CN101955463A - 瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法 - Google Patents

瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了瑞舒伐他汀钙中间体即式I所示化合物的制备方法，该方法以式II所示酯类化合物(R为C1～C5烷基)在金属化合物存在条件下水解为式III所示羧酸化合物，羧酸化合物再在特定的还原体系条件下被还原得到式I所示瑞舒伐他汀钙重要中间体。

Description

瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，具体的说，涉及式I所示化合物的制备方法，
技术背景
瑞舒伐他汀钙，化学名：(3R，5S，6E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)-5-嘧啶]-3，5-二羟基-6-庚烯酸钙，是全合成单一对映异构体的新一代他汀类药物，属于HMG-CoA还原酶抑制剂，可降低升高的低密度胆固醇、总胆固醇、甘油三酯和脱辅基蛋白B浓度，同时升高高密度胆固醇的浓度。可用于原发性高胆固醇血症和混合型脂肪代谢障碍症及纯合家族性高胆固醇血症的综合治疗。其结构式如下：
Figure BSA00000216640700012
本发明涉及的式I所示化合物是制备瑞舒伐他汀钙的重要中间体，欧洲专利EP521471公开了一种瑞舒伐他汀钙的合成方法，其中，就涉及到所述中间体的制备方法，该工艺的主要步骤如下所示：
Figure BSA00000216640700021
该工艺的主要缺陷是：1、工艺中需用到DDQ(2，3-二氯-5，6-二氰基1，4苯醌)，该化合物毒性非常大；2、工艺中使用的4-甲基吗林-N-氧化物、TPAP(过钌酸四丙基铵)及DIBAL-H都非常昂贵；3、DIBAL-H还原需要在低温下反应(约-70～-40℃)，能耗、设备成本和生产成本都会很大，很不利于工业化生产；4、反应收率低。
发明内容
本发明需要解决的技术问题在于提供一种低成本、宜于工业化生产的瑞舒伐他汀钙的中间体化合物I的制备方法，以克服现有技术存在的缺陷。
本发明的技术构思如下：
新构思合成方法，跳出传统的用昂贵的DIBAL-H作为还原剂将式II所示酯类化合物直接还原为醇类化合物的合成方法，采用先在特定条件下水解后再在常见的便宜还原剂条件下还原得到式I所示化合物。
本发明的方法具体包括如下步骤：
(1)将II所示酯类化合物在金属化合物存在条件下水解为式III所示羧酸化合物；
Figure BSA00000216640700031
R为C1～C5烷基；
(2)将羧酸化合物在特定的还原体系条件下还原得到式I所示瑞舒伐他汀钙重要中间体。
进一步，步骤(1)中所述的金属化合物为LiOH或其水合物。
进一步，步骤(2)中所述的特定的还原剂为硼烷或硼氢化物与路易斯酸还原体系。其中，硼氢化物与路易斯酸还原体系为硼氢化钾和三氟化硼乙醚体系，硼氢化钠和三氟化硼乙醚体系，硼氢化锂和三氟化硼乙醚体系，硼氢化钾和H2SO4体系，硼氢化钾和ZnCl2体系，硼氢化钾和AlCl3体系，硼氢化钾和I2体系，硼氢化钾和CF3COOH体系，硼氢化钾和HCOOH体系，硼氢化钾和MsOH体系，硼氢化钾和CH3COOH体系，硼氢化钾和NiCl2体系，硼氢化锌和H2SO4体系，硼氢化锌和ZnCl2体系，硼氢化锌和AlCl3体系，硼氢化锌和I2体系，硼氢化锌和CF3COOH体系，硼氢化锌和HCOOH体系，硼氢化锌和MsOH体系，硼氢化锌和CH3COOH体系，硼氢化锌和NiCl2体系，硼氢化钠和H2SO4体系，硼氢化钠和ZnCl2体系，硼氢化钠和AlCl3体系，硼氢化钠和I2体系，硼氢化钠和CF3COOH体系，硼氢化钠和HCOOH体系，硼氢化钠和MsOH体系，硼氢化钠和CH3COOH体系，硼氢化钠和NiCl2体系，硼氢化锂和H2SO4体系，硼氢化锂和ZnCl2体系，硼氢化锂和AlCl3体系，硼氢化锂和I2体系，硼氢化锂和CF3COOH体系，硼氢化锂和HCOOH体系，硼氢化锂和MsOH体系，硼氢化锂和CH3COOH体系，硼氢化锂和NiCl2体系。
另外，本发明还涉及式III所示化合物，该化合物为一新化合物，其熔点为211.0℃-212.35℃，对本发明的实现有非常重要的作用。
Figure BSA00000216640700041
式III化合物的核磁数据为：1HNMR(CDCl3，600MHz)：δ7.66～7.68(m，2H)，δ7.06～7.09(m，2H)，δ3.53(s，3H)，δ3.45(s，3H)，δ3.25～3.29(m，1H)，δ1.28(s，3H)，δ1.27(s，3H).
具体实施例
下面结合具体实施例对本发明作进一步的描述，但并不限制本发明。
实施例1
Figure BSA00000216640700042
在500ml三口烧瓶中，加入式II-1化合物38.1g(HPLC：99.5％)，加入LiOH3.2g，再加入纯净水150g，四氢呋喃150g。搅拌下加热至60～70℃反应，TLC中控至原料反应完全，再减压蒸馏(温度为30～35℃、真空度为250～350Pa)除去溶剂，剩余固体中加入纯净水150ml，用稀盐酸调节PH到2～3，再用600ml乙酸乙酯分三次萃取，用100ml饱和食盐水洗涤有机相，并用无水硫酸钠对有机相进行干燥。最后浓缩(温度为30～35℃、真空度为250～350Pa)有机相，得到类白色粉末，即式III化合物粗品，将该粗品用甲基叔丁基醚重结晶得33.2g白色晶体状固体，HPLC：99.5％，收率90.5％。式III化合物的核磁数据为：1HNMR(CDCl3，600MHz)：δ7.66～7.68(m，2H)，δ7.06～7.09(m，2H)，δ3.53(s，3H)，δ3.45(s，3H)，δ3.25～3.29(m，1H)，δ1.28(s，3H)，δ1.27(s，3H).
实施例2
Figure BSA00000216640700051
在50ml三口烧瓶中加入70ml四氢呋喃和2.2g硼氢化钠，降温至-5～5℃，搅拌条件下缓慢滴加三氟化硼乙醚18g，搅拌30min～1h后，保温在-5～5℃条件下滴加式III所示化合物7.2g(HPLC：99.5％)，滴加完毕后保温在-5～5℃反应2～4h，再升高温度至20-30℃反应，待式III所示化合物反应完毕后，缓慢滴加甲醇淬灭反应体系，减压蒸馏(温度为30～35℃、真空度为250～350Pa)除去溶剂，加入水40ml到剩余的固体中，搅拌并调节体系PH至2～3，再用200ml甲叔醚萃取水相3次。减压浓缩(温度为30～35℃、真空度为250～350Pa)得白色固体式I所示化合物粗品。用甲叔醚-正己烷混合液(体积比为1∶10)进行重结晶得产物6.7g，含量99.0％，收率96.4％。
实施例3
Figure BSA00000216640700052
在500ml三口烧瓶中，加入式II-2化合物39.5g(HPLC：99.5％)，加入LiOH·H2O 4.6g，再加入纯净水150g，甲醇130g。搅拌下加热至60～70℃反应，TLC中控至原料反应完全，再减压蒸馏(温度为30～35℃、真空度为250～350Pa)除去溶剂，剩余固体中加入纯净水150ml，用稀盐酸调节PH到2～3，再用600ml乙酸乙酯分三次萃取，用100ml饱和食盐水洗涤有机相，并用无水硫酸钠对有机相进行干燥。最后浓缩(温度为30～35℃、真空度为250～350Pa)有机相，得到类白色粉末，即式III化合物粗品，将该粗品用甲基叔丁基醚重结晶得32.9g白色晶体状固体，HPLC：99.4％，收率89.6％。
实施例4
Figure BSA00000216640700061
在50ml三口烧瓶中加入70ml四氢呋喃和3.1g硼氢化钾，降温至-5～5℃，搅拌条件下缓慢滴加三氟化硼乙醚18g，搅拌30min～1h后，保温在-5～5℃条件下滴加式III所示化合物7.2g(HPLC：99.4％)，滴加完毕后保温在-5～5℃反应2～4h，再升高温度至15-25℃反应，待式III所示化合物反应完毕后，缓慢滴加甲醇淬灭反应体系，减压蒸馏(温度为30～35℃、真空度为250～350Pa)除去溶剂，加入水40ml到剩余的固体中，搅拌并调节体系PH至2～3，再用200ml甲叔醚萃取水相3次。减压浓缩(温度为30～35℃、真空度为250～350Pa)得白色固体式I所示化合物粗品。用甲叔醚-正己烷混合液(体积比为1∶10)进行重结晶得产物6.6g，含量99.3％，收率95.2％。
实施例5
Figure BSA00000216640700062
在500ml三口烧瓶中，加入式II-3化合物40.9g(HPLC：99.5％)，加入LiOH3.3g，再加入纯净水150g，1，4-二氧六环130g。搅拌下加热至60～70℃反应，TLC中控至原料反应完全，再减压蒸馏(温度为30～35℃、真空度为250～350Pa)除去溶剂，剩余固体中加入纯净水150ml，用稀盐酸调节PH到2～3，再用600ml乙酸乙酯分三次萃取，用100ml饱和食盐水洗涤有机相，并用无水硫酸钠对有机相进行干燥。最后浓缩(温度为30～35℃、真空度为250～350Pa)有机相，得到类白色粉末，即式III化合物粗品，将该粗品用甲基叔丁基醚重结晶得33.0g白色晶体状固体，HPLC：99.2％，收率89.7％。
实施例6
Figure BSA00000216640700071
在50ml三口烧瓶中加入70ml四氢呋喃和1.3g硼氢化锂，降温至-5～5℃，搅拌条件下缓慢滴加三氟化硼乙醚18g，搅拌30min～1h后，保温在-5～5℃条件下滴加式III所示化合物7.2g(HPLC：99.2％)，滴加完毕后保温在-5～5℃反应2～4h，再升高温度至10-20℃反应，待式III所示化合物反应完毕后，缓慢滴加甲醇淬灭反应体系，减压蒸馏(温度为30～35℃、真空度为250～350Pa)除去溶剂，加入水40ml到剩余的固体中，搅拌并调节体系PH至2～3，再用200ml甲叔醚萃取水相3次。减压浓缩(温度为30～35℃、真空度为250～350Pa)得白色固体式I所示化合物粗品。用甲叔醚-正己烷混合液(体积比为1∶10)进行重结晶得产物6.8g，含量99.0％，收率97.8％。
实施例7
在50ml三口烧瓶中加入70ml四氢呋喃和3.3g硼氢化钾，降温至-5～5℃，搅拌条件下缓慢滴加浓硫酸50g，搅拌30min～1h后，保温在-5～5℃条件下滴加式III所示化合物7.2g(HPLC：99.2％)，滴加完毕后保温在-5～5℃反应2～4h，再升高温度至10-20℃反应，待式III所示化合物反应完毕后，缓慢滴加甲醇淬灭反应体系，减压蒸馏(温度为30～35℃、真空度为250～350Pa)除去溶剂，加入水40ml到剩余的固体中，搅拌并调节体系PH至2～3，再用200ml甲叔醚萃取水相3次。减压浓缩(温度为30～35℃、真空度为250～350Pa)得类白色固体式I所示化合物粗品。用甲叔醚-正己烷混合液(体积比为1∶10)进行重结晶得产物6.5g，含量99.3％，收率93.8％。
实施例8
Figure BSA00000216640700081
在50ml三口烧瓶中加入70ml四氢呋喃和3.3g硼氢化钾，降温至-5～5℃，搅拌条件下缓慢滴加氯化锌33.3g，搅拌30min～1h后，保温在-5～5℃条件下滴加式III所示化合物7.2g(HPLC：99.2％)，滴加完毕后保温在-5～5℃反应2～4h，再升高温度至10-20℃反应，待式III所示化合物反应完毕后，缓慢滴加甲醇淬灭反应体系，减压蒸馏(温度为30～35℃、真空度为250～350Pa)除去溶剂，加入水40ml到剩余的固体中，搅拌并调节体系PH至2～3，再用200ml甲叔醚萃取水相3次。减压浓缩(温度为30～35℃、真空度为250～350Pa)得类白色固体式I所示化合物粗品。用甲叔醚-正己烷混合液(体积比为1∶10)进行重结晶得产物6.6g，含量99.1％，收率95.1％。
实施例9
Figure BSA00000216640700091
在50ml三口烧瓶中加入70ml四氢呋喃和3.3g硼氢化钾，降温至-5～5℃，搅拌条件下缓慢滴加氯化锌32.6g，搅拌30min～1h后，保温在-5～5℃条件下滴加式III所示化合物7.2g(HPLC：99.2％)，滴加完毕后保温在-5～5℃反应3～5h，再升高温度至10-20℃反应，待式III所示化合物反应完毕后，缓慢滴加甲醇淬灭反应体系，减压蒸馏(温度为30～35℃、真空度为250～350Pa)除去溶剂，加入水40ml到剩余的固体中，搅拌并调节体系PH至2～3，再用200ml甲叔醚萃取水相3次。减压浓缩(温度为30～35℃、真空度为250～350Pa)得类白色固体式I所示化合物粗品。用甲叔醚-正己烷混合液(体积比为1∶10)进行重结晶得产物6.6g，含量99.2％，收率95.2％。
实施例10
Figure BSA00000216640700092
在50ml三口烧瓶中加入70ml四氢呋喃和3.3g硼氢化钾，降温至-5～5℃，搅拌条件下缓慢滴加氯化锌32.6g，搅拌30min～1h后，保温在-5～5℃条件下滴加式III所示化合物7.2g(HPLC：99.2％)，滴加完毕后保温在-5～5℃反应3～5h，再升高温度至10-20℃反应，待式III所示化合物反应完毕后，缓慢滴加甲醇淬灭反应体系，减压蒸馏(温度为30～35℃、真空度为250～350Pa)除去溶剂，加入水40ml到剩余的固体中，搅拌并调节体系PH至2～3，再用200ml甲叔醚萃取水相3次。减压浓缩(温度为30～35℃、真空度为250～350Pa)得类白色固体式I所示化合物粗品。用甲叔醚-正己烷混合液(体积比为1∶10)进行重结晶得产物6.6g，含量99.2％，收率95.2％。

Claims (5)

1.瑞舒伐他汀钙中间体即式I所示化合物的制备方法，
Figure FSA00000216640600011
其特征在于，包括以下步骤：
(1)将II所示酯类化合物在金属化合物存在条件下水解为式III所示羧酸化合物；
Figure FSA00000216640600012
R为C1～C5烷基；
(2)将羧酸化合物在特定的还原剂条件下还原得到式I所示瑞舒伐他汀钙重要中间体。
2.根据权利要求1所述瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述的金属化合物为LiOH或其水合物。
3.根据权利要求1所述瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于：步骤(2)中所述的特定的还原剂为硼烷或硼氢化物与路易斯酸还原体系。
4.根据权利要求3所述瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于：硼氢化物与路易斯酸还原体系为硼氢化钾和三氟化硼乙醚体系，硼氢化钠和三氟化硼乙醚体系，硼氢化锂和三氟化硼乙醚体系，硼氢化钾和H2SO4体系，硼氢化钾和ZnCl2体系，硼氢化钾和AlCl3体系，硼氢化钾和I2体系，硼氢化钾和CF3COOH体系，硼氢化钾和HCOOH体系，硼氢化钾和MsOH体系，硼氢化钾和CH3COOH体系，硼氢化钾和NiCl2体系，硼氢化锌和H2SO4体系，硼氢化锌和ZnCl2体系，硼氢化锌和AlCl3体系，硼氢化锌和I2体系，硼氢化锌和CF3COOH体系，硼氢化锌和HCOOH体系，硼氢化锌和MsOH体系，硼氢化锌和CH3COOH体系，硼氢化锌和NiCl2体系，硼氢化钠和H2SO4体系，硼氢化钠和ZnCl2体系，硼氢化钠和AlCl3体系，硼氢化钠和I2体系，硼氢化钠和CF3COOH体系，硼氢化钠和HCOOH体系，硼氢化钠和MsOH体系，硼氢化钠和CH3COOH体系，硼氢化钠和NiCl2体系，硼氢化锂和H2SO4体系，硼氢化锂和ZnCl2体系，硼氢化锂和AlCl3体系，硼氢化锂和I2体系，硼氢化锂和CF3COOH体系，硼氢化锂和HCOOH体系，硼氢化锂和MsOH体系，硼氢化锂和CH3COOH体系，硼氢化锂和NiCl2体系。
5.式III所示化合物。
Figure FSA00000216640600021
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Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012016479A1 (zh) * 2010-08-04 2012-02-09 重庆博腾制药科技股份有限公司 瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法
CN102351662A (zh) * 2011-08-17 2012-02-15 常州市华人化工有限公司 (s)-(+)-2-甲氧基甲氧基-1-丙醇的制备方法
CN102617481A (zh) * 2012-03-16 2012-08-01 湖南欧亚生物有限公司 一种瑞舒伐他汀钙的制备方法
CN102757318A (zh) * 2011-04-29 2012-10-31 上海医药工业研究院 一种阿利克伦中间体的制备方法
CN103044339A (zh) * 2012-10-15 2013-04-17 武汉市江润精细化工有限责任公司 瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法
CN103319419A (zh) * 2013-06-18 2013-09-25 复旦大学 一种4-对氟苯基6-异丙基-2-(n-甲基甲磺酰胺基)嘧啶-5-羧酸的制备方法
CN103570762A (zh) * 2013-11-25 2014-02-12 复旦大学 ((4-对氟苯基-6-异丙基-2-(n-甲基甲磺酰胺基)-5-吡啶基)甲基)三苯基鏻盐的制备方法
CN103864697A (zh) * 2012-12-11 2014-06-18 润泽制药(苏州)有限公司 瑞舒伐中间体主链醇的制备方法
CN106632078A (zh) * 2016-11-11 2017-05-10 上海雅本化学有限公司 一种瑞舒伐他汀钙中间体的精制方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1527821A (zh) * 2001-07-13 2004-09-08 氨基嘧啶化合物的制备方法
WO2004103977A2 (en) * 2003-05-21 2004-12-02 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Process for the preparation of pyrimidine derivatives
CN1872841A (zh) * 2005-06-01 2006-12-06 信谊药厂 瑞舒伐他汀钙及其关键中间体的制备方法
CN1958593A (zh) * 2005-11-03 2007-05-09 上海医药工业研究院 一种用于合成瑞舒伐他汀钙的中间体的制备方法
CN101190897A (zh) * 2006-11-30 2008-06-04 天津天士力集团有限公司 一种4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-甲胺基嘧啶-5-甲酸酯的合成方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2648897B2 (ja) 1991-07-01 1997-09-03 塩野義製薬株式会社 ピリミジン誘導体
EA200401533A1 (ru) * 2002-05-21 2005-06-30 Ранбакси Лабораторис Лимитед Способ получения росувастатина
HUP0400405A3 (en) * 2004-02-10 2009-03-30 Sanofi Synthelabo Pyrimidine derivatives, process for producing them, their use, pharmaceutical compositions containing them and their intermediates
US7659281B2 (en) * 2006-04-25 2010-02-09 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors
WO2008059519A2 (en) * 2006-09-25 2008-05-22 Glenmark Pharmaceuticals Limited A process for the preparation of intermediates of rosuvastatin
CN101376647B (zh) * 2007-08-31 2010-12-08 中山奕安泰医药科技有限公司 一种用于合成瑞舒伐他汀中间体及瑞舒伐他汀的合成方法
CN103025727B (zh) * 2010-07-01 2015-09-02 柳韩洋行 HMG-CoA还原酶抑制剂及其中间体的制备方法
CN101955463B (zh) * 2010-08-04 2012-01-04 重庆博腾制药科技股份有限公司 瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1527821A (zh) * 2001-07-13 2004-09-08 氨基嘧啶化合物的制备方法
WO2004103977A2 (en) * 2003-05-21 2004-12-02 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Process for the preparation of pyrimidine derivatives
CN1872841A (zh) * 2005-06-01 2006-12-06 信谊药厂 瑞舒伐他汀钙及其关键中间体的制备方法
CN1958593A (zh) * 2005-11-03 2007-05-09 上海医药工业研究院 一种用于合成瑞舒伐他汀钙的中间体的制备方法
CN101190897A (zh) * 2006-11-30 2008-06-04 天津天士力集团有限公司 一种4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-甲胺基嘧啶-5-甲酸酯的合成方法

Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012016479A1 (zh) * 2010-08-04 2012-02-09 重庆博腾制药科技股份有限公司 瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法
CN102757318A (zh) * 2011-04-29 2012-10-31 上海医药工业研究院 一种阿利克伦中间体的制备方法
CN102351662A (zh) * 2011-08-17 2012-02-15 常州市华人化工有限公司 (s)-(+)-2-甲氧基甲氧基-1-丙醇的制备方法
CN102617481A (zh) * 2012-03-16 2012-08-01 湖南欧亚生物有限公司 一种瑞舒伐他汀钙的制备方法
CN103044339A (zh) * 2012-10-15 2013-04-17 武汉市江润精细化工有限责任公司 瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法
CN103864697A (zh) * 2012-12-11 2014-06-18 润泽制药(苏州)有限公司 瑞舒伐中间体主链醇的制备方法
CN103319419A (zh) * 2013-06-18 2013-09-25 复旦大学 一种4-对氟苯基6-异丙基-2-(n-甲基甲磺酰胺基)嘧啶-5-羧酸的制备方法
CN103570762A (zh) * 2013-11-25 2014-02-12 复旦大学 ((4-对氟苯基-6-异丙基-2-(n-甲基甲磺酰胺基)-5-吡啶基)甲基)三苯基鏻盐的制备方法
CN103570762B (zh) * 2013-11-25 2015-12-09 复旦大学 ((4-对氟苯基-6-异丙基-2-(n-甲基甲磺酰胺基)-5-吡啶基)甲基)三苯基鏻盐的制备方法
CN106632078A (zh) * 2016-11-11 2017-05-10 上海雅本化学有限公司 一种瑞舒伐他汀钙中间体的精制方法
CN106632078B (zh) * 2016-11-11 2019-05-07 上海雅本化学有限公司 一种瑞舒伐他汀钙中间体的精制方法

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