CN102557891B - 一种4-异丙氧基乙氧基甲基苯酚的制备方法 - Google Patents
一种4-异丙氧基乙氧基甲基苯酚的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102557891B CN102557891B CN201210005250.5A CN201210005250A CN102557891B CN 102557891 B CN102557891 B CN 102557891B CN 201210005250 A CN201210005250 A CN 201210005250A CN 102557891 B CN102557891 B CN 102557891B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- isopropoxy
- preparation
- methyl phenol
- solution
- hydroxyl protection
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
本发明属于医药中间体制备领域，特别公开了一种4-异丙氧基乙氧基甲基苯酚的制备方法。该制备方法，以对甲基苯酚为原料，其特征为，经过羟基保护、溴代、醚化、脱保护最终制得产品，其每一步反应都是高选择性的单一产物，使得产物分离简单，最终产品成本低。本发明所用原料和溶剂价格便宜，各步反应产物容易分离，产应收率高，合成总成本低，反应条件温和，容易工业化。
Description
（一） 技术领域
本发明医药中间体制备领域，特别涉及一种4-异丙氧基乙氧基甲基苯酚的制备方法。
（二） 背景技术
4-异丙氧基乙氧基甲基苯酚是合成治疗心绞疼、心律不齐和高血压药物富马酸比索洛尔的关键中间体。IN2004CH835、JP2000204055、WO2007/069266以及“中国现代应用药学，22（3），193，2005”报道的4-异丙氧基乙氧基甲基苯酚的合成方法虽然采用的催化剂不同，但都是通过4-羟基苯甲醇与过量异丙氧基乙醇交叉醚化反应实现的。由于难以避免的各自自身醚化导致选择性低，生产成本高，价格昂贵。
（三） 发明内容
本发明为了弥补现有技术的不足，提供了一种产物分离简单、生产成本低的4-异丙氧基乙氧基甲基苯酚的制备方法。
本发明是通过如下技术方案实现的：
一种4-异丙氧基乙氧基甲基苯酚的制备方法，以对甲基苯酚为原料，经过羟基保护、溴代、醚化、脱保护最终制得产品，其具体步骤主要为：
（1）对甲基苯酚在室温下与醋酸酐、丙酰氯、甲磺酰氯或对氯苯磺酰氯发生羟基酰化，蒸馏干燥得到对甲基苯酯；
（2）将对甲基苯酯与四氯化碳溶液混合，在光照、回流状态下滴加溴素发生甲基单溴代反应，生成对位羟基保护的溴苄；
（3）往异丙氧基乙醇中加入金属钠或氢化钠，反应得到异丙氧基乙氧基钠；
（4）将对位羟基保护的溴苄置于过量异丙氧基乙醇溶液中，并在室温下滴加异丙氧基乙氧基钠搅拌反应，生成对位羟基保护的苄基异丙氧基乙氧基醚，减压蒸馏回收过量的异丙氧基乙醇后，剩余溶液用水合肼、氨水或无机碱肼解、氨解或水解后即得产品。
本发明的更优方案为：
步骤（2）中，对甲基苯酯与四氯化碳在红外灯照射下回流滴加溴素反应，TCL检测反应进程，原料消失后蒸馏出大部分四氯化碳，冷却到室温后加入石油醚并搅拌10分钟，5℃下冷却析晶4小时，过滤，固体用石油醚洗涤，烘干得到对位羟基保护的溴苄。
步骤（3）中，在得到的对位羟基保护的苄基异丙氧基乙氧基醚中加入10%盐酸调节pH为7，过滤沉淀物，减压蒸馏回收过量的异丙氧基乙醇，得到剩余溶液。
剩余溶液肼解、氨解或水解后，用盐酸调节体系pH为6，用乙酸乙酯多次提取，无水硫酸镁干燥，过滤出干燥剂，常压蒸馏乙酸乙酯后得到产品。
本发明的合成路线如下：
本发明的每一步反应都是高选择性的单一产物，使得产物分离简单，最终产品成本低。
本发明所用原料和溶剂价格便宜，各步反应产物容易分离，产应收率高，合成总成本低，反应条件温和，容易工业化。
（四） 具体实施方式
实施例1：对氯苯磺酰保护基法
（1）对氯甲苯磺酸对甲苯酯的制备
操作：于反应瓶中加入16.2g（0.15mol）对甲基苯酚，室温下边搅拌边慢慢加入34.8g（o.165mol）对氯苯磺酰氯，水浴冷却下缓慢滴加10%氢氧化钠水溶液，至pH≥9，继续搅拌半小时，有大量白色固体析出。用10%盐酸中和溶液至pH=7，过滤得固体，用60ml乙酸乙酯溶解固体，无水硫酸镁干燥，蒸馏至干，得到40.7克白色产品，收率96%。
（2）对氯苯磺酸对溴甲基苯酯的制备
操作：于装有搅拌、回流冷却器、恒压滴液漏斗的100ml三口瓶中，依次加入28.3g（0.1mol）对氯苯磺酸对甲苯酯和40ml四氯化碳，搅拌溶解，加热至回流，恒压滴液漏斗中加入18.2g（0.1087mol）溴素，在250w红外灯照射下慢慢滴加溴素，30min滴加完毕，TCL检测反应进程，当原料消失后蒸馏出大部分四氯化碳，冷却到室温后加入10ml石油醚并搅拌十分钟，5℃下冷却析晶4小时，过滤，固体用10ml石油醚洗涤，烘干后得到白色固体30.9克产品，产率85.5%。
（3）4-异丙氧基乙氧基甲基苯酚的制备
操作：于20g异丙氧基乙醇中加入1.38g金属钠（0.06mol），当金属钠消失即得到淡黄色异丙氧基乙氧基钠溶液。
于另一反应瓶中加入50ml异丙氧基乙醇和18.1g(0.05mol) 对氯苯磺酸对溴甲基苯酯，慢慢加入上述异丙氧基乙氧基钠溶液，室温搅拌反应，TCL检测对溴甲基苯磺酸苯酯原料点消失后，加入10%盐酸调节pH=7，过滤沉淀物溴化钠，减压蒸馏回收过量的异丙氧基乙醇，剩余溶液中加入25g10%氢氧化钠，在40℃搅拌分解，TCL检测反应，当原料消失后，用盐酸调节体系pH=6，用乙酸乙酯10mlx3提取，无水硫酸镁干燥，过滤干燥剂，常压蒸馏乙酸乙酯后得到油状物产品8.6g。产率81.8%。
产品核磁共振数据：1H-NMR (CDCl3): δ 1.17 (d, 6H), 3.59-3.70 (m, 5H), 4.45 (s, 2H), 6.72 (d, 2H), 7.11 (t, 2H), 7.26 (d, 1H)。
实施例2：乙酰基保护基法
（1）对甲基苯乙酯制备
操作：室温下10.8g（0.1mol）对甲苯酚加50ml乙酸乙酯溶解，然后加入10.7g（0.105mol）醋酸酐和10.1g（0.1mol）三乙胺，TCL检测反应，当对甲苯酚点消失后，减压蒸馏至干，残余物即为对甲基苯乙酯，直接用于下步反应。
（2）对溴甲基苯乙酯制备
操作：于装有搅拌、回流冷却器、恒压滴液漏斗的100ml三口瓶中，依次加入上步所得（0.1mol）对甲基苯乙酯和40ml四氯化碳，搅拌溶解，加热至回流，恒压滴液漏斗中加入18.2g（0.1087mol）溴素，在250w红外灯照射下慢慢滴加溴素，30min滴加完毕，TCL检测反应进程，当原料消失后蒸馏出大部分四氯化碳，冷却到室温后加入10ml石油醚并搅拌十分钟，5℃下冷却析晶4小时，过滤，固体用10ml石油醚洗涤，烘干后得到白色固体20.0g产品，产率87.3%。
（3）4-异丙氧基乙氧基甲基苯酚的制备
于另一反应瓶中加入50ml异丙氧基乙醇和11.4g(0.05mol) 对溴甲基苯乙酯，慢慢加入上述异丙氧基乙氧基钠溶液，室温搅拌反应，TCL检测对溴甲基苯乙酯原料点消失后，加入10%盐酸调节pH=7，过滤沉淀物溴化钠，减压蒸馏回收过量的异丙氧基乙醇，剩余溶液中加入2.5g80%水合肼和20ml乙醇，在40℃搅拌分解，TCL检测反应，当原料消失后，蒸出乙醇，然后慢慢加入=盐酸调节体系 pH =6，乙酸乙酯 10ml×3 提取产品，无水硫酸镁干燥有机溶剂，滤出干燥剂，蒸除乙酸乙酯得到产品 7.5g，产率 71.7%。
Claims (4)
1.一种4-异丙氧基乙氧基甲基苯酚的制备方法，以对甲基苯酚为原料，其特征为，经过羟基保护、溴代、醚化、脱保护最终制得产品，其具体步骤主要为：
（1）对甲基苯酚在室温下与醋酸酐、丙酰氯、甲磺酰氯或对氯苯磺酰氯发生羟基酰化，蒸馏干燥得到对甲基苯酯；
（2）将对甲基苯酯与四氯化碳溶液混合，在光照、回流状态下滴加溴素发生甲基单溴代反应，生成对位羟基保护的溴苄；
（3）往异丙氧基乙醇中加入金属钠或氢化钠，反应得到异丙氧基乙氧基钠；
（4）将对位羟基保护的溴苄置于过量异丙氧基乙醇溶液中，并在室温下滴加异丙氧基乙氧基钠搅拌反应，生成对位羟基保护的苄基异丙氧基乙氧基醚，减压蒸馏回收过量的异丙氧基乙醇后，剩余溶液用水合肼、氨水或无机碱肼解、氨解或水解后即得产品。
2.根据权利要求1所述的4-异丙氧基乙氧基甲基苯酚的制备方法，其特征在于：步骤（2）中，对甲基苯酯与四氯化碳溶液在红外灯照射下回流滴加溴素反应，TCL检测反应进程，原料消失后蒸馏出大部分四氯化碳，冷却到室温后加入石油醚并搅拌10分钟，5℃下冷却析晶4小时，过滤，固体用石油醚洗涤，烘干得到对位羟基保护的溴苄。
3.根据权利要求1或2所述的4-异丙氧基乙氧基甲基苯酚的制备方法，其特征在于：步骤（4）中，在得到的对位羟基保护的苄基异丙氧基乙氧基醚中加入10%盐酸调节pH为7，过滤沉淀物，减压蒸馏回收过量的异丙氧基乙醇，得到剩余溶液。
4.根据权利要求3所述的4-异丙氧基乙氧基甲基苯酚的制备方法，其特征在于：剩余溶液肼解、氨解或水解后，用盐酸调节体系pH为6，用乙酸乙酯多次提取，无水硫酸镁干燥，过滤出干燥剂，常压蒸馏乙酸乙酯后得到产品。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201210005250.5A CN102557891B (zh) | 2012-01-10 | 2012-01-10 | 一种4-异丙氧基乙氧基甲基苯酚的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201210005250.5A CN102557891B (zh) | 2012-01-10 | 2012-01-10 | 一种4-异丙氧基乙氧基甲基苯酚的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102557891A CN102557891A (zh) | 2012-07-11 |
| CN102557891B true CN102557891B (zh) | 2014-02-19 |
Family
ID=46404672
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201210005250.5A Active CN102557891B (zh) | 2012-01-10 | 2012-01-10 | 一种4-异丙氧基乙氧基甲基苯酚的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102557891B (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104876806A (zh) * | 2015-05-26 | 2015-09-02 | 济南大学 | 一种比索洛尔重要中间体的合成新方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4434823A1 (de) * | 1994-09-29 | 1996-04-04 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Hydroxybenzylalkylethern |
| WO2007069266A2 (en) * | 2005-12-12 | 2007-06-21 | Unichem Laboratories Limited | A novel process for the synthesis of bisodprolol and its intermediate |
| CN101323580A (zh) * | 2008-07-25 | 2008-12-17 | 河北科技大学 | 手性芳氧丙醇胺类化合物及其盐的合成方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2000204055A (ja) * | 1998-11-10 | 2000-07-25 | Nippon Steel Chem Co Ltd | 含芳香族エ―テル系化合物の製造方法 |
-
2012
- 2012-01-10 CN CN201210005250.5A patent/CN102557891B/zh active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4434823A1 (de) * | 1994-09-29 | 1996-04-04 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Hydroxybenzylalkylethern |
| WO2007069266A2 (en) * | 2005-12-12 | 2007-06-21 | Unichem Laboratories Limited | A novel process for the synthesis of bisodprolol and its intermediate |
| CN101323580A (zh) * | 2008-07-25 | 2008-12-17 | 河北科技大学 | 手性芳氧丙醇胺类化合物及其盐的合成方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| JP特开2000-204055A 2000.07.25 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102557891A (zh) | 2012-07-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN105294534A (zh) | 制备阿普司特及其中间体的产业化方法 | |
| CN103664923B (zh) | 硝呋太尔的制备方法 | |
| CN102060860A (zh) | 一种马波沙星的制备方法 | |
| CN102557891B (zh) | 一种4-异丙氧基乙氧基甲基苯酚的制备方法 | |
| CN103951548B (zh) | 一种合成大茴香脑的中间体的制备方法 | |
| CN102531996A (zh) | 一种二取代吲哚酮类衍生物及其制备方法及其应用 | |
| CN112062669A (zh) | 芳烃类化合物的制备方法 | |
| CN111116339B (zh) | 人工合成姜黄素及其衍生物的方法 | |
| CN102180864B (zh) | 一种雷尼酸锶的制备方法 | |
| CN104529726B (zh) | 一种邻羟基苯乙酮的制备方法 | |
| CN103396304B (zh) | 一种神经酸的化学合成方法 | |
| CN106748662A (zh) | 一种天然产物e‑2,3’,4,5’‑四羟基二苯乙烯的合成方法 | |
| CN109053569B (zh) | 一种合成8-羟基喹啉的方法 | |
| CN106187864A (zh) | 一种由盐酸布比卡因制备高纯度布比卡因碱的方法 | |
| CN105753765A (zh) | 一种奇拉西酮中间体的制备方法 | |
| CN101088999A (zh) | 3－氨基奎宁二盐酸盐的合成方法 | |
| CN103373973A (zh) | 新的左西替利嗪合成工艺及其关键中间体 | |
| CN107954888A (zh) | 一种凉味剂n,2,3-三甲基-2-异丙基丁酰胺的合成方法 | |
| CN113512031B (zh) | 一种lsd1酶抑制剂tak-418中间体化合物制备方法 | |
| CN113666814B (zh) | 一种高纯度覆盆子酮的合成方法 | |
| CN103044238A (zh) | 一种消旋酮异亮氨酸钙的制备方法 | |
| CN116410078A (zh) | 一种制备(e)-辛-4-烯-1,8-二酸的方法 | |
| CN110818679B (zh) | 一种4-溴苯并[b]噻吩的合成方法 | |
| CN104744416A (zh) | 一种辛伐他汀的制备方法 | |
| CN106365119B (zh) | 一种从对溴甲基异苯丙酸生产副产物中提取氢溴酸的方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: SHANDONG WEIFANG PHARMACEUTICAL FACTORY CO., LTD. Free format text: FORMER OWNER: JIUCHUANG CHEMICAL CO., LTD., JINAN Effective date: 20140822 |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: 250000 JINAN, SHANDONG PROVINCE TO: 251021 WEIFANG, SHANDONG PROVINCE |
|
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20140822 Address after: 251021 No. 1 West Palace Street, Weicheng District, Shandong, Weifang Patentee after: SHANDONG WEIFANG PHARMACEUTICAL FACTORY CO., LTD. Address before: 250000, building 1, Pioneer Park, 69 Huayang Road, Licheng District, Shandong, Ji'nan province A417 Patentee before: Jiuchuang Chemical Co., Ltd., Jinan |
|
| C56 | Change in the name or address of the patentee | ||
| CP02 | Change in the address of a patent holder |
Address after: Yu Shandong city in Weifang Province, 251021 North Street Hanting District No. 2709 Patentee after: SHANDONG WEIFANG PHARMACEUTICAL FACTORY CO., LTD. Address before: 251021 No. 1 West Palace Street, Weicheng District, Shandong, Weifang Patentee before: SHANDONG WEIFANG PHARMACEUTICAL FACTORY CO., LTD. |
|
| C56 | Change in the name or address of the patentee | ||
| CP03 | Change of name, title or address |
Address after: Yu Shandong city in Weifang Province, 261100 North Street Hanting District No. 2709 Patentee after: Zhongfu industry Limited by Share Ltd Address before: Yu Shandong city in Weifang Province, 251021 North Street Hanting District No. 2709 Patentee before: SHANDONG WEIFANG PHARMACEUTICAL FACTORY CO., LTD. |