CN112898209B - 一种连续硝化合成5-硝基-2-(丙基硫代)嘧啶-4,6-二醇的方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种连续硝化合成5‑硝基‑2‑(丙基硫代)嘧啶‑4,6‑二醇的方法。该合成方法为：在连续流反应器中，以二氧化氮为主硝化剂，臭氧为辅助硝化剂，4,6‑二羟基‑2‑(丙基硫基)嘧啶盐酸盐为主原料，经硝化反应制备5‑硝基‑2‑(丙基硫代)嘧啶‑4,6‑二醇化合物。该方法EHS风险极低、操作简便、环境友好、生产效率高、收率高，纯度高，适合于工业化生产。

Description

一种连续硝化合成5-硝基-2-(丙基硫代)嘧啶-4,6-二醇的 方法

技术领域

本发明属于有机化学技术领域，涉及一种连续硝化合成5-硝基-2-(丙基硫代)嘧啶-4,6-二醇的方法。

背景技术

硝化反应是常见的有机单元反应。目前，广泛使用的硝化剂有硝硫混酸、硝酸酯、金属硝酸盐等。这些工艺的原子经济性不高，而且在生产过程中会产生大量的废酸及有机酸性废水，导致严重的环境污染。硝化反应放热剧烈，在工艺偏差的情况下(操作失效、冷却失效、温度控制偏差、物料比例偏差等)，容易产生许多硝化杂质、异构化杂质，反应安全风险和质量控制风险较高。

5-硝基-2-(丙基硫代)嘧啶-4,6-二醇的制备，是一个曲型的硝化反应。5-硝基-2-(丙基硫代)嘧啶-4,6-二醇是有机合成领域常用的化学中间体，主要用作替卡格雷的中间体。5-硝基-2-(丙基硫代)嘧啶-4,6-二醇的合成，国内主要是采用将发烟硝酸溶于乙酸中，然后将原料加至酸混合液中，但是硝化反应放热十分剧烈，物料混合反应过程中稍有不慎会出现局部浓度过大、飞温、结焦等情况发生，更严重者由于硝化原料与有机物在浓度过高的情况下引发剧烈的反应而导致冲料或者爆炸。

绿色硝化是以提高转化率和选择性，从根源上减少有毒有害副产物的产生，以达到清洁生产的目的。本发明以二氧化氮和臭氧作为硝化剂的绿色硝化技术，不仅克服了传统硝化技术的各种缺点，而且副反应少。

发明内容

本发明克服了上述现有技术的不足，提供一种连续硝化合成5-硝基-2-(丙基硫代)嘧啶-4,6-二醇的方法。该方法以二氧化氮和臭氧为硝化剂，4,6-二羟基-2-(丙基硫基)嘧啶盐酸盐为主原料连续流反应器内制备5-硝基-2-(丙基硫代)嘧啶-4,6-二醇，该方法EHS风险极低、操作简便、环境友好、生产效率高、收率高，纯度高，适合于工业化生产。

本发明的技术方案是：一种连续硝化合成5-硝基-2-(丙基硫代)嘧啶-4,6-二醇的方法，其特征是，在连续流反应器中，以二氧化氮为主硝化剂，臭氧为辅助硝化剂，4,6-二羟基-2-(丙基硫基)嘧啶盐酸盐为主原料，经硝化反应制备5-硝基-2-(丙基硫代)嘧啶-4,6-二醇化合物。

反应方程式如下所示：

优选的，其反应温度为0～50℃，更优选10～30℃。

优选的，连续流反应器选自微通道反应器。

优选的，连续流反应器中的加料顺序依次为，主原料溶解于溶剂(优选水)中先进入反应器，主硝化剂二氧化氮再进入反应器中，辅助硝化剂臭氧最后进入反应器中。更优选的，主硝化剂二氧化氮在主原料进入反应器后的5～10秒钟内进入反应器中。更优选的，辅助硝化剂臭氧在主硝化剂二氧化氮进入反应器后的3～8秒钟内进入反应器中。

优选的，反应物料在反应器中的反应保留时间为150～300秒钟，优选200～250秒钟。

优选的，主原料、二氧化氮和臭氧的摩尔比为1:1.8～2.2:1.0～2.0。

优选的，本发明的具体方案是：

1)将4,6-二羟基-2-(丙基硫基)嘧啶盐酸盐加水搅拌溶解，得到A溶液；打开输料泵A，将A溶液输入微通道反应器，微通道反应器内设置温度10～30℃；

2)A溶液输入微通道反应器5～10秒钟后，开启进料泵B，向微通道反应器中输入二氧化氮；输入二氧化氮3～8秒钟后，向微通道反应器中输入臭氧；

3)反应物料在微通道反应器中的保留时间为150～300秒钟，反应完毕流出微通道反应器，采用氢氧化钠溶液猝灭，搅拌，产物析出，过滤，烘干得到5-硝基-2-(丙基硫代)嘧啶-4,6-二醇。

本发明主原料的硝化反应是在主硝化剂二氧化氮和辅助硝化剂臭氧共同作用下，并在微通道连续流反应器中实现的。在主硝化剂二氧化氮缺失的情况下，仅用催化量的臭氧并不能到达预期的硝化效果；同时，传统的釜式反应器中，即使同时存在足够量的二氧化氮和大量的臭氧进行Kyodai硝化也不能实现对主原料的完全硝化(对比文件1)。微通道连续流反应器中，利用了微通道反应器的高传质传热能力，协同二氧化氮和臭氧对主原料实现Kyodai硝化，实现了高收率和高纯度。

本发明是工艺创新与新型设备应用共同作用的结果，是工艺技术与设备应用的组合，二者缺一不可。在现代制药工业中，工艺创新离不开对现有新型设备的创造性应用，工艺创新结合新型设备的应用能开发出更高效、更安全、更绿色环保的新工艺。

相对于现有技术，本发明中所述的连续硝化4,6-二羟基-2-(丙基硫基)嘧啶盐酸盐化合物制备5-硝基-2-(丙基硫代)嘧啶-4,6-二醇化合物的新方法，其优势和先进性主要表现在以下几个方面：

(1)有效避免了硝酸、乙酸、硫酸等的使用，大大降低了工业化生产过程中的EHS安全风险；

(2)使用了催化量的臭氧，通过臭氧实现硝化剂的氮循环，有效避免了现有技术中大大过量硝酸的使用，显著减少了酸性废水和氮氧化物的排放；

(3)有效避免了有机废液的产生，完全符合绿色化学的特点；

(4)通过微通道连续流反应器，成功实现了化学反应的密闭化；并通过微通道连续流反应器，有效解决了氧化反应过程中的传质传热问题，大大降低了硝化反应危险工艺的安全风险；

(5)本发明通过微通道连续流反应器，将该硝化反应的时间由传统釜式反应器中的小时级反应时长缩短为分钟级的反应时长，有效提高了生产的效率。

术语说明：

EHS：指是环境Environment、健康Health、安全Safety的缩写。EHS方针是企业对其全部环境、职业健康安全行为的原则与意图的声明，体现了企业在环境、职业健康、安全保护方面的总方向和基本承诺。EHS管理体系的目标指标是针对重要的环境因素、重大的危险因素或者需要控制的因素而制定的量化控制指标。

连续流反应器：是一种独特反应器，与传统的釜式反应器有着本质的区别。连续流反应器采用微通道模式设计，通过全新的过程强化技术，使流体经过微通道中反复的冲击和多次交叉混合，达到高效的传质和高效的换热性能，也可以极大地提高非均相反应的混合效率。连续流反应器有着高速混合、高速传热以及反应物停留时间的窄分布、重复性好、系统响应迅速便于操作的特点。连续流反应器有多个进料口，可以同时或依次先后通过输料泵输入多个不同的反应物料。

微通道反应器：是能够实现连续操作模式的典型代表性设备，它可以实现连续流反应。与传统的化工反应系统相比，微通道反应器具有微尺度、大比表面积、小体积、高通量筛选、快速放大、过程连续、柔性生产、过程安全、分散式生产等优点，在传热、传质方面表现出超常的能力。微通道反应器独特的通道结构(如伞型结构)，能显著提高流体混合程度，增强传质性能，提高总传热效率，适用于多种低温、高温、高危、非均相等化学反应。

反应保留时间：是指反应物料在连续流反应器中流动的时间，物料随溶剂在连续流反应器中反复冲击和混合的作用下发生反应，并受反应器输料泵的压力作用，在连续流反应器的微通道中不断往前流动，最后流出反应器。反应物料由进入反应器到流出反应器的时间就称之为反应保留时间。

附图说明

图1为实施例1的产品HPLC纯度图；

图2为对比例1的产品HPLC纯度图；

图3为对比例2的产品HPLC纯度图；

图4为对比例3的产品HPLC纯度图；

图5为实施例2的产品HPLC纯度图；

图6为实施例3的产品HPLC纯度图。

具体实施方式

下面具体实施例使本专业技术人员全面理解本发明，但不以任何方式限制本发明。

在下列实施例中，除非另有指明，所有温度为摄氏温度；除非另有指明，所述的室温均为20-30℃；除非另有指明，各种起始原料和试剂均来自市售，均不经进一步纯化直接使用；除非另有指明，各种溶剂均为工业级溶剂，不经进一步处理直接使用；除非另有指明，市售厂家包括但不限于杭州化学试剂、国药试剂等。在下列实施例中，除非另有指明，所有微通道反应器均为山东微井化工科技股份有限公司生产，所有实施例均在该设备中实施。

更进一步需要强调和说明的是，本发明所述的主原料、辅助硝化剂臭氧、主硝化剂二氧化氮等物料进入连续流反应器中的先后顺序及时间差均是基于最优方案进行的阐述，任何对进料顺序和进料时间的调整对于本领域的专业技术人员而言都是显而易见的，都应被视为包括在本发明的范围之内。本发明中所述的物料在连续流反应器中的保留时间、主硝化剂二氧化氮的用量、辅助硝化剂臭氧的用量、反应温度等均是基于技术最优和成本最优方案进行的阐述，任何对这些参数进行的调整和优化对于本领域的技术人员而言都是显而易见的，都应被视为包括在本发明之内。

在下列实施例中，除非另有指明，HPLC的分析均为采用下列条件和方法实施检测：

色谱柱：Agela Venusil XBP-C18，4.6mm*150mm*5μm；流速：1.0mL/min；进样量：5μL；柱温：25℃；波长：230nm；运行时间：45min；流动相：60％乙腈水，600ml乙腈+400ml纯化水；稀释液：60％乙腈水；

样品配制：称取约10mg于20mL容量瓶中，用稀释液稀释并定容至刻度。

仪器：SDSH-HPLC-008；

处理方法：GC-LC百分比。

实施例1：

微通道反应器用饮用水清洗干净，反应器的温控装置温度设置为25℃，并将臭氧钢瓶通过不锈钢管道连接至微通道反应器进料口C处，备用。称取4,6-二羟基-2-(丙基硫基)嘧啶盐酸盐10g(38.6mmol)加至100mL的烧杯A中，再向烧杯A中加入50mL饮用水，搅拌溶解，备用。配置30mL 10％氢氧化钠溶液，倒入烧杯D中，烧杯D中放入磁力搅拌子并放置在磁力搅拌器上，出料口D处的管道连接至烧杯D上方，备用。

打开输料泵A，设置进料泵A的流速为4mL/min，将烧杯A中的物料输入微通道反应器中。在烧杯A中的物料开始输入反应器8秒钟后，开启进料泵B，设置进料泵B的流速为113mL/min，打开二氧化氮减压阀，向反应器中输入二氧化氮。在试管B中的物料开始输入反应器6秒钟后，开启进料口C，将流量计设置为59mL/min，打开臭氧钢瓶的减压阀，向反应器中输入臭氧，共计输入15.0分钟(共计二氧化氮77.2mmol，臭氧38.9mmol)。

反应物料在反应器中的保留时间为230秒钟，然后经出料口D流出，进入烧杯D中淬灭。开启烧杯D的磁力搅拌器，烧杯D中有黄色固体析出。待所有物料均流出反应器并进入烧杯D后，烧杯D中所得悬浊物搅拌20～30分钟，过滤，用10mL×2饮用水洗涤滤饼。湿饼于50～60℃减压干燥6小时，得黄色固体5-硝基-2-(丙基硫代)嘧啶-4,6-二醇8.80g，收率98.6％，HPLC纯度99.62％，主原料未检出，纯度见图1。

对比例1：传统釜式反应器中实施本发明所述的技术方案

向500mL三颈烧瓶(允许废气逸出)中依次加入10g 4,6-二羟基-2-(丙基硫基)嘧啶盐酸盐(38.6mmol)，50mL饮用水，搅拌溶解。反应温度20～30℃条件下，缓慢连续的向反应溶液中通入二氧化氮1.7L(77.2mmol，2.0eq)，同时，缓慢连续的向反应溶液中通入臭氧8.5L(38.6mmol，1.0eq)。通入完毕，反应20～30℃条件下搅拌1～2小时后，向反应液中滴加30mL10％氢氧化钠溶液。所得悬浊液搅拌20～30分钟，过滤，用10mL×2饮用水洗涤滤饼。湿饼于50～60℃减压干燥6小时，得黄色固体5-硝基-2-(丙基硫代)嘧啶-4,6-二醇3.56g，收率40.0％，HPLC纯度99.42％，主原料未检出，纯度见图2。

对比例2：传统釜式反应器中实施传统硝化

将5g 4,6-二羟基-2-(丙基硫基)嘧啶和10g硫酸加至反应瓶中，降温至1～5℃开启搅拌，控温1～5℃将25g发烟硝酸恒滴至反应釜中，保持1～5℃反应45～60min，反应完毕，将250ml水加至反应釜中，经析晶、过滤、干燥得到产品5-硝基-2-(丙基硫代)嘧啶-4,6-二醇3.3克产品，纯度73.52％，摩尔收率53.2％，纯度见图3。

对比例3：缺失辅助氧化剂臭氧的实施效果

微通道反应器用饮用水清洗干净，反应器的温控装置温度设置为25℃。称取4,6-二羟基-2-(丙基硫基)嘧啶盐酸盐10g(38.6mmol)加至100mL的烧杯A中，再向烧杯A中加入50mL饮用水，搅拌溶解，备用。配置30mL 10％氢氧化钠溶液，倒入烧杯C中，烧杯C中放入磁力搅拌子并放置在磁力搅拌器上，出料口C处的管道连接至烧杯C上方，备用。

打开输料泵A，设置进料泵A的流速为4mL/min，将烧杯A中的物料输入微通道反应器中。在烧杯A中的物料开始输入反应器8秒钟后，开启进料泵B，设置进料泵B的流速为113mL/min，打开二氧化氮减压阀，向反应器中输入二氧化氮。共计输入15.0分钟(共计二氧化氮77.2mmol)。

反应物料在反应器中的保留时间为230秒钟，然后经出料口C流出，进入烧杯C中淬灭。开启烧杯D的磁力搅拌器，烧杯D中有黄色固体析出。待所有物料均流出反应器并进入烧杯C后，烧杯D中所得悬浊物搅拌20～30分钟，过滤，用10mL×2饮用水洗涤滤饼。湿饼于50～60℃减压干燥6小时，得黄色固体5-硝基-2-(丙基硫代)嘧啶-4,6-二醇7.6g，收率85.2％。HPLC纯度86.49％，主原料未检出，纯度见图4。

实施例2：

微通道反应器用饮用水清洗干净，反应器的温控装置温度设置为35℃，并将臭氧钢瓶通过不锈钢管道连接至微通道反应器进料口C处，备用。称取4,6-二羟基-2-(丙基硫基)嘧啶盐酸盐10g(38.6mmol)加至100mL的烧杯A中，再向烧杯A中加入50mL饮用水，搅拌溶解，备用。配置30mL 10％氢氧化钠溶液，倒入烧杯D中，烧杯D中放入磁力搅拌子并放置在磁力搅拌器上，出料口D处的管道连接至烧杯D上方，备用。

打开输料泵A，设置进料泵A的流速为8mL/min，将烧杯A中的物料输入微通道反应器中。在烧杯A中的物料开始输入反应器8秒钟后，开启进料泵B，设置进料泵B的流速为226mL/min，打开二氧化氮减压阀，向反应器中输入二氧化氮。在试管B中的物料开始输入反应器6秒钟后，开启进料口C，将流量计设置为113mL/min，打开臭氧钢瓶的减压阀，向反应器中输入臭氧，共计输入7.5分钟(共计二氧化氮77.2mmol，臭氧38.9mmol)。

反应物料在反应器中的保留时间为115秒钟，然后经出料口D流出，进入烧杯D中淬灭。开启烧杯D的磁力搅拌器，烧杯D中有黄色固体析出。待所有物料均流出反应器并进入烧杯D后，烧杯D中所得悬浊物搅拌20～30分钟，过滤，用10mL×2饮用水洗涤滤饼。湿饼于50～60℃减压干燥6小时，得黄色固体5-硝基-2-(丙基硫代)嘧啶-4,6-二醇8.20g，收率92.0％，HPLC纯度99.25％，主原料未检出，纯度见图5。

实施例3：

微通道反应器用饮用水清洗干净，反应器的温控装置温度设置为15℃，并将臭氧钢瓶通过不锈钢管道连接至微通道反应器进料口C处，备用。称取4,6-二羟基-2-(丙基硫基)嘧啶盐酸盐10g(38.6mmol)加至100mL的烧杯A中，再向烧杯A中加入50mL饮用水，搅拌溶解，备用。配置30mL 10％氢氧化钠溶液，倒入烧杯D中，烧杯D中放入磁力搅拌子并放置在磁力搅拌器上，出料口D处的管道连接至烧杯D上方，备用。

打开输料泵A，设置进料泵A的流速为2mL/min，将烧杯A中的物料输入微通道反应器中。在烧杯A中的物料开始输入反应器8秒钟后，开启进料泵，设置进料泵B的流速为59mL/min，打开二氧化氮减压阀，向反应器中输入二氧化氮。在试管B中的物料开始输入反应器6秒钟后，开启进料口C，将流量计设置为29mL/min，打开臭氧钢瓶的减压阀，向反应器中输入臭氧，共计输入，30.0分钟(共计二氧化氮77.2mmol，臭氧38.9mmol)。

反应物料在反应器中的保留时间为460秒钟，然后经出料口D流出，进入烧杯D中淬灭。开启烧杯D的磁力搅拌器，烧杯D中有黄色固体析出。待所有物料均流出反应器并进入烧杯D后，烧杯D中所得悬浊物搅拌20～30分钟，过滤，用10mL×2饮用水洗涤滤饼。湿饼于50～60℃减压干燥6小时，得黄色固体5-硝基-2-(丙基硫代)嘧啶-4,6-二醇8.70g，收率97.6％，HPLC纯度99.28％，主原料未检出，纯度见图6。

本发明的方法通过较佳实施例进行了描述，相关领域人员明显能在本发明内容和范围内对本发明中所述的方法和应用在有必要的地方稍加适当常识性的调整、改动和组合，来实现和应用本发明技术。本领域人员也可以借鉴本发明内容，通过适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的改进和调整对本领域技术人员来说是显而易见的，都应被视为包括在本发明之内。

Claims (2)

1.一种连续硝化合成5-硝基-2-(丙基硫代)嘧啶-4,6-二醇的方法，其特征是，在微通道反应器中，以二氧化氮为主硝化剂，臭氧为辅助硝化剂，4,6-二羟基-2-(丙基硫基)嘧啶盐酸盐为主原料，经硝化反应制备5-硝基-2-(丙基硫代)嘧啶-4,6-二醇；

具体包括以下步骤：

1)将4,6-二羟基-2-(丙基硫基)嘧啶盐酸盐加水搅拌溶解，得到A溶液；打开输料泵A，将A溶液输入微通道反应器，微通道反应器内设置温度10～30℃；

2)A溶液输入微通道反应器5～10秒钟后，开启进料泵B，向微通道反应器中输入二氧化氮；输入二氧化氮3～8秒钟后，向微通道反应器中输入臭氧；

3)反应物料在微通道反应器中的保留时间为150～300秒钟，反应完毕流出微通道反应器，采用氢氧化钠溶液猝灭，搅拌，产物析出，过滤，水洗、烘干得到5-硝基-2-(丙基硫代)嘧啶-4,6-二醇。

2.如权利要求1所述的一种连续硝化合成5-硝基-2-(丙基硫代)嘧啶-4,6-二醇的方法，其特征是，所述主原料、二氧化氮和臭氧的摩尔比为1:1.8～2.2:1.0～2.0。

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