CN110372525A - 一种以r-(-)-环氧氯丙烷为起始原料合成l-肉碱的制备方法 - Google Patents

一种以r-(-)-环氧氯丙烷为起始原料合成l-肉碱的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种以R‑(‑)‑环氧氯丙烷为起始原料合成L‑肉碱的制备方法，属药物化学领域。该方法包括以下步骤：先以R‑(‑)‑环氧氯丙烷和氢氰酸为起始原料，在碱性催化剂作用下，反应合成R‑4‑氯‑3‑羟基丁腈；然后可分为两条路径合成L‑肉碱盐酸盐，将上述两种路径制备得到的L‑肉碱盐酸盐再经树脂纯化脱去氯离子后，制备得到最终产物L‑肉碱。本发明涉及的两条工艺路线简单、反应条件温和、操作简单可行，便于工业化生产。整个工艺过程绿色环保，反应收率高，三废少，不使用氰化钠，不产生固废钠盐，水解副产物氯化铵品质良好可作为副产品销售，具有较大的经济效益和市场竞争力。

Description

一种以R-(-)-环氧氯丙烷为起始原料合成L-肉碱的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体地涉及一种以R-(-)-环氧氯丙烷为起始原料合成L-肉碱的制备方法。
背景技术
L-肉碱，又称肉毒碱、维生素BT、左卡尼汀，化学名称为β-羟基-γ-三甲铵丁酸，L-肉碱的分子式为C7Hl5NO3，分子量为161.20，是一种白色晶状体或白色透明细粉，带有特殊腥味，容易吸潮。在1905年，俄国科学家以Gulewitsch为首的研究小组首次从肉提取物中发现肉碱，1927年Tomia研究小组运用化学合成的方法确定其化学结构(如下所示)。
L-肉碱是人体内必需的一种类维生素化合物。它在人体内的生理功能有：(1) 参与长链脂肪酸的β氧化，长链脂肪酸首先形成脂肪酰基CoA，然后在肉碱乙酰转移酶I的作用下与L-肉碱生成脂肪酸肉碱被转运到线粒体内进行β氧化；(2)调节线粒体内酰基CoA-CoA之间的比例，线粒体酰基CoA-CoA比例的稳定对能量代谢有重要作用，因为酰基CoA-CoA比例升高对丙酮酸脱氢酶有抑制作用；(3) 捕获酰基生成酰基肉碱，酰基肉碱在酰基肉碱转化酶作用下被运出细胞进入循环系统，通过尿液排除体外；(4)参与膜修复过程中膜磷脂的去酰化-重酰化，有利于膜的及时修复，起到次级抗氧化防御屏障的作用；刺激支链氨基酸的代谢，及时将支链氨基酸的代谢产物支链酮酰基转运到膜外；(5)防止体内氨过量积累产生毒性；(6)还间接参与糖元异生和调节生酮过程，能有效降低运动后血液中乳酸的浓度，参与精子的成熟过程等。L-肉碱具有生物活性，存在于厌氧菌、植物和动物组织中，是一种存在于生物体组织中具有生理活性的物质。而D-肉碱和DL-肉碱则会竞争性地抑制肉碱乙酰转移酶(CAT)和肉碱脂肪酰转移酶 (PTC)的活性，阻碍细胞的脂肪代谢。经过各国安全性实验证明食用L-肉碱是安全的，美国FDA规定ADI值为每天每公斤20mg，成人每日摄入量最大值为每人1200ml，目前L-肉碱广泛应用于婴幼儿食品、减肥食品运动员食品、中老年人重要营养补充剂中，市场需求量巨大。
关于L-肉碱的合成方法已有的文献报道方法有很多，归纳起来主要有提取法、化学合成法和生物合成法，而化学合成法又可分为化学拆分法、不对称合成和不对称催化这三种。化学拆分法主要是使用拆分剂拆分DL-肉碱或中间体来制备L-肉碱；不对称合成法可采用光学纯环氧氯丙烷、D-甘露糖、D-苹果酸、 (S)-3-羟基-γ-丁内酯等原料来合成L-肉碱；不对称催化主要以氯乙酰乙酸乙酯为原料经不对称催化氢化制得高光学纯度的R-4-氯-3-羟基丁酸乙酯，进而转化为 L-肉碱。由于大多数合成工艺均存在过程复杂、收率低、成本高以及三废量大难以处理等问题，无法实现产业化，因此目前工业上应用的最多的是环氧氯丙烷法。它以手性salen-Co(III)为催化剂，拆分外消旋的环氧氯丙烷，得到手性原料S-环氧氯丙烷，再经由三甲胺开环、氰化钠取代合成作氯化肉碱腈(中间体)，然后中间体经盐酸水解得到L-肉碱盐酸盐，最后经离子交换脱去氯离子后得到最终产物L-肉碱(合成路线如下所示)。
在传统工艺中，以S-环氧氯丙烷为原料需要经过季铵化反应、氰化反应、水解反应以及离子交换反应等步骤才能得到最终产品L-肉碱。虽然该合成路径已经实现了大规模的工业化生产，但是由于要使用到剧毒的氰化钠参与反应，并且反应之后会产生大量含氰含盐的废水。一方面中间产物L-氯化肉碱腈与反应液中的氯化钠难以分离，增加了后处理的难度；另外一方面生成的含氰含盐的废水处理难度极大，需要蒸干后分离成固体氯化钠(固废)和废水分别进行处理，环保压力较大。因此，我们认为该工艺的经济成本较高，也不符合绿色环保的生产理念，终将被淘汰。
CN102516105A公开了一种L-肉碱盐酸盐的合成新工艺，该方法以R-环氧氯丙烷、氢氰酸、三甲胺为原料，在碱催化作用下一步合成L-氯化肉碱腈，再水解得到L-肉碱盐酸盐。该工艺路线简单，直接使用氢氰酸做原料原子经济性更高，也避免了含氰含盐废水的产生，是一种更加环保有效的工艺。但是在该工艺中，虽然R-环氧氯丙烷、氢氰酸和三甲胺的一步反应看起来简单可行，但实际上由于氢氰酸的沸点温度较低(26℃)，并且在碱性条件下容易发生聚合。此外，该反应的温度(～100℃)和压力(～0.5MPa)均较高，若直接进行工业级放大，对生产设备和操作稳定性的难度均较高。专利CN103420861A同样是以R- 环氧氯丙烷为起始原料，先通过羰基化反应制得R-4-氯-3-羟基丁酸酯，然后再通过季铵化-水解反应得到L-肉碱盐酸盐中间体，最后经离子交换脱去氯离子制得产物L-肉碱。该工艺路线较短，也避免了剧毒氰化物的使用，更加绿色环保；但R-环氧氯丙烷、醇和催化剂需要在高压条件下通入一氧化碳进行加热后才能反应得到R-4-氯-3-羟基丁酸酯，放大生产不易实现，对生产设备要求高并且经济成本也较高。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供了一种以R-(-)-环氧氯丙烷为起始原料的绿色环保、低成本、高收率、工艺简单适宜于工业化生产的L-肉碱的制备方法。
为解决以上技术问题，本发明采取如下技术方案：
一种L-肉碱的合成方法，其合成路线和步骤如下：
(1)R-4-氯-3-羟基丁腈的制备：先将R-环氧氯丙烷、氢氰酸和碱性催化剂混合，以水作溶剂，在0～30℃下反应8～12小时，反应结束后调节反应液pH值至弱酸性，先减压蒸馏除去溶剂水，再高真空精馏得到R-4-氯-3-羟基丁腈；
所述R-环氧氯丙烷与氢氰酸的摩尔配比为1.00：1.05～1.50，R-环氧氯丙烷与溶剂水的重量比为1.00：1.0～3.0，碱性催化剂的用量为R-环氧氯丙烷质量的 0.1％～3.0％。
所述碱性催化剂为三甲胺、三乙胺、二乙胺或乙二胺中的至少一种。
所述调节反应液pH值至弱酸性所用的酸为盐酸、硫酸、硝酸中的一种，并且反应液的pH值调节至5.0～6.0；
所述高真空精馏，控制真空度在100Pa以内，得到R-4-氯-3-羟基丁腈，其收率达到90％～95％。
(2)L-肉碱盐酸盐的制备：
路径一：将上述R-4-氯-3-羟基丁腈在酸性条件下，控制温度在50～80℃下水解反应2～6小时，得到R-4-氯-3-羟基丁酸；将得到的R-4-氯-3-羟基丁酸与三甲胺在30～60℃下反应6～12小时，反应结束后用盐酸调节反应液pH＝2～3，减压蒸除溶剂、经重结晶后得到L-肉碱盐酸盐；
上述为R-4-氯-3-羟基丁腈水解提供酸性条件的酸为盐酸和硫酸中的一种，反应结束后负压蒸除水，然后过滤出副产物氯化铵或硫酸铵后即得R-4-氯-3-羟基丁酸，其收率达到90％～95％。
所述R-4-氯-3-羟基丁酸与三甲胺的摩尔配比为1.00：1.5～2.0。
所述产品L-肉碱，其收率达到80％～85％，以R-环氧氯丙烷计，该合成路径的摩尔收率可达65％～75％。
路径二：将上述R-4-氯-3-羟基丁腈和三甲胺在30～60℃下反应3～6小时，得到L-氯化肉碱腈；然后将得到的L-氯化肉碱腈在酸性条件下，控制温度在60～100℃下反应3～5小时，反应结束后用氨水调节反应液pH＝2～3，然后减压蒸除溶剂、重结晶后得到得到L-肉碱盐酸盐；
所述R-4-氯-3-羟基丁腈与三甲胺的摩尔配比为1.00：1.5～2.0。
所述L-氯化肉碱腈，收率达到80％～85％。
上述为L-氯化肉碱腈水解提供酸性条件的酸为盐酸和硫酸中的一种，得到 L-肉碱，其收率达到80％～85％，以R-环氧氯丙烷计，该合成路径的摩尔收率可达58％～68％。
(3)L-肉碱的制备：将上述两种路径制备得到的L-肉碱盐酸盐再经树脂纯化脱去氯离子后，制备得到最终产物L-肉碱。
将上述L-肉碱盐酸盐溶于高纯水中得到水溶液，将此水溶液加入到已处理好的强酸性阳离子交换树脂(Amberlite IRA-402(OH))填充柱中，然后用高纯水不断冲洗柱子以除去杂质。当检测流出的水溶液pH值呈中性时，用2％氨水不断冲洗得到含有L-肉碱的水溶液。将得到的过柱液浓缩，得到的白色固体用无水乙醇重结晶，并经真空干燥后得到产品L-肉碱。
优选地，步骤(2)路径一中，所述的R-4-氯-3-羟基丁腈在盐酸条件下水解，水解温度为45～75℃；
优选地，步骤(2)路径一中，所述的R-4-氯-3-羟基丁酸与三甲胺的反应温度为35～55℃；
优选地，步骤(2)路径二中，所述的R-4-氯-3-羟基丁腈和三甲胺的反应温度为30～45℃；
优选地，步骤(2)路径二中，所述的L-氯化肉碱腈在盐酸条件下水解，水解温度为60～80℃。
相对于现有技术，本发明具有如下优点：
以廉价易得的(R)-环氧氯丙烷为起始原料，先与氢氰酸进行反应得到中间体 R-4-氯-3-羟基丁腈，随后可通过两条路径反应得到L-肉碱：路径一中先将R-4- 氯-3-羟基丁腈水解成R-4-氯-3-羟基丁酸，再与三甲胺反应得到L-肉碱盐酸盐；路径二中先将R-4-氯-3-羟基丁腈与三甲胺反应得到L-氯化肉碱腈，再水解得到 L-肉碱盐酸盐，最终将L-肉碱盐酸盐经树脂纯化后可得到产品L-肉碱。整个过程中避免了氰化钠的使用，减少了三废的生成，尤其是含氰废盐和废水，整个反应路线的原子经济性较高，生产成本较低，市场竞争力更强。
附图说明
图1为实施例10制备得到的L-肉碱的核磁共振氢谱图。
图2为实施例10制备得到的L-肉碱的核磁共振碳谱图。
图3为实施例10制备得到的L-肉碱的红外吸收光谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明，以便于本领域的技术人员进一步地理解本发明，而不构成对其权利的限制。
以下实施例所用的材料、试剂、方法、仪器等，未经特殊说明，均为本领域常规材料、试剂、方法、仪器。本领域技术技术人员均可通过商业渠道获得。
本发明中L-肉碱比旋度的检测方法照2015年版药典通则0621旋光度测定法，按无水物计算，试样的质量浓度为100mg/ml；L-肉碱含量的检测方法参照 GB 1903.13-2016，L-肉碱含量(以干基计)的测定。
实施例1
制备(R)-(-)-4-氯-3-羟基丁腈
将200g(2.16mol)(R)-环氧氯丙烷、400g水和2g三乙胺一次性加入1000mL 三口瓶中，搅拌混合5min得到混合溶液，在20℃的条件下以每秒1～2滴的速度在上述混合溶液中加入64.4g(2.39mol)液体氢氰酸，20℃条件下继续搅拌反应 10h得到反应液，用50％的硫酸调节所述反应液的pH值至5，减压蒸馏除去水，然后高真空精馏得到239.2g(R)-(-)-4-氯-3-羟基丁腈，收率92.56％。比旋度【α】D 25＝+16.79°，含量为99.34％。
实施例2
制备(R)-(-)-4-氯-3-羟基丁腈
将500g(5.40mol)(R)-环氧氯丙烷、1000g水和10g三乙胺一次性加入 2000mL三口瓶中，搅拌混合5min得到混合溶液，在25℃的条件下以每秒1～2 滴的速度在上述混合溶液中加入140g(5.19mol)液体氢氰酸，25℃条件下继续搅拌反应8h得到反应液，用50％的硫酸调节所述反应液的pH值至5，减压蒸馏除去水，然后高真空精馏得到612.5g(R)-(-)-4-氯-3-羟基丁腈，收率94.81％。比旋度【α】D 25＝+16.90°，含量为99.27％。
实施例3
制备(R)-(-)-4-氯-3-羟基丁腈
将500g(5.40mol)(R)-环氧氯丙烷、1000g水和7.5g三乙胺一次性加入 2000mL三口瓶中，搅拌混合5min得到混合溶液，在25℃的条件下以每秒1～2 滴的速度在上述混合溶液中加入189.6g(7.02mol)液体氢氰酸，25℃条件下继续搅拌反应8h得到反应液，用50％的硫酸调节所述反应液的pH值至5，减压蒸馏除去水，然后高真空精馏得到614g(R)-(-)-4-氯-3-羟基丁腈，收率95.05％。比旋度【α】D 25＝+16.85°，含量为99.41％。
实施例4
制备L-肉碱
将上述实施例1中制备的60g(R)-(-)-4-氯-3-羟基丁腈和90g盐酸加入250ml 三口瓶中，搅拌后得到混合溶液，缓慢升温至50℃，反应6小时，反应结束后负压蒸馏除水，然后过滤出副产物氯化铵，得到淡黄色透明的液体63.1g，即为 (R)-(-)-4-氯-3-羟基丁酸，收率90.74％。向得到的(R)-(-)-4-氯-3-羟基丁酸中缓慢加入101g 40％的三甲胺水溶液，升温至30℃，反应12小时，停止反应。反应结束后用盐酸调节反应液pH＝2～3，减压蒸除溶剂水，将所得粗品用甲醇重结晶，再经强酸性阳离子交换树脂(Amberlite IRA-402(OH))纯化脱去氯离子后，再用无水乙醇重结晶，并经真空干燥后得到白色固体产品，将该制备得到的产品进行结构分析，其1HNMR、13CNMR；红外吸收光谱分别与图1、图2、图3类似，由上述图谱可见所制得产品为L-肉碱。
该实施例制备出L-肉碱固体产品55.1g，收率74.97％。比旋度【α】D 20＝ -30.44°，含量为99.68％。
实施例5
制备L-肉碱
将上述实施例2中制备的120g(R)-(-)-4-氯-3-羟基丁腈和200g盐酸加入 500ml三口瓶中，搅拌后得到混合溶液，缓慢升温至60℃，反应6小时，反应结束后负压蒸馏除水，然后过滤出副产物氯化铵，得到淡黄色透明的液体128g，即为(R)-(-)-4-氯-3-羟基丁酸，收率92.04％。向得到的(R)-(-)-4-氯-3-羟基丁酸中缓慢加入232g 40％的三甲胺乙醇溶液，升温至40℃，反应10小时，停止反应。反应结束后用盐酸调节反应液pH＝2～3，减压蒸除溶剂乙醇，将所得粗品用甲醇重结晶，再经强酸性阳离子交换树脂(Amberlite IRA-402(OH))纯化脱去氯离子后，再用无水乙醇重结晶，并经真空干燥后得到白色固体产品，将该制备得到的产品进行结构分析，其1HNMR、13CNMR；红外吸收光谱分别与图1、图2、图3类似，由上述图谱可见所制得产品为L-肉碱。
该实施例制备出L-肉碱固体产品122.1g，收率81.99％。比旋度【α】D 20＝ -30.50°，含量为99.49％。
实施例6
制备L-肉碱
将上述实施例2中制备的120g(R)-(-)-4-氯-3-羟基丁腈和200g盐酸加入 500ml三口瓶中，搅拌后得到混合溶液，缓慢升温至70℃，反应4小时，反应结束后负压蒸馏除水，然后过滤出副产物氯化铵，得到淡黄色透明的液体132g，即为(R)-(-)-4-氯-3-羟基丁酸，收率94.92％。向得到的(R)-(-)-4-氯-3-羟基丁酸中缓慢加入281.6g 40％的三甲胺乙醇溶液，升温至45℃，反应10小时，停止反应。反应结束后用盐酸调节反应液pH＝2～3，减压蒸除溶剂乙醇，将所得粗品用乙醇重结晶，再经强酸性阳离子交换树脂(Amberlite IRA-402(OH))纯化脱去氯离子后，再用无水乙醇重结晶，并经真空干燥后得到白色固体产品，将该制备得到的产品进行结构分析，其1HNMR、13CNMR；红外吸收光谱分别与图1、图2、图3类似，由上述图谱可见所制得产品为L-肉碱。
该实施例制备出L-肉碱固体产品130.5g，收率84.97％。比旋度【α】D 20＝ -31.09°，含量为101.33％。
实施例7
制备L-肉碱
将上述实施例2中制备的120g(R)-(-)-4-氯-3-羟基丁腈和220g盐酸加入 500ml三口瓶中，搅拌后得到混合溶液，缓慢升温至80℃，反应4小时，反应结束后负压蒸馏除水，然后过滤出副产物氯化铵，得到橙黄色透明的液体129g，即为(R)-(-)-4-氯-3-羟基丁酸，收率92.76％。向得到的(R)-(-)-4-氯-3-羟基丁酸中缓慢加入275.2g 40％的三甲胺乙醇溶液，升温至50℃，反应10小时，停止反应。反应结束后用盐酸调节反应液pH＝2～3，减压蒸除溶剂乙醇，将所得粗品用乙醇重结晶，再经强酸性阳离子交换树脂(Amberlite IRA-402(OH))纯化脱去氯离子后，再用无水乙醇重结晶，并经真空干燥后得到白色固体产品，将该制备得到的产品进行结构分析，其1HNMR、13CNMR；红外吸收光谱分别与图1、图2、图3类似，由上述图谱可见所制得产品为L-肉碱。
该实施例制备出L-肉碱固体产品124.5g，收率82.95％。比旋度【α】D 20＝ -30.70°，含量为98.96％。
实施例8
制备L-肉碱
将上述实施例3中制备的120g(R)-(-)-4-氯-3-羟基丁腈和220g盐酸加入 500ml三口瓶中，搅拌后得到混合溶液，缓慢升温至70℃，反应6小时，反应结束后负压蒸馏除水，然后过滤出副产物氯化铵，得到淡黄色透明的液体131.5g，即为(R)-(-)-4-氯-3-羟基丁酸，收率94.56％。向得到的(R)-(-)-4-氯-3-羟基丁酸中缓慢加入238.4g 40％的三甲胺水溶液，升温至60℃，反应10小时，停止反应。反应结束后用盐酸调节反应液pH＝2～3，减压蒸除溶剂水，将所得粗品用甲醇重结晶，再经强酸性阳离子交换树脂(Amberlite IRA-402(OH))纯化脱去氯离子后，再用无水乙醇重结晶，并经真空干燥后得到白色固体产品，将该制备得到的产品进行结构分析，其1HNMR、13CNMR；红外吸收光谱分别与图1、图2、图3类似，由上述图谱可见所制得产品为L-肉碱。
该实施例制备出L-肉碱固体产品126.9g，收率82.94％。比旋度【α】D 20＝ -30.10°，含量为99.59％。
实施例9
制备L-肉碱
将上述实施例3中制备的120g(R)-(-)-4-氯-3-羟基丁腈和200g盐酸加入 500ml三口瓶中，搅拌后得到混合溶液，缓慢升温至90℃，反应6小时，反应结束后负压蒸馏除水，然后过滤出副产物氯化铵，得到橙红色透明的液体122g，即为(R)-(-)-4-氯-3-羟基丁酸，收率87.73％。向得到的(R)-(-)-4-氯-3-羟基丁酸中缓慢加入260g 40％的三甲胺水溶液，升温至80℃，反应10小时，停止反应。反应结束后用盐酸调节反应液pH＝2～3，减压蒸除溶剂水，将所得粗品用甲醇重结晶，再经强酸性阳离子交换树脂(Amberlite IRA-402(OH))纯化脱去氯离子后，再用无水乙醇重结晶，并经真空干燥后得到白色固体产品，将该制备得到的产品进行结构分析，其1HNMR、13CNMR；红外吸收光谱分别与图1、图2、图3类似，由上述图谱可见所制得产品为L-肉碱。
该实施例制备出L-肉碱固体产品85.1g，收率59.95％。比旋度【α】D 20＝ -29.95°，含量为98.09％。
实施例10
制备L-肉碱
将上述实施例3中制备的120g(R)-(-)-4-氯-3-羟基丁腈和200g盐酸加入 500ml三口瓶中，搅拌后得到混合溶液，缓慢升温至75℃，反应6小时，反应结束后负压蒸馏除水，然后过滤出副产物氯化铵，得到淡黄色透明的液体133g，即为(R)-(-)-4-氯-3-羟基丁酸，收率95.64％。向得到的(R)-(-)-4-氯-3-羟基丁酸中加入200g甲醇并缓慢通入101g三甲胺气体，升温至45℃，反应10小时，停止反应。反应结束后用盐酸调节反应液pH＝2～3，减压蒸除溶剂甲醇，将所得粗品用甲醇重结晶，再经强酸性阳离子交换树脂(Amberlite IRA-402(OH))纯化脱去氯离子后，再用无水乙醇重结晶，并经真空干燥后得到白色固体产品，将该制备得到的产品进行结构分析，其1HNMR谱见图1，1H NMR(400MHz, Deuterium Oxide)δ＝4.51(p,J＝6.9Hz,1H),3.45-3.34(m,2H),3.17(s,9H), 2.47-2.30(m,2H)；13CNMR谱见图2；红外吸收光谱见图3，由上述图谱可见所制得产品为L-肉碱。
该实施例制备出L-肉碱固体产品132g，收率85.30％。比旋度【α】D 20＝ -31.33°，含量为101.02％。
实施例11
制备L-肉碱
将上述实施例1中制备的120g(R)-(-)-4-氯-3-羟基丁腈和222.5g 40％的三甲胺水溶液加入500ml三口瓶中，搅拌后得到混合溶液，缓慢升温至30℃，反应6小时，反应结束后负压蒸馏除去水和未反应的三甲胺，用乙醇重结晶后得到白色L-氯化肉碱腈固体122g，收率64.60％。向得到的L-氯化肉碱腈中加入200g 36％的盐酸溶液，缓慢升温至60℃，反应5小时，反应结束后用氨水调节反应液pH＝2～3，然后负压蒸除水，将所得的粗品用乙醇重结晶，再经强酸性阳离子交换树脂(Amberlite IRA-402(OH))纯化脱去氯离子后，再用无水乙醇重结晶，并经真空干燥后得到白色固体产品，将该制备得到的产品进行结构分析，其1HNMR、13CNMR；红外吸收光谱分别与图1、图2、图3类似，由上述图谱可见所制得产品为L-肉碱。
该实施例制备出L-肉碱固体产品83.6g，收率79.97％。比旋度【α】D 20＝ -30.05°，含量为99.19％。
实施例12
制备L-肉碱
将上述实施例2中制备的120g(R)-(-)-4-氯-3-羟基丁腈和252.2g 40％的三甲胺水溶液加入500ml三口瓶中，搅拌后得到混合溶液，缓慢升温至40℃，反应 5小时，反应结束后负压蒸馏除去水和未反应的三甲胺，用乙醇重结晶后得到白色L-氯化肉碱腈固体141.6g，收率74.98％。向得到的L-氯化肉碱腈中加入283g 36％的盐酸溶液，缓慢升温至70℃，反应5小时，反应结束后用氨水调节反应液pH＝2～3，然后负压蒸除水，将所得的粗品用乙醇重结晶，再经强酸性阳离子交换树脂(Amberlite IRA-402(OH))纯化脱去氯离子后，再用无水乙醇重结晶，并经真空干燥后得到白色固体产品，将该制备得到的产品进行结构分析，其1HNMR、13CNMR；红外吸收光谱分别与图1、图2、图3类似，由上述图谱可见所制得产品为L-肉碱。
该实施例制备出L-肉碱固体产品103g，收率84.89％。比旋度【α】D 20＝ -30.55°，含量为99.23％。
实施例13制备L-肉碱
将上述实施例2中制备的120g(R)-(-)-4-氯-3-羟基丁腈和296.7g 40％的三甲胺乙醇溶液加入500ml三口瓶中，搅拌后得到混合溶液，缓慢升温至45℃，反应4小时，反应结束后负压蒸馏除去水和未反应的三甲胺，用乙醇重结晶后得到白色L-氯化肉碱腈固体157g，收率83.14％。向得到的L-氯化肉碱腈中加入 314g 36％的盐酸溶液，缓慢升温至75℃，反应5小时，反应结束后用氨水调节反应液pH＝2～3，然后负压蒸除水，将所得的粗品用乙醇重结晶，再经强酸性阳离子交换树脂(Amberlite IRA-402(OH))纯化脱去氯离子后，再用无水乙醇重结晶，并经真空干燥后得到白色固体产品，将该制备得到的产品进行结构分析，其1HNMR、13CNMR；红外吸收光谱分别与图1、图2、图3类似，由上述图谱可见所制得产品为L-肉碱。
该实施例制备出L-肉碱固体产品114.3g，收率84.96％。比旋度【α】D 20＝-31.12°，含量为99.35％。
实施例14制备L-肉碱
将上述实施例3中制备的120g(R)-(-)-4-氯-3-羟基丁腈和240g乙醇溶液加入500ml三口瓶中，搅拌后得到混合溶液，缓慢通入101g三甲胺气体，升温至 50℃，反应4小时，反应结束后负压蒸馏除去水和未反应的三甲胺，用乙醇重结晶后得到白色L-氯化肉碱腈固体160.5g，收率84.99％。向得到的L-氯化肉碱腈中加入321g 30％的盐酸溶液，缓慢升温至80℃，反应5小时，反应结束后用氨水调节反应液pH＝2～3，然后负压蒸除水，将所得的粗品用乙醇重结晶，再经强酸性阳离子交换树脂(Amberlite IRA-402(OH))纯化脱去氯离子后，再用无水乙醇重结晶，并经真空干燥后得到白色固体产品，将该制备得到的产品进行结构分析，其1HNMR、13CNMR；红外吸收光谱分别与图1、图2、图3类似，由上述图谱可见所制得产品为L-肉碱。
该实施例制备出L-肉碱固体产品103.2g，收率75.04％。比旋度【α】D 20＝ -26.75°，含量为98.38％。
实施例15制备L-肉碱
将上述实施例3中制备的120g(R)-(-)-4-氯-3-羟基丁腈和296.7g 40％的三甲胺水溶液加入500ml三口瓶中，搅拌后得到混合溶液，缓慢升温至60℃，反应 4小时，反应结束后负压蒸馏除去水和未反应的三甲胺，用乙醇重结晶后得到白色L-氯化肉碱腈固体113.5g，收率60.10％。向得到的L-氯化肉碱腈中加入227g 25％的盐酸溶液，缓慢升温至90℃，反应5小时，反应结束后用氨水调节反应液pH＝2～3，然后负压蒸除水，将所得的粗品用乙醇重结晶，再经强酸性阳离子交换树脂(Amberlite IRA-402(OH))纯化脱去氯离子后，再用无水乙醇重结晶，并经真空干燥后得到白色固体产品，将该制备得到的产品进行结构分析，其1HNMR、13CNMR；红外吸收光谱分别与图1、图2、图3类似，由上述图谱可见所制得产品为L-肉碱。
该实施例制备出L-肉碱固体产品53.5g，收率55.01％。比旋度【α】D 20＝-10.02°(部分产物发生消旋化)，含量为98.05％。
虽然本发明已以较佳的实施例公开如上，但其并非用以限定本发明，任何熟悉此技术的人，在不脱离本发明的精神和范围内，都可以做各种改动和修饰，因此本发明的保护范围应该以权利要求书所界定的为准。

Claims (10)

1.一种以R-(-)-环氧氯丙烷为起始原料合成L-肉碱的制备方法，其特征在于，其合成路线如下：
具体合成步骤为：
(1)R-4-氯-3-羟基丁腈的制备：先将R-环氧氯丙烷、氢氰酸和碱性催化剂混合，以水作溶剂，在0～30℃下反应8～12小时，反应结束后调节反应液pH值至弱酸性，先减压蒸馏除去溶剂水，再高真空精馏得到R-4-氯-3-羟基丁腈；
(2)L-肉碱盐酸盐的制备：
路径一：将上述R-4-氯-3-羟基丁腈在酸性条件下，控制温度在50～80℃下反应2～6小时，得到R-4-氯-3-羟基丁酸；将得到的R-4-氯-3-羟基丁酸与三甲胺在30～60℃下反应6～12小时，减压蒸除溶剂和未反应的三甲胺，然后加酸酸化、重结晶后得到L-肉碱盐酸盐；
路径二：将上述R-4-氯-3-羟基丁腈和三甲胺在30～60℃下反应3～6小时，得到L-氯化肉碱腈；然后将得到的L-氯化肉碱腈在酸性条件下，控制温度在60～100℃下反应3～5小时，减压蒸除溶剂、重结晶后得到L-肉碱盐酸盐；
(3)L-肉碱的制备：将上述两种路径制备得到的L-肉碱盐酸盐再经树脂纯化脱去氯离子后，制备得到最终产物L-肉碱。
2.根据权利要求1所述的以R-环氧氯丙烷为起始原料合成L-肉碱的制备方法，其特征在于：步骤(1)中R-环氧氯丙烷与氢氰酸的摩尔配比为1.00：1.05～1.50，R-环氧氯丙烷与溶剂水的重量比为1.00：1.0～3.0，碱性催化剂的用量为R-环氧氯丙烷质量的0.1％～3.0％。
3.如权利要求1所述的以R-(-)-环氧氯丙烷为起始原料合成L-肉碱的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所用的碱性催化剂为三甲胺、三乙胺、二乙胺或乙二胺中的至少一种。
4.如权利要求1所述的以R-(-)-环氧氯丙烷为起始原料合成L-肉碱的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述调节反应液pH值至弱酸性所用的酸为盐酸、硫酸、硝酸中的一种，并且反应液的pH值调节至5.0～6.0；所述高真空精馏，控制真空度在100Pa以内；得到R-4-氯-3-羟基丁腈，其收率达到90％～95％。
5.如权利要求1所述的以R-(-)-环氧氯丙烷为起始原料合成L-肉碱的制备方法，其特征在于：步骤(2)路径一中：为R-4-氯-3-羟基丁腈水解提供酸性条件的酸为盐酸和硫酸中的一种。
6.如权利要求1所述的以R-(-)-环氧氯丙烷为起始原料合成L-肉碱的制备方法，其特征在于：步骤(2)路径一中：反应结束后负压蒸除水，然后过滤出副产物氯化铵或硫酸铵后即得R-4-氯-3-羟基丁酸，其收率达到90％～95％。
7.如权利要求1所述的以R-(-)-环氧氯丙烷为起始原料合成L-肉碱的制备方法，其特征在于：步骤(2)的路径一中：R-4-氯-3-羟基丁酸与三甲胺的摩尔配比为1.00：1.5～2.0。
8.如权利要求1所述的以R-(-)-环氧氯丙烷为起始原料合成L-肉碱的制备方法，其特征在于：步骤(2)的路径一中：得到产品L-肉碱，其收率达到80％～85％，以R-环氧氯丙烷计，该合成路径的摩尔收率可达65％～75％。
9.如权利要求1所述的以R-(-)-环氧氯丙烷为起始原料合成L-肉碱的制备方法，其特征在于：步骤(2)的路径二中，R-4-氯-3-羟基丁腈与三甲胺的摩尔配比为1.00：1.5～2.0。
10.如权利要求1所述的以R-(-)-环氧氯丙烷为起始原料合成L-肉碱的制备方法，其特征在于：步骤(2)的路径二中，为L-氯化肉碱腈水解提供酸性条件的酸为盐酸和硫酸中的一种。得到L-肉碱，其收率达到80％～85％，以R-环氧氯丙烷计，该合成路径的摩尔收率可达58％～68％。
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Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111875520A (zh) * 2020-08-03 2020-11-03 连云港宏业化工有限公司 （s）-4-氯-3-羟基丁腈新合成方法
CN112225679A (zh) * 2020-10-13 2021-01-15 苏州亚科科技股份有限公司 一种3-(环己胺)-2-羟基-1-丙磺酸的制备方法
CN113698320A (zh) * 2021-09-23 2021-11-26 抚顺顺能化工有限公司 一种l-卡内腈的制备方法
CN113735725A (zh) * 2021-09-27 2021-12-03 江苏福瑞康泰药业有限公司 一种左旋肉碱的制备方法
CN113831261A (zh) * 2021-10-29 2021-12-24 营口德瑞化工有限公司 一种合成高含量(s)-4-氯-3-羟基丁腈的方法
CN113880723A (zh) * 2021-11-15 2022-01-04 河南海尔希生物科技有限公司 一种盐酸甜菜碱的制备方法
CN114436872A (zh) * 2022-02-22 2022-05-06 华今(山东)新材料科技有限公司 一种低成本的l-肉碱制备方法
CN115477594A (zh) * 2022-10-19 2022-12-16 山东阳谷华泰化工股份有限公司 一种l-卡内腈的连续化制备方法
CN115894292A (zh) * 2022-12-16 2023-04-04 山东阳谷华泰化工股份有限公司 一种l-卡内腈的制备方法

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60161953A (ja) * 1984-01-31 1985-08-23 Denki Kagaku Kogyo Kk カルニチン類の製造法
JPH04124157A (ja) * 1990-09-12 1992-04-24 Daiso Co Ltd 光学活性４―クロロ―３―ヒドロキシブタン酸及びそのエステルの製法
CN101823974A (zh) * 2010-05-20 2010-09-08 北京科技大学 一种以(r)-(-)-氯代甘油为手性起始原料合成l-肉碱的制备方法
CN101838212A (zh) * 2010-05-20 2010-09-22 北京科技大学 一种以（r）-（-）-3-氯-1，2-丙二醇为手性起始原料合成l-肉碱的方法
CN103703138A (zh) * 2011-07-27 2014-04-02 龙沙有限公司 采用脂肪酶自β-内酯产生L-肉碱的方法
CN108484441A (zh) * 2018-05-15 2018-09-04 常州兰陵制药有限公司 左卡尼汀中间体l-（-）-氯化3-氰基-2-羟丙基三甲胺的合成方法
CN109628511A (zh) * 2019-01-16 2019-04-16 抚顺顺能化工有限公司 一种(r)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的绿色环保制备方法

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60161953A (ja) * 1984-01-31 1985-08-23 Denki Kagaku Kogyo Kk カルニチン類の製造法
JPH04124157A (ja) * 1990-09-12 1992-04-24 Daiso Co Ltd 光学活性４―クロロ―３―ヒドロキシブタン酸及びそのエステルの製法
CN101823974A (zh) * 2010-05-20 2010-09-08 北京科技大学 一种以(r)-(-)-氯代甘油为手性起始原料合成l-肉碱的制备方法
CN101838212A (zh) * 2010-05-20 2010-09-22 北京科技大学 一种以（r）-（-）-3-氯-1，2-丙二醇为手性起始原料合成l-肉碱的方法
CN103703138A (zh) * 2011-07-27 2014-04-02 龙沙有限公司 采用脂肪酶自β-内酯产生L-肉碱的方法
CN108484441A (zh) * 2018-05-15 2018-09-04 常州兰陵制药有限公司 左卡尼汀中间体l-（-）-氯化3-氰基-2-羟丙基三甲胺的合成方法
CN109628511A (zh) * 2019-01-16 2019-04-16 抚顺顺能化工有限公司 一种(r)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的绿色环保制备方法

Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111875520A (zh) * 2020-08-03 2020-11-03 连云港宏业化工有限公司 （s）-4-氯-3-羟基丁腈新合成方法
CN112225679A (zh) * 2020-10-13 2021-01-15 苏州亚科科技股份有限公司 一种3-(环己胺)-2-羟基-1-丙磺酸的制备方法
CN113698320A (zh) * 2021-09-23 2021-11-26 抚顺顺能化工有限公司 一种l-卡内腈的制备方法
CN113735725A (zh) * 2021-09-27 2021-12-03 江苏福瑞康泰药业有限公司 一种左旋肉碱的制备方法
CN113831261A (zh) * 2021-10-29 2021-12-24 营口德瑞化工有限公司 一种合成高含量(s)-4-氯-3-羟基丁腈的方法
CN113831261B (zh) * 2021-10-29 2023-10-31 营口德瑞化工有限公司 一种合成高含量(s)-4-氯-3-羟基丁腈的方法
CN113880723A (zh) * 2021-11-15 2022-01-04 河南海尔希生物科技有限公司 一种盐酸甜菜碱的制备方法
CN114436872A (zh) * 2022-02-22 2022-05-06 华今(山东)新材料科技有限公司 一种低成本的l-肉碱制备方法
CN114436872B (zh) * 2022-02-22 2023-08-18 华今(山东)新材料科技有限公司 一种低成本的l-肉碱制备方法
CN115477594A (zh) * 2022-10-19 2022-12-16 山东阳谷华泰化工股份有限公司 一种l-卡内腈的连续化制备方法
CN115894292A (zh) * 2022-12-16 2023-04-04 山东阳谷华泰化工股份有限公司 一种l-卡内腈的制备方法

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