CN102351662A - (s)-(+)-2-甲氧基甲氧基-1-丙醇的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种(S)-(+)-2-甲氧基甲氧基-1-丙醇的制备方法，具有以下步骤：①将有机溶剂和(S)-(+)-2-甲氧基甲氧基-1-丙酸加入到反应装置中并搅拌，然后冷却至0℃～10℃，加入硼氢化物，加完升温至15℃～40℃反应1h～3h，得到混合物料；②将步骤①得到的混合物料降温至-20℃～10℃，滴加三氟化硼的溶剂化物进行还原反应5h～10h；③反应结束后，经过后处理得到(S)-(+)-2-甲氧基甲氧基-1-丙醇。本发明的方法反应条件温和，不需要特殊的低温设备，操作简单，安全可靠。而且收率高，纯度高，成本低。

Description

(S)-(+)-2-甲氧基甲氧基-1-丙醇的制备方法

技术领域

本发明涉及一种医药中间体的制备方法，具体涉及一种(S)-(+)-2-甲氧基甲氧基-1-丙醇的制备方法。

背景技术

(S)-(+)-2-甲氧基甲氧基-1-丙醇也称(S)-(+)-2-甲基甲氧基-1，2-丙二醇，其CAS号为91191-95-6，它是合成新型核苷酸类逆转录酶抑制剂——替诺福韦（Tenofovir）的重要中间体。

期刊文献Organic & Biomolecular Chemistry《有机与生物分子化学》2005年第3期第3752页公开了一种（2S）-2-甲氧基甲氧基-1-丙醇的制备方法。该方法先将原料（2S）-2-甲氧基甲氧基-1-丙酸酯溶解在乙醚溶剂中，然后降温到-78℃，滴加溶解在正己烷中的还原剂三丁基氢化铝，在-78℃的温度下搅拌进行还原反应1h后室温过夜，经过后处理得到（2S）-2-甲氧基甲氧基-1-丙醇。该方法的不足在于：（1）由于还原反应需要极低的温度，因此需要特殊的低温设备，操作复杂，（2）采用的还原剂三丁基氢化铝价格昂贵，成本较高，（3）由于原料（2S）-2-甲氧基甲氧基-1-丙酸酯与产物（2S）-2-甲氧基甲氧基-1-丙醇的沸点相差不大，因此未反应的原料不易去除，导致产物的纯度不高。

发明内容

本发明的目的在于解决上述问题，提供一种无需特殊设备、收率高、成本较低、产物纯度高的(S)-(+)-2-甲氧基甲氧基-1-丙醇的制备方法。

实现本发明目的的技术方案是：一种(S)-(+)-2-甲氧基甲氧基-1-丙醇的制备方法，具有以下步骤：①将有机溶剂和(S)-(+)-2-甲氧基甲氧基-1-丙酸加入到反应装置中并搅拌，然后冷却至0℃～10℃，加入硼氢化物，加完升温至15℃～40℃反应1h～3h，得到混合物料；②将步骤①得到的混合物料降温至-20℃～10℃，滴加三氟化硼的溶剂化物进行还原反应5h～10h；③反应结束后，经过后处理得到(S)-(+)-2-甲氧基甲氧基-1-丙醇。

其中(S)-(+)-2-甲氧基甲氧基-1-丙酸可由(S)-(+)-2-甲氧基甲氧基-1-丙酸酯水解得到。而(S)-(+)-2-甲氧基甲氧基-1-丙酸酯可由L-乳酸酯、氯甲基甲醚以及氢氧化钠在甲苯溶液中进行醚化反应得到。L-乳酸酯为L-乳酸甲酯或者L-乳酸乙酯。

上述步骤①中所述的有机溶剂为二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚中的一种或者两种。优选甲基四氢呋喃或者甲基叔丁基醚。

上述步骤①中所述的硼氢化物为硼氢化钾、硼氢化钠、硼氢化四丁基铵中的一种或者两种。

上述步骤②中所述的三氟化硼的溶剂化物为三氟化硼乙醚、三氟化硼乙腈、三氟化硼四氢呋喃、三氟化硼甲基四氢呋喃中的一种或者两种。优选三氟化硼乙醚。

上述步骤②中所述的温度为-5℃～5℃。

上述步骤③中所述的后处理的方法为：向反应后的物料中滴加甲醇和水，然后减压回收甲醇和步骤①加入的有机溶剂；剩余物料先用提取溶剂提取，接着用碱液洗涤提取后的溶剂层，再减压回收提取溶剂，最后减压蒸馏即可。

上述步骤①中加入的硼氢化物与(S)-(+)-2-甲氧基甲氧基-1-丙酸的摩尔比为1∶1～1.2∶1。

上述步骤②中加入的三氟化硼的溶剂化物与步骤①中加入的(S)-(+)-2-甲氧基甲氧基-1-丙酸的摩尔比为1∶1～1.2∶1。

本发明具有的积极效果：（1）本发明的方法反应条件温和，不需要特殊的低温设备，操作简单，安全可靠。（2）本发明的方法通过硼氢化物与三氟化硼的溶剂化物反应即时形成的硼烷还原(S)-(+)-2-甲氧基甲氧基-1-丙酸，该方法不仅收率高，而且采用的硼氢化物与三氟化硼的溶剂化物价格低廉，成本较低。（3）采用酸为原料，后处理时只需碱洗即可去除未反应的酸，从而使得最终产物纯度大于99.0%。

具体实施方式

（实例）

将10.4g的L-乳酸甲酯、8.5g的氯甲基甲醚、6.0g的氢氧化钠以及100mL的甲苯加入到反应装置中，升温至105℃～108℃进行醚化反应6h，然后加水萃取，萃取液经减压蒸馏得到 (S)-(+)-2-甲氧基甲氧基-1-丙酸甲酯。

将上述得到的(S)-(+)-2-甲氧基甲氧基-1-丙酸甲酯与3.5g浓度为30wt的氢氧化钠溶液加入到反应装置中，在40℃～50℃的温度下进行水解反应3h，然后冷却至环境温度（15℃～25℃），用稀盐酸调节pH值至3～4，得到9.7g的(S)-(+)-2-甲氧基甲氧基-1-丙酸。

（实施例1）

本实施例的(S)-(+)-2-甲氧基甲氧基-1-丙醇的制备方法具有以下步骤：

①将80mL的甲基四氢呋喃和6.7g的(S)-(+)-2-甲氧基甲氧基-1-丙酸（0.05mol）加入到反应装置中并搅拌，然后冷却至5℃，加入2.7g的硼氢化钾（0.05mol），加完升温至25℃反应2h，得到混合物料。

②将步骤①得到的混合物料降温至0℃，滴加7.6mL的三氟化硼乙醚（0.05mol）进行还原反应8h；

③反应结束后，向反应后的物料中滴加20mL的甲醇和20mL的水，从而去除未反应的还原剂，然后减压回收甲醇和甲基四氢呋喃。剩余物料先用3×50mL的乙酸乙酯提取，接着用3×10mL的浓度为10wt%的氢氧化钠溶液洗涤提取后的溶剂层，从而去除未反应的(S)-(+)-2-甲氧基甲氧基-1-丙酸，再减压回收乙酸乙酯，最后减压蒸馏即得到5.5g的(S)-(+)-2-甲氧基甲氧基-1-丙醇，收率为91.7%，纯度为99.2%。

（实施例2～实施例5）

各实施例的制备方法与实施例1基本相同，不同之处见表1。

                                                 

Claims (10)

1.一种(S)-(+)-2-甲氧基甲氧基-1-丙醇的制备方法，其特征在于具有以下步骤：

①将有机溶剂和(S)-(+)-2-甲氧基甲氧基-1-丙酸加入到反应装置中并搅拌，然后冷却至0℃～10℃，加入硼氢化物，加完升温至15℃～40℃反应1h～3h，得到混合物料；

②将步骤①得到的混合物料降温至-20℃～10℃，滴加三氟化硼的溶剂化物进行还原反应5h～10h；

③反应结束后，经过后处理得到(S)-(+)-2-甲氧基甲氧基-1-丙醇。

2.根据权利要求1所述的(S)-(+)-2-甲氧基甲氧基-1-丙醇的制备方法，其特征在于：步骤①中所述的有机溶剂为二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚中的一种或者两种。

3.根据权利要求2所述的(S)-(+)-2-甲氧基甲氧基-1-丙醇的制备方法，其特征在于：步骤①中所述的有机溶剂为甲基四氢呋喃或者甲基叔丁基醚。

4.根据权利要求1所述的(S)-(+)-2-甲氧基甲氧基-1-丙醇的制备方法，其特征在于：步骤①中所述的硼氢化物为硼氢化钾、硼氢化钠、硼氢化四丁基铵中的一种或者两种。

5.根据权利要求1所述的(S)-(+)-2-甲氧基甲氧基-1-丙醇的制备方法，其特征在于：步骤②中所述的三氟化硼的溶剂化物为三氟化硼乙醚、三氟化硼乙腈、三氟化硼四氢呋喃、三氟化硼甲基四氢呋喃中的一种或者两种。

6.根据权利要求5所述的(S)-(+)-2-甲氧基甲氧基-1-丙醇的制备方法，其特征在于：步骤②中所述的三氟化硼的溶剂化物为三氟化硼乙醚。

7.根据权利要求1所述的(S)-(+)-2-甲氧基甲氧基-1-丙醇的制备方法，其特征在于：步骤②中所述的温度为-5℃～5℃。

8.根据权利要求1所述的(S)-(+)-2-甲氧基甲氧基-1-丙醇的制备方法，其特征在于：步骤③中所述的后处理的方法为：向反应后的物料中滴加甲醇和水，然后减压回收甲醇和步骤①加入的有机溶剂；剩余物料先用提取溶剂提取，接着用碱液洗涤提取后的溶剂层，再减压回收提取溶剂，最后减压蒸馏即可。

9.根据权利要求1至8之一所述的(S)-(+)-2-甲氧基甲氧基-1-丙醇的制备方法，其特征在于：步骤①中加入的硼氢化物与(S)-(+)-2-甲氧基甲氧基-1-丙酸的摩尔比为1∶1～1.2∶1。

10.根据权利要求1至8之一所述的(S)-(+)-2-甲氧基甲氧基-1-丙醇的制备方法，其特征在于：步骤②中加入的三氟化硼的溶剂化物与步骤①中加入的(S)-(+)-2-甲氧基甲氧基-1-丙酸的摩尔比为1∶1～1.2∶1。