CN116272737A - 一种2-芳基羧酸类化合物的连续流制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于制药工程技术领域，具体为一种2‑芳基羧酸类化合物的连续流制备方法。本发明采用微反应系统，该微反应系统包括依次连通的微混合器、微通道反应器和背压装置；制备步骤包括：将原料2‑卤代芳基酮的有机溶液与缚酸剂的水溶液同时输送到微混合器内进行混合，得到混合反应物料；将混合反应物料直接流入微通道反应器内进行光促重排反应；收集从反应器流出的反应混合液，经浓缩和分离纯化处理的到2‑芳基羧酸化合物。本发明反应时间短，能量利用率高，环境污染小，易于工业放大应用。
Description
技术领域
本发明属于制药工程技术领域，具体涉及一种使用微反应系统连续制备2-芳基羧酸类化合物的方法。
背景技术
2-芳基羧酸类化合物在药物、农药、香料等精细化工方面的应用十分广泛。例如，2-芳基丙酸是一类广泛使用的非甾体类抗炎药物，包括布洛芬、洛索洛芬等二十余种。因此，2-芳基羧酸类化合物的合成具有重要意义。
目前合成2-芳基羧酸类化合物的主要方法中，芳基腈类化合物的水解法(美国专利US3385886A)反应条件剧烈、原料制备困难且会造成大量废水污染。芳基烯烃类化合物的羰基化法(US4981995A)使用过渡金属催化剂和高压的一氧化碳气体，造成产物中的重金属残留，并且有毒气体的使用存在安全隐患。另一方面，Sonawane等人(Tetrahedron,1988,44,7319-7324)报道了由2-卤代芳基酮生成2-芳基丙酸的光促重排反应。2016年，Baxendale等人(Reaction Chemistry&Engineering,2016,1,147-150)尝试了连续流条件下2-氯-1-(4-异丁基苯基)丙酮的光促重排反应。然而，这些光促反应需以高压汞灯为光源，在剧毒且致癌的环氧丙烷存在下进行，能量利用率低，设备要求高，可重现性差且伴有严重环境污染问题。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术存在的不足，提供一种连续制备2-芳基羧酸类化合物的方法。相比现有的制备方法，本方法安全性极大提升，能耗大幅降低，反应时间显著缩短，工艺过程的自动化程度和效率显著提高，易于工业化应用。
本发明提供的2-芳基羧酸类化合物的连续流制备方法，采用微反应系统，该微反应系统包括进料泵、依次连通的微混合器、微通道反应器和背压装置，所述方法包括以下步骤：
(1)将含2-卤代芳基酮(II)的有机溶液与含有缚酸剂的水溶液同时输送到微混合器内进行混合，得到混合反应物料；
(2)将步骤(1)中的混合反应物料直接流入微通道反应器内，微通道反应器是一种连续光反应器，进行光促重排反应；
(3)收集从(2)中流出的反应混合液，经浓缩和分离纯化处理，得到产物2-芳基羧酸类化合物(I)；
其中，R1选自氢，C1～C12烷基、C3～C6环烷基；
Ar选自
其中Rx和Rx’分别独立选自氢，卤素，C1～C12的烷基，C3～C6环烷基，C1～C6的烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，2-氧代环戊基亚甲基，2-甲基烯丙基氨基，2-噻吩甲酰基，苯甲酰基，3-吡咯啉基；
X取自氯或溴。
步骤(1)中所述的缚酸剂包括甲酸锂、甲酸钠、甲酸钾、甲酸铵、R2COOLi、R2COONa、R2COOK、R2COONH4、吡啶、2,6-二甲基吡啶、DABCO、三乙胺中的至少一种；其中R2选自C1-C6烷基。
优选地，步骤(1)中所述的缚酸剂包括甲酸锂、甲酸钠、甲酸钾、甲酸铵、R2COONa、R2COOK、吡啶、2,6-二甲基吡啶中的至少一种；其中R2选自C1-C6烷基。
步骤(1)中所述有机溶剂包括乙腈、正丁腈、丙酮、丁酮、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、DMSO、DMF、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇中的至少一种。
优选地，步骤(1)中所述有机溶剂包括乙腈、丙酮、丁酮、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、DMSO、DMF、甲醇、乙醇中的至少一种。
步骤(1)中所述的微混合器为静态混合器、T型微混合器、Y型微混合器、同轴流动微混合器和流动聚焦微混合器中的任何一种。
步骤(1)中所述的微混合器内的温度控制在25～60℃范围内；优选地，步骤(1)中所述的微混合器内的温度控制在30～55℃范围内。
步骤(1)中所述的2-卤代芳基酮(I)和缚酸剂的摩尔比为1：(0.5～6)；通过控制输送到微混合器内溶液的流量比控制2-卤代芳基酮(I)和缚酸剂的摩尔比；优选地，步骤(1)中所述的2-卤代芳基酮(I)和缚酸剂的摩尔比为1：(0.8～5)；通过控制输送到微混合器内溶液的流量比控制2-卤代芳基酮(I)和缚酸剂的摩尔比。
步骤(2)中所述进行光促重排反应，所用光源为UV-LED，波长为300-400nm；优选地，光源波长为320-380nm。
步骤(2)中所述微通道反应器选自管式微通道反应器或板式微通道反应器。
所述管式微通道反应器的内径为100微米～50毫米；优选地，步骤(2)中所述管式微通道反应器的内径为100微米～8毫米。
所述板式微通道反应器包括从上至下依次设置的第一换热层、反应层和第二换热层；所述反应层设有反应流体通道；所述反应流体通道的水力直径为100微米～50毫米；优选地，步骤(2)中所述反应流体通道的水力直径为100微米～8毫米。
步骤(2)中所述的微通道反应器内的温度控制在25～100℃范围内；优选地，步骤(2)中所述的连续光反应器内的温度控制在30～80℃范围内。
本发明中，所述进料泵的出口与所述微混合器的入口连接，所述微混合器的出口与微通道反应器的入口连接，所述微通道反应器的出口与背压阀连接。
步骤(2)中所述的混合反应物料在微通道反应器中的停留时间为1～30分钟；优选地，步骤(2)中所述的混合反应物料在连续光反应器中的停留时间为2～10分钟。
步骤(2)中所述背压阀的背压范围为0.1～2MPa；优选地，步骤(2)中所述背压阀的背压范围为0.2～1.5MPa。
有益效果
本发明采用包括依次连通的微混合器,微通道反应器,背压装置的微反应系统,进行2-卤代芳基酮与缚酸剂的连续光促重排反应，制备2-芳基羧酸类化合物，相比传统合成方法，具有以下优势：
1.反应过程的多相混合、传质与反应过程在微混合器和微通道反应器内完成，操作简便，设备要求低，自动化程度高，大幅减小工艺过程能耗和生产成本，缩短反应时间；
2.光促重排过程在微通道反应器内进行，光子利用率好，反应重现性好，易于放大；
3.避免剧毒致癌试剂的使用。
附图说明
图1为本发明实施例所用的微反应系统结构示意图。
图中标号：1、进料泵，2、恒温水浴槽，3、微混合器，4、光源装置，5、微通道反应器，6、背压阀，7、储罐。
具体实施方式
下面将结合具体实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
本实施例提供了一种使用微反应系统连续制备2-芳基羧酸类化合物的方法，所述微反应系统，如图1所示，包括依次连通的微混合器3、微通道反应器5，所述微反应系统还包括进料泵1、恒温水浴槽2、光源装置4、背压阀6和储罐7，所述进料泵1用于调节和控制反应混合液在微反应系统中的流速，所述恒温水浴槽2用于调节和控制微通道反应器5的反应温度，所述光源装置4用于调节和控制光源的波长，所述背压阀6用于调节和控制微反应系统中的反应压力。所述微混合器3为T型微混合器。所述微通道反应器5是内径为0.8毫米的聚四氟乙烯管式微通道反应器，其反应容积为lmL。所述的光源装置4为UV-LED，波长为330nm。所述背压阀5提供0.5Mpa压力。所述储罐6用于收集反应液。所述方法包括以下步骤：
(1)将2-(4-(2-氯丙酰基)苄基)环戊酮(12mmol，3.2g)加入到140mL乙腈中，搅拌溶解后作为物料1；将吡啶(32.4mmol，2.6g)加入到22mL水中，搅拌溶解后作为物料2；
(2)控制物料1的流速为0.2167mL/min；控制物料2的流速为0.0333mL/min；微混合器温度为45℃；微通道反应器温度为45℃；反应的停留时间为4分钟；
(3)收集从微反应系统中流出的反应混合液，经浓缩和分离纯化处理，得到产物洛索洛芬，收率为82％。
实施例2
本实施例与实施例1相同,不同之处是本实施例中,所述方法包括以下步骤：
(1)将2-(4-(2-氯丙酰基)苄基)环戊酮(12mmol，3.2g)加入到140mL乙腈中，搅拌溶解后作为物料1；将吡啶(32.4mmol，2.6g)加入到22mL水中，搅拌溶解后作为物料2；
(2)控制物料1的流速为0.8667mL/min；控制物料2的流速为0.1333mL/min；微混合器温度为45℃；微通道反应器温度为45℃；反应的停留时间为1分钟；
(3)收集从微反应系统中流出的反应混合液，经浓缩和分离纯化处理，得到产物洛索洛芬，收率为70％。
实施例3
本实施例与实施例1相同,不同之处是本实施例中,所述方法包括以下步骤：
(1)将2-(4-(2-氯丙酰基)苄基)环戊酮(12mmol，3.2g)加入到140mL乙腈中，搅拌溶解后作为物料1；将吡啶(32.4mmol，2.6g)加入到22mL水中，搅拌溶解后作为物料2；
(2)控制物料1的流速为0.4333mL/min；控制物料2的流速为0.0667mL/min；微混合器温度为45℃；微通道反应器温度为45℃；反应的停留时间为2分钟；
(3)收集从微反应系统中流出的反应混合液，经浓缩和分离纯化处理，得到产物洛索洛芬，收率为76％。
实施例4
本实施例与实施例1相同,不同之处是本实施例中,所述方法包括以下步骤：
(1)将2-(4-(2-氯丙酰基)苄基)环戊酮(12mmol，3.2g)加入到140mL乙腈中，搅拌溶解后作为物料1；将吡啶(46.8mmol，3.7g)加入到31mL水中，搅拌溶解后作为物料2；
(2)控制物料1的流速为0.2044mL/min；控制物料2的流速为0.0456mL/min；微混合器温度为45℃；微通道反应器温度为45℃；反应的停留时间为4分钟；
(3)收集从微反应系统中流出的反应混合液，经浓缩和分离纯化处理，得到产物洛索洛芬，收率为80％。
实施例5
本实施例与实施例1相同,不同之处是本实施例中,所述方法包括以下步骤：
(1)将2-(4-(2-氯丙酰基)苄基)环戊酮(12mmol，3.2g)加入到140mL乙腈中，搅拌溶解后作为物料1；将吡啶(24.0mmol，1.9g)加入到16mL水中，搅拌溶解后作为物料2；
(2)控制物料1的流速为0.2237mL/min；控制物料2的流速为0.0263mL/min；微混合器温度为45℃；微通道反应器温度为45℃；反应的停留时间为4分钟；
(3)收集从微反应系统中流出的反应混合液，经浓缩和分离纯化处理，得到产物洛索洛芬，收率为78％。
实施例6
本实施例与实施例1相同,不同之处是本实施例中,所述方法包括以下步骤：
(1)将2-(4-(2-氯丙酰基)苄基)环戊酮(12mmol，3.2g)加入到140mL乙腈中，搅拌溶解后作为物料1；将甲酸钠(32.4mmol，2.2g)加入到22mL水中，搅拌溶解后作为物料2；
(2)控制物料1的流速为0.2167mL/min；控制物料2的流速为0.0333mL/min；微混合器温度为45℃；微通道反应器温度为45℃；反应的停留时间为4分钟；
(3)收集从微反应系统中流出的反应混合液，经浓缩和分离纯化处理，得到产物洛索洛芬，收率为76％。
实施例7
本实施例与实施例6相同,不同之处是本实施例中,所述方法包括以下步骤：
(1)将2-(4-(2-氯丙酰基)苄基)环戊酮(12mmol，3.2g)加入到140mL丙酮中，搅拌溶解后作为物料1；将甲酸钠(32.4mmol，2.2g)加入到22mL水中，搅拌溶解后作为物料2；
(2)控制物料1的流速为0.2167mL/min；控制物料2的流速为0.0333mL/min；微混合器温度为45℃；微通道反应器温度为45℃；反应的停留时间为4分钟；
(3)收集从微反应系统中流出的反应混合液，经浓缩和分离纯化处理，得到产物洛索洛芬，收率为79％。
实施例8
本实施例与实施例1相同,不同之处是本实施例中,所述方法包括以下步骤：
(1)将2-(4-(2-氯丙酰基)苄基)环戊酮(12mmol，3.2g)加入到140mL乙腈中，搅拌溶解后作为物料1；将CH3COOK(32.4mmol，3.2g)加入到22mL水中，搅拌溶解后作为物料2；
(2)控制物料1的流速为0.2167mL/min；控制物料2的流速为0.0333mL/min；微混合器温度为45℃；微通道反应器温度为45℃；反应的停留时间为4分钟；
(3)收集从微反应系统中流出的反应混合液，经浓缩和分离纯化处理，得到产物洛索洛芬，收率为75％。
实施例9
本实施例与实施例1相同,不同之处是本实施例中,所述方法包括以下步骤：
(1)将2-(4-(2-氯丙酰基)苄基)环戊酮(12mmol，3.2g)加入到140mL乙腈中，搅拌溶解后作为物料1；将三乙胺(32.4mmol，3.3g)加入到22mL水中，搅拌溶解后作为物料2；
(2)控制物料1的流速为0.2167mL/min；控制物料2的流速为0.0333mL/min；微混合器温度为45℃；微通道反应器温度为45℃；反应的停留时间为4分钟；
(3)收集从微反应系统中流出的反应混合液，经浓缩和分离纯化处理，得到产物洛索洛芬，收率为67％。
实施例10
本实施例与实施例1相同，唯一不同之处是本实施例中所述的光源装置为UV-LED，波长为365nm，所得产物洛索洛芬收率79％。
实施例11
本实施例与实施例1相同，唯一不同之处是本实施例中所述的光源装置为UV-LED，波长为380nm，所得产物洛索洛芬收率77％。
实施例12
本实施例与实施例1相同，唯一不同之处是本实施例中所述微混合器3为Y型微混合器，所得产物洛索洛芬收率82％。
实施例13
本实施例与实施例1相同，唯一不同之处是本实施例中所述微混合器3为静态混合器，所得产物洛索洛芬收率78％。
实施例14
本实施例与实施例1相同,不同之处是本实施例中,所述方法包括以下步骤：
(1)将2-(4-(2-氯丙酰基)苄基)环戊酮(12mmol，3.2g)加入到140mL乙腈中，搅拌溶解后作为物料1；将吡啶(32.4mmol，2.6g)加入到22mL水中，搅拌溶解后作为物料2；
(2)控制物料1的流速为0.2167mL/min；控制物料2的流速为0.0333mL/min；微混合器温度为55℃；微通道反应器温度为55℃；反应的停留时间为4分钟；
(3)收集从微反应系统中流出的反应混合液，经浓缩和分离纯化处理，得到产物洛索洛芬，收率为80％。
实施例15
本实施例与实施例1相同,不同之处是本实施例中,所述方法包括以下步骤：
(1)将2-(4-(2-氯丙酰基)苄基)环戊酮(12mmol，3.2g)加入到140mL乙腈中，搅拌溶解后作为物料1；将吡啶(32.4mmol，2.6g)加入到22mL水中，搅拌溶解后作为物料2；
(2)控制物料1的流速为0.2167mL/min；控制物料2的流速为0.0333mL/min；微混合器温度为25℃；微通道反应器温度为25℃；反应的停留时间为4分钟；
(3)收集从微反应系统中流出的反应混合液，经浓缩和分离纯化处理，得到产物洛索洛芬，收率为60％。
实施例16
本实施例与实施例1相同,不同之处是本实施例中,所述方法包括以下步骤：
(1)将2-(4-(2-氯丙酰基)苄基)环戊酮(12mmol，3.2g)加入到140mL丙酮中，搅拌溶解后作为物料1；将吡啶(32.4mmol，2.6g)加入到22mL水中，搅拌溶解后作为物料2；
(2)控制物料1的流速为0.2167mL/min；控制物料2的流速为0.0333mL/min；微混合器温度为45℃；微通道反应器温度为45℃；反应的停留时间为4分钟；
(3)收集从微反应系统中流出的反应混合液，经浓缩和分离纯化处理，得到产物洛索洛芬，收率为78％。
实施例17
本实施例与实施例1相同,不同之处是本实施例中,所述方法包括以下步骤：
(1)将2-(4-(2-氯丙酰基)苄基)环戊酮(12mmol，3.2g)加入到140mL四氢呋喃中，搅拌溶解后作为物料1；将吡啶(32.4mmol，2.6g)加入到22mL水中，搅拌溶解后作为物料2；
(2)控制物料1的流速为0.2167mL/min；控制物料2的流速为0.0333mL/min；微混合器温度为45℃；微通道反应器温度为45℃；反应的停留时间为4分钟；
(3)收集从微反应系统中流出的反应混合液，经浓缩和分离纯化处理，得到产物洛索洛芬，收率为70％。
实施例18
本实施例与实施例1相同，不同之处是本实施例中，所述微通道反应器5是内径为0.8毫米的聚四氟乙烯管式微通道反应器,其反应容积为2.8mL；
(1)将2-(4-(2-氯丙酰基)苄基)环戊酮(12mmol，3.2g)加入到140mL乙腈中，搅拌溶解后作为物料1；将吡啶(32.4mmol，2.6g)加入到22mL水中，搅拌溶解后作为物料2；
(2)控制物料1的流速为0.6067mL/min；控制物料2的流速为0.9333mL/min；微混合器温度为45℃；微通道反应器温度为45℃；反应的停留时间为4分钟；
(3)收集从微反应系统中流出的反应混合液，经浓缩和分离纯化处理，得到产物洛索洛芬，收率为85％。
实施例19
本实施例与实施例18相同，不同之处是本实施例中，所述方法包括以下步骤：
(1)将2-氯-1-(4-异丁基苯基)丙酮(12mmol，2.7g)加入到140mL乙腈中，搅拌溶解后作为物料1；将吡啶(32.4mmol，2.6g)加入到22mL水中，搅拌溶解后作为物料2；
(2)控制物料1的流速为0.6067mL/min；控制物料2的流速为0.9333mL/min；微混合器温度为45℃；微通道反应器温度为45℃；反应的停留时间为4分钟；
(3)收集从微反应系统中流出的反应混合液，经浓缩和分离纯化处理，得到产物布洛芬，收率为81％。
实施例20
本实施例与实施例18相同，不同之处是本实施例中，所述方法包括以下步骤：
(1)将2-氯-1-(6-甲氧基-2-萘基)丙酮(12mmol，3.0g)加入到140mL乙腈中，搅拌溶解后作为物料1；将吡啶(32.4mmol，2.6g)加入到22mL水中，搅拌溶解后作为物料2；
(2)控制物料1的流速为0.6067mL/min；控制物料2的流速为0.9333mL/min；微混合器温度为45℃；微通道反应器温度为45℃；反应的停留时间为4分钟；
(3)收集从微反应系统中流出的反应混合液，经浓缩和分离纯化处理，得到产物萘普生，收率为65％。
最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。
Claims (10)
1.一种2-芳基羧酸类化合物(I)的连续流制备方法，其特征在于，采用微反应系统，该微反应系统包括进料泵、依次连通的微混合器、微通道反应器和背压装置，所述方法包括以下步骤：
(1)将含2-卤代芳基酮(II)的有机溶液与含有缚酸剂的水溶液同时输送到微混合器内进行混合，得到混合反应物料；
(2)将步骤(1)中的混合反应物料直接流入微通道反应器内，进行光促重排反应；
(3)收集从(2)中流出的反应混合液，经浓缩和分离纯化处理，得到产物2-芳基羧酸类化合物(I)；
其中，R1选自氢，C1～C12烷基、C3～C6环烷基；
Ar选自
其中Rx和Rx’分别独立选自氢，卤素，C1～C12的烷基，C3～C6环烷基，C1～C6的烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，2-氧代环戊基亚甲基，2-甲基烯丙基氨基，2-噻吩甲酰基，苯甲酰基，3-吡咯啉基；
X取自氯或溴。
2.根据权利要求1所述的连续流制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述缚酸剂选自甲酸锂、甲酸钠、甲酸钾、甲酸铵、R2COOLi、R2COONa、R2COOK、R2COONH4、吡啶、2,6-二甲基吡啶、DABCO、三乙胺中的至少一种；其中R2选自C1-C6烷基；所述有机溶剂选自乙腈、正丁腈、丙酮、丁酮、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、DMSO、DMF、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇中的至少一种。
3.根据权利要求2所述的连续流制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述微混合器内温度控制为25～60℃。
4.根据权利要求3所述的连续流制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的2-卤代芳基酮(I)和缚酸剂的摩尔比为1：(0.5～6)；通过控制输送到微混合器内溶液的流量比控制2-卤代芳基酮(I)和缚酸剂的摩尔比。
5.根据权利要求4所述的连续流制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述进行光促重排反应，所用光源为UV-LED，波长为300-400nm。
6.根据权利要求5所述的连续流制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述的微通道反应器内的温度控制为25～100℃。
7.根据权利要求6所述的连续流制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述混合反应物料在微通道反应器中的停留时间为1～30分钟。
8.根据权利要求1-7之一所述的连续流制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述背压阀的背压范围为0.1～2MPa。
9.根据权利要求1-7之一所述的连续流制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述微通道反应器选自管式微通道反应器或板式微通道反应器；其中本：
所述管式微通道反应器的内径为100微米～50毫米；
所述板式微通道反应器包括从上至下依次设置的第一换热层、反应层和第二换热层；所述反应层设有反应流体通道；所述反应流体通道的水力直径为100微米～50毫米。
10.根据权利要求1-7之一所述的连续流制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述微混合器为静态混合器、T型微混合器、Y型微混合器、同轴流动微混合器和流动聚焦微混合器中的一种。
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