CN101838212B - 一种以(r)-(-)-3-氯-1,2-丙二醇为手性起始原料合成l-肉碱的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提出一种以(R)-(-)-3-氯-1,2-丙二醇为手性起始原料合成L-肉碱的方法,属于药物化学领域。本发明包括步骤:将手性拆分外消旋环氧氯丙烷制取L-肉碱时的副产物(R)-(-)-3-氯-1,2-丙二醇为起始原料和原乙酸三乙酯混合反应制得环状缩合物,然后使其和三甲基溴硅烷反应制得溴代物。此溴代物经和氰化钠反应得到氰化物,再和三甲胺反应制得氯化铵盐。在酸性条件下铵盐经水解和离子交换,最终制得L-肉碱。本发明的优势在于以手性拆分外消旋环氧氯丙烷制取L-肉碱时的副产物(R)-(-)-3-氯-1,2-丙二醇为手性源起始原料,并采用廉价易得的化学原料,简单温和的反应条件,高效率转化制备了L-肉碱。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域,涉及一种以(R)-(-)-3-氯-1,2-丙二醇为手性起始原料合成L-肉碱的方法,特别涉及一种以手性拆分外消旋环氧氯丙烷制取L-肉碱时的副产物(R)-(-)-3-氯-1,2-丙二醇为起始原料合成L-肉碱的方法。
背景技术
L-肉碱又称肉毒碱或维生素BT,化学名称为(3R)-(-)-3-羟基-4-三甲铵基丁酸,结构式为:
L-肉碱是一种非常重要的“条件营养素”。具有多种生理功能,主要是在脂肪代谢和能量代谢中起着重要的作用。在食品添加剂、药物、动物饲料添加剂等方面有着广泛的应用。
L-肉碱的合成方法有多种,较为成熟的酶法转化、微生物发酵法、拆分法、不对称合成法。以化学方法,特别是以手性源物质为起始原料的化学合成方法仍是其主要的制备方法。例如,国内外众多L-肉碱生产企业大多以环氧氯丙烷的光学拆分体即:(S)-(+)-环氧氯丙烷为手性源,经胺化、氰化、水解制备L-肉碱(沈大冬,朱锦桃,L-(-)-肉碱的合成,中国医药工业杂志,2006,37(12),801-802)。方法路线如下所示:
使用环氧氯丙烷拆分制得(S)-(+)-环氧氯丙烷,并以其为手性源原料制备L-肉碱的化学合成方法,必然要产生近55%的副产物(R)-(-)-3-氯-1,2-丙二醇。而对(R)-(-)-3-氯-1,2-丙二醇的研究显示,该副产物对人体可能具有神经毒性(钱国庆,张皓,张国州,卫生研究,2007,36(2),137)。所以,如此大量副产物的产生,对L-肉碱企业生产及环境保护是一个极大的负担和压力。目前,国内外尚无使用以手性拆分外消旋环氧氯丙烷制取L-肉碱时的副产物(R)-(-)-3-氯-1,2-丙二醇副产物为手性源做起始原料转化制备L-肉碱的文献报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种以(R)-(-)-3-氯-1,2-丙二醇为手性起始原料合成L-肉碱的方法,具体是以手性拆分外消旋环氧氯丙烷制取L-肉碱时的副产物(R)-(-)-3-氯-1,2-丙二醇为起始手性源,采用廉价、易得的化学原料,以简单、温和的反应条件,高效率的转化制备L-肉碱。
本发明提出的以(R)-(-)-3-氯-1,2-丙二醇为起始手性源原料合成L-肉碱的方法路线如下:
本发明的合成方法,具体包括如下步骤:
(1)将(R)-(-)-3-氯-1,2-丙二醇和原乙酸三乙酯混合,在10℃~100℃下反应缩合后,蒸除过量的原乙酸三乙酯,制得环状缩合物中间体。
(2)将上述所得的环状缩合物中间体和溴化试剂混合,在10℃~100℃下反应,反应完成后加水,分出有机层,进行蒸馏纯化制得溴代物中间体。
(3)使用甲醇、乙醇、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、水中的任一种或上述溶剂的混合溶液作为溶剂,在反应温度为0℃~90℃的条件下,将制得的溴代物中间体和氰化剂加入到所述溶剂中反应,待反应完成后,加入稀酸,生成的沉淀物经过滤后得到氰化物。
(4)将所述氰化物和三甲胺溶液混合,在0℃~100℃温度下反应,待反应完成后,蒸除溶剂,使用重结晶溶剂对所得残物重结晶,得到氯化铵盐中间体。
(5)把所述氯化铵盐中间体在酸性条件下水解,并进行离子交换后,浓缩制得最终产物L-肉碱。
所述步骤(1)中,(R)-(-)-3-氯-1,2-丙二醇是手性拆分外消旋环氧氯 丙烷制取L-肉碱时的副产物,步骤(1)所得的环状缩合物中间体不需经过精制纯化,可直接用于下步反应,其收率达到100%。
所述步骤(1)中,反应温度为30℃~100℃。
所述步骤(2)中的溴化试剂采用溴硅烷或酰基溴化物;所述溴化试剂溴硅烷为三甲基溴硅烷或三丁基溴硅烷;所述溴化试剂酰基溴化物是乙酰溴、丙酰溴或丁酰溴。所述蒸馏采用减压蒸馏,所述制得溴代物中间体的收率达到90%。
所述步骤(3)中,所述溶剂采用所述溶剂采用甲醇或乙醇或水或甲醇和水的混合溶液或乙醇和水的混合溶液为溶剂,所述稀酸为稀硫酸或稀盐酸,所述氰化物的收率达到90%。
所述步骤(4)中,重结晶溶剂采用水、甲醇、乙醇、乙腈或四氢呋喃做为重结晶溶剂。
所述步骤(4)中,重结晶溶剂为甲醇或水;所述氯化铵盐中间体的收率达到80%。
所述步骤(5)中,水解所用酸为盐酸或硫酸溶液。
本发明的优点在于:以手性拆分外消旋环氧氯丙烷制取L-肉碱时的副产物(R)-(-)-3-氯-1,2-丙二醇为手性源起始原料,并采用廉价易得的化学原料,简单温和的反应条件,高效率转化制备了L-肉碱。
具体实施方式
实施例1.
(1)将15.68g(0.142mol)(R)-(-)-3-氯-1,2-丙二醇、70ml二氯甲烷投入三口瓶中,搅拌溶解。升温至50℃,加入25.27g(0.156mol)原乙酸三乙酯。反应1h后,终止反应。减压蒸除低沸点物质,得无色液体25.74g,即为环状缩合物中间体。不用纯化,直接用于下步反应。环状缩合物中间体的收率为100%。
(2)将上述(1)制得的25.74g环状缩合物中间体溶于50mL二氯甲 烷,加入23.87g(0.156mol)三甲基溴硅烷,反应2h后,向反应体系中加入70ml水,终止反应。体系水层用二氯甲烷萃取两次,合并有机层。有机层用无水硫酸镁干燥,减压蒸除二氯甲烷,高真空减压蒸馏,收集52℃~53℃/1mmHg馏分,得27.54g无色液体,即溴代物,[α]D 25=-2.19(c 3.23,CHCl3),收率90%。IR(KBr,liqiud film):v 3029(m),2968(m),1747(s),1431(m),1373(s),1232(s),1035(s),931(m),864(m),759(m),601(m)cm-1;1H NMR(400M,CDCl3)δppm:2.10(s,3H,-CH3),3.57-3.59(dd,2H,-CH2-),3.73-3.75(dd,2H,-CH2-),5.11-5.15(q,1H,-CH2CH(OH)CH2-).
(3)将上述制得的20.36g(0.094mol)溴代物、70ml甲醇加入到三口瓶中,升温至80℃后,加入7.44g(0.15mol)NaCN。反应6个小时后,停止反应,搅拌条件下加入40mL的2M HCl,有固体物析出。过滤,得到10.12g氰化物,收率90%。[α]D 25=+6.85(c 3.0,CHCl3);IR(liqiud film):v3430(bs),2961(m),2933(m),2257(m),1416(s),1306(m),1086(s),1055(s),859(m),754(m)cm-1;1H NMR(400M,CDCl3)δ[ppm]:3.22(bs,1H,OH),2.71-2.74(t,2H,-CH2-),3.64-3.66(d,2H,-CH2-),4.17-4.23(br,1H,-CH2CH(OH)CH2-).
(4)将上述制得的10.12g(0.084mol)氰化物、30.26g(0.18mol)三甲胺溶液混合于三口瓶中,升温至回流,反应3个小时后,停止反应,减压蒸除溶剂,得黄色粘稠状物。此黄色粘稠状物用甲醇重结晶,得12.14g白色固体,即氯化铵盐,收率80%。mp 219-221℃(dec);[α]D 20=-26.2(c 1.0,H2O);IR(liqiud film):v 3259(s),3196(s),3017(m),2978(m),2905(m),2243(m),1476(s),1408(m),1368(m),1229(m),1090(s),964(s),934(s),687(s)cm-1;1H NMR(400M,D2O),δ[ppm]:4.62(br,1H,CH2CH(OH)CH2-),3.46(dd,2H,-CH2-),3.19(s,9H,-(CH3)3),2.76(dd,2H,-CH2-).
(5)将上述制得的氯化铵盐30g(0.17mol)、70mL浓盐酸,加入三口瓶中,升温至回流,反应5个小时后,停止反应,冷冻,抽滤。滤液用氢氧化钠溶液中和至pH=2.0,再减压蒸除水。向减压蒸除残留物中加入55ml 乙醇,热融之后抽滤,滤液减压浓缩。向浓缩物中加入200ml去离子水,全部溶解后,通过强碱性阴离子交换树脂除去氯离子。流出液体减压浓缩至干,加入40ml乙醇重结晶,得到白色针状晶体23.30g,即L-肉碱。mp 194℃;[α]D 20=-30.8(c 10,H2O);IR(liqiud film):v 3263(s),2999(s),2931(s),2872(s),1724(s),1488(m),1412(m),1184(s),1098(m),936(m),877(m),600(m)cm-1;1H NMR(400M,D2O)δ[ppm]:4.67(1H,br,-CH2CH(OH)CH2-),3.51-3.46(dd,2H,-CH2-),3.23(s,9H,-(CH3)3),2.68-2.64(dd.2H,-CH2-)
实施例2.
(1)将31.4g(R)-(-)-3-氯-1,2-丙二醇、130ml二氯甲烷投入三口瓶中,搅拌溶解。升温至60℃,加入50.5g原乙酸三乙酯。反应1h后,终止反应。减压蒸除低沸点物质,得无色液体51.5g,即为环状缩合物中间体。不用纯化,直接用于下步反应。环状缩合物中间体的收率为100%。
(2)将上述步骤(1)制得的51.5g环状缩合物中间体溶于100mL二氯甲烷,加入38.4g乙酰溴,反应2h后,向反应体系中加入130ml水,终止反应。体系水层用二氯甲烷萃取两次,合并有机层,并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机层。有机层用无水硫酸镁干燥,减压蒸除二氯甲烷,高真空减压蒸馏,收集52℃~53℃/1mmHg馏分,得55.1g无色液体,即溴代物,[α]D 25=-2.19(c 3.23,CHCl3),收率90%。
(3)将上述制得的40.7g溴代物、120ml乙醇加入到三口瓶中,升温至75℃后,加入19.5gKCN。反应7个小时后,停止反应,搅拌条件下加入35mL的1M H2SO4,有固体物析出。过滤,得到20g氰化物,收率88%。
(4)将上述制得的20g氰化物、60.3g三甲胺溶液混合于三口瓶中,升温至回流,反应3个小时后,停止反应,减压蒸除溶剂,得黄色粘稠状物。此黄色粘稠状物用乙醇重结晶,得24g白色固体,即氯化铵盐,收率79%。
(5)将上述制得的氯化铵盐60g、70mL浓硫酸,加入三口瓶中,升温至回流,反应4.5个小时后,停止反应,冷冻,抽滤。滤液用氢氧化钠溶液中和至pH=2.5,再减压蒸除水。向减压蒸除残留物中加入100ml乙醇,热 融之后抽滤,滤液减压浓缩。向浓缩物中加入370ml去离子水,全部溶解后,通过强碱性阴离子交换树脂除去氯离子。流出液体减压浓缩至干,加入75ml乙醇重结晶,得到白色针状晶体46.5g,即L-肉碱。
实施例3
(1)将23.52g(R)-(-)-3-氯-1,2-丙二醇、100ml二氯甲烷投入三口瓶中,搅拌溶解。升温至55℃,加入38g原乙酸三乙酯。反应1h后,终止反应。减压蒸除低沸点物质,得无色液体38.6g,即为环状缩合物中间体。不用纯化,直接用于下步反应。环状缩合物中间体的收率为100%。
(2)将上述步骤(1)制得的23.52g环状缩合物中间体溶于75mL二氯甲烷,加入21.7g丁酰溴,反应2h后,向反应体系中加入100ml水,终止反应。体系水层用二氯甲烷萃取两次,合并有机层,并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机层。有机层用无水硫酸镁干燥,减压蒸除二氯甲烷,高真空减压蒸馏,收集52℃~53℃/1mmHg馏分,得41.31g无色液体,即溴代物,[α]D 25=-2.19(c 3.23,CHCl3),收率90%。
(3)将上述制得的30.54g溴代物、100ml甲醇和水的混合溶液加入到三口瓶中,升温至80℃后,加入11.16gNaCN。反应6个小时后,停止反应,搅拌条件下加入60mL的2M HCl,有固体物析出。过滤,得到15.2g氰化物,收率90%。
(4)将上述制得的15.2g氰化物、45.39g三甲胺溶液混合于三口瓶中,升温至回流,反应3个小时后,停止反应,减压蒸除溶剂,得黄色粘稠状物。此黄色粘稠状物用甲醇重结晶,得18.21g白色固体,即氯化铵盐,收率80%。
(5)将上述制得的氯化铵盐45g、105mL浓盐酸,加入三口瓶中,升温至回流,反应5个小时后,停止反应,冷冻,抽滤。滤液用氢氧化钠溶液中和至pH=2.0,再减压蒸除水。向减压蒸除残留物中加入82ml乙醇,热融之后抽滤,滤液减压浓缩。向浓缩物中加入280ml去离子水,全部溶解后,通过强碱性阴离子交换树脂除去氯离子。流出液体减压浓缩至干,加入60ml乙醇重结晶,得到白色针状晶体35g,即L-肉碱。
Claims (8)
1.一种以(R)-(-)-3-氯-1,2-丙二醇为手性起始原料合成L-肉碱的方法,其特征在于,所述以(R)-(-)-3-氯-1,2-丙二醇为手性起始原料合成L-肉碱的方法的路线如下:
具体包括以下步骤:
(1)将(R)-(-)-3-氯-1,2-丙二醇和原乙酸三乙酯混合,在10℃~100℃下反应缩合后,蒸除过量的原乙酸三乙酯,制得环状缩合物中间体;
(2)将上述所得的环状缩合物中间体和溴化试剂混合,在10℃~100℃下反应,反应完成后加水,分出有机层,进行蒸馏纯化制得溴代物中间体;所述溴化试剂采用溴硅烷或酰基溴化物;所述蒸馏采用减压蒸馏,所述制得溴代物中间体的收率达到90%;
(3)使用甲醇、乙醇、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、水中的任一种或上述溶剂的混合溶液作为溶剂,在反应温度为0℃~90℃的条件下,将制得的溴代物中间体和氰化剂加入到所述溶剂中反应,待反应完成后,加入稀酸,生成的沉淀物经过滤后得到氰化物;
(4)将所述氰化物和三甲胺溶液混合,在0℃~100℃温度下反应,待反应完成后,蒸除溶剂,使用重结晶溶剂对所得残物重结晶,得到氯化铵盐中间体;
(5)把所述氯化铵盐中间体在酸性条件下水解,并进行离子交换后,浓缩制得最终产物L-肉碱。
2.根据权利要求1所述的以(R)-(-)-3-氯-1,2-丙二醇为手性起始原料合成L-肉碱的方法,其特征在于,所述步骤(1)中的(R)-(-)-3-氯-1,2-丙二醇是手性拆分外消旋环氧氯丙烷制取L-肉碱时的副产物。
3.根据权利要求1或2所述的以(R)-(-)-3-氯-1,2-丙二醇为手性起始原料合成L-肉碱的方法,其特征在于,所述步骤(1)中,反应温度为30℃~100℃,由步骤(1)所得的环状缩合物中间体不需经过精制纯化,可直接用于下步反应,其收率达到100%。
4.根据权利要求1所述的以(R)-(-)-3-氯-1,2-丙二醇为手性起始原料合成L-肉碱的方法,其特征在于,所述溴化试剂溴硅烷为三甲基溴硅烷或三丁基溴硅烷;所述溴化试剂酰基溴化物是乙酰溴、丙酰溴或丁酰溴。
5.根据权利要求1所述的以(R)-(-)-3-氯-1,2-丙二醇为手性起始原料合成L-肉碱的方法,其特征在于,所述步骤(3)中,所述溶剂采用甲醇、乙醇、水、甲醇和水的混合溶液或乙醇和水的混合溶液为溶剂;所述稀酸为稀硫酸或稀盐酸;所述氰化剂为氰化钠或氰化钾;所述氰化物的收率达到90%。
6.根据权利要求1所述的以(R)-(-)-3-氯-1,2-丙二醇为手性起始原料合成L-肉碱的方法,其特征在于,所述步骤(4)中,重结晶溶剂采用水、甲醇、乙醇、乙腈或四氢呋喃做为重结晶溶剂。
7.根据权利要求1所述的以(R)-(-)-3-氯-1,2-丙二醇为手性起始原料合成L-肉碱的方法,其特征在于,所述步骤(4)中,重结晶溶剂为甲醇或水;所述氯化铵盐中间体的收率达到80%。
8.根据权利要求1所述的以(R)-(-)-3-氯-1,2-丙二醇为手性起始原料合成L-肉碱的方法,其特征在于,所述步骤(5)中,水解所用酸为盐酸或硫酸溶液。
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