CN103864697A - 瑞舒伐中间体主链醇的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种瑞舒伐中间体主链醇4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)-5-羟甲基-1-嘧啶的制备方法，以对氟苯甲醛、尿素、异丁酰乙酸烷基酯或芳基酯为原料，通过不同的方法制备瑞舒伐中间体主链酸，然后用硼氢化钠在路易斯酸的催化下将瑞舒伐中间体主链酸还原成瑞舒伐中间体主链醇，具有操作简单、原料来源方便、毒性小、操作安全、成本较低等优点，更适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药合成技术领域，特别涉及瑞舒伐中间体主链醇4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)-5-羟甲基-1-嘧啶的制备方法。
背景技术
瑞舒伐中间体主链醇4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)-5-羟甲基-1-嘧啶是合成治疗高血压瑞舒伐他汀钙的重要中间体。目前报道的几种路线的合成方法均是先合成制备瑞舒伐中间体主链酯，然后通过二异丁基氢化铝来还原制备瑞舒伐中间体主链醇。现有技术采用的二异丁基氢化铝虽然对瑞舒伐中间体主链酯还原性很好，收率也较高，但是国内生产二异丁基氢化铝的厂家较少，大部分都是从国外进口，成本高昂；其次，反应要求无水无氧，操作比较繁琐；此外，二异丁基氢化铝遇水容易着火，后处理时有大量氢气放出，遇火星容易爆炸，安全隐患明显。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明提供了一种瑞舒伐中间体主链醇的制备方法，以克服现有技术中采用二异丁基氢化铝为还原剂还原瑞舒伐中间体主链酯时存在的缺陷，降低制备成本，简化操作并提高操作安全性。
为达到上述目的，本发明的技术方案如下：
一种瑞舒伐中间体主链醇的制备方法，包括如下步骤：
(1)主链酸
的制备：
以异丁酰乙酸酯为起始原料，在反应器中加入氟苯甲醛、尿素、甲醇、氯化亚铜和浓硫酸后加热回流至完全反应，冷却搅拌后，将反应液抽滤、烘干，得产物4；
以上述步骤得到的所述产物4为原料，在反应器中加入硝酸后，将所述产物4加入反应器中反应，反应结束后将反应液抽滤、烘干，得产物5；
以上述步骤得到的所述产物5为原料，在反应器中加入碳酸钾、醋酸丁酯后搅拌加热，然后加入对苯磺酰氯继续反应，然后加入N-甲基甲磺酰胺并加热回流，反应结束后加入水、乙酸乙酯，静置、分液后将有机层干燥、旋干、重结晶、抽滤、烘干，得产物6；
以上述步骤得到的所述产物6为原料，加入甲醇、还原剂及水，加热回流至完全反应，然后浓缩、调PH值、抽滤、烘干，得主链酸产物7；
(2)主链醇
的制备：
以步骤(1)中得到的主链酸产物7为原料，在反应器中加入四氢呋喃、路易斯酸、硼氢化钠进行反应，反应结束后加水并提取后，有机层水洗、干燥、浓缩、重结晶后，得主链醇产物8；
其制备路线如下：
其中，式中R为C1～C6的烷基或C6～C12的芳基，路易斯酸为三氯化铝、三氯化铁、氯化锌、三氟化硼乙醚络合物、三氟化硼四氢呋喃络合物、三氯化铈、溴化镁、氯化钴或碘。
优选的，制备所述步骤(1)中产物5时，硝酸的质量浓度优选为65%，将体系冷却至10℃以下，分批加入产物4时控制体系温度在20℃以下；加毕，加热至25～40℃至反应完全，冷却至0～5℃后加入水，用质量浓度为10～40%的氢氧化钠或氢氧化钾调节PH值。
优选的，制备所述步骤(1)中产物6时，在室温下加入N-甲基甲磺酰胺。
优选的，在制备所述步骤(1)中产物7时，反应结束后的浓缩液在冰水浴中优选用浓度为3N的盐酸调节PH至中性。
优选的，在制备所述步骤(2)中产物8时，在20℃下分批加入硼氢化钠，然后升温至60～90℃进行反应，反应结束后加水淬灭反应，用乙酸乙酯提取两次后得到有机层。
优选的，所述主链酯产物6经酸解、碱解或氢解后获得所述主链酸产物7。
优选的，所述酸解采用的试剂为硫酸、盐酸、磷酸或多聚磷酸；所述碱解采用的试剂为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾或碳酸钠。
通过上述技术方案，相比现有技术的先制备瑞舒伐中间体主链酯后再 用二异丁基氢化铝还原成瑞舒伐中间体主链醇的方法，本发明提供的先制备瑞舒伐中间体主链酸后，再采用硼氢化钠在路易斯酸催化剂的作用下还原成瑞舒伐中间体主链醇的方法具有如下优点：
(1)硼氢化钠与路易斯酸的来源方便，成本低廉，有效降低了瑞舒伐中间体主链醇的制备成本；
(2)硼氢化钠不存在遇水着火或释放氢气等现象，且毒性小，因此操作方便性及安全性均较高。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。
实施例1：
R为甲基，以异丁酰乙酸甲酯为起始原料制备产物4，即4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-甲氧羰基-3,4-二氢嘧啶酮的制备。
在四口反应瓶中加入22g对氟苯甲醛、27g异丁酰乙酸甲酯、17g尿素、100ml甲醇、少量氯化亚铜和浓硫酸；体系加热至回流，TLC监控至原料反应完全；体系冷却继续搅拌后将反应液抽滤，滤饼用甲醇淋洗后烘干，得白色晶体46g，收率为84%。
实施例2：
产物5，即4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基-5-甲氧羰基嘧啶的制备。
在四口反应瓶中加入65%硝酸100ml，将体系冷却至10℃以下，分批加入46g实施例1中得到的产物4到反应体系中，控温在20℃以下；加毕，体系加热至25℃，继续反应，TLC监控至原料反应完全；在0～5℃下将水缓慢加入体系中，再用10%氢氧化钠水溶液，调节体系pH值至3；然后体系冷却继续搅拌后将反应液抽滤，滤饼用水淋洗后烘干，得白色晶体40g，收率为88%。
实施例3：
产物6，即4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)-5-甲酸甲酯-1-嘧啶的制备。
在四口反应瓶中投入40g实施例2中得到的产物5、28g碳酸钾、200ml 醋酸丁酯后搅拌；在加热条件下将39g对甲苯磺酰氯加入反应体系中；TLC监控至原料反应完全；体系降温至室温，将22g N-甲基甲磺酰胺加入体系中加热至回流，TLC监控至原料反应完全；停止加热，体系降温至室温；依次加入水、乙酸乙酯搅拌，至固体完全溶清；静置、分液，收集有机层、干燥、旋干、重结晶、抽滤、烘干，得白色晶体39g，收率为75%。
实施例4：
主链酸产物7，即4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)-5-甲酸-1-嘧啶的制备。
在四口反应瓶中投入25g实施例3中得到的产物6、150ml甲醇、5.5g固体氢氧化钠及100ml水；加毕，反应液加热至回流，TLC监控至原料反应完全；冷却后浓缩蒸干溶剂，在冰水浴中，以3N盐酸调PH至中性，有固体析出。抽滤、烘干得产物23g，收率为95%。
实施例5：
主链醇产物8，即4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)-5-羟甲基-1-嘧啶的制备。
在四口反应瓶中投入15g实施例4中得到的产物7、150ml四氢呋喃，然后加入16g三氯化铝，在20℃下分批加入4.6g硼氢化钠，加毕升温至70℃反应，TLC判断反应完全后，冷却下加水淬灭反应，乙酸乙酯提取两次，有机层水洗两次，干燥，浓缩后重结晶得白色固体12g，收率为85%。
实施例6：
R为叔丁基，以异丁酰乙酸叔丁酯为起始原料，异丁酰乙酸叔丁酯的制备。
在四口反应瓶中加入40g异丁酰乙酸、32g叔丁醇、300ml二氯甲烷，室温下缓慢加入60g DCC，TLC监控至原料反应完全，过滤掉副产物脲，滤液浓缩后，简单的柱层析得油状产物39g，收率为68%。
实施例7：
产物4，即4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-叔丁氧羰基-3,4-二氢嘧啶酮的制备。
在四口反应瓶中加入14.4g对氟苯甲醛、22g实施例5中得到的异丁酰乙酸叔丁酯、11g尿素、145ml甲醇、少量氯化亚铜和浓硫酸；体系加热 至回流，TLC监控至原料反应完全；体系冷却后减压浓缩至干，经乙酸乙酯溶解、水洗、干燥、浓缩得油状物，加入异丙醇剧烈搅拌，有白色固体析出，过滤干燥得14g，收率为36%。
实施例8：
产物5，即4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基-5-叔丁氧羰基嘧啶的制备。
在四口反应瓶中加入65%硝酸30ml，将体系冷却至10℃以下，分批加入13g实施例7中得到的产物4到反应体系中，控温在20℃以下；加毕，体系加热至30℃，继续反应，TLC监控至原料反应完全；在0～5℃下将水缓慢加入体系中，再用25%氢氧化钠水溶液，调节体系pH值，中和完毕，体系冷却继续搅拌后将反应液抽滤，滤饼用水淋洗后烘干，得淡黄色固体12g，收率为93%。
实施例9：
产物6，即4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)-5-甲酸叔丁酯-1-嘧啶的制备。
在四口反应瓶中投入10g实施例8中得到的产物5、6.3g碳酸钾、100ml醋酸丁酯后搅拌；在加热条件下将5.7g对甲苯磺酰氯加入反应体系中；TLC监控至原料反应完全；体系降温至室温，将3.7gN-甲基甲磺酰胺加入体系中加热至回流，TLC监控至原料反应完全；停止加热，体系降温至室温；依次加入水、乙酸乙酯搅拌，至固体完全溶清；静置、分液，收集有机层、干燥、旋干得粗品，硅胶柱层析纯化得白色固体5g，收率为42%。
实施例10：
主链酸产物7，即4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)-5-甲酸-1-嘧啶的制备。
在四口反应瓶中投入5g实施例9中得到的产物6、50ml四氢呋喃、3N盐酸10ml；加毕，反应液加热至回流，TLC监控至原料反应完全；冷却后浓缩蒸干溶剂，残留物用乙酸乙酯溶解、水洗、干燥、浓缩得产物3.8g，收率为80%。
实施例11：
主链醇产物8，即4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺 基)-5-羟甲基-1-嘧啶的制备。
在四口反应瓶中投入3g实施例10中得到的主链酸产物7、30ml四氢呋喃，再加入3.1g三氯化铝，在20℃下分批加入0.9g硼氢化钠，加毕升温至90℃反应，TLC判断反应完全后，冷却下加水淬灭反应，乙酸乙酯提取两次，有机层水洗两次，干燥，浓缩后重结晶得白色固体2.45g，收率为85%。
实施例12：
R为苄基，以异丁酰乙酸苄酯为起始原料，异丁酰乙酸苄酯的制备。
在四口反应瓶中加入24.7g苄醇、30g异丁酰乙酸甲酯、1.31g三氯化铋、150ml甲苯；体系加热至回流，TLC监控至原料反应完全；体系冷却继续搅拌后将反应液抽滤，减压浓缩得油状物，硅胶柱层析纯化，得油状物42g，收率为91%。
实施例13：
产物4，即4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-苄氧羰基-3,4-二氢嘧啶酮的制备。
在四口反应瓶中加入22g对氟苯甲醛、40g实施例12中得到的异丁酰乙酸苄酯、16.4g尿素、200ml甲醇、少量氯化亚铜和浓硫酸；体系加热至回流，TLC监控至原料反应完全；体系冷却反应液减压浓缩，残留物用乙酸乙酯溶解、水洗、干燥，浓缩后得油状物，加入异丙醇有大量固体析出，抽滤，异丙醇淋洗，烘干得白色固体28g，收率为44%。
实施例14：
产物5，即4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基-5-苄氧羰基嘧啶的制备。
在四口反应瓶中加入65%硝酸40ml，将体系冷却至10℃以下，分批加入20g实施例13中得到的产物4到反应体系中，控温在20℃以下；加毕，体系加热至40℃，继续反应，TLC监控至原料反应完全；在0～5℃下将水缓慢加入体系中，再用40%氢氧化钠水溶液，调节体系pH值；中和完毕，体系冷却继续搅拌后将反应液抽滤，滤饼用水淋洗后烘干，得淡黄色固体19.3g，收率为97%。
实施例15：
产物6，即4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)-5-甲 酸苄酯-1-嘧啶的制备。
在四口反应瓶中投入16g实施例14中得到产物5、10g碳酸钾、160ml醋酸丁酯后搅拌；在加热条件下将9.2g对甲苯磺酰氯加入反应体系中；TLC监控至原料反应完全；体系降温至室温，将6gN-甲基甲磺酰胺加入体系中加热至回流，TLC监控至原料反应完全；停止加热，体系降温至室温；依次加入水、乙酸乙酯搅拌，至固体完全溶清；静置、分液，收集有机层、干燥、旋干、得粗品，硅胶柱层析纯化得白色固体8g，收率为40%。
实施例16：
主链酸产物7，即4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)-5-甲酸-1-嘧啶的制备。
在常温常压氢气还原反应瓶中投入8g实施例15中得到的产物6、80ml乙酸乙酯、1.6g Pd/C催化剂；氢气置换多次，在常温常压氢气体系中搅拌2h，TLC检测原料反应完全,滤除钯炭，减压旋干后，得白色固体6.0g，收率为93%。
实施例17：
主链醇产物8，即4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)-5-羟甲基-1-嘧啶的制备。
在四口反应瓶中投入6g实施例16中得到的主链酸产物7、60ml四氢呋喃，加入6.2g三氯化铝，在20℃下分批加入1.81g硼氢化钠，加毕升温至60℃反应，TLC判断反应完全后，冷却下加水淬灭反应，乙酸乙酯提取两次，有机层水洗两次，干燥，浓缩后重结晶得白色固体5.0g，收率为85%。
对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。
Claims (7)
1.一种瑞舒伐中间体主链醇的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)主链酸
的制备：
以异丁酰乙酸酯为起始原料，在反应器中加入氟苯甲醛、尿素、甲醇、氯化亚铜和浓硫酸后加热回流至完全反应，冷却搅拌后，将反应液抽滤、烘干，得产物4；
以上述步骤得到的所述产物4为原料，在反应器中加入硝酸后，将所述产物4加入反应器中反应，反应结束后将反应液抽滤、烘干，得产物5；
以上述步骤得到的所述产物5为原料，在反应器中加入碳酸钾、醋酸丁酯后搅拌加热，然后加入对苯磺酰氯继续反应，然后加入N-甲基甲磺酰胺并加热回流，反应结束后加入水、乙酸乙酯，静置、分液后将有机层干燥、旋干、重结晶、抽滤、烘干，得产物6；
以上述步骤得到的所述产物6为原料，加入甲醇、还原剂及水，加热回流至完全反应，然后浓缩、调PH值、抽滤、烘干，得主链酸产物7；
(2)主链醇
的制备：
以步骤(1)中得到的主链酸产物7为原料，在反应器中加入四氢呋喃、路易斯酸、硼氢化钠进行反应，反应结束后加水并提取后，有机层水洗、干燥、浓缩、重结晶后，得主链醇产物8；
其制备路线如下：
其中，式中R为C1～C6的烷基或C6～C12的芳基，路易斯酸为三氯化铝、三氯化铁、氯化锌、三氟化硼乙醚络合物、三氟化硼四氢呋喃络合物、三氯化铈、溴化镁、氯化钴或碘。
2.根据权利要求1所述的瑞舒伐中间体主链醇的制备方法，其特征在于，制备所述步骤(1)中产物5时，硝酸的质量浓度优选为65%，将体系冷却至10℃以下，分批加入产物4时控制体系温度在20℃以下；加毕，加热至25～40℃至反应完全，冷却至0～5℃后加入水，用质量浓度为10～40%的氢氧化钠或氢氧化钾调节PH值。
3.根据权利要求1所述的瑞舒伐中间体主链醇的制备方法，其特征在于，制备所述步骤(1)中产物6时，在室温下加入N-甲基甲磺酰胺。
4.根据权利要求1所述的瑞舒伐中间体主链醇的制备方法，其特征在于，在制备所述步骤(1)中产物7时，反应结束后的浓缩液在冰水浴中优选用浓度为3N的盐酸调节PH至中性。
5.根据权利要求1所述的瑞舒伐中间体主链醇的制备方法，其特征在于，在制备所述步骤(2)中产物8时，在20℃以下分批加入硼氢化钠，然后升温至60～90℃进行反应，反应结束后加水淬灭反应，用乙酸乙酯提取两次后得到有机层。
6.根据权利要求1所述的瑞舒伐中间体主链醇的制备方法，其特征在于，所述产物6经酸解、碱解或氢解后获得所述主链酸产物7。
7.根据权利要求6所述的瑞舒伐中间体主链醇的制备方法，其特征在于，所述酸解采用的试剂为硫酸、盐酸、磷酸或多聚磷酸；所述碱解采用的试剂为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾或碳酸钠。
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