CN104744416A - 一种辛伐他汀的制备方法 - Google Patents

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蒋小涵
池彦伟
郭利兵
王栋
张梦成
刘玉侠
李恭新
齐晓杰
付英琦
郭海明
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones

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Abstract

本发明公开了一种辛伐他汀的制备方法，属于他汀类药物合成技术领域。本发明的技术方案要点为：一种辛伐他汀的制备方法，离子液体作为溶剂而且又起到催化剂的作用，对此类药物工业化绿色合成提供了一条快捷有效的合成方法。本发明操作简单，反应条件温和，产物易于分离纯化，反应时间短，产率较高，纯度较高，环境友好，有关物质及有机溶剂残留量较低，符合药用标准。

Description

一种辛伐他汀的制备方法
技术领域
本发明属于他汀类药物合成技术领域，具体涉及一种辛伐他汀的制备方法。
背景技术
辛伐他汀（Sivawstatin，商品名为“舒降之”）是目前国内外最畅销的抗心血管病新型药物，是亲脂性他汀类降血脂药物的代表，化学名称为2,2-二甲基丁酸-8-{(4R,6R) -6-(2-[ (1S,2S, 6R,8S, 8aR)-1,2,6,7,8,8- α-六氢-8-羟基-2,6-二甲基-1-萘基]乙基)} 四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮酯，由美国默克公司研究开发的降血脂药，是以洛伐他汀为原料半合成而成的HMG-C0A还原酶抑制剂。现有技术中，辛伐他汀的合成路线有多种，主要合成路线有两条，其一是侧链合成法，其二是甲基化法，本发明是在参考路线二的基础上进行了改进，优化了反应条件，使成本下降，更适合于工业化生产。绿色化学以消除环境污染，提高反应效率和原子经济性，降低能耗为研究目的，是二十一世纪发展的重点方向之一。近年来室温离子液体用作反应介质的研究已经发展成为绿色化学的一个研究热点，室温离子液体与传统的有机溶剂相比，具有毒性小、蒸汽压低、热稳定性好、溶解性能独特、不燃烧、反应产物分离简单和可循环再利用等诸多优点，发展绿色有效的药物合成新方法是药物合成研究所面临的一项重要课题。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供了一种反应条件温和，原料易得，操作简单，产率较高，环境友好且反应介质离子液体能够再生循环使用的辛伐他汀的制备方法。
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种辛伐他汀的制备方法，其特征在于包括以下步骤：（1）将正丁基锂和四氢呋喃加入到反应容器中，搅拌降温至-5℃，加入吡咯烷，于-5~0℃反应2小时制得吡咯烷锂溶液；（2）将洛伐他汀和环丙胺加入到反应容器中，于50℃反应5小时，点板控制反应终点，然后加入四氢呋喃搅拌降温至-10℃，将制得的吡咯烷锂溶液加入到反应容器中，在-10~-5℃反应1h后滴加碘甲烷并于0℃反应1h，加水静置分层，分液后在有机相中加入盐酸溶液静置分层，分液后有机相减压浓缩至干得到胶状化合物3；（3）将化合物3溶于离子液体中并加入氢氧化钠溶液，搅拌升温至70℃，反应3h后加水并在10-15℃用盐酸溶液调节pH=4，用乙酸乙酯萃取后静置分层，分液后向乙酸乙酯中滴加氨水，室温反应2小时，静置，过滤，真空干燥，制得化合物4，其中离子液体为[bmim]BF4、[EPy]BF4、[bmim]PF6、LOH、LCN、LOOH、[Hnmp]HSO4或[bmim]OH；（4）将化合物4和甲苯加入到反应容器中回流反应3-5小时，加入活性炭并加热搅拌30分钟，过滤除炭，滤液减压浓缩至结晶析出，冷却后过滤制得辛伐他汀。
本发明操作简单，反应条件温和，产品易于分离纯化，反应时间短，产率较高，纯度较高，有关物质及有机溶剂残留量较低，符合药用标准，环境友好，经济性高，该合成方法为药物合成提供了一条绿色有效的合成新途径，离子液体不仅作为溶剂而且又起到催化剂的作用，对此类药物工业化绿色合成提供了一条快捷有效的合成方法。本发明利用洛伐他汀和环丙胺反应，反应条件温和，产品易于分离纯化，反应时间短，产率较高，纯度较高，有关物质及有机溶剂残留量较低，符合药用标准，环境友好，经济性高。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
吡咯烷锂的制备
将30mL正丁基锂和10g四氢呋喃加入到100mL三口瓶中，搅拌降温至-5℃加入吡咯烷4.5g，于-5~0℃反应2小时制得吡咯烷锂溶液。
化合物3的制备
将洛伐他汀8.2g和环丙胺10.3g加入到500mL三口瓶中，50℃反应5小时，点板控制反应终点。加入四氢呋喃41g，搅拌降温至-10℃，将上述制得的吡咯烷锂溶液加入到反应瓶中于-10~-5℃反应1h，滴加碘甲烷5.3g后于0℃反应1小时，加入60mL水，静置分层，分液后有机相加入1mol/L的盐酸溶液50mL，静置分层，分液后有机相减压浓缩至干制得胶状化合物3。
化合物4的制备
将化合物3溶于85mL的离子液体中，加入2mol/L的NaOH溶液45g，搅拌升温到70℃ 反应3h，加入60mL水，在10~15℃用2mol/L的盐酸溶液调节pH＝4，用乙酸乙酯萃取，静置分层，分液后向乙酸乙酯层中滴加4g氨水，室温反应2小时，静置，过滤，真空干燥，制得化合物4（8.5g），按洛伐他汀计算，收率为95.4%（现有技术记载的收率为91.1%）。
化合物1的制备
将化合物4（8.5g）和甲苯162mL加入到500mL三口瓶中，回流反应3小时，加入活性炭0.4g，加热搅拌30分钟，过滤除炭，滤液减压浓缩至有结晶析出，冷却，过滤，得到辛伐他汀粗品1 7.8g，产率为91.94%。
重结晶
将辛伐他汀粗品7.1g加入250mL三口瓶中，加入40mL乙醇，0.3g活性炭，50℃搅拌30分钟，过滤，加入40mL水，冷却结晶，抽滤，真空干燥得辛伐他汀6.5g。mp131~133℃，总收率82.5%（文献76.3%）。1H-NMR (CDCl3) δ：0.73(t,3H,J=7.6Hz)，0.80(d,3H,J=6.8Hz)， 0.99(d,3H,J=7.2Hz)，1.01(d,6H,J=1.2Hz)，1.23(m,3H)，1.44(m,2H)，1.66(m,5H)，1.94~2.72 (m,6H)，4.35(m,1H)，4.59 (m,1H)，5.13 (d,1H,J=3.3Hz)，5.18 (m,1H)，5.76 (dd,1H)，5.96(d,1H)，13C-NMR(CDCl3)：177.87，170.20，132.85，131.48，129.69，128.36，76.30，67.98，13.87，9.33。经高效液相色谱法（HPLC）测得纯度为99.78%。
实施例2
反应时间对辛伐他汀收率的影响
依照实施例1的方法，在离子液体[bmim]BF4反应介质中合成辛伐他汀时，固定反应条件不变，改变反应时间，不同反应时间对辛伐他汀产率的影响见表1。
表1  反应时间对新药辛伐他汀产率的影响
反应时间/h 反应收率/%
1 42.23
2 87.12
3 91.94
4 92.25
5 92.30
由表1可见，当反应时间较短时，产品收率较低，然而当反应时间较长时，收率提高不大，而且副产物会增加，产品质量分数降低（HPLC质量分数仅96.3%），反应最佳时间应控制在3h左右，此时反应收率较高，产品质量高（粗品的HPLC质量分数99.1%，精制品的HPLC质量分数99.78%）且较经济。
实施例3
不同离子液体对辛伐他汀收率的影响
依照实施例1的方法，在相同的条件下分别在不同的离子液体1-正丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐([bmim]BF4)、N-乙基吡啶四氟硼酸盐([EPy]BF4)、1-正丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐([bmim]PF6)、1-羟乙基-2,3-二甲基咪唑氯盐（LOH）、1-腈丙基-3-甲基咪唑氯盐（LCN）、1-羧乙基-3-甲基咪唑氯盐（LOOH）、[Hnmp]HSO4和[bmim]OH中合成辛伐他汀，辛伐他汀的收率见表2，结果表明不同的离子液体对合成辛伐他汀的收率影响不大。
表2  不同离子液体对辛伐他汀收率的影响
离子液体 收率/%
[bmim]BF4 91.94
[EPy]BF4 91.88
[bmim]PF6 91.27
LOH 91.15
LCN 91.21
LOOH 91.23
[Hnmp]HSO4 90.83
[bmim]OH 90.71
实施例4
离子液体重复使用次数对反应收率的影响
“绿色化学”关注的重要内容之一是所用反应介质能否回收并重复使用，在合成辛伐他汀用过的离子液体重复使用，将此离子液体重复使用5次以上结果见表3。
表3 离子液体重复使用次数对辛伐他汀产率的影响
离子液体重复使用次数（n） 收率/%
1 91.94
2 91.85
3 91.66
4 91.15
5 90.65
    由表3可见，离子液体经过5次使用以后，产物收率才开始明显降低，但仍然比现有技术制备方法的产率高，这说明离子液体可回收并有效地重复循环使用，且重复使用性能良好，是一种绿色环保反应介质。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。

Claims (1)

1.一种辛伐他汀的制备方法，其特征在于包括以下步骤：（1）将正丁基锂和四氢呋喃加入到反应容器中，搅拌降温至-5℃，加入吡咯烷，于-5~0℃反应2小时制得吡咯烷锂溶液；（2）将洛伐他汀和环丙胺加入到反应容器中，于50℃反应5小时，点板控制反应终点，然后加入四氢呋喃搅拌降温至-10℃，将制得的吡咯烷锂溶液加入到反应容器中，在-10~-5℃反应1h后滴加碘甲烷并于0℃反应1h，加水静置分层，分液后在有机相中加入盐酸溶液静置分层，分液后有机相减压浓缩至干得到胶状化合物3；（3）将化合物3溶于离子液体中并加入氢氧化钠溶液，搅拌升温至70℃，反应3h后加水并在10-15℃用盐酸溶液调节pH=4，用乙酸乙酯萃取后静置分层，分液后向乙酸乙酯中滴加氨水，室温反应2小时，静置，过滤，真空干燥，制得化合物4，其中离子液体为[bmim]BF4、[EPy]BF4、[bmim]PF6、LOH、LCN、LOOH、[Hnmp]HSO4或[bmim]OH；（4）将化合物4和甲苯加入到反应容器中回流反应3-5小时，加入活性炭并加热搅拌30分钟，过滤除炭，滤液减压浓缩至结晶析出，冷却后过滤制得辛伐他汀。
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CN112759570A (zh) * 2021-02-08 2021-05-07 龙曦宁（上海）医药科技有限公司 一种合成辛伐他汀杂质d的方法

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CN1188763A (zh) * 1997-01-24 1998-07-29 兰贝克赛实验室有限公司 从洛伐他汀或每夫诺林酸制备辛伐他汀的方法

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