CN115894292A - 一种l-卡内腈的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种L‑卡内腈的制备方法，以（R）‑4‑氯‑3‑羟基丁腈和液体三甲胺为原料，在高压反应釜中通过分段式控温反应制备L‑卡内腈。本发明与传统合成方法相比具有投料量大，单批产出量高，副产物占比少，产品质量更高，反应收率更稳定的积极效果。
Description
技术领域
本发明涉及一种L-卡内腈的制备方法，属于精细化工技术领域。
背景技术
左旋肉碱，又称左卡尼汀，是一种类似于维生素的营养物质，不是真正意义上的维生素。红色肉类是左旋肉碱的主要来源，人体自身也可合成，其能促使脂肪酸β-氧化，降低血清胆固醇及甘油三脂含量，对人体无毒副作用。
目前，左旋肉碱的生产方法主要有三种：提取法、化学合成法和生物合成法，L-卡内腈是化学合成左旋肉碱的重要中间体，其化学纯度和光学纯度的高低直接影响着左旋肉碱的品质。
专利CN101838212A和CN101823974A提出了以（R）-3-氯-1,2-丙二醇为原料制备L-卡内腈的方法。专利CN101838212A中提出了将（R）-3-氯-1,2-丙二醇先与原乙酸三乙酯反应，再与三甲基溴硅烷反应，然后与氰化钠反应得到氰化物，最后氰化物与三甲胺反应得到L-卡内腈。这两种制备方法虽然是以环氧氯丙烷手性拆分的副产物（R）-3-氯-1,2-丙二醇为原料，实现了副产品的回收再用，但是合成工艺路线复杂，收率低，工业化生产难度较大。
目前工业化合成L-卡内腈的工艺路线是以S-环氧氯丙烷作为手性原料，和三甲胺盐酸盐反应得到季铵盐，季铵盐再和氰化钠反应得到L-卡内腈。虽然该工艺路线简单可行，但反应过程中需要使用大量的有机溶剂，反应副产物氯化钠盐无法完全分离，而且会产生大量的含氰无机盐固废，导致产品纯度不高，产品后处理工序复杂，生产成本增加。
因此，针对目前L-卡内腈合成工艺问题，如何提供一种工艺简单，兼具高纯度、高收率的L-卡内腈制备方法是技术研发人员急需解决的难题。
发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明提供了一种L-卡内腈的制备方法，该方法以（R）-4-氯-3-羟基丁腈和三甲胺为原料，无需添加其他反应溶剂，通过分段式控温反应制的L-卡内腈，该方法工艺简单，后处理简单，生产效率高，产品品质好，收率高，适合工业化大生产。
本发明具体技术方案如下：
一种L-卡内腈的制备方法，以（R）-4-氯-3-羟基丁腈和液体三甲胺为原料，无需添加其他反应溶剂，在高压反应釜中通过分段式控温反应制备L-卡内腈产品。
进一步的，上述制备方法包括以下步骤：
（1）在高压反应釜中加入（R）-4-氯-3-羟基丁腈，然后降温通入液体三甲胺；
（2）液体三甲胺加入完毕后，先升温至80~90℃进行保温反应，然后升温至100~110℃进行保温反应，再升温至115~125℃进行保温反应；
（3）反应结束后，将反应物料进行后处理，得到L-卡内腈。
进一步的，（R）-4-氯-3-羟基丁腈与液体三甲胺在无溶剂下进行反应，高压反应釜中仅加入（R）-4-氯-3-羟基丁腈与液体三甲胺这两种反应原料进行反应。反应体系不加入其他有机溶剂，增加了单批次的原料投料量，通过提高三甲胺与（R）-4-氯-3-羟基丁腈反应接触浓度，达到提高反应效率、提高生产设备的利用率的效果，同时省去有机溶剂回收工序，达到节省反应溶剂投入成本，降低合成工艺过程的能源消耗，简化后处理过程的效果。
进一步的，（R）-4-氯-3-羟基丁腈和液体三甲胺的摩尔比为1：5~10，例如1：5、1：6、1：7、1：8、1：9、1：10。通过优化（R）-4-氯-3-羟基丁腈和三甲胺的投料摩尔比例，能有效抑制（R）-4-氯-3-羟基丁腈原料自聚反应，达到保证产物的品质与收率、提高生产效率的效果。优选的，（R）-4-氯-3-羟基丁腈和液体三甲胺的摩尔比为1：5~7。
进一步的，步骤（1）中，先将（R）-4-氯-3-羟基丁腈加入高压反应釜中，将高压反应釜内物料温度降至小于等于-20℃后开始通入液体三甲胺，并在通入的过程中温度保持在小于等于-20℃。
进一步的，步骤（2）中，采用分段控温反应的模式合成L-卡内腈，第一阶段控温至80~90℃，反应时间为3~4h，第二阶段控温至100~110℃，反应时间为1~2h，第三阶段控温至115~125℃，反应时间为1~2h。如果三甲胺与（R）-4-氯-3-羟基丁腈的反应温度过低，反应时间就会延长，降低反应效率，如果反应温度过高会导致大量的（R）-4-氯-3-羟基丁腈原料发生自聚反应，导致反应收率下降，反应副产物难以去除。本发明采用分段控温反应的模式，通过三段控温避免了副反应的发生，保证了产物的品质与收率，同时提高了生产效率。
优选的，步骤（2）中，第一阶段控温至85~90℃，反应时间为3.5~4h，第二阶段控温至100~105℃，反应时间为1.5~2h，第三阶段控温至115~120℃，反应时间为1.5~2h。
进一步的，步骤（3）中，反应结束后，先降温排出剩余的三甲胺，并将三甲胺利用尾气吸收装置吸收待回用。然后对高压反应釜中的物料进行后处理。高压反应釜中的物料为L-卡内腈粗品，将其用无水甲醇溶解后重结晶，即可得到纯度较高的L-卡内腈成品。
进一步的，甲醇的用量为L-卡内腈理论质量的2~4倍，优选为2.5~3倍。L-卡内腈粗品加入甲醇后，最好在50~60℃使其充分溶解，优选在50~55℃进行溶解，溶解时间一般为0.3~0.5h。溶解后将温度降至5~10℃进行降温重结晶，得到L-卡内腈成品。采用上述重结晶参数，能够降低甲醇重结晶母液中产物的残损量，减少重结晶母液的的回收成本。
本发明以（R）-4-氯-3-羟基丁腈和三甲胺为原料，采用分段式控温反应方式完成反应，与现有技术相比，具有以下优势：
1、本发明在该反应条件下原料（R）-4-氯-3-羟基丁腈和部分三甲胺均为液体，反应过程中不需要添加其他反应溶剂，能够提高单批次反应的投料量，保证产物的品质与收率，提高生产效率，省去反应溶剂回收工序，节约能源消耗，降低生产原料投入成本。
2、本发明采用分段控温反应的模式，通过三段控温避免了副反应的发生，保证了产物的品质与收率，同时提高了生产效率。
3、本发明工艺简单，原料成本低，单批次原料投料量大，单批产出量高，生产效率高，能源消耗量少，产品品质好，副产物占比少，收率高，非常适合工业化应用。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明做进一步详细描述，但本发明保护范围并不仅限于此。
如无特别说明，下述实施例所用各原料均为市售产品。
实施例1
一种L-卡内腈的制备方法，具体包括以下步骤：
步骤1，先将200g（R）-4-氯-3-羟基丁腈加入高压反应釜中，将反应釜内物料温度降低至-20℃，向反应釜内通入510g液体三甲胺，然后将反应釜进料阀门关闭，开启反应釜加热和搅拌装置，先升温至85℃，保温反应4h，然后升温至105℃，保温反应2h，再升温至120℃，保温反应1.5h，反应结束后关闭反应釜加热装置，降温排出剩余三甲胺，并利用尾气吸收装置吸收剩余的三甲胺待回用；
步骤2，向反应釜内加入750g的无水甲醇，升温至55℃，保温搅拌溶解时间为0.5h，待物料完全溶解后排出L-卡内腈的甲醇溶液；
步骤3，将L-卡内腈的甲醇溶液降温至5~8℃进行重结晶，结晶析出L-卡内腈，抽滤、干燥后得到白色晶体状L-卡内腈产品，收率以（R）-4-氯-3-羟基丁腈计为98.2%，经HPLC检测纯度≥98%。
实施例2
一种L-卡内腈的制备方法，具体包括以下步骤：
步骤1，先将200g（R）-4-氯-3-羟基丁腈加入高压反应釜中，将反应釜内物料温度降低至-20℃，向反应釜内通入600g液体三甲胺，然后将反应釜进料阀门关闭，开启反应釜加热和搅拌装置，先升温至90℃，保温反应3.5h，然后升温至105℃，保温反应1.5h，再升温至115℃，保温反应2h，反应结束后关闭反应釜加热装置，降温排出剩余三甲胺，并利用尾气吸收装置吸收剩余的三甲胺待回用；
步骤2，向反应釜内加入750g无水甲醇，升温至55℃，保温搅拌溶解时间为0.5h，待物料完全溶解后排出L-卡内腈的甲醇溶液；
步骤3，将L-卡内腈的甲醇溶液降温至5~8℃进行重结晶，结晶析出L-卡内腈，抽滤、干燥后得到白色晶体状L-卡内腈产品，收率以（R）-4-氯-3-羟基丁腈计为98.9%，经HPLC检测纯度≥98%。
实施例3
一种L-卡内腈的制备方法，具体包括以下步骤：
步骤1，先将200g（R）-4-氯-3-羟基丁腈加入高压反应釜中，将反应釜内物料温度降低至-20℃，向反应釜内通入720g液体三甲胺，然后将反应釜进料阀门关闭，开启反应釜加热和搅拌装置，先升温至85℃，保温反应4h，然后升温至100℃，保温反应1.5h，再升温至115℃，保温反应1.5h，反应结束后关闭反应釜加热装置，降温排出剩余三甲胺，并利用尾气吸收装置吸收剩余的三甲胺待回用；
步骤2，向反应釜内加入750g无水甲醇，升温至55℃，保温搅拌溶解时间为0.5h，待物料完全溶解后排出L-卡内腈的甲醇溶液；
步骤3，将L-卡内腈的甲醇溶液降温至5~8℃进行重结晶，结晶析出L-卡内腈，抽滤、干燥后得到白色晶体状L-卡内腈产品，收率以（R）-4-氯-3-羟基丁腈计为98.7%，经HPLC检测纯度≥98%。
实施例4
一种L-卡内腈的制备方法，具体包括以下步骤：
步骤1，先将200g（R）-4-氯-3-羟基丁腈加入高压反应釜中，将反应釜内物料温度降低至-20℃，向反应釜内通入600g的液体三甲胺，然后将反应釜进料阀门关闭，开启反应釜加热和搅拌装置，先升温至85℃，保温反应3.5h，然后升温至105℃，保温反应1.5h，再升温至120℃，保温反应1.5h，反应结束后关闭反应釜加热装置，降温排出剩余三甲胺，并利用尾气吸收装置吸收剩余的三甲胺待回用；
步骤2，向反应釜内加入750g的无水甲醇，升温至55℃，保温搅拌溶解时间为0.5h，待物料完全溶解后排出L-卡内腈的甲醇溶液；
步骤3，将L-卡内腈的甲醇溶液降温至5~8℃进行重结晶，结晶析出L-卡内腈，抽滤、干燥后得到白色晶体状L-卡内腈产品，收率以（R）-4-氯-3-羟基丁腈计为98.9%，经HPLC检测纯度≥98%。
实施例5
一种L-卡内腈的制备方法，具体包括以下步骤：
步骤1，先将200g（R）-4-氯-3-羟基丁腈加入高压反应釜中，将反应釜内物料温度降低至-20℃，向反应釜内通入600g的液体三甲胺，然后将反应釜进料阀门关闭，开启反应釜加热和搅拌装置，先升温至90℃，保温反应4h，然后升温至100℃，保温反应1.5h，再升温至115℃，保温反应1.5h，反应结束后关闭反应釜加热装置，降温排出剩余三甲胺，并利用尾气吸收装置吸收剩余的三甲胺待回用；
步骤2，向反应釜内加入750g的无水甲醇，升温至50~55℃，保温搅拌溶解时间为0.5h，待物料完全溶解后排出L-卡内腈的甲醇溶液；
步骤3，将L-卡内腈的甲醇溶液降温至5~8℃进行重结晶，结晶析出L-卡内腈，抽滤、干燥后得到白色晶体状L-卡内腈产品，收率以（R）-4-氯-3-羟基丁腈计为99.2%，经HPLC检测纯度≥98%。
对比例1
按照实施例5的方式制备L-卡内腈产品，不同的是步骤1的操作方式为：先将200g（R）-4-氯-3-羟基丁腈加入高压反应釜中，将反应釜内物料温度降低至-20℃，向反应釜内通入510g液体三甲胺，然后将反应釜进料阀门关闭，开启反应釜加热和搅拌装置，升温至90℃，保温反应8h，反应结束后关闭反应釜加热装置，降温排出剩余三甲胺，并利用尾气吸收装置吸收剩余的三甲胺待回用。最终，经重结晶后所得L-卡内腈产品，收率以（R）-4-氯-3-羟基丁腈计为86.7%，经HPLC检测纯度92.3%。
对比例2
按照实施例5的方式制备L-卡内腈产品，不同的是步骤1的操作方式为：先将200g（R）-4-氯-3-羟基丁腈加入高压反应釜中，将反应釜内物料温度降低至-20℃，向反应釜内通入510g液体三甲胺，然后将反应釜进料阀门关闭，开启反应釜加热和搅拌装置，升温至115℃，保温反应8h，反应结束后关闭反应釜加热装置，降温排出剩余三甲胺，并利用尾气吸收装置吸收剩余的三甲胺待回用。最终，经重结晶后所得L-卡内腈产品，收率以（R）-4-氯-3-羟基丁腈计为89.6%，经HPLC检测纯度93.2%。
对比例3
按照实施例5的方式制备L-卡内腈产品，不同的是步骤1的操作方式为：先将200g（R）-4-氯-3-羟基丁腈加入高压反应釜中，将反应釜内物料温度降低至-20℃，向反应釜内通入600g的液体三甲胺，然后将反应釜进料阀门关闭，开启反应釜加热和搅拌装置，先升温至90℃，保温反应4.5h，然后升温至100℃，保温反应2.5h，反应结束后关闭反应釜加热装置，降温排出剩余三甲胺，并利用尾气吸收装置吸收剩余的三甲胺待回用。最终，经重结晶后所得L-卡内腈产品，收率以（R）-4-氯-3-羟基丁腈计为90.9%，经HPLC检测纯度94.2%。
对比例4
按照实施例5的方式制备L-卡内腈产品，不同的是步骤1的操作方式为：先将200g（R）-4-氯-3-羟基丁腈加入高压反应釜中，将反应釜内物料温度降低至-20℃，向反应釜内通入600g的液体三甲胺，然后将反应釜进料阀门关闭，开启反应釜加热和搅拌装置，先升温至100℃，保温反应4h，然后升温至115℃，保温反应3h，反应结束后关闭反应釜加热装置，降温排出剩余三甲胺，并利用尾气吸收装置吸收剩余的三甲胺待回用。最终，经重结晶后所得L-卡内腈产品，收率以（R）-4-氯-3-羟基丁腈计为92.5%，经HPLC检测纯度90.3%。
Claims (9)
1.一种L-卡内腈的制备方法，其特征是包括以下步骤：
（1）在高压反应釜中加入（R）-4-氯-3-羟基丁腈，然后降温通入液体三甲胺；
（2）液体三甲胺加入完毕后，先升温至80~90℃进行保温反应，然后升温至100~110℃进行保温反应，再升温至115~125℃进行保温反应；
（3）反应结束后，将反应物料进行后处理，得到L-卡内腈。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是：（R）-4-氯-3-羟基丁腈与液体三甲胺在无溶剂下进行反应。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是：（R）-4-氯-3-羟基丁腈和液体三甲胺的摩尔比为1：5~10。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是：步骤（2）中，在80~90℃保温反应3~4h，在100~110℃保温反应1~2h，在115~125℃保温反应1~2h。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是：步骤（1）中，先将（R）-4-氯-3-羟基丁腈加入高压反应釜中，将高压反应釜内物料温度降至小于等于-20℃后开始通入液体三甲胺，并在通入的过程中温度保持在小于等于-20℃。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是：步骤（3）中，后处理过程为：将反应物料用甲醇溶解，然后降温重结晶，得到L-卡内腈。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征是：甲醇的用量为L-卡内腈理论质量的2~4倍。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征是：反应物料加入甲醇后，在50~60℃进行溶解。
9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征是：在5~10℃进行降温重结晶。
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