CN112174898B - 一种连续氧化二氢嘧啶酮制备羟基嘧啶的新方法 - Google Patents

一种连续氧化二氢嘧啶酮制备羟基嘧啶的新方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种连续氧化二氢嘧啶酮化合物制备羟基嘧啶化合物的新方法，具体涉及一种以氧气为主氧化剂，浓硝酸为辅助氧化剂，4‑(4‑氟苯基)‑6‑异丙基‑5‑甲氧基羰基‑3,4‑二氢嘧啶‑2(1H)‑酮二盐酸盐为主原料，在微通道连续流反应器中制备4‑(4‑氟苯基)‑2‑羟基‑6‑异丙基‑5‑甲氧基羰基嘧啶的新方法。本发明提供的新方法EHS风险极低、操作简便、环境友好、绿色环保、生产效率高、收率高，是适合于工业化生产的绿色工艺。

Description

一种连续氧化二氢嘧啶酮制备羟基嘧啶的新方法
技术领域
本发明属于有机化学和药物化学技术领域，涉及一种连续氧化二氢嘧啶酮化合物制备羟基嘧啶化合物的新方法。更具体地说，本发明涉及一种以氧气为主氧化剂，浓硝酸为辅助氧化剂，采用连续流反应器连续氧化二氢嘧啶酮化合物制备羟基嘧啶化合物的方法。
背景技术
心血管疾病是目前世界头号健康杀手，根据世界卫生组织(WHO)的相关报告，每3例死亡案例中就有1例是由心血管疾病导致的。因此，心血管疾病治疗药物的开发在健康卫生领域中仍具有非常重要的地位。瑞舒伐他汀钙，化学名：双[(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰基)胺基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基-6-庚烯酸]钙盐，是由日本盐野义公司研究开发，并由英国阿斯利康制药公司成功实现商业化的一款羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，用于治疗成人高胆固醇血症和高血脂。该药物于2003年2月首次在加拿大获批上市；2007年12月，获得原CFDA的批准，进入中国药政市场。目前，瑞舒伐他汀钙已在全球30多个国家和地区获批上市，全球销售总额最高时达70多亿美金。
Figure BDA0002764107490000011
瑞舒伐他汀钙的结构
由于瑞舒伐他汀钙仿制药巨大的市场前景，全球科研机构和制药公司围绕该药物专利展开了激烈博弈，目前可查询到的瑞舒伐他汀钙药物合成工艺方面的专利就多达100余项。尽管现有技术对瑞舒伐他汀钙的合成已经大量报道，但经典的Wittig反应仍然是目前构建其嘧啶母核与庚酸侧链连接的主流合成方法，也是适合于工业化生产的主流生产工艺，如下方案一所示。
Figure BDA0002764107490000021
方案一
其中，嘧啶母核合成的主流文献中，均主要通过Biginelli多组分反应构建二氢嘧啶酮化合物4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-甲氧基羰基-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮，所得二氢嘧啶酮再经氧化反应得到其嘧啶骨架化合物4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基-5-甲氧基羰基嘧啶，嘧啶骨架化合物再经进一步修饰得到其嘧啶母核，如下方案二所示。
Figure BDA0002764107490000022
方案二
二氢嘧啶酮化合物转化为嘧啶骨架化合物是实现瑞舒伐他汀钙母核骨架构建的关键反应，这个过程主要通过氧化来实现。氧化反应是国家安全监管总局公布的十八大危险监管工艺之一，常常存在较大的EHS安全风险和环境污染因子多等特点；通常也是工艺研究和开发过程中重点关注的对象。
Kana和Yingtao Zhou等人先后公开了以过氧叔丁醇为氧化剂氧化4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-甲氧基羰基-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮制备4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基-5-甲氧基羰基嘧啶的方法(Organic Letters,2005,7:4673-4676；Journal ofHeterocyclic Chemistry,2017,54:1898-1903)，如下方案三所示。工艺过程中有机过氧化物的使用大大增加了工业化生产过程中的EHS风险。因为有机过氧化物含有过氧基(-O-O-)的键能很小，约在80～160kJ/mol范围内，断裂时所需的能量不大。所以，有机过氧化物是极不稳定的，对热、振动、冲击或摩擦都极为敏感，当受到一定外力作用时即可能发生爆炸性分解，引发安全事故。而且有机过氧化物自燃温度较低，当过氧化物封闭受热时，极易由迅速的爆燃而转为爆轰。此外，过氧叔丁醇氧化工艺过程中使用了重金属铜离子也会增多废水中污染因子的排放，环境不友好。
Figure BDA0002764107490000031
方案三过氧叔丁醇为氧化剂的制备方案
专利CN200510106423.2中公开了以硝酸为氧化剂，通过加入亚硝酸钠等作为反应引发剂提高氧化4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-甲氧基羰基-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮的效率，制备中间体4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基-5-甲氧基羰基嘧啶，如下方案四所示。虽然该技术方案有效避免了有机过氧化物和重金属离子的使用，成本也显著降低。但反应过程中为使底物反应彻底，氧化剂硝酸相对于底物使用了3～15摩尔当量。大量过量的硝酸不仅增加了酸性废水的排放，而且硝酸氧化过程中产生的氮氧化物的排放也对环境极不友好。虽然该项专利在权利要求中指出硝酸用量范围为3～15摩尔当量，但具体实施方法中并没有给出3摩尔当量硝酸的实施例。实际上，发明人在重复该项专利技术方案的时候，3摩尔当量的硝酸会导致大量底物反应不完全，反应效果极差，达不到预期的氧化效果。且反应过程中为提高氧化效率使用了基因毒性物质亚硝酸盐，这在制药领域是非常重大的质量风险，应该尽量避免。专利CN201210529840.8、CN200810146732.6和WO03006439中同样公开了以硝酸作为氧化剂，制备母核中间体4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基-5-甲氧基羰基嘧啶的方法。这些技术方案中仍采用了大大过量的硝酸(9～14摩尔当量)，并未实质性改善过量硝酸带来的环境不友好的影响。
Figure BDA0002764107490000041
方案四硝酸为氧化剂的制备方案
鉴于以上现有制备4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基-5-甲氧基羰基嘧啶技术的缺陷，开发更为绿色环保的产业化工艺对于三废减排，降低生产过程中的EHS风险，显得尤为重要。本发明提供一种连续氧化制备4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基-5-甲氧基羰基嘧啶的新方法，该新方法环境友好、绿色环保、操作简便、EHS风险极低、生产效率高，是适合于工业化生产的绿色工艺。而且，本发明提供的制备方法有效提高了4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基-5-甲氧基羰基嘧啶的收率，大大地降低了其生产成本。
发明内容
本发明提供一种连续氧化二氢嘧啶酮制备羟基嘧啶的新方法，具体涉及一种在连续流反应器中，以氧气为主氧化剂，浓硝酸为辅助氧化剂，4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-甲氧基羰基-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮二盐酸盐为主原料制备4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基-5-甲氧基羰基嘧啶的新方法，本发明提供的新方法EHS风险极低、操作简便、环境友好、绿色环保、生产效率高、收率高，是适合于工业化生产的绿色工艺。
本发明中所述的一种连续氧化二氢嘧啶酮化合物制备羟基嘧啶化合物的新方法，包括以下内容：
一种连续氧化二氢嘧啶酮化合物制备羟基嘧啶化合物的新方法，其主要特征在于：
在连续流反应器中，以氧气为主氧化剂，催化量浓硝酸为辅助氧化剂，4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-甲氧基羰基-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮二盐酸盐为主原料制备4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基-5-甲氧基羰基嘧啶：
Figure BDA0002764107490000051
本发明中所述的新方法，其主要特征在于：各物料进入连续流反应器中的顺序依次为，主原料溶解于溶剂中先进入反应器，辅助氧化剂浓硝酸再进入反应器中，主氧化剂氧气最后进入反应器中。
本发明中所述的新方法，其主要特征在于：溶解主原料的溶剂为水。
本发明中所述的新方法，其主要特征在于：辅助氧化剂浓硝酸在主原料进入反应器后的5～10秒钟内进入反应器中。
本发明中所述的新方法，其主要特征在于：主氧化剂氧气在辅助氧化剂硝酸进入反应器后的3～8秒钟内进入反应器中。
本发明中所述的新方法，其主要特征在于：反应物料进入反应器后，反应物料在反应器中的反应保留时间为150～300秒钟，优选200～250秒钟。
本发明中所述的新方法，其主要特征在于：相对于主原料，辅助氧化剂浓硝酸的用量为0.3～0.4摩尔当量。
本发明中所述的新方法，其主要特征在于：相对于主原料，主氧化剂氧气的用量为5～6摩尔当量。
本发明中所述的新方法，其主要特征在于：反应的温度选自0～60℃，优选10～30℃。
本发明中所述的新方法，其主要特征在于：连续流反应器选自微通道连续流反应器。
需要强调和说明的是，本发明所述的连续氧化二氢嘧啶酮化合物制备羟基嘧啶化合物的新方法中，主原料的氧化反应是在主氧化剂氧气和辅助氧化剂硝酸共同作用下，并在微通道连续流反应器中实现的。在主氧化剂氧气缺失的情况下，仅用催化量的硝酸并不能到达预期的氧化效果；而在没有辅助氧化剂硝酸的情况下，单纯氧气也不能实现对主原料的氧化；同时，传统的釜式反应器中，即使同时存在足够量的氧气和催化量的硝酸也不能实现对主原料的氧化。微通道连续流反应器中，氧气和硝酸协同对主原料实现氧化的可能作用机理如下方案五所示。即硝酸作为氧化剂实现对主原料的氧化，硝酸在氧化主原料的同时被还原成相应的氮氧化物NOx，氮氧化物NOx在微通道连续流反应器中氧气和水的作用下实现辅助氧化剂硝酸的再生和循环利用。
Figure BDA0002764107490000061
方案五辅助氧化剂硝酸的再生和循环可能机理
进一步需要强调和说明的是，本发明所述的主原料二氢嘧啶酮化合物制备为其盐酸盐的形式，其主要目的之一是增大其在水中的溶解性。所以，任何对主原料成盐方式的调整对于本领域的技术人员而言都是显而易见的，都应被视为包括在本发明范围之内。本发明中所述溶解主原料的溶剂为水，仅仅是基于最优方案，践行绿色环保的理念，减少有机废液的产生和排放为目的，任何对溶解主原料溶剂的调整对于本领域的技术人员而言都是显而易见的，都应被视为包括在本发明范围之内。
更进一步需要强调和说明的是，本发明所述的主原料、辅助氧化剂硝酸、主氧化剂氧气等物料进入连续流反应器中的先后顺序及时间差均是基于最优方案进行的阐述，任何对进料顺序和进料时间的调整对于本领域的专业技术人员而言都是显而易见的，都应被视为包括在本发明的范围之内。本发明中所述的物料在连续流反应器中的保留时间、主氧化剂氧气的用量、辅助氧化剂硝酸的用量、反应温度等均是基于技术最优和成本最优方案进行的阐述，任何对这些参数进行的调整和优化对于本领域的技术人员而言都是显而易见的，都应被视为包括在本发明之内。
本发明所述的新方法中，微通道反应器作为连续流反应器的典型代表设备，其在本发明中的应用在具体实施方式中进行了详细的阐述，但其并不限制本发明的范围，所有具有类似或相同原理的连续流反应器对于本领域的技术人员而言都是显而易见的，都被视为能产生相同或类似的效果，均应该被视为包括在本发明之内。
需要强调的是，本发明中所述的新方法是工艺创新与新型设备应用共同作用的结果，是工艺技术与设备应用的组合，二者缺一不可。在现代制药制药工业中，工艺创新离不开对现有新型设备的创造性应用，工艺创新结合新型设备的应用能开发出更高效、更安全、更绿色环保的新工艺。
相对于现有技术，本发明中所述的连续氧化二氢嘧啶酮化合物制备羟基嘧啶化合物的新方法，其优势和先进性主要表现在以下几个方面：
(1)本发明中所述的新方法，有效避免了有机过氧化物的使用，大大降低了工业化生产过程中的EHS安全风险。
(2)本发明中所述的新方法，仅使用了催化量的硝酸，通过氧气实现氧化剂的氮循环，有效避免了现有技术中大大过量硝酸的使用，显著减少了酸性废水和氮氧化物的排放。
(3)本发明中所述的新方法，使用水作为反应过程中的溶剂，有效避免了有机废液的产生，完全符合绿色化学的特点。
(4)本发明中所述的新方法，通过微通道连续流反应器，成功实现了化学反应的密闭化；并通过微通道连续流反应器，有效解决了氧化反应过程中的传质传热问题，大大降低了氧化反应危险工艺的安全风险。
(5)本发明中所述的新方法，通过微通道连续流反应器，将该氧化反应的时间由传统釜式反应器中的小时级反应时长缩短为分钟级的反应时长，有效提高了生产的效率。
术语：
本发明中所述的“EHS”是指是环境Environment、健康Health、安全Safety的缩写。EHS方针是企业对其全部环境、职业健康安全行为的原则与意图的声明，体现了企业在环境、职业健康、安全保护方面的总方向和基本承诺。EHS管理体系的目标指标是针对重要的环境因素、重大的危险因素或者需要控制的因素而制定的量化控制指标。
本发明中所述的“连续流反应器”是一种独特反应器，与传统的釜式反应器有着本质的区别。连续流反应器采用微通道模式设计，通过全新的过程强化技术，使流体经过微通道中反复的冲击和多次交叉混合，达到高效的传质和高效的换热性能，也可以极大地提高非均相反应的混合效率。连续流反应器有着高速混合、高速传热以及反应物停留时间的窄分布、重复性好、系统响应迅速便于操作的特点。连续流反应器有多个进料口，可以同时或依次先后通过输料泵输入多个不同的反应物料。
本发明中所述的“微通道连续流反应器”是能够实现连续操作模式的典型代表性设备，它可以实现连续流反应。与传统的化工反应系统相比，微通道反应器具有微尺度、大比表面积、小体积、高通量筛选、快速放大、过程连续、柔性生产、过程安全、分散式生产等优点，在传热、传质方面表现出超常的能力。微通道反应器独特的通道结构(如伞型结构)，能显著提高流体混合程度，增强传质性能，提高总传热效率，适用于多种低温、高温、高危、非均相等化学反应。
本发明中所述的“反应保留时间”是指反应物料在连续流反应器中流动的时间，物料随溶剂在连续流反应器中反复冲击和混合的作用下发生反应，并受反应器输料泵的压力作用，在连续流反应器的微通道中不断往前流动，最后流出反应器。反应物料由进入反应器到流出反应器的时间就称之为反应保留时间。
说明书附图
图1微通道反应器物料管道连接及进料装置简图
具体实施方式
下面具体实施例可以使本专业技术人员全面理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
在下列实施例中，除非另有指明，所有温度为摄氏温度；除非另有指明，所述的室温均为20-30℃；除非另有指明，各种起始原料和试剂均来自市售，均不经进一步纯化直接使用；除非另有指明，各种溶剂均为工业级溶剂，不经进一步处理直接使用；除非另有指明，市售厂家包括但不限于杭州化学试剂、国药试剂等。在下列实施例中，除非另有指明，所有微通道连续流反应器均为山东豪迈微通道反应器，所有实施例均在该设备中实施。所有具相同原理的连续流反应器均被视为具有类似或相同的效果，均被视为包括在本发明之内。
在下列实施例中，除非另有指明，HPLC的分析均为采用下列条件和方法实施检测：色谱柱：Agela Venusil XBP-C18，4.6mm*150mm*5um；流速:1.0mL/min；进样量:5μL；柱温:25℃；波长:220nm；运行时间：60min；流动相:60％乙腈水。600ml乙腈+400ml纯化水；稀释液：60％乙腈水；样品配制：称取约10mg于20mL容量瓶中，用稀释液稀释并定容至刻度。
实施例1：本发明所述的技术方案
Figure BDA0002764107490000091
微通道反应器用饮用水清洗干净，反应器的温控装置温度设置为30℃，并将氧气钢瓶通过不锈钢管道连接至微通道反应器进料口C处，备用。称取10g 4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-甲氧基羰基-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮二盐酸盐(27.4mmol)加至100mL的烧杯A中，再向烧杯A中加入50mL饮用水，搅拌溶解，备用。称取0.9g 68％浓硝酸(9.6mmol，0.35eq)加至10mL刻度试管B中，加入水稀释到10mL，备用。配置30mL 10％氢氧化钠溶液，倒入烧杯D中，烧杯D中放入磁力搅拌子并放置在磁力搅拌器上，出料口D处的管道连接至烧杯D上方，备用。
打开输料泵A，设置进料泵A的流速为4mL/min，将烧杯A中的物料输入微通道反应器中。在烧杯A中的物料开始输入反应器8秒钟后，开启进料泵B,设置进料泵B的流速为0.8mL/min，将试管B中的物料输入反应器中。在试管B中的物料开始输入反应器6秒钟后，开启进料口C，将流量计设置为0.36mL/min，打开氧气钢瓶的减压阀，向反应器中输入氧气，共计输入,12.5分钟(0.16mol，5.9eq)。反应器物料管道连接及进料装置简图见说明书附图1。
反应物料在反应器中的保留时间为230秒钟，然后经出料口D流出，进入烧杯D中淬灭。开启烧杯D的磁力搅拌器，烧杯D中有白色固体析出。待所有物料均流出反应器并进入烧杯D后，烧杯D中所得悬浊物搅拌20～30分钟，过滤，用10mL×2饮用水洗涤滤饼。湿饼于50～60℃减压干燥6小时，得白色固体7.78g，收率98％。HPLC纯度99.8％，主原料未检出。
实施例2：传统釜式反应器中实施本发明所述的技术方案
向250mL三颈烧瓶中依次加入10g 4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-甲氧基羰基-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮二盐酸盐(27.4mmol)，50mL饮用水，搅拌溶解。反应温度20～30℃条件下，加入0.9g 68％浓硝酸(9.6mmol，0.35eq)。同时，不停的向反应溶液中通入氧气。反应20～30℃条件下搅拌5小时后，向反应液中滴加30mL 10％氢氧化钠溶液。所得悬浊液搅拌20～30分钟，过滤，用10mL×2饮用水洗涤滤饼。湿饼于50～60℃减压干燥6小时，得白色固体8.33g。HPLC纯度15.3％，主原料残留81.8％。大量主原料未反应完全。
实施例3：专利CN200510106423.2中公开的技术方案(HNO3:3.0eq)
Figure BDA0002764107490000101
在100ml配备搅拌器和温度计的三颈烧瓶中加入10g(27.4mmol)4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-甲氧羰基-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮二盐酸盐和5ml乙酸。向混合物中缓慢加入7.6g(82.2mmol,3.0eq)68％硝酸。滴加过程中观察到剧烈的放热现象。滴加结束后向混合物中加入0.07g(1mmol)亚硝酸钠，室温下反应1小时。反应结束后向反应液逐渐加入30％氢氧化钠溶液调节pH至7～8，所得悬浊液搅拌20～30分钟。过滤，用10mL×2饮用水洗涤滤饼。湿饼于50～60℃减压干燥6小时，得白色固体6.88g。HPLC纯度58.2％，主原料残留39.9％。大量主原料未反应完全。
实施例4：本发明所述的技术方案中缺失辅助氧化剂硝酸的实施效果
Figure BDA0002764107490000111
微通道反应器用饮用水清洗干净，反应器的温控装置温度设置为30℃，并将氧气钢瓶通过不锈钢管道连接至微通道反应器进料口C处，备用。称取10g 4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-甲氧基羰基-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮二盐酸盐(27.4mmol)加至100mL的烧杯A中，再向烧杯A中加入50mL饮用水，搅拌溶解，备用。配置30mL 10％氢氧化钠溶液，倒入烧杯D中，烧杯D中放入磁力搅拌子并放置在磁力搅拌器上，出料口D处的管道连接至烧杯D上方，备用。
打开输料泵A，设置进料泵A的流速为4mL/min，将烧杯A中的物料输入微通道反应器中。在烧杯A中的物料开始输入反应器6秒钟后，开启进料口C，将流量计设置为0.36mL/min，打开氧气钢瓶的减压阀，向反应器中输入氧气，共计输入12.5分钟(0.16mol,5.9eq)。
反应物料在反应器中的保留时间为230秒钟，然后经出料口D流出，进入烧杯D中淬灭。开启烧杯D的磁力搅拌器，烧杯D中有白色固体析出。待所有物料均流出反应器并进入烧杯D后，烧杯D中所得悬浊物搅拌20～30分钟，过滤，用10mL×2饮用水洗涤滤饼。湿饼于50～60℃减压干燥6小时，得白色固体9.12g。HPLC未检测到目标羟基嘧啶化合物，主峰为主原料，主原料未发生氧化反应。
实施例5：本发明所述的技术方案中缺失主氧化剂氧气的实施效果
Figure BDA0002764107490000112
微通道反应器用饮用水清洗干净，反应器的温控装置温度设置为30℃。称取10g4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-甲氧基羰基-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮二盐酸盐(27.4mmol)加至100mL的烧杯A中，再向烧杯A中加入50mL饮用水，搅拌溶解，备用。称取0.9g 68％浓硝酸(9.6mmol，0.35eq)加至10mL刻度试管B中，加水稀释至10mL，备用。配置30mL 10％氢氧化钠溶液，倒入烧杯D中，烧杯D中放入磁力搅拌子并放置在磁力搅拌器上，出料口D处的管道连接至烧杯D上方，备用。
打开输料泵A，设置进料泵A的流速为4mL/min，将烧杯A中的物料输入微通道反应器中。在烧杯A中的物料开始输入反应器8秒钟后，开启进料泵B,设置进料泵B的流速为0.8mL/min，将试管B中的物料输入反应器中。
反应物料在反应器中的保留时间为230秒钟，然后经出料口D流出，进入烧杯D中淬灭。开启烧杯D的磁力搅拌器，烧杯D中有白色固体析出。待所有物料均流出反应器并进入烧杯D后，烧杯D中所得悬浊物搅拌20～30分钟，过滤，用10mL×2饮用水洗涤滤饼。湿饼于50～60℃减压干燥6小时，得白色固体8.72g。HPLC检测固体纯度为38.6％，主原料残留量60.1％，大量主原料未反应完全。
实施例6：本发明所述的技术方案
微通道反应器用饮用水清洗干净，反应器的温控装置温度设置为25℃，并将氧气钢瓶通过不锈钢管道连接至微通道反应器进料口C处，备用。称取10g 4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-甲氧基羰基-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮二盐酸盐(27.4mmol)加至100mL的烧杯A中，再向烧杯A中加入50mL饮用水，搅拌溶解，备用。称取1.0g 68％浓硝酸(11.0mmol，0.4eq)加至10mL刻度试管B中，加水稀释至10mL，备用。配置30mL 10％氢氧化钠溶液，倒入烧杯D中，烧杯D中放入磁力搅拌子并放置在磁力搅拌器上，出料口D处的管道连接至烧杯D上方，备用。
打开输料泵A，设置进料泵A的流速为3.5mL/min，将烧杯A中的物料输入微通道反应器中。在烧杯A中的物料开始输入反应器5秒钟后，开启进料泵B,设置进料泵B的流速为0.7mL/min，将试管B中的物料输入反应器中。在试管B中的物料开始输入反应器8秒钟后，开启进料口C，将流量计设置为0.32mL/min，打开氧气钢瓶的减压阀，向反应器中输入氧气，共计输入约14.3分钟(0.165mol，6eq)。
反应物料在反应器中的保留时间为200秒钟，然后经出料口D流出，进入烧杯D中淬灭。开启烧杯D的磁力搅拌器，烧杯D中有白色固体析出。待所有物料均流出反应器并进入烧杯D后，烧杯D中所得悬浊物搅拌20～30分钟，过滤，用10mL×2饮用水洗涤滤饼。湿饼于50～60℃减压干燥6小时，得白色固体7.75g，收率97.6％。HPLC纯度99.8％，主原料未检出。
实施例7：本发明所述的技术方案
微通道反应器用饮用水清洗干净，反应器的温控装置温度设置为30℃，并将氧气钢瓶通过不锈钢管道连接至微通道反应器进料口C处，备用。称取10g 4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-甲氧基羰基-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮二盐酸盐(27.4mmol)加至100mL的烧杯A中，再向烧杯A中加入50mL饮用水，搅拌溶解，备用。称取0.76g 68％浓硝酸(8.2mmol，0.3eq)加至10mL刻度试管B中，加水稀释至10mL，备用。配置30mL 10％氢氧化钠溶液，倒入烧杯D中，烧杯D中放入磁力搅拌子并放置在磁力搅拌器上，出料口D处的管道连接至烧杯D上方，备用。
打开输料泵A，设置进料泵A的流速为3.0mL/min，将烧杯A中的物料输入微通道反应器中。在烧杯A中的物料开始输入反应器10秒钟后，开启进料泵B,设置进料泵B的流速为0.6mL/min，将试管B中的物料输入反应器中。在试管B中的物料开始输入反应器3秒钟后，开启进料口C，将流量计设置为0.23mL/min，打开氧气钢瓶的减压阀，向反应器中输入氧气，共计输入约17分钟(0.137mol，5eq)。
反应物料在反应器中的保留时间为250秒钟，然后经出料口D流出，进入烧杯D中淬灭。开启烧杯D的磁力搅拌器，烧杯D中有白色固体析出。待所有物料均流出反应器并进入烧杯D后，烧杯D中所得悬浊物搅拌20～30分钟，过滤，用10mL×2饮用水洗涤滤饼。湿饼于50～60℃减压干燥6小时，得白色固体7.69g，收率96.8％。HPLC纯度99.8％，主原料未检出。
实施例8：本发明所述的技术方案
微通道反应器用饮用水清洗干净，反应器的温控装置温度设置为60℃，并将氧气钢瓶通过不锈钢管道连接至微通道反应器进料口C处，备用。称取10g 4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-甲氧基羰基-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮二盐酸盐(27.4mmol)加至100mL的烧杯A中，再向烧杯A中加入50mL饮用水，搅拌溶解，备用。称取0.76g 68％浓硝酸(8.2mmol，0.3eq)加至10mL刻度试管B中，加水稀释至10mL，备用。配置30mL 10％氢氧化钠溶液，倒入烧杯D中，烧杯D中放入磁力搅拌子并放置在磁力搅拌器上，出料口D处的管道连接至烧杯D上方，备用。
打开输料泵A，设置进料泵A的流速为5mL/min，将烧杯A中的物料输入微通道反应器中。在烧杯A中的物料开始输入反应器6秒钟后，开启进料泵B,设置进料泵B的流速为1mL/min，将试管B中的物料输入反应器中。在试管B中的物料开始输入反应器5秒钟后，开启进料口C，将流量计设置为0.42mL/min，打开氧气钢瓶的减压阀，向反应器中输入氧气，共计输入10分钟(0.15mol，5.5eq)。
反应物料在反应器中的保留时间为150秒钟，然后经出料口D流出，进入烧杯D中淬灭。开启烧杯D的磁力搅拌器，烧杯D中有白色固体析出。待所有物料均流出反应器并进入烧杯D后，烧杯D中所得悬浊物搅拌20～30分钟，过滤，用10mL×2饮用水洗涤滤饼。湿饼于50～60℃减压干燥6小时，得白色固体7.58g，收率95.5％。HPLC纯度99.6％，主原料未检出。
实施例9：本发明所述的技术方案
微通道反应器用饮用水清洗干净，反应器的温控装置温度设置为0℃，并将氧气钢瓶通过不锈钢管道连接至微通道反应器进料口C处，备用。称取10g 4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-甲氧基羰基-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮二盐酸盐(27.4mmol)加至100mL的烧杯A中，再向烧杯A中加入50mL饮用水，搅拌溶解，备用。称取1.0g 68％浓硝酸(11.0mmol，0.4eq)加至10mL刻度试管B中，加水稀释至10mL，备用。配置30mL 10％氢氧化钠溶液，倒入烧杯D中，烧杯D中放入磁力搅拌子并放置在磁力搅拌器上，出料口D处的管道连接至烧杯D上方，备用。
打开输料泵A，设置进料泵A的流速为2mL/min，将烧杯A中的物料输入微通道反应器中。在烧杯A中的物料开始输入反应器5秒钟后，开启进料泵B,设置进料泵B的流速为0.4mL/min，将试管B中的物料输入反应器中。在试管B中的物料开始输入反应器8秒钟后，开启进料口C，将流量计设置为0.18mL/min，打开氧气钢瓶的减压阀，向反应器中输入氧气，共计输入约25分钟(0.14mol，5.2eq)。
反应物料在反应器中的保留时间为300秒钟，然后经出料口D流出，进入烧杯D中淬灭。开启烧杯D的磁力搅拌器，烧杯D中有白色固体析出。待所有物料均流出反应器并进入烧杯D后，烧杯D中所得悬浊物搅拌20～30分钟，过滤，用10mL×2饮用水洗涤滤饼。湿饼于50～60℃减压干燥6小时，得白色固体7.75g，收率97.6％。HPLC纯度99.8％，主原料未检出。
实施例10：本发明所述的技术方案
微通道反应器用饮用水清洗干净，反应器的温控装置温度设置为10℃，并将氧气钢瓶通过不锈钢管道连接至微通道反应器进料口C处，备用。称取10g 4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-甲氧基羰基-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮二盐酸盐(27.4mmol)加至100mL的烧杯A中，再向烧杯A中加入50mL饮用水，搅拌溶解，备用。称取1.0g 68％浓硝酸(11.0mmol，0.4eq)加至10mL刻度试管B中，加水稀释至10mL，备用。配置30mL 10％氢氧化钠溶液，倒入烧杯D中，烧杯D中放入磁力搅拌子并放置在磁力搅拌器上，出料口D处的管道连接至烧杯D上方，备用。
打开输料泵A，设置进料泵A的流速为2.5mL/min，将烧杯A中的物料输入微通道反应器中。在烧杯A中的物料开始输入反应器10秒钟后，开启进料泵B,设置进料泵B的流速为0.5mL/min，将试管B中的物料输入反应器中。在试管B中的物料开始输入反应器8秒钟后，开启进料口C，将流量计设置为0.26mL/min，打开氧气钢瓶的减压阀，向反应器中输入氧气，共计输入约20分钟(0.16mol，5.7eq)。
反应物料在反应器中的保留时间为150秒钟，然后经出料口D流出，进入烧杯D中淬灭。开启烧杯D的磁力搅拌器，烧杯D中有白色固体析出。待所有物料均流出反应器并进入烧杯D后，烧杯D中所得悬浊物搅拌20～30分钟，过滤，用10mL×2饮用水洗涤滤饼。湿饼于50～60℃减压干燥6小时，得白色固体7.76g，收率97.7％。HPLC纯度99.8％，主原料未检出。
实施例11：本发明所述的技术方案
微通道反应器用饮用水清洗干净，反应器的温控装置温度设置为45℃，并将氧气钢瓶通过不锈钢管道连接至微通道反应器进料口C处，备用。称取10g 4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-甲氧基羰基-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮二盐酸盐(27.4mmol)加至100mL的烧杯A中，再向烧杯A中加入50mL饮用水，搅拌溶解，备用。称取0.9g 68％浓硝酸(9.6mmol，0.35eq)加至10mL刻度试管B中，加水稀释至10mL，备用。配置30mL 10％氢氧化钠溶液，倒入烧杯D中，烧杯D中放入磁力搅拌子并放置在磁力搅拌器上，出料口D处的管道连接至烧杯D上方，备用。
打开输料泵A，设置进料泵A的流速为3.5mL/min，将烧杯A中的物料输入微通道反应器中。在烧杯A中的物料开始输入反应器7秒钟后，开启进料泵B,设置进料泵B的流速为0.7mL/min，将试管B中的物料输入反应器中。在试管B中的物料开始输入反应器3秒钟后，开启进料口C，将流量计设置为0.36mL/min，打开氧气钢瓶的减压阀，向反应器中输入氧气，共计输入约14.3分钟(0.16mol，5.8eq)。
反应物料在反应器中的保留时间为180秒钟，然后经出料口D流出，进入烧杯D中淬灭。开启烧杯D的磁力搅拌器，烧杯D中有白色固体析出。待所有物料均流出反应器并进入烧杯D后，烧杯D中所得悬浊物搅拌20～30分钟，过滤，用10mL×2饮用水洗涤滤饼。湿饼于50～60℃减压干燥6小时，得白色固体7.67g，收率96.6％。HPLC纯度99.4％，主原料未检出。
本发明的方法通过较佳实施例进行了描述，相关领域人员明显能在本发明内容和范围内对本发明中所述的方法和应用在有必要的地方稍加适当常识性的调整、改动和组合，来实现和应用本发明技术。本领域人员也可以借鉴本发明内容，通过适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的改进和调整对本领域技术人员来说是显而易见的，都应被视为包括在本发明之内。

Claims (6)

1.一种连续氧化二氢嘧啶酮化合物制备羟基嘧啶化合物的新方法，其主要特征在于：
在微通道连续流反应器中，以氧气为主氧化剂，催化量浓硝酸为辅助氧化剂，4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-甲氧基羰基-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮二盐酸盐为主原料制备4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基-5-甲氧基羰基嘧啶：
Figure FDA0002943049820000011
其中，
相对于主原料，辅助氧化剂浓硝酸的用量选自0.3～0.4摩尔当量，
相对于主原料，主氧化剂氧气的用量选自5～6摩尔当量，
各物料进入连续流反应器中的顺序依次为，主原料溶解于溶剂中先进入反应器，辅助氧化剂浓硝酸再进入反应器中，主氧化剂氧气最后进入反应器中。
2.如权利要求1中所述的新方法，其主要特征在于：溶解主原料的溶剂为水。
3.如权利要求1中所述的新方法，其主要特征在于：辅助氧化剂浓硝酸在主原料进入反应器后的5～10秒钟内进入反应器中。
4.如权利要求1中所述的新方法，其主要特征在于：主氧化剂氧气在辅助氧化剂硝酸进入反应器后的3～8秒钟内进入反应器中。
5.如权利要求1中所述的新方法，其主要特征在于：反应物料进入反应器后，反应物料在反应器中的反应保留时间选自150～300秒钟。
6.如权利要求1中所述的新方法，其主要特征在于：反应的温度选自0～60℃。
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