用。数量可根据反应混合物的均匀性和分散性变化。
反应可通过使羟基嘧啶化合物和有机磺酰基卤或磺酸酐在溶剂中在碱的存在下在搅拌下在惰性气体气氛中反应进行。反应可优选在-30℃-250℃，更优选0℃-150℃的温度下进行。关于环境压力没有特定限制。
反应生成的产物，即式(4)的2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶化合物可根据常规方法，例如蒸馏、结晶、重结晶和柱色谱法分离和纯化。
在步骤(3)中，式3的羟基嘧啶化合物与卤化剂，例如氯化剂、式5的有机磺酰基卤：
R’SO2X
式5
其中R’是具有上述相同的定义，X是卤素原子，或式(3)化合物与式5a的有机磺酸酐反应：
(R’SO2)2O
式5a
其中R’具有上述相同的定义。
卤化剂的实例包括磷酰氯和磺酰氯。卤化剂可单独地或组合地使用。
每1摩尔羟基嘧啶化合物，卤化剂可优选以0.1-50摩尔，更优选1-20摩尔，最优选1.5-10摩尔的数量使用。
有机磺酰基卤和磺酸酐的实例是上述的那些物质。
每1摩尔羟基嘧啶化合物，有机磺酰基卤和磺酸酐可优选以0.1-20摩尔，更优选0.5-5摩尔，最优选1-2摩尔的数量使用。
反应可以在溶剂存在下或不存在溶剂下进行，关于所使用的溶剂没有特定的限制，溶剂的实例包括芳香烃，例如甲苯；卤代芳烃，例如氯苯；硝化烃，例如硝基苯；卤代脂族烃，例如二氯甲烷和1，2-二氯乙烷；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺；水(不适用于氯化剂)；腈，例如乙腈和丙腈；羧酸酯，例如乙酸乙酯、丙酸乙酯和乙酸丁酯；酮，例如丙酮、甲乙酮和二乙酮；和醚，例如乙醚和四氢呋喃。优选乙酸丁酯、甲苯、二氯甲烷、乙腈、氯苯、硝基苯和N，N-二甲基甲酰胺。溶剂可单独或组合地使用。
每1摩尔羟基嘧啶化合物，溶剂可优选以0.01-10升，更优选以0.1-2升的数量用于使用卤化剂的反应。数量可根据反应混合物的均匀性和分散性变化。
每1摩尔羟基嘧啶化合物，溶剂可优选以0.1-50升，更优选以0.5-2升的数量用于使用磺酰氯或磺酸酐的反应。数量可根据反应混合物的均匀性和分散性变化。
反应可通过使羟基嘧啶化合物和卤化剂在溶剂中在搅拌下在或不在惰性气体气氛中反应进行。反应可优选在0℃-200℃，更优选50℃-150℃的温度下进行。关于环境压力没有特定限制。
反应可通过使羟基嘧啶化合物和磺酰基卤或磺酸酐在溶剂中在搅拌下在或不在惰性气体气氛中反应进行。反应可优选在-30℃-200℃，更优选0-80℃的温度下进行。关于环境压力没有特定限制。
反应生成的产物，即2-取代的嘧啶化合物，例如氯嘧啶化合物或磺酰氧基嘧啶化合物可根据常规方法，例如蒸馏、结晶、重结晶和柱色谱法分离和纯化。
在步骤(3)中制备的2-取代的嘧啶化合物，例如氯嘧啶化合物或磺酰氧基嘧啶化合物与具有式6的胺化合物反应：
Figure S07141850620070712D000091
式6
其中R1和R2与上述相同定义。
基团R1和R2的实例包括氢原子、烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和已基；烷基磺酰基，例如甲磺酰基；和芳基磺酰基，例如苯磺酰基和对甲苯磺酰基。
每1摩尔2-取代的嘧啶化合物，胺化合物可优选以0.1-30摩尔，更优选1-5摩尔的数量使用。
反应优选在碱存在下进行，碱的实例是上述的那些碱。
每1摩尔2-取代的羟基嘧啶化合物，碱可优选以0.1-30摩尔，更优选1-5摩尔的数量使用。
反应可以在溶剂存在下或不存在溶剂下进行，关于所使用的溶剂没有特定的限制，溶剂的实例包括水；酮，例如丙酮、甲乙酮和二乙酮；醚，例如乙醚和四氢呋喃；酯，例如乙酸乙酯、丙酸乙酯和乙酸丁酯；腈，例如乙腈和丙腈；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮；亚砜，例如二甲基亚砜；脲，例如N，N’-二甲基咪唑啉酮。优选丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜。尤其优选乙酸乙酯、乙酸丁酯和乙腈。最优选乙酸丁酯和乙腈。溶剂可单独或组合地使用。
每1摩尔2-取代的嘧啶化合物，溶剂可优选以0.01-100升，更优选以0.5-5升的数量使用。数量可根据反应混合物的均匀性和分散性变化。
反应可通过使2-取代的嘧啶化合物和胺化合物在溶剂中在碱的存在下在搅拌下在或不在惰性气体气氛中进行。反应可优选在-20℃-250℃，更优选25℃-150℃的温度下进行。关于环境压力没有特定限制。
在步骤(3)中在或不在相转移催化剂存在下反应，在相转移催化剂存在下反应时可在两个分开的液体相中进行。相转移催化剂的实例包括四甲基氯化铵、四甲基溴化铵、四甲基氟化铵、四乙基氯化铵、四乙基溴化铵、四丙基溴化铵、四丙基碘化铵、四丁基氟化铵、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、四戊基溴化铵、四已基溴化铵、四庚基溴化铵、四辛基溴化铵、苄基二甲基十四烷基氯化铵、苯基三甲基氯化铵、苯基三甲基碘化铵、十六烷基三甲基氯化铵。优选四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、苄基三乙基氯化铵、十六烷基三乙基氯化铵。最优选四丁基溴化铵、苄基三乙基氯化铵、十六烷基三甲基氯化铵。
每1摩尔2-取代的嘧啶化合物，相转移催化剂可以0.01-0.5摩尔，优选0.05-0.2摩尔的数量使用。
反应生成的产物，即式4的4—(4-氟苯基)—6—异丙基-5-氰基—2—(N—甲基—N—甲磺酰氨基)嘧啶可根据常规方法，例如蒸馏、结晶、重结晶和柱色谱法进行分离和纯化。
在步骤(4)中，式4的4—(4-氟苯基)—6—异丙基-5-氰基—2—(N—甲基—N—甲磺酰氨基)嘧啶，即步骤(3)的反应产物与还原剂反应得到具有式1的4—(4-氟苯基)—6—异丙基—2—(N—甲基—N—甲磺酰氨基)嘧啶—5—甲醛。
所述的还原剂可以是二异丁基氢化铝，红铝、四氢铝锂等。若选用二异丁基氢化铝，则4—(4-氟苯基)—6—异丙基-5-氰基—2—(N—甲基—N—甲磺酰氨基)嘧啶(式4)在有机溶剂中和惰性气体保护下滴加5％～65％二异丁基氢化铝甲苯溶液，滴完后继续反应几小时，反应结束后经分离和纯化得到取代嘧啶—5—甲醛。反应温度为-20℃-150℃，优选-10℃-50℃。
所述的有机溶剂可以是苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环及其它不与还原剂和反应原料反应的溶剂等。
4—(4-氟苯基)—6—异丙基-5-氰基—2—(N—甲基—N—甲磺酰氨基)嘧啶与二异丁基氢化铝的摩尔比为1.0：0.5-10.0，优选1.0：0.8-4.0。
本发明方法不需使用剧毒、昂贵原料，工艺成本低、反应简单、产物收率高、宜于工业化生产。
本发明用如下非限制实施例进一步描述。
具体实施方式：
[实施例1]4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-氰基-3，4-2(1H)-二氢嘧啶酮(式2)的制备方法
在1000ml配备有搅拌器、温度计和回流冷凝器的玻璃烧瓶中加入52.2g(0.47mol)异丁酰乙腈、58.3g(0.47mol)4-氟苯甲醛、49.4g(0.82mol)脲、0.53g(5.3mmol)氯化亚酮(I)、5.3ml硫酸和600ml甲醇。将烧瓶中的物质在搅拌和加热下回流反应22小时，冷至室温，有固体产生，过滤，用甲醇洗涤滤饼，合并滤液和洗液，减压浓缩，得到101.1g4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-氰基-3，4-2(1H)-二氢嘧啶酮具有下述特性的固体产物。收率为83％(基于异丁酰乙腈的数量)。
m.p.：174℃-178℃
UVλmax(CH3CN，nm)：270
1H-NMR(CDCl3，δ(ppm))：1.17-1.25(6H，d，J＝6.8Hz)，3.0-3.2(1H，m)，5.15(1H，m)，5.6(1H，m)，7.0-7.3(2H，m)，7.2-7.4(2H，m)，8.0(1H，m).
[实施例2]4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-氰基-3，4-2(1H)-二氢嘧啶酮的制备方法
重复实施例1的方法只是用14.33g(53mmol)氯化铁(III).六水合物代替530mg(5.3mmol)氯化酮(I)，得到79.2g4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-氰基-3，4-2(1H)-二氢嘧啶酮具有下述特性的无色结晶产物。收率为65％(基于异丁酰乙腈的数量)。
[实施例3]4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基-5-氰基嘧啶(式3)的制备方法
在250ml配备搅拌器和温度计的玻璃烧瓶中加入120ml(1.57mol)硝酸(60-61％，sp.gr.：1.38)。在10℃以下向硝酸中缓慢加入以实施例1中的相同方法制备的33g(0.127mol)4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-氰基-3，4-2(1H)-二氢嘧啶酮，混合物在室温下反应50分钟。在反应完成后，通过将混合物加入1500ml饱和碳酸氢钠水溶液中和反应混合物，产生白色固体，过滤，水洗，烘干。得到29.26g具有下述特性的4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基-5-氰基嘧啶白色固体产物。收率为89％(基于4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-氰基-3，4-2(1H)-二氢嘧啶酮的数量)。
m.p.：199.1℃(分解)
UVλmax(CH3CN，nm)：244.8，317.6
[实施例4]4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基-5-氰基嘧啶的制备方法
在250ml配备搅拌器和温度计的玻璃烧瓶中加入64.8g(882mmol)硝酸(60-61％，sp.gr.：1.38)。在室温下向硝酸中缓慢加入以实施例1中的相同方法制备的30.6g(118mmol)4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-氰基-3，4-2(1H)-二氢嘧啶酮，混合物在室温下反应30分钟。在反应完成后，将反应混合物倾倒入162ml水中，含水混合物通过加入78.1g含水氢氧化钠溶液(45wt％)中和，含水混合物以沉淀结晶。通过过滤收集结晶产物，干燥得到28.394-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基-5-氰基嘧啶白色结晶产物。收率为93％(基于4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-氰基-3，4-2(1H)-二氢嘧啶酮的数量)。
[实施例5]4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基-5-氰基嘧啶的制备方法
在配备搅拌器和温度计的1L玻璃烧瓶中加入161.6g(1.54mol)硝酸(60-61％，sp.gr.：1.38)。将浓硝酸冷却到10℃，向硝酸中加入1.2g(17.4mmol)亚硝酸钠，然后缓慢加入44.3g(171mmol)以实施例1中的相同方法制备的4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-氰基-3，4-2(1H)-二氢嘧啶酮。混合物在10℃-15℃的温度下反应2小时。在反应完成后，将500ml水倒入反应混合物中，通过加入137g含水氢氧化钠水溶液(45wt％)中和含水混合物以沉淀结晶。通过过滤收集结晶产物，干燥得到40.694-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基-5-氰基嘧啶无色结晶产物。收率为92％(基于4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-氰基-3，4-2(1H)-二氢嘧啶酮的数量)。
[实施例6]4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-氰基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶(式4)的制备方法
在500ml配备搅拌器、温度计和回流冷凝器的玻璃烧瓶中加入28g(108mmol)4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基-5-氰基嘧啶、17g(123mmol)粉状碳酸钾和160ml乙酸丁酯。在搅拌下向混合物中缓慢加入22g(115mmol)对甲苯磺酰基氯，反应在50℃下进行3小时。随后将反应混合物冷却到室温，向冷却的反应混合物中加入12.1g(110mmol)N-甲基甲磺酰胺和18g(130mmol)碳酸钾。在回流下混合物加热到110℃-125℃2小时以进行反应。在反应完成后，将混合物冷却到室温。向冷却的混合物中加入100ml水，分离出有机液体部分。有机液体部分用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。残余物由丙酮结晶得到32.6g具有下述特性的4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-氰基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶浅黄色结晶产物。收率为86％(基于4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基-5-氰基嘧啶的数量)。
m.p.：208℃-212℃
UVλmax(CH3CN，nm)：252.8
1H-NMR(CDCl3，δ(ppm))：1.37-1.40(6H，d)，3.5-3.6(3H，m)，3.6-3.7(3H，m)，3.6-3.7(1H，m)，7.2-7.3(2H，m)，8.0-8.2(2H，m).
[实施例7]4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-氰基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶的制备方法
在配备搅拌器、温度计和回流冷凝器的500ml玻璃烧瓶中加入22.2g(86mmol)4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基-5-氰基嘧啶、10.4g(94.5mmol)叔戊醇钠和165ml乙腈，得到的混合物在0℃-10℃下搅拌30分钟。向混合物缓慢加入18.0g(94.5mmol)对甲苯磺酰氯，反应在室温下进行5小时。随后将冷却到0-10℃的温度，向冷却的反应混合物中加入14.1g(129mmol)N-甲基甲磺酰胺和13.25g(120.5mmol)叔戊醇钠。混合物保持在0℃-10℃1小时，随后在回流下在75℃-82℃下加热3小时以进行反应。在反应完成后，将混合物冷却到室温。向冷却的混合物中加入180ml水。将含水混合物冷却到0℃-10℃，搅拌1小时，沉淀结晶产物。过滤收集结晶产物，干燥得到18.994-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-甲氧基羰基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶浅黄色结晶产物。收率为63％(基于4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基-5-氰基嘧啶的数量)。
[实施例8]4—(4-氟苯基)—6—异丙基—2—(N—甲基—N—甲磺酰氨基)嘧啶—5—甲醛(式1)的制备方法
在250ml配备搅拌器、温度计和回流冷凝器的玻璃烧瓶中加入2.00g(5.73mmol)4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-氰基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶和20ml氯仿，搅拌下慢慢加入9ml(10.5mmol)20％二异丁基氢化铝甲苯溶液，5℃-10℃反应6小时，加入2ml乙醇，再加入20ml冰水。分出有机层，水层用氯仿提取2次，合并有机层，水洗至中性，浓缩，得淡黄色固体1.61克，收率80％，mp：175℃-177℃。

Claims (30)

1.一种瑞舒伐他汀中间体4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶-5-甲醛的制备方法，其特征在于该方法包括下列步骤：
Figure FSB00000512931900011
(1)异丁酰乙腈与4-氟苯甲醛和脲在硫酸和金属盐存在下反应，生成式2的二氢嘧啶酮化合物；
(2)氧化式2的二氢嘧啶酮化合物，生成具有式3的羟基嘧啶化合物；
(3)式3的羟基嘧啶化合物与有机磺酰卤或有机磺酸酐反应，再将生成的反应产物卤代或磺酰氧基嘧啶化合物与N-甲基-N-甲磺酰胺反应，生成式4的2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶化合物；
(4)式4的2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶化合物与还原剂反应，生成具有式1的4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶化合物；所述式4嘧啶化合物与还原剂反应是在有机溶剂中，滴加还原剂溶液，滴加后继续反应，反应温度为-20℃-150℃。
2.根据权利要求1所述的一种瑞舒伐他汀中间体4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶-5-甲醛的制备方法，其特征在于步骤(1)异丁酰乙腈与金属盐的用量比为1∶0.001-5；异丁酰乙腈与4-氟苯甲醛的用量比为1∶0.5-10，；异丁酰乙腈与脲的用量比为1∶0.5-10；反应在溶剂中或不用溶剂进行，使用的溶剂选自：甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇、乙醚、异丙基醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、乙腈、丙腈、丁腈、异丁腈、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、硝基苯，溶剂可单独或组合地使用；每1摩尔异丁酰乙腈，使用的溶剂量为0.1-10升；反应在或不在惰性气体中进行；反应温度-10℃-200℃。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤(1)的异丁酰乙腈与硫酸的用量比为0.1-1摩尔；异丁酰乙腈与金属盐的用量比为1∶0.01-0.1；异丁酰乙腈与脲的用量比为1∶1.5-3；反应在溶剂中或不用溶剂进行，使用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙基醇、正丁醇、二异丙基醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、乙腈、丁腈、异丁腈、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、甲苯、二甲苯或氯苯；使用的溶剂量为0.3-2升；反应温度30℃-100℃。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于步骤(1)使用的溶剂选自甲醇、乙醇或异丙基醇。
5.根据权利要求1所述的一种瑞舒伐他汀中间体4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶-5-甲醛的制备方法，其特征在于步骤(2)氧化中，式2的二氢嘧啶酮化合物与硝酸的用量比为1∶1-20；硝酸的浓度为40-80％；氧化可以在溶剂中或不用溶剂进行，溶剂选自乙酸、丙酸或丁酸，溶剂可单独或组合使用；每1g二氢嘧啶酮化合物，使用的溶剂量为0.1-7升；氧化可在或不在惰性气体中进行，氧化温度为-10℃-100℃；反应中可加入或不加入引发剂亚硝酸钠。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于步骤(2)氧化中，式2的二氢嘧啶酮化合物与硝酸的用量比为1∶3-15；硝酸的浓度为50-70％；每1g二氢嘧啶酮化合物，使用的溶剂量为0.5-3升；氧化温度为-5℃-50℃
7.根据权利要求1所述的一种瑞舒伐他汀中间体4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶-5-甲醛的制备方法，其特征在于步骤(3)的有机磺酰卤为R’SO2X，其中X为：氟、氯、溴或碘；有机磺酸酐为(R’SO2)2O，其中R’为烃基或带有一个或多个取代基的烃基，所述取代基为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基或癸基。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于步骤(3)的有机磺酸酐为(R’SO2)2O，其中R’为含有1-6个碳原子的烷基。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于步骤(3)的有机磺酸酐为(R’SO2)2O，其中R’为三氟甲基、九氟丁基、十三氟己基、十七氟辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基、萘基、甲苯基、二甲苯基、三甲苯基、三异丙基苯基、苯基乙基、苯基丙基、甲氧基苯基、氯苯基或硝基苯基。
10.根据权利要求7所述的一种瑞舒伐他汀中间体4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶-5-甲醛的制备方法，其特征在于步骤(3)的有机磺酰卤为甲磺酰氯、乙磺酰氯、1-丙磺酰氯、2-丙磺酰氯、三氟甲基磺酰氟、三氟甲基磺酰氯、九氟丁基磺酰氟、十三氟己基磺酰氟、十七氟辛基磺酰氟、二十一氟癸基磺酰氟、苯磺酰氯、1-萘磺酰氯、2-萘磺酰氯、对甲苯磺酰氟、对甲苯磺酰氯、2，4，6-三甲基苯磺酰氯、2，4，6-三异丙基苯磺酰氯、对甲氧基苯磺酰氯、对氯苯磺酰氯或2-硝基苯磺酰氯；有机磺酸酐为甲磺酸酐、三氟甲基磺酸酐、苯磺酸酐或对甲苯磺酸酐；羟基嘧啶化合物与有机磺酰卤或有机磺酸酐的用量比为1∶0.1-20；反应温度为-30℃-200℃。
11.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于步骤(3)的有机磺酰卤为三氟甲基磺酰氟、苯磺酰氯、1-萘磺酰氯、2-萘磺酰氯、对甲苯磺酰氯、2，4，6-三甲基苯磺酰氯、2，4，6-三异丙基苯磺酰氯、对甲氧基苯磺酰氯或对氯苯磺酰氯；有机磺酸酐为甲磺酸酐、三氟甲基磺酸酐、苯磺酸酐或对甲苯磺酸酐；羟基嘧啶化合物与有机磺酰氯或有机磺酸酐的用量比为1∶0.1-20；反应温度为-30℃-200℃。
12.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于步骤(3)的有机磺酰卤为对甲苯磺酰氯、2，4，6-三甲基苯磺酰氯、2，4，6-三异丙基苯磺酰氯或对甲氧基苯磺酰氯；有机磺酸酐为甲磺酸酐、三氟甲基磺酸酐、苯磺酸酐或对甲苯磺酸酐；羟基嘧啶化合物与有机磺酰卤或有机磺酸酐的用量比为1∶0.5-5；反应温度为0℃-80℃。
13.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(3)的有机磺酸酐为三氟甲基磺酸酐、苯磺酸酐或对甲苯磺酸酐；羟基嘧啶化合物与有机磺酰卤或有机磺酸酐的用量比为1∶1-2。
14.根据权利要求1所述的一种瑞舒伐他汀中间体4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶-5-甲醛的制备方法，其特征在于步骤(3)反应在溶剂存在下或不用溶剂进行，所述溶剂为水、丙酮、甲乙酮、二乙酮、乙醚、四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酸乙酯、乙酸丁酯、乙腈、丙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜或N，N-二甲基咪唑啉酮，溶剂可单独或组合使用，每1摩尔羟基嘧啶化合物，溶剂以0.01-100升的数量使用；反应在碱存在和搅拌下，在或不在惰性气体气氛中进行；反应温度为-30℃-200℃。
15.根据权利要求14所述的制备方法，其特征在于步骤(3)反应在溶剂存在下或不用溶剂进行，所述溶剂为丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜，溶剂以0.5-5升的数量使用；反应温度为0℃-80℃。
16.根据权利要求15所述的制备方法，其特征在于步骤(3)反应在溶剂存在下或不用溶剂进行，所述溶剂为乙酸乙酯、乙酸丁酯或乙腈。
17.根据权利要求1所述的一种瑞舒伐他汀中间体4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶-5-甲醛的方法，其特征在于步骤(3)所述N-甲基-N甲磺酰胺与羟基嘧啶化合物的用量比为1∶0.1-30；反应在碱存在下进行，所述碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔戊醇钠、三乙胺、三异丙基胺、二异丙基胺或吡啶，碱可单独地或组合地使用，每1摩尔羟基嘧啶化合物，碱以0.1-30mol的数量使用；全部数量的碱在反应开始之前加入反应体系中或在反应开始后分批加入反应体系中；反应在溶剂存在下或不用溶剂进行，所述溶剂为水、丙酮、甲乙酮、二乙酮、乙醚、四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酸乙酯、乙酸丁酯、乙腈、丙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜或N，N’-二甲基咪唑啉酮；溶剂可单独或组合使用；每1摩尔羟基嘧啶化合物，溶剂为0.01-100升；反应在搅拌下进行，反应温度为-20℃-250℃。
18.根据权利要求17所述的制备方法，其特征在于步骤(3)所述N-甲基-N甲磺酰胺与羟基嘧啶化合物的用量比为1∶1-5；所述碱为碳酸钾、叔戊醇钠或三乙胺，每1摩尔羟基嘧啶化合物，碱以1-5mol的数量使用；反应在溶剂存在下或不用溶剂进行，所述溶剂为丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜；溶剂可单独或组合使用；每1摩尔羟基嘧啶化合物，溶剂为0.5-5升；反应温度为25℃-150℃。
19.根据权利要求18所述的制备方法，其特征在于步骤(3)反应在溶剂存在下或不用溶剂进行，所述溶剂为乙酸乙酯、乙酸丁酯或乙腈，溶剂可单独或组合使用。
20.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述步骤(3)的反应在相转移催化剂存在下在两个分开的液体相中进行，或不用相转移催化剂进行；所述相转移催化剂为四甲基氯化铵、四甲基溴化铵、四甲基氟化铵、四乙基氯化铵、四乙基溴化铵、四丙基溴化铵、四丙基碘化铵、四丁基氟化铵、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、四戊基溴化铵、四己基溴化铵、四庚基溴化铵、四辛基溴化铵、苄基二甲基十四烷基氯化铵、苯基三甲基氯化铵、苯基三甲基碘化铵或十六烷基三甲基氯化铵；羟基嘧啶化合物式3与相转移催化剂的用量为1∶0.01-0.5摩尔。
21.根据权利要求20所述的制备方法，其特征在于所述步骤(3)的反应在相转移催化剂存在下在两个分开的液体相中进行，或不用相转移催化剂进行；所述相转移催化剂为四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、苄基三乙基氯化铵或十六烷基三乙基氯化铵；羟基嘧啶化合物式3与相转移催化剂的用量为1∶0.05-0.2摩尔。
22.根据权利要求21所述的制备方法，其特征在于所述步骤(3)的反应在相转移催化剂存在下在两个分开的液体相中进行，或不用相转移催化剂进行；所述相转移催化剂为四丁基溴化铵、苄基三乙基氯化铵或十六烷基三甲基氯化铵。
23.根据权利要求1所述的一种瑞舒伐他汀中间体4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶-5-甲醛的制备方法，其特征在于步骤(4)还原反应中，所述的还原剂选自二异丁基氢化铝、红铝或四氢铝锂；所述有机溶剂为苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃或二氧六环；4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-氰基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶与还原剂的摩尔比为1.0∶0.5-10.0；反应温度为-20℃-150℃。
24.根据权利要求23所述的制备方法，其特征在于所述步骤(4)还原反应中，所述的还原剂为二异丁基氢化铝；所述有机溶剂为甲苯、二氯甲烷、氯仿或四氢呋喃；4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-氰基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶与还原剂的摩尔比为1.0∶0.8-4.0；反应温度为-10℃-50℃。
25.一种具有式2的二氢嘧啶酮化合物：
Figure FSB00000512931900061
26.制备权利要求25所述的二氢嘧啶酮化合物的方法，其特征在于该化合物是通过异丁酰乙腈与4-氟苯甲醛和脲在硫酸和金属盐存在下反应制得的。
27.一种具有式3的羟基嘧啶化合物：
Figure FSB00000512931900062
28.制备权利要求27所述的羟基嘧啶化合物的方法，其特征在于该化合物是通过氧化式2的二氢嘧啶酮化合物制得的。
Figure FSB00000512931900071
29.一种具有式4的2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶化合物：
Figure FSB00000512931900072
30.制备权利要求29所述的2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶化合物的方法，其特征在于该化合物是通过式3的羟基嘧啶化合物与有机磺酰卤或有机磺酸酐反应，再使生成的反应产物与N-甲基-N-甲磺酰胺反应制得的：
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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EP2423195A1 (en) 2010-07-26 2012-02-29 LEK Pharmaceuticals d.d. Process for the preparation of key intermediates for the synthesis of statins or pharmaceutically acceptable salts thereof
WO2012172564A1 (en) * 2011-05-25 2012-12-20 Dr. Reddy's Laboratories Limited Process for preparation of rosuvastatin calcium
CN103113308B (zh) * 2013-01-25 2014-11-19 浙江大学 一种制备二氢嘧啶酮衍生物的方法
CN104059024B (zh) * 2014-06-16 2016-04-06 浙江大学 瑞舒伐他汀中间体的制备方法及中间体化合物
MX368055B (es) * 2015-01-23 2019-09-18 Dsm Sinochem Pharm Nl Bv Procedimiento mejorado para preparar un precursor de estatina.
WO2016151104A1 (en) * 2015-03-26 2016-09-29 Dsm Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. Improved process for preparing a statin precursor
CN104774183B (zh) * 2015-04-24 2017-10-13 合肥新诺华生物科技有限公司 一种甲酰基瑞舒伐汀钙中间体的制备方法
CN106632071B (zh) * 2016-09-29 2021-07-09 陕西师范大学 乙醇促进二氯二茂钛高效催化制备3,4-二氢嘧啶-2-酮衍生物的方法
CN111138369A (zh) * 2019-12-17 2020-05-12 上海雅本化学有限公司 瑞舒法他汀中间体的制备方法
CN112174898B (zh) * 2020-11-06 2021-05-04 浙江宏元药业股份有限公司 一种连续氧化二氢嘧啶酮制备羟基嘧啶的新方法
CN113135859B (zh) * 2021-04-26 2022-08-26 安徽省庆云医药股份有限公司 一种绿色合成瑞舒伐他汀钙中间体的方法
CN115677598A (zh) * 2022-11-11 2023-02-03 南通常佑药业科技有限公司 一种合成嘧啶二酮类化合物的制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1417180B1 (en) * 2001-07-13 2006-12-27 AstraZeneca UK Limited Preparation of aminopyrimidine compounds
EP1585736A2 (en) * 2002-05-21 2005-10-19 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Process for the preparation of rosuvastatin
GB0514078D0 (en) * 2005-07-08 2005-08-17 Astrazeneca Uk Ltd Chemical process

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
闻韧.二、酯及酰胺的还原.《药物合成反应》.化学工业出版社,2003,(第二版),第387页第6-10行. *
黄宪 等.腈的还原.《新编有机合成化学》.化学工业出版社,2003,(第一版),第263页第5-9行. *

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