TW202024013A - 用於製備α-酮戊二酸鈣之方法 - Google Patents

用於製備α-酮戊二酸鈣之方法 Download PDF

Info

Publication number
TW202024013A
TW202024013A TW108134655A TW108134655A TW202024013A TW 202024013 A TW202024013 A TW 202024013A TW 108134655 A TW108134655 A TW 108134655A TW 108134655 A TW108134655 A TW 108134655A TW 202024013 A TW202024013 A TW 202024013A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
ketoglutarate
water
calcium
weight equivalent
sodium bicarbonate
Prior art date
Application number
TW108134655A
Other languages
English (en)
Inventor
大衛 尤金 佩瑞拉
凱夏夫 迪歐
Original Assignee
愛爾蘭商龐賽德萊昂健康公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 愛爾蘭商龐賽德萊昂健康公司 filed Critical 愛爾蘭商龐賽德萊昂健康公司
Publication of TW202024013A publication Critical patent/TW202024013A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/41—Preparation of salts of carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/41—Preparation of salts of carboxylic acids
    • C07C51/418—Preparation of metal complexes containing carboxylic acid moieties
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/41—Preparation of salts of carboxylic acids
    • C07C51/412—Preparation of salts of carboxylic acids by conversion of the acids, their salts, esters or anhydrides with the same carboxylic acid part
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/194—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more carboxyl groups, e.g. succinic, maleic or phthalic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
    • C07C59/347—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing keto groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Fodder In General (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

本文描述用於製備α-酮戊二酸之鈣鹽之方法及製程。

Description

用於製備α-酮戊二酸鈣之方法
本文描述之本發明涉及用於製備α-酮戊二酸之鈣鹽之方法及製程。
α-酮戊二酸係重要之生物分子，其係克雷布斯(Krebs)循環中之關鍵中間物、氮轉運子及分子氧化中之共物質。α-酮戊二酸陰離子在代謝中，主要在需氧生物體中發揮關鍵作用。α-酮戊二酸(Ca-AKG)之鈣鹽係α-酮戊二酸陰離子之重要來源。
α-酮戊二酸陰離子(式2，亦經由如式1繪示之其酸2-側氧基戊二酸(2-oxopentanedioic acid)、2-酮戊二酸(2-ketoglutaric acid)、2-側氧基戊二酸(2-oxoglutaric acid)或側氧基戊二酸(oxoglutaric acid)之名稱已知)係在真核生物體之克雷布斯循環中之中間物及係在此等生物體中生物合成自異檸檬酸鹽(在克雷布斯循環方法中)或L­麩胺酸鹽(經由丙胺酸轉胺酶)。α-酮戊二酸及其相應之酸兩者均為市售、經由製備自發酵培養(例如參見US 2,776,926)或化學合成自密切相關之化合物。
Figure 02_image003
與α-酮戊二酸在經由克雷布斯循環之能量產生中之作用一致，α-酮戊二酸係細胞中生物能學之重要調節物且經暗示為ATP合酶次單元β之抑制劑及激酶mTOR之間接抑制劑、線粒體電子傳輸鏈之部分抑制之結果。
用於自α-酮戊二酸合成Ca-AKG之已知方法需最終產品之可觀純化，其導致整個方法之時間及成本增加。因此，需發現用於自α-酮戊二酸合成Ca-AKG及減少雜質形成之新穎方法。
在某些實施例中，本文揭示用於製備α-酮戊二酸鈣之方法，該等方法包括a)使α-酮戊二酸與鹼金屬鹽及水接觸，藉此形成α-酮戊二酸之相應雙鹽；及b)使該α-酮戊二酸之雙鹽與鈣鹽接觸，藉此形成α-酮戊二酸鈣。說明性地，該鹼金屬鹽係酸之鹼金屬鹽，其中該鹼金屬鹽之共軛酸具有自約4至約12之至少一個pKa。說明性地，該鹼金屬鹽及水之混合物具有在自約5.0至約11.9之範圍內之pH。
相關申請案之交叉參考
本申請案依35 U.S.C. § 119(e)主張2018年9月25日申請之美國臨時申請案系列第62/736,320號之權益，該案之揭示內容係以全文引用之方式併入本文中。
除非另有定義，否則本文使用之所有技術及科學術語具有如此揭示內容所屬領域中之一般技術者通常瞭解之相同含義。儘管與彼等本文描述者類似或等同之方法及材料可用於本文描述之本發明之實務或測試中，但下文描述合適之方法及材料。在矛盾之情況下，將以專利說明書(包括定義)為準。另外，材料、方法及實例係僅說明性的且非意欲限制。
本文採用片語「醫藥上可接受」以係指於合理之醫學判斷之範圍內，適用於與人類及動物之組織接觸而無不可接受之毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症，與合理之利益/風險比率相稱之彼等化合物、材料、組合物及/或劑型。
如本文使用，「α-酮戊二酸」或「AKG」包含α-酮戊二酸之衍生物(例如，MacKenzie等人(2007) Mol Cell Biol 27(9):3282- 3289)中闡述之衍生物)、α-酮戊二酸之類似物(例如，膦酸鹽類似物(例如，彼等Bunik等人(2005) Biochemistry 44(31):10552-61中列舉者)、α-酮戊二酸之酯(例如，α-酮戊二酸二甲酯及α-酮戊二酸辛酯)，及各種物種特異性類似物，例如，人類α-酮戊二酸、豬α-酮戊二酸、鼠科α-酮戊二酸、牛α-酮戊二酸及類似物。
α-酮戊二酸(AKG)
本文描述製備α-酮戊二酸鈣之方法。
在某些態樣中，本發明提供包含可用於人類消耗而未經FDA批准或未一般公認安全(GRAS)之化合物(例如，α-酮戊二酸鹽)之組合物。此等化合物亦可經如此分類，因為其等係：a)存在於FDA SCOGS資料庫中並由美國食品及藥品監督管理局一般公認安全；或b)係來源自傳統飲食中存在之植物(例如，水果、蔬菜、草藥)且因此由科學界公認係消耗安全的。在一些實施例中，GRAS化合物彼等可適用於人類消耗而未經FDA批准之化合物。
在一些實施例中，α-酮戊二酸係作為單鋰鹽、二鋰鹽、單鈉鹽、二鈉鹽、單鉀鹽、二鉀鹽或鋰、鈉或鉀之混合鹽、鈣鹽或鋅鹽提供。在一些實施例中，α-酮戊二酸係作為鈣鹽提供。在其他實施例中，α-酮戊二酸之鈣鹽係作為無水鹽、單水合物或二水合物提供。在又其他實施例中，α-酮戊二酸係以U.S. FDA橙皮書中描述之其他陽離子作為一價或二價鹽提供。此等陽離子包括鈣、二乙醇胺、鋰、離胺酸、鎂、葡甲胺、乙醇胺、胺丁三醇及鋅。
用於製備 α- 酮戊二酸鈣 (Ca-AKG) 之方法
在本發明之一項說明性實施例中，本文描述用於製備α-酮戊二酸鈣之方法，該方法包括： a)     使α-酮戊二酸與酸之鹼金屬鹽及水接觸，藉此形成α-酮戊二酸之雙鹽；及 b)     使該α-酮戊二酸之雙鹽與鈣鹽及水接觸，藉此形成α-酮戊二酸鈣； 其中該鹼金屬鹽之共軛酸具有自約4至約12之pKa。
在另一實施例中，本文描述用於製備α-酮戊二酸鈣之方法，該方法包括： a)     使α-酮戊二酸與酸之鹼金屬鹽及水接觸以形成具有在自約5至約11.9之範圍內之pH之溶液，藉此形成α-酮戊二酸之雙鹽；及 b)     使該α-酮戊二酸之雙鹽與鈣鹽及水接觸，藉此形成α-酮戊二酸鈣。
本發明之數個說明性實施例係由以下列舉條款描述： 1.     一種用於製備α-酮戊二酸鈣之方法，該方法包括： a)     使α-酮戊二酸與酸之鹼金屬鹽接觸，其中該鹼金屬鹽之共軛酸具有自約4至約12之至少一個pKa，藉此形成α-酮戊二酸之雙鹽；及 b)     使該α-酮戊二酸之雙鹽與鈣鹽接觸，藉此形成α-酮戊二酸鈣。 2.     如條款1之方法，其中該酸之共軛物具有自約5至約12之至少一個pKa。 3.     如條款1之方法，其中該酸之共軛物具有自約5.5至約12之至少一個pKa。 4.     如條款1之方法，其中該酸之共軛物具有自約5.5至約11.5之至少一個pKa。 5.     如條款1之方法，其中該酸之共軛物具有自約6至約11.5之至少一個pKa。 6.     如條款1之方法，其中該酸之共軛物具有自約6至約11之至少一個pKa。 7.     一種用於製備α-酮戊二酸鈣之方法，該方法包括： a)     使α-酮戊二酸與酸之鹼金屬鹽及水接觸以形成具有在自約5至約11.9之範圍內之pH之溶液，藉此形成α-酮戊二酸之雙鹽；及 b)     使該α-酮戊二酸之雙鹽與鈣鹽及水接觸，藉此形成α-酮戊二酸鈣。 8.     如條款7之方法，其中該pH係在自約5.3至約11.6之範圍內。 9.     如前述條款中任一項之方法，其中該α-酮戊二酸係與水混合。 10.   如前述條款中任一項之方法，其中該α-酮戊二酸及水混合物係製備自或含有每一重量當量之水自約0.05至約0.5重量當量之α-酮戊二酸。 11.   如前述條款中任一項之方法，其中該鹼金屬鹽係與水混合。 12.   如條款11之方法，其中該鹼金屬鹽及水混合物具有在自約5至約11.9之範圍內之pH。 13.   如條款11之方法，其中該鹼金屬鹽及水混合物具有在自約5.2至約11.6之範圍內之pH。 14.   如條款11之方法，其中該鹼金屬鹽及水混合物具有在自約5.3至約11.5之範圍內之pH。 15.   如條款11之方法，其中該鹼金屬鹽及水混合物具有在自約5.3至約8.4之範圍內之pH。 16.   如前述條款中任一項之方法，其中該鹼金屬鹽及水混合物係製備自或含有每一重量當量之水自約0.1至約0.35重量當量之鹼金屬鹽。 17.   如前述條款中任一項之方法，其中該鹼金屬鹽係選自由以下組成之群：碳酸氫鹽及碳酸鹽之鋰、鈉及鉀鹽，及其組合。 18.   如前述條款中任一項之方法，其中該鹼金屬鹽包括碳酸氫鈉、碳酸鈉，或其混合物。 19.   如前述條款中任一項之方法，其中該鹼金屬鹽包括碳酸氫鈉。 20.   如前述條款中任一項之方法，其中該碳酸氫鈉及水混合物含有每一重量當量之水自約0.2至約0.3重量當量之碳酸氫鈉。 21.   如條款20之方法，其中該碳酸氫鈉及水混合物含有每一重量當量之水自約0.23至約0.28重量當量之碳酸氫鈉。 22.   如前述條款中任一項之方法，其中該鹼金屬鹽包括碳酸鈉。 23.   如條款22之方法，其中該碳酸鈉及水混合物含有每一重量當量之水自約0.05至約0.2重量當量之碳酸鈉。 24.   如條款22之方法，其中該碳酸鈉及水混合物含有每一重量當量之水自約0.1至約0.2重量當量之碳酸鈉。 25.   如前述條款中任一項之方法，其中視需要在一段預定時間後，將該鹼金屬鹽添加至該α-酮戊二酸以形成具有至少約6.5之pH之混合物。 26.   如條款25之方法，其中視需要在一段預定時間後，將該鹼金屬鹽添加至該α-酮戊二酸以形成具有至少約7.0之pH之混合物。 27.   如條款25之方法，其中視需要在一段預定時間後，將該鹼金屬鹽添加至該α-酮戊二酸以形成具有至少約7.5之pH之混合物。 28.   如條款25之方法，其中視需要在一段預定時間後，將該鹼金屬鹽添加至該α-酮戊二酸以形成具有至少約8之pH之混合物。 29.   如條款25之方法，其中視需要在一段預定時間後，將該鹼金屬鹽添加至該α-酮戊二酸以形成具有至少約8.5之pH之混合物。 30.   如條款25之方法，其中視需要在一段預定時間後，將該鹼金屬鹽添加至該α-酮戊二酸以形成具有自約6.5至約9之pH之混合物。 31.   如條款25之方法，其中視需要在一段預定時間後，將該鹼金屬鹽添加至該α-酮戊二酸以形成具有自約6.5至約8.5之pH之混合物。 32.   如前述條款中任一項之方法，其中該α-酮戊二酸係每一重量當量之鹼金屬鹽自約0.5至約3重量當量。 33.   如條款32之方法，其中該α-酮戊二酸係每一重量當量之碳酸氫鈉自約0.7至約0.9重量當量。 34.   如條款32之方法，其中該α-酮戊二酸係每一重量當量之碳酸氫鈉自約0.74至約0.88重量當量。 35.   如前述條款中任一項之方法，其中該α-酮戊二酸係每一重量當量之碳酸鈉自約1.0至約2.8重量當量。 36.   如條款35之方法，其中該α-酮戊二酸係每一重量當量之碳酸鈉自約1.1至約2.8重量當量。 37.   如條款35之方法，其中該α-酮戊二酸係每一重量當量之碳酸鈉自約1.1至約2.5重量當量。 38.   如條款35之方法，其中該α-酮戊二酸係每一重量當量之碳酸鈉自約1.1至約1.2重量當量。 39.   如前述條款中任一項之方法，其中該α-酮戊二酸係在約50℃或更小下與該碳酸氫鈉及水混合物接觸。 40.   如條款39之方法，其中該α-酮戊二酸係在約40℃或更小下與該碳酸氫鈉及水混合物接觸。 41.   如條款39之方法，其中該α-酮戊二酸係在約35℃或更小下與該碳酸氫鈉及水混合物接觸。 42.   如條款39之方法，其中該α-酮戊二酸係在約30℃或更小下與該碳酸氫鈉及水混合物接觸。 43.   如條款39之方法，其中該α-酮戊二酸係在約25℃或更小下與該碳酸氫鈉及水混合物接觸。 44.   如條款39之方法，其中該α-酮戊二酸係在約10℃至約50℃下與該碳酸氫鈉及水混合物接觸。 45.   如條款39之方法，其中該α-酮戊二酸係在約10℃至約40℃下與該碳酸氫鈉及水混合物接觸。 46.   如條款39之方法，其中該α-酮戊二酸係在約10℃至約35℃下與該碳酸氫鈉及水混合物接觸。 47.   如條款39之方法，其中該α-酮戊二酸係在約10℃至約30℃下與該碳酸氫鈉及水混合物接觸。 48.   如條款39之方法，其中該α-酮戊二酸係在約10℃至約25℃下與該碳酸氫鈉及水混合物接觸。 49.   如前述條款中任一項之方法，其中將該α-酮戊二酸及該碳酸氫鈉及水混合物攪拌至少約30分鐘。 50.   如條款49之方法，其中將該α-酮戊二酸及該碳酸氫鈉及水混合物攪拌至少約1小時。 51.   如條款49之方法，其中將該α-酮戊二酸及該碳酸氫鈉及水混合物攪拌至少約2小時。 52.   如條款49之方法，其中將該α-酮戊二酸及該碳酸氫鈉及水混合物攪拌至少約3小時。 53.   如條款49之方法，其中將該α-酮戊二酸及該碳酸氫鈉及水混合物攪拌至少約4小時。 54.   如條款49之方法，其中將該α-酮戊二酸及該碳酸氫鈉及水混合物攪拌約30分鐘至約6小時或以下。 55.   如條款49之方法，其中將該α-酮戊二酸及該碳酸氫鈉及水混合物攪拌約1小時至約6小時或以下。 56.   如條款49之方法，其中將該α-酮戊二酸及該碳酸氫鈉及水混合物攪拌約2小時至約6小時或以下。 57.   如前述條款中任一項之方法，其中該鈣鹽係選自由以下組成之群：甲酸鈣、乙酸鈣及氯化鈣。 58.   如條款57之方法，其中該鈣鹽係氯化鈣。 59.   如前述條款中任一項之方法，其中該鈣鹽係與水混合。 60.   如條款59之方法，其中該鈣鹽及水混合物係製備自或含有每一重量當量之水自約0.1至約1重量當量之該鈣鹽。 61.   如條款59之方法，其中該氯化鈣及水混合物含有每一重量當量之水自約0.1至約0.6重量當量之該氯化鈣。 62.   如條款59之方法，其中該氯化鈣及水混合物含有每一重量當量之水自約0.2至約0.5重量當量之該氯化鈣。 63.   如條款59之方法，其中該氯化鈣及水混合物含有每一重量當量之水自約0.23至約0.4重量當量之該氯化鈣。 64.   如條款59之方法，其中該氯化鈣及水混合物含有每一重量當量之水自約0.2至約0.5重量當量之該氯化鈣。 65.   如前述條款中任一項之方法，其中該鈣鹽係每一重量當量之α-酮戊二酸自0.5至2重量當量。 66.   如條款64之方法，其中該鈣鹽係每一重量當量之α-酮戊二酸自0.75至2重量當量。 67.   如條款64之方法，其中該氯化鈣係每一重量當量之α-酮戊二酸自約0.75至約1.35重量當量。 68.   如條款64之方法，其中該氯化鈣係每一重量當量之α-酮戊二酸自約0.9至約1.1重量當量。 69.   如前述條款中任一項之方法，其中該α-酮戊二酸之雙鹽諸如α-酮戊二酸二鈉係在約40℃至約90℃下與該鈣鹽及水混合物接觸。 70.   如條款69之方法，其中在約65℃至約75℃下攪拌α-酮戊二酸之雙鹼金屬鹽諸如α-酮戊二酸二鈉及該鈣鹽及水混合物。 71.   如前述條款中任一項之方法，其中將α-酮戊二酸之雙鹼金屬鹽諸如α-酮戊二酸二鈉及該鈣鹽及水混合物攪拌至少約30 min。 72.   如條款71之方法，其中將α-酮戊二酸之雙鹼金屬鹽諸如α-酮戊二酸二鈉及該鈣鹽及水混合物攪拌至少約1小時。 73.   如條款71之方法，其中將α-酮戊二酸之雙鹼金屬鹽諸如α-酮戊二酸二鈉及該鈣鹽及水混合物攪拌至少約2小時。 74.   如條款71之方法，其中將α-酮戊二酸之雙鹼金屬鹽諸如α-酮戊二酸二鈉及該鈣鹽及水混合物攪拌至少約4小時。 75.   如條款71之方法，其中將α-酮戊二酸之雙鹼金屬鹽諸如α-酮戊二酸二鈉及該鈣鹽及水混合物攪拌至少約5小時。 76.   如條款71之方法，其中將α-酮戊二酸之雙鹼金屬鹽諸如α-酮戊二酸二鈉及該鈣鹽及水混合物攪拌約30分鐘至約5小時或以下。 77.   如條款71之方法，其中將α-酮戊二酸之雙鹼金屬鹽諸如α-酮戊二酸二鈉及該鈣鹽及水混合物攪拌約1小時至約5小時或以下。 78.   如條款71之方法，其中將α-酮戊二酸之雙鹼金屬鹽諸如α-酮戊二酸二鈉及該鈣鹽及水混合物攪拌約2小時至約5小時或以下。 79.   如前述條款中任一項之方法，其進一步包括乾燥該α-酮戊二酸鈣。 80.   如前述條款中任一項之方法，其進一步包括將該α-酮戊二酸鈣乾燥至約20%至約5%之含水量。 81.   如條款80之方法，其包括將該α-酮戊二酸鈣乾燥至約15%至約5%之含水量。 82.   如條款80之方法，其包括將該α-酮戊二酸鈣乾燥至約15%至約8%之含水量。 83.   如條款80之方法，其包括將該α-酮戊二酸鈣乾燥至約12%至約8%之含水量。 84.   如條款80之方法，其包括將該α-酮戊二酸鈣乾燥至約10%至約8%之含水量。 85.   如前述條款中任一項之方法，其進一步包括乾燥該α-酮戊二酸鈣，其中該經乾燥之α-酮戊二酸鈣係小於50%α-酮戊二酸鈣二水合物。 86.   如前述條款中任一項之方法，其進一步包括乾燥該α-酮戊二酸鈣，其中該經乾燥之α-酮戊二酸鈣係至少50%α-酮戊二酸鈣單水合物。 87.   一種用於製備α-酮戊二酸鈣之方法，該方法包括： a)使α-酮戊二酸與碳酸氫鈉水溶液接觸，藉此形成α-酮戊二酸二鈉；及 b)使α-酮戊二酸二鈉與氯化鈣水溶液接觸，藉此形成α-酮戊二酸鈣； 其中該碳酸氫鈉溶液係製備自每一重量當量之水約0.27重量當量之碳酸氫鈉； 其中該α-酮戊二酸係每一重量當量之碳酸氫鈉約0.74重量當量； 其中該α-酮戊二酸係在約10℃至約35℃下，或在約10℃至約25℃下與該碳酸氫鈉水溶液接觸； 其中在約10℃至約35℃下，或在約10℃至約25℃下將該α-酮戊二酸及該碳酸氫鈉水溶液攪拌約2小時； 其中該氯化鈣溶液係製備自每一重量當量之水約0.2至約0.5重量當量之該氯化鈣； 其中該氯化鈣係每一重量當量之α-酮戊二酸約0.95重量當量； 其中在65℃至70℃下將α-酮戊二酸二鈉及氯化鈣溶液攪拌約4小時。 88.   一種用於製備α-酮戊二酸鈣之方法，該方法包括： a)使α-酮戊二酸與碳酸鈉及水之溶液接觸，藉此形成α-酮戊二酸二鈉；及 b)使α-酮戊二酸二鈉與氯化鈣水溶液接觸，藉此形成α-酮戊二酸鈣； 其中該碳酸鈉溶液係製備自每一重量當量之水約0.18重量當量之碳酸鈉； 其中該α-酮戊二酸係每一重量當量之碳酸鈉約1.14重量當量； 其中該α-酮戊二酸係在約10℃至約35℃下，或在約10℃至約25℃下與碳酸鈉及水之該溶液接觸； 其中在約10℃至約35℃下，或在約10℃至約25℃下將該α-酮戊二酸及碳酸鈉及水之該溶液攪拌2小時； 其中氯化鈣溶液係製備自每一重量當量之水約0.2至約0.5重量當量之該氯化鈣； 其中該氯化鈣係每一重量當量之α-酮戊二酸約0.95重量當量； 其中在65℃至70℃下將α-酮戊二酸二鈉及鈣鹽及水之該溶液攪拌約4小時。
應瞭解本文描述之組分、反應物、試劑、溶劑及類似物之所有重量當量係相應之莫耳當量之描述，其等中之各者係獲得自此等組分、反應物、試劑、溶劑及類似物之分子量。另外，應瞭解某些重量當量諸如特定鹼金屬鹽與水之重量當量可藉由核算特定鹼金屬鹽及替代鹼金屬鹽之不同分子量轉化為替代鹼金屬鹽與水之相應之重量當量。亦應瞭解在α-酮戊二酸與水之特定重量當量，或α-酮戊二酸與鹼金屬鹽之重量當量，或鈣鹽與水之重量當量，或鈣鹽與α-酮戊二酸與替代物之重量當量之間的相同轉化，分別藉由在各情況下核算不同之分子量。
例如，應瞭解本文描述之酸之鹼金屬鹽之所有重量當量亦可表示為莫耳當量，諸如以莫耳比率或莫耳濃度表示。說明性地，在水混合物含有每一重量當量之水約0.1至約0.35重量當量之碳酸氫鈉之情況下，對應於每mL水約1.2至約4.2毫莫耳當量之碳酸氫鈉或鈉離子，或約1.2至約4.2毫莫耳之鈉離子濃度範圍。應進一步瞭解相同範圍之毫莫耳當量或毫莫耳濃度可與酸之其他鹼金屬鹽或其混合物(諸如本文描述之碳酸氫鋰、碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀及類似物)一起使用。應進一步瞭解與酸之其他鹼金屬鹽(諸如本文描述之碳酸氫鋰、碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀及類似物)一起使用之相同範圍之毫莫耳當量或毫莫耳濃度可表示為相應之重量當量。
說明性地，本文描述之方法包括使α-酮戊二酸與碳酸氫鉀之水混合物接觸，其中該水混合物含有每mL水自約1.2至約4.2毫莫耳當量之碳酸氫鉀或鉀離子，或約1.2至約4.2毫莫耳之鉀離子濃度範圍。以重量當量表示之本文描述之方法包括使α-酮戊二酸與碳酸氫鉀之水混合物接觸，其中該水混合物含有每一重量當量之水自約0.12至約0.42重量當量之碳酸氫鉀。
說明性地，本文描述之方法包括使α-酮戊二酸碳酸鈉或碳酸鉀之水混合物接觸，其中該水混合物含有每mL水自約1.2至約4.2毫莫耳當量之鈉或鉀離子，或約1.2至約4.2毫莫耳之鈉或鉀離子濃度範圍。應瞭解碳酸鈉包括兩個鈉離子，且因此以重量當量表示之本文描述之方法包括使α-酮戊二酸與碳酸鈉之水混合物接觸，其中該水混合物含有每一重量當量之水自約0.06至約0.22重量當量之碳酸鈉。亦應瞭解碳酸鉀包括兩個鉀離子，且因此以重量當量表示之本文描述之方法包括使α-酮戊二酸與碳酸鉀之水混合物接觸，其中該水混合物含有每一重量當量之水自約0.08至約0.29重量當量之碳酸鉀。
鹼金屬鹽
在一些實施例中，鹼金屬鹽係選自碳酸氫鋰、碳酸鋰、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鉀及碳酸鉀，及其組合。在一些實施例中，該鹼金屬鹽包含碳酸氫鈉。在一些實施例中，該鹼金屬鹽包含碳酸鈉。在一些實施例中，該鹼金屬鹽係碳酸氫鈉。在一些實施例中，該鹼金屬鹽係碳酸鈉。
鹼金屬鹽 與水之比率
在一些實施例中，鹼金屬鹽及水係作為混合物添加。在一些實施例中，該鹼金屬鹽及水混合物含有每一重量當量之水自0.1至0.35重量當量之鹼金屬鹽。
在一些實施例中，碳酸氫鈉及水係作為混合物添加。在一些實施例中，該碳酸氫鈉及水混合物含有每一重量當量之水自0.1至0.3重量當量之碳酸氫鈉。在一些實施例中，該碳酸氫鈉及水混合物含有每一重量當量之水自0.1至0.25重量當量之碳酸氫鈉。在一些實施例中，該碳酸氫鈉及水混合物含有每一重量當量之水自0.15至0.3重量當量之碳酸氫鈉。在一些實施例中，該碳酸氫鈉及水混合物含有每一重量當量之水自0.15至0.25重量當量之碳酸氫鈉。在一些實施例中，該碳酸氫鈉及水混合物含有每一重量當量之水自0.2至0.3重量當量之碳酸氫鈉。在一些實施例中，該碳酸氫鈉及水混合物含有每一重量當量之水自0.2至0.25重量當量之碳酸氫鈉。在一些實施例中，該碳酸氫鈉及水混合物含有每一重量當量之水0.15重量當量之碳酸氫鈉。在一些實施例中，該碳酸氫鈉及水混合物含有每一重量當量之水0.16重量當量之碳酸氫鈉。在一些實施例中，該碳酸氫鈉及水混合物含有每一重量當量之水0.17重量當量之碳酸氫鈉。在一些實施例中，該碳酸氫鈉及水混合物含有每一重量當量之水0.18重量當量之碳酸氫鈉。在一些實施例中，該碳酸氫鈉及水混合物含有每一重量當量之水0.19重量當量之碳酸氫鈉。在一些實施例中，該碳酸氫鈉及水混合物含有每一重量當量之水0.2重量當量之碳酸氫鈉。在一些實施例中，該碳酸氫鈉及水混合物含有每一重量當量之水0.21重量當量之碳酸氫鈉。在一些實施例中，該碳酸氫鈉及水混合物含有每一重量當量之水0.22重量當量之碳酸氫鈉。在一些實施例中，該碳酸氫鈉及水混合物含有每一重量當量之水0.23重量當量之碳酸氫鈉。在一些實施例中，該碳酸氫鈉及水混合物含有每一重量當量之水0.24重量當量之碳酸氫鈉。在一些實施例中，該碳酸氫鈉及水混合物含有每一重量當量之水0.25重量當量之碳酸氫鈉。在一些實施例中，該碳酸氫鈉及水混合物含有每一重量當量之水0.26重量當量之碳酸氫鈉。在一些實施例中，該碳酸氫鈉及水混合物含有每一重量當量之水0.27重量當量之碳酸氫鈉。在一些實施例中，該碳酸氫鈉及水混合物含有每一重量當量之水0.28重量當量之碳酸氫鈉。在一些實施例中，該碳酸氫鈉及水混合物含有每一重量當量之水0.29重量當量之碳酸氫鈉。在一些實施例中，該碳酸氫鈉及水混合物含有每一重量當量之水0.3重量當量之碳酸氫鈉。在一些實施例中，該碳酸氫鈉及水混合物含有每一重量當量之水0.31重量當量之碳酸氫鈉。在一些實施例中，該碳酸氫鈉及水混合物含有每一重量當量之水0.32重量當量之碳酸氫鈉。在一些實施例中，該碳酸氫鈉及水混合物含有每一重量當量之水0.33重量當量之碳酸氫鈉。在一些實施例中，該碳酸氫鈉及水混合物含有每一重量當量之水0.34重量當量之碳酸氫鈉。在一些實施例中，該碳酸氫鈉及水混合物含有每一重量當量之水0.35重量當量之碳酸氫鈉。
在一些實施例中，碳酸鈉及水係作為混合物添加。在一些實施例中，該碳酸鈉及水混合物含有每一重量當量之水自約0.05至約0.35重量當量之碳酸鈉。在一些實施例中，該碳酸鈉及水混合物含有每一重量當量之水自約0.05至約0.2重量當量之碳酸鈉。在一些實施例中，該碳酸鈉及水混合物含有每一重量當量之水自0.1至0.35重量當量之碳酸鈉。在一些實施例中，該碳酸鈉及水混合物含有每一重量當量之水自0.1至0.3重量當量之碳酸鈉。在一些實施例中，該碳酸鈉及水混合物含有每一重量當量之水自0.1至0.25重量當量之碳酸鈉。在一些實施例中，該碳酸鈉及水混合物含有每一重量當量之水自0.15至0.3重量當量之碳酸鈉。在一些實施例中，該碳酸鈉及水混合物含有每一重量當量之水自0.15至0.25重量當量之碳酸鈉。在一些實施例中，該碳酸鈉及水混合物含有每一重量當量之水自0.2至0.3重量當量之碳酸鈉。在一些實施例中，該碳酸鈉及水混合物含有每一重量當量之水自0.2至0.25重量當量之碳酸鈉。在一些實施例中，該碳酸鈉及水混合物含有每一重量當量之水0.15重量當量之碳酸鈉。在一些實施例中，該碳酸鈉及水混合物含有每一重量當量之水0.16重量當量之碳酸鈉。在一些實施例中，該碳酸鈉及水混合物含有每一重量當量之水0.17重量當量之碳酸鈉。在一些實施例中，該碳酸鈉及水混合物含有每一重量當量之水0.18重量當量之碳酸鈉。在一些實施例中，該碳酸鈉及水混合物含有每一重量當量之水0.19重量當量之碳酸鈉。在一些實施例中，該碳酸鈉及水混合物含有每一重量當量之水0.2重量當量之碳酸鈉。在一些實施例中，該碳酸鈉及水混合物含有每一重量當量之水0.21重量當量之碳酸鈉。在一些實施例中，該碳酸鈉及水混合物含有每一重量當量之水0.22重量當量之碳酸鈉。在一些實施例中，該碳酸鈉及水混合物含有每一重量當量之水0.23重量當量之碳酸鈉。在一些實施例中，該碳酸鈉及水混合物含有每一重量當量之水0.24重量當量之碳酸鈉。在一些實施例中，該碳酸鈉及水混合物含有每一重量當量之水0.25重量當量之碳酸鈉。
α- 酮戊二酸 與 鹼金屬鹽 之比率
在一些實施例中，α-酮戊二酸係每一重量當量之鹼金屬鹽自約0.5至約3重量當量。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係每一重量當量之鹼金屬鹽自0.5至0.9重量當量。
在一些實施例中，α-酮戊二酸係每一重量當量之碳酸氫鈉自0.5至0.9重量當量。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係每一重量當量之碳酸氫鈉自0.6至0.9重量當量。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係每一重量當量之碳酸氫鈉自0.7至0.9重量當量。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係每一重量當量之碳酸氫鈉自0.5至0.8重量當量。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係每一重量當量之碳酸氫鈉自0.6至0.8重量當量。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係每一重量當量之碳酸氫鈉自0.7至0.8重量當量。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係每一重量當量之碳酸氫鈉0.7重量當量。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係每一重量當量之碳酸氫鈉0.71重量當量。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係每一重量當量之碳酸氫鈉0.72重量當量。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係每一重量當量之碳酸氫鈉0.73重量當量。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係每一重量當量之碳酸氫鈉0.74重量當量。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係每一重量當量之碳酸氫鈉0.75重量當量。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係每一重量當量之碳酸氫鈉0.76重量當量。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係每一重量當量之碳酸氫鈉0.77重量當量。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係每一重量當量之碳酸氫鈉0.78重量當量。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係每一重量當量之碳酸氫鈉0.79重量當量。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係每一重量當量之碳酸氫鈉0.8重量當量。
在一些實施例中，α-酮戊二酸係每一莫耳當量之碳酸氫鈉自0.33至0.5莫耳當量。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係每一莫耳當量之碳酸氫鈉自0.33至0.45莫耳當量。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係每一莫耳當量之碳酸氫鈉自0.35至0.45莫耳當量。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係每一莫耳當量之碳酸氫鈉自0.36至0.45莫耳當量。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係每一莫耳當量之碳酸氫鈉自0.37至0.45莫耳當量。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係每一莫耳當量之碳酸氫鈉自0.38至0.45莫耳當量。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係每一莫耳當量之碳酸氫鈉自0.39至0.45莫耳當量。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係每一莫耳當量之碳酸氫鈉自0.4至0.45莫耳當量。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係每一莫耳當量之碳酸氫鈉自0.35至0.44莫耳當量。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係每一莫耳當量之碳酸氫鈉自0.36至0.44莫耳當量。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係每一莫耳當量之碳酸氫鈉自0.37至0.44莫耳當量。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係每一莫耳當量之碳酸氫鈉自0.38至0.44莫耳當量。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係每一莫耳當量之碳酸氫鈉自0.39至0.44莫耳當量。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係每一莫耳當量之碳酸氫鈉自0.4至0.44莫耳當量。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係每一莫耳當量之碳酸氫鈉自0.35至0.43莫耳當量。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係每一莫耳當量之碳酸氫鈉自0.36至0.43莫耳當量。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係每一莫耳當量之碳酸氫鈉自0.37至0.43莫耳當量。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係每一莫耳當量之碳酸氫鈉自0.38至0.43莫耳當量。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係每一莫耳當量之碳酸氫鈉自0.39至0.43莫耳當量。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係每一莫耳當量之碳酸氫鈉自0.4至0.43莫耳當量。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係每一莫耳當量之碳酸氫鈉0.35莫耳當量。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係每一莫耳當量之碳酸氫鈉0.36莫耳當量。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係每一莫耳當量之碳酸氫鈉0.37莫耳當量。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係每一莫耳當量之碳酸氫鈉0.38莫耳當量。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係每一莫耳當量之碳酸氫鈉0.39莫耳當量。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係每一莫耳當量之碳酸氫鈉0.4莫耳當量。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係每一莫耳當量之碳酸氫鈉0.41莫耳當量。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係每一莫耳當量之碳酸氫鈉0.42莫耳當量。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係每一莫耳當量之碳酸氫鈉0.43莫耳當量。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係每一莫耳當量之碳酸氫鈉0.44莫耳當量。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係每一莫耳當量之碳酸氫鈉0.45莫耳當量。
在一些實施例中，α-酮戊二酸係每一重量當量之鹼金屬鹽自1至2.8重量當量。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係每一重量當量之碳酸鈉自1至2.8重量當量。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係每一重量當量之碳酸鈉自0.9至1.4重量當量。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係每一重量當量之碳酸鈉自1至1.4重量當量。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係每一重量當量之碳酸鈉自1.1至1.4重量當量。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係每一重量當量之碳酸鈉自0.9至1.3重量當量。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係每一重量當量之碳酸鈉自1至1.3重量當量。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係每一重量當量之碳酸鈉自1.1至1.3重量當量。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係每一重量當量之碳酸鈉自0.9至1.2重量當量。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係每一重量當量之碳酸鈉自1至1.2重量當量。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係每一重量當量之碳酸鈉自1.1至1.2重量當量。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係每一重量當量之碳酸鈉1.05重量當量。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係每一重量當量之碳酸鈉1.06重量當量。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係每一重量當量之碳酸鈉1.07重量當量。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係每一重量當量之碳酸鈉1.08重量當量。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係每一重量當量之碳酸鈉1.09重量當量。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係每一重量當量之碳酸鈉1.1重量當量。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係每一重量當量之碳酸鈉1.11重量當量。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係每一重量當量之碳酸鈉1.12重量當量。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係每一重量當量之碳酸鈉1.13重量當量。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係每一重量當量之碳酸鈉1.14重量當量。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係每一重量當量之碳酸鈉1.15重量當量。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係每一重量當量之碳酸鈉1.16重量當量。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係每一重量當量之碳酸鈉1.17重量當量。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係每一重量當量之碳酸鈉1.18重量當量。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係每一重量當量之碳酸鈉1.19重量當量。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係每一重量當量之碳酸鈉1.20重量當量。
在一些實施例中，α-酮戊二酸係每一莫耳當量之碳酸鈉自0.5至1莫耳當量。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係每一莫耳當量之碳酸鈉自0.6至1莫耳當量。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係每一莫耳當量之碳酸鈉自0.7至1莫耳當量。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係每一莫耳當量之碳酸鈉自0.8至1莫耳當量。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係每一莫耳當量之碳酸鈉自0.5至0.9莫耳當量。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係每一莫耳當量之碳酸鈉自0.6至0.9莫耳當量。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係每一莫耳當量之碳酸鈉自0.7至0.9莫耳當量。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係每一莫耳當量之碳酸鈉自0.8至0.9莫耳當量。
在一些實施例中，α-酮戊二酸係每一莫耳當量之碳酸鈉0.75莫耳當量。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係每一莫耳當量之碳酸鈉0.76莫耳當量。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係每一莫耳當量之碳酸鈉0.77莫耳當量。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係每一莫耳當量之碳酸鈉0.78莫耳當量。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係每一莫耳當量之碳酸鈉0.79莫耳當量。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係每一莫耳當量之碳酸鈉0.8莫耳當量。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係每一莫耳當量之碳酸鈉0.81莫耳當量。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係每一莫耳當量之碳酸鈉0.82莫耳當量。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係每一莫耳當量之碳酸鈉0.83莫耳當量。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係每一莫耳當量之碳酸鈉0.84莫耳當量。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係每一莫耳當量之碳酸鈉0.85莫耳當量。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係每一莫耳當量之碳酸鈉0.86莫耳當量。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係每一莫耳當量之碳酸鈉0.87莫耳當量。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係每一莫耳當量之碳酸鈉0.88莫耳當量。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係每一莫耳當量之碳酸鈉0.89莫耳當量。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係每一莫耳當量之碳酸鈉0.9莫耳當量。
鹼金屬鹽 及 α- 酮戊二酸 之 接觸溫度
在一些實施例中，α-酮戊二酸係在約50℃或更小，約40℃或更小，約35℃或更小，約30℃或更小，或約25℃或更小下與鹼金屬鹽接觸。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係係在自約10℃至約50℃，自約10℃至約40℃，自約10℃至約35℃，自約10℃至約30℃，自約10℃至約25℃之範圍內之溫度下與鹼金屬鹽接觸。
在一些實施例中，α-酮戊二酸係在10℃至50℃下與碳酸氫鈉及水混合物接觸。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係在10℃至40℃下與碳酸氫鈉及水混合物接觸。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係在10℃至35℃下與碳酸氫鈉及水混合物接觸。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係在10℃至30℃下與碳酸氫鈉及水混合物接觸。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係在10℃至25℃下與碳酸氫鈉及水混合物接觸。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係在15℃至50℃下與碳酸氫鈉及水混合物接觸。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係在15℃至40℃下與碳酸氫鈉及水混合物接觸。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係在15℃至30℃下與碳酸氫鈉及水混合物接觸。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係在20℃至50℃下與碳酸氫鈉及水混合物接觸。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係在20℃至40℃下與碳酸氫鈉及水混合物接觸。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係在20℃至35℃下與碳酸氫鈉及水混合物接觸。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係在20℃至30℃下與碳酸氫鈉及水混合物接觸。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係在20℃至25℃下與碳酸氫鈉及水混合物接觸。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係在25℃至50℃下與碳酸氫鈉及水混合物接觸。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係在25℃至40℃下與碳酸氫鈉及水混合物接觸。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係在25℃至35℃下與碳酸氫鈉及水混合物接觸。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係在25℃至30℃下與碳酸氫鈉及水混合物接觸。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係在20℃下與碳酸氫鈉及水混合物接觸。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係在21℃下與碳酸氫鈉及水混合物接觸。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係在22℃下與碳酸氫鈉及水混合物接觸。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係在23℃下與碳酸氫鈉及水混合物接觸。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係在24℃下與碳酸氫鈉及水混合物接觸。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係在25℃下與碳酸氫鈉及水混合物接觸。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係在26℃下與碳酸氫鈉及水混合物接觸。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係在27℃下與碳酸氫鈉及水混合物接觸。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係在28℃下與碳酸氫鈉及水混合物接觸。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係在29℃下與碳酸氫鈉及水混合物接觸。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係在30℃下與碳酸氫鈉及水混合物接觸。
在一些實施例中，α-酮戊二酸係在10℃至50℃下與碳酸鈉及水混合物接觸。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係在10℃至40℃下與碳酸鈉及水混合物接觸。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係在10℃至35℃下與碳酸鈉及水混合物接觸。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係在10℃至30℃下與碳酸鈉及水混合物接觸。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係在10℃至25℃下與碳酸鈉及水混合物接觸。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係在15℃至50℃下與碳酸鈉及水混合物接觸。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係在15℃至40℃下與碳酸鈉及水混合物接觸。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係在15℃至30℃下與碳酸鈉及水混合物接觸。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係在20℃至50℃下與碳酸鈉及水混合物接觸。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係在20℃至40℃下與碳酸鈉及水混合物接觸。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係在20℃至35℃下與碳酸鈉及水混合物接觸。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係在20℃至30℃下與碳酸鈉及水混合物接觸。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係在20℃至25℃下與碳酸鈉及水混合物接觸。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係在25℃至50℃下與碳酸鈉及水混合物接觸。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係在25℃至40℃下與碳酸鈉及水混合物接觸。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係在25℃至35℃下與碳酸鈉及水混合物接觸。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係在25℃至30℃下與碳酸鈉及水混合物接觸。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係在20℃下與碳酸鈉及水混合物接觸。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係在21℃下與碳酸鈉及水混合物接觸。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係在22℃下與碳酸鈉及水混合物接觸。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係在23℃下與碳酸鈉及水混合物接觸。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係在24℃下與碳酸鈉及水混合物接觸。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係在25℃下與碳酸鈉及水混合物接觸。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係在26℃下與碳酸鈉及水混合物接觸。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係在27℃下與碳酸鈉及水混合物接觸。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係在28℃下與碳酸鈉及水混合物接觸。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係在29℃下與碳酸鈉及水混合物接觸。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係在30℃下與碳酸鈉及水混合物接觸。
α- 酮戊二酸 與 鹼金屬鹽 之 接觸時間
在一些實施例中，將α-酮戊二酸及鹼金屬鹽及水混合物攪拌至少30 min、至少約1小時、至少約2小時、至少約3小時或至少約4小時。
在一些實施例中，將α-酮戊二酸及碳酸氫鈉及水混合物攪拌30 min。在一些實施例中，將該α-酮戊二酸及碳酸氫鈉及水混合物攪拌1小時。在一些實施例中，將該α-酮戊二酸及碳酸氫鈉及水混合物攪拌2小時。在一些實施例中，將該α-酮戊二酸及碳酸氫鈉及水混合物攪拌3小時。在一些實施例中，將該α-酮戊二酸及碳酸氫鈉及水混合物攪拌4小時。在一些實施例中，將該α-酮戊二酸及碳酸氫鈉及水混合物攪拌6小時。在一些實施例中，將該α-酮戊二酸及碳酸氫鈉及水混合物攪拌8小時。在一些實施例中，將該α-酮戊二酸及碳酸氫鈉及水混合物攪拌10小時。在一些實施例中，將該α-酮戊二酸及碳酸氫鈉及水混合物攪拌12小時。
在一些實施例中，將α-酮戊二酸及碳酸鈉及水混合物攪拌30 min。在一些實施例中，將該α-酮戊二酸及碳酸鈉及水混合物攪拌1小時。在一些實施例中，將該α-酮戊二酸及碳酸鈉及水混合物攪拌2小時。在一些實施例中，將該α-酮戊二酸及碳酸鈉及水混合物攪拌3小時。在一些實施例中，將該α-酮戊二酸及碳酸鈉及水混合物攪拌4小時。在一些實施例中，將該α-酮戊二酸及碳酸鈉及水混合物攪拌6小時。在一些實施例中，將該α-酮戊二酸及碳酸鈉及水混合物攪拌8小時。在一些實施例中，將該α-酮戊二酸及碳酸鈉及水混合物攪拌10小時。在一些實施例中，將該α-酮戊二酸及碳酸鈉及水混合物攪拌12小時。
α- 酮戊二酸 及 鹼金屬鹽 之 攪拌溫度
在一些實施例中，α-酮戊二酸係在約50℃或更小，約40℃或更小，約35℃或更小，約30℃或更小，或約25℃或更小下與鹼金屬鹽一起攪拌。
在一些實施例中，在10℃至50℃下攪拌α-酮戊二酸及碳酸氫鈉及水混合物。在一些實施例中，在10℃至40℃下攪拌該α-酮戊二酸及碳酸氫鈉及水混合物。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係在10℃至35℃下與碳酸氫鈉及水混合物接觸。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係在10℃至30℃下與碳酸氫鈉及水混合物接觸。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係在10℃至25℃下與碳酸氫鈉及水混合物接觸。在一些實施例中，在15℃至50℃下攪拌該α-酮戊二酸及碳酸氫鈉及水混合物。在一些實施例中，在15℃至40℃下攪拌該α-酮戊二酸及碳酸氫鈉及水混合物。在一些實施例中，在15℃至30℃下攪拌該α-酮戊二酸及碳酸氫鈉及水混合物。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係在20℃至50℃下與碳酸氫鈉及水混合物接觸。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係在20℃至40℃下與碳酸氫鈉及水混合物接觸。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係在20℃至35℃下與碳酸氫鈉及水混合物接觸。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係在20℃至30℃下與碳酸氫鈉及水混合物接觸。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係在20℃至25℃下與碳酸氫鈉及水混合物接觸。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係在25℃至50℃下與碳酸氫鈉及水混合物接觸。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係在25℃至40℃下與碳酸氫鈉及水混合物接觸。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係在25℃至35℃下與碳酸氫鈉及水混合物接觸。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係在25℃至30℃下與碳酸氫鈉及水混合物接觸。在一些實施例中，在20℃下攪拌該α-酮戊二酸及碳酸氫鈉及水混合物。在一些實施例中，在21℃下攪拌該α-酮戊二酸及碳酸氫鈉及水混合物。在一些實施例中，在22℃下攪拌該α-酮戊二酸及碳酸氫鈉及水混合物。在一些實施例中，在23℃下攪拌該α-酮戊二酸及碳酸氫鈉及水混合物。在一些實施例中，在24℃下攪拌該α-酮戊二酸及碳酸氫鈉及水混合物。在一些實施例中，在25℃下攪拌該α-酮戊二酸及碳酸氫鈉及水混合物。在一些實施例中，在26℃下攪拌該α-酮戊二酸及碳酸氫鈉及水混合物。在一些實施例中，在27℃下攪拌該α-酮戊二酸及碳酸氫鈉及水混合物。在一些實施例中，在28℃下攪拌該α-酮戊二酸及碳酸氫鈉及水混合物。在一些實施例中，在29℃下攪拌該α-酮戊二酸及碳酸氫鈉及水混合物。在一些實施例中，在30℃下攪拌該α-酮戊二酸及碳酸氫鈉及水混合物。
在一些實施例中，在10℃至50℃下攪拌α-酮戊二酸及碳酸鈉及水混合物。在一些實施例中，在10℃至40℃下攪拌該α-酮戊二酸及碳酸鈉及水混合物。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係在10℃至35℃下與碳酸鈉及水混合物接觸。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係在10℃至30℃下與碳酸鈉及水混合物接觸。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係在10℃至25℃下與碳酸鈉及水混合物接觸。在一些實施例中，在15℃至50℃下攪拌該α-酮戊二酸及碳酸鈉及水混合物。在一些實施例中，在15℃至40℃下攪拌該α-酮戊二酸及碳酸鈉及水混合物。在一些實施例中，在15℃至30℃下攪拌該α-酮戊二酸及碳酸鈉及水混合物。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係在20℃至50℃下與碳酸鈉及水混合物接觸。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係在20℃至40℃下與碳酸鈉及水混合物接觸。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係在20℃至35℃下與碳酸鈉及水混合物接觸。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係在20℃至30℃下與碳酸鈉及水混合物接觸。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係在20℃至25℃下與碳酸鈉及水混合物接觸。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係在25℃至50℃下與碳酸鈉及水混合物接觸。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係在25℃至40℃下與碳酸鈉及水混合物接觸。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係在25℃至35℃下與碳酸鈉及水混合物接觸。在一些實施例中，該α-酮戊二酸係在25℃至30℃下與碳酸鈉及水混合物接觸。在一些實施例中，在20℃下攪拌該α-酮戊二酸及碳酸鈉及水混合物。在一些實施例中，在21℃下攪拌該α-酮戊二酸及碳酸鈉及水混合物。在一些實施例中，在22℃下攪拌該α-酮戊二酸及碳酸鈉及水混合物。在一些實施例中，在23℃下攪拌該α-酮戊二酸及碳酸鈉及水混合物。在一些實施例中，在24℃下攪拌該α-酮戊二酸及碳酸鈉及水混合物。在一些實施例中，在25℃下攪拌該α-酮戊二酸及碳酸鈉及水混合物。在一些實施例中，在26℃下攪拌該α-酮戊二酸及碳酸鈉及水混合物。在一些實施例中，在27℃下攪拌該α-酮戊二酸及碳酸鈉及水混合物。在一些實施例中，在28℃下攪拌該α-酮戊二酸及碳酸鈉及水混合物。在一些實施例中，在29℃下攪拌該α-酮戊二酸及碳酸鈉及水混合物。在一些實施例中，在30℃下攪拌該α-酮戊二酸及碳酸鈉及水混合物。
pH
在一些實施例中，攪拌α-酮戊二酸及鹼金屬鹽及水混合物直至反應pH係至少約6、至少約6.5、至少約7、至少約7.5、至少約8、至少約8.5、至少約9，或在自約6.5至約9之範圍內。
在一些實施例中，攪拌α-酮戊二酸及碳酸氫鈉及水混合物直至反應pH係自6至10。在一些實施例中，pH係自7至9。在一些實施例中，pH係自7至8。在一些實施例中，pH係7.4 ± 0.4。在一些實施例中，pH係7.1。在一些實施例中，pH係7.2。在一些實施例中，pH係7.3。在一些實施例中，pH係7.4。在一些實施例中，pH係7.5。在一些實施例中，pH係7.6。在一些實施例中，pH係7.7。在一些實施例中，pH係7.8。在一些實施例中，pH係7.9。在一些實施例中，pH係8。
在一些實施例中，攪拌α-酮戊二酸及碳酸鈉及水混合物直至反應pH係自6至10。在一些實施例中，pH係自7至9。在一些實施例中，pH係自7至8。在一些實施例中，pH係7.4 ± 0.4。在一些實施例中，pH係7.1。在一些實施例中，pH係7.2。在一些實施例中，pH係7.3。在一些實施例中，pH係7.4。在一些實施例中，pH係7.5。在一些實施例中，pH係7.6。在一些實施例中，pH係7.7。在一些實施例中，pH係7.8。在一些實施例中，pH係7.9。在一些實施例中，pH係8。
鈣鹽
在一些實施例中，鈣鹽係選自市售鈣鹽，包括(但不限於)甲酸鈣、乙酸鈣、氯化鈣及類似物，及其混合物。在一些實施例中，該鈣鹽係選自由以下組成之群：乙酸鈣及氯化鈣。在一些實施例中，該鈣鹽係乙酸鈣。在一些實施例中，該鈣鹽係氯化鈣。
鈣 鹽 與水之比率
在一些實施例中，鈣鹽及水係作為混合物添加。在一些實施例中，該鈣鹽及水混合物含有每一重量當量之水自0.1至1重量當量之該鈣鹽。在一些實施例中，該鈣鹽及水混合物含有每一重量當量之水自0.1至0.8重量當量之該鈣鹽。在一些實施例中，該鈣鹽及水混合物含有每一重量當量之水自0.1至0.6重量當量之該鈣鹽。在一些實施例中，該鈣鹽及水混合物含有每一重量當量之水自0.1至0.5重量當量之該鈣鹽。在一些實施例中，該鈣鹽及水混合物含有每一重量當量之水自0.3至1重量當量之該鈣鹽。在一些實施例中，該鈣鹽及水混合物含有每一重量當量之水自0.3至0.8重量當量之該鈣鹽。在一些實施例中，該鈣鹽及水混合物含有每一重量當量之水自0.3至0.6重量當量之該鈣鹽。在一些實施例中，該鈣鹽及水混合物含有每一重量當量之水自0.3至0.5重量當量之該鈣鹽。在一些實施例中，該鈣鹽及水混合物含有每一重量當量之水0.3重量當量之該鈣鹽。在一些實施例中，該鈣鹽及水混合物含有每一重量當量之水0.32重量當量之該鈣鹽。在一些實施例中，該鈣鹽及水混合物含有每一重量當量之水0.34重量當量之該鈣鹽。在一些實施例中，該鈣鹽及水混合物含有每一重量當量之水0.36重量當量之該鈣鹽。在一些實施例中，該鈣鹽及水混合物含有每一重量當量之水0.38重量當量之該鈣鹽。在一些實施例中，該鈣鹽及水混合物含有每一重量當量之水0.4重量當量之該鈣鹽。在一些實施例中，該鈣鹽及水混合物含有每一重量當量之水0.42重量當量之該鈣鹽。在一些實施例中，該鈣鹽及水混合物含有每一重量當量之水0.44重量當量之該鈣鹽。在一些實施例中，該鈣鹽及水混合物含有每一重量當量之水0.46重量當量之該鈣鹽。在一些實施例中，該鈣鹽及水混合物含有每一重量當量之水0.48重量當量之該鈣鹽。在一些實施例中，該鈣鹽及水混合物含有每一重量當量之水0.5重量當量之該鈣鹽。
鈣 鹽 與 α- 酮戊二酸 之比率
在一些實施例中，鈣鹽係每一重量當量之α-酮戊二酸自0.5至2重量當量。在一些實施例中，該鈣鹽係每一重量當量之α-酮戊二酸自0.6至1.7重量當量。在一些實施例中，該鈣鹽係每一重量當量之α-酮戊二酸自0.7至1.4重量當量。在一些實施例中，該鈣鹽係每一重量當量之α-酮戊二酸自0.8至1.2重量當量。在一些實施例中，該鈣鹽係每一重量當量之α-酮戊二酸自0.9至1.1重量當量。在一些實施例中，該鈣鹽係每一重量當量之α-酮戊二酸0.8重量當量。在一些實施例中，該鈣鹽係每一重量當量之α-酮戊二酸0.85重量當量。在一些實施例中，該鈣鹽係每一重量當量之α-酮戊二酸0.86重量當量。在一些實施例中，該鈣鹽係每一重量當量之α-酮戊二酸0.87重量當量。在一些實施例中，該鈣鹽係每一重量當量之α-酮戊二酸0.88重量當量。在一些實施例中，該鈣鹽係每一重量當量之α-酮戊二酸0.89重量當量。在一些實施例中，該鈣鹽係每一重量當量之α-酮戊二酸0.9重量當量。在一些實施例中，該鈣鹽係每一重量當量之α-酮戊二酸0.91重量當量。在一些實施例中，該鈣鹽係每一重量當量之α-酮戊二酸0.92重量當量。在一些實施例中，該鈣鹽係每一重量當量之α-酮戊二酸0.93重量當量。在一些實施例中，該鈣鹽係每一重量當量之α-酮戊二酸0.94重量當量。在一些實施例中，該鈣鹽係每一重量當量之α-酮戊二酸0.95重量當量。在一些實施例中，該鈣鹽係每一重量當量之α-酮戊二酸0.96重量當量。在一些實施例中，該鈣鹽係每一重量當量之α-酮戊二酸0.97重量當量。在一些實施例中，該鈣鹽係每一重量當量之α-酮戊二酸0.98重量當量。在一些實施例中，該鈣鹽係每一重量當量之α-酮戊二酸0.99重量當量。在一些實施例中，該鈣鹽係每一重量當量之α-酮戊二酸1重量當量。在一些實施例中，該鈣鹽係每一重量當量之α-酮戊二酸1.01重量當量。在一些實施例中，該鈣鹽係每一重量當量之α-酮戊二酸1.02重量當量。在一些實施例中，該鈣鹽係每一重量當量之α-酮戊二酸1.03重量當量。在一些實施例中，該鈣鹽係每一重量當量之α-酮戊二酸1.04重量當量。在一些實施例中，該鈣鹽係每一重量當量之α-酮戊二酸1.05重量當量。在一些實施例中，該鈣鹽係每一重量當量之α-酮戊二酸1.06重量當量。在一些實施例中，該鈣鹽係每一重量當量之α-酮戊二酸1.07重量當量。在一些實施例中，該鈣鹽係每一重量當量之α-酮戊二酸1.08重量當量。在一些實施例中，該鈣鹽係每一重量當量之α-酮戊二酸1.09重量當量。在一些實施例中，該鈣鹽係每一重量當量之α-酮戊二酸1.1重量當量。在一些實施例中，該鈣鹽係每一重量當量之α-酮戊二酸1.2重量當量。
在一些實施例中，鈣鹽係每一莫耳當量之α-酮戊二酸自1至3莫耳當量。在一些實施例中，該鈣鹽係每一莫耳當量之α-酮戊二酸自1至2莫耳當量。在一些實施例中，該鈣鹽係每一莫耳當量之α-酮戊二酸自1至1.75莫耳當量。在一些實施例中，該鈣鹽係每一莫耳當量之α-酮戊二酸自1至1.5莫耳當量。在一些實施例中，該鈣鹽係每一莫耳當量之α-酮戊二酸自1.1至1.75莫耳當量。在一些實施例中，該鈣鹽係每一莫耳當量之α-酮戊二酸自1.1至1.5莫耳當量。在一些實施例中，該鈣鹽係每一莫耳當量之α-酮戊二酸自1.1至1.3莫耳當量。在一些實施例中，該鈣鹽係每一莫耳當量之α-酮戊二酸自1.2至1.75莫耳當量。在一些實施例中，該鈣鹽係每一莫耳當量之α-酮戊二酸自1.2至1.5莫耳當量。在一些實施例中，該鈣鹽係每一莫耳當量之α-酮戊二酸自1.2至1.3莫耳當量。在一些實施例中，該鈣鹽係每一莫耳當量之α-酮戊二酸1莫耳當量。在一些實施例中，該鈣鹽係每一莫耳當量之α-酮戊二酸1.1莫耳當量。在一些實施例中，該鈣鹽係每一莫耳當量之α-酮戊二酸1.15莫耳當量。在一些實施例中，該鈣鹽係每一莫耳當量之α-酮戊二酸1.16莫耳當量。在一些實施例中，該鈣鹽係每一莫耳當量之α-酮戊二酸1.17莫耳當量。在一些實施例中，該鈣鹽係每一莫耳當量之α-酮戊二酸1.18莫耳當量。在一些實施例中，該鈣鹽係每一莫耳當量之α-酮戊二酸1.19莫耳當量。在一些實施例中，該鈣鹽係每一莫耳當量之α-酮戊二酸1.2莫耳當量。在一些實施例中，該鈣鹽係每一莫耳當量之α-酮戊二酸1.21莫耳當量。在一些實施例中，該鈣鹽係每一莫耳當量之α-酮戊二酸1.22莫耳當量。在一些實施例中，該鈣鹽係每一莫耳當量之α-酮戊二酸1.23莫耳當量。在一些實施例中，該鈣鹽係每一莫耳當量之α-酮戊二酸1.24莫耳當量。在一些實施例中，該鈣鹽係每一莫耳當量之α-酮戊二酸1.25莫耳當量。在一些實施例中，該鈣鹽係每一莫耳當量之α-酮戊二酸1.26莫耳當量。在一些實施例中，該鈣鹽係每一莫耳當量之α-酮戊二酸1.27莫耳當量。在一些實施例中，該鈣鹽係每一莫耳當量之α-酮戊二酸1.28莫耳當量。在一些實施例中，該鈣鹽係每一莫耳當量之α-酮戊二酸1.29莫耳當量。在一些實施例中，該鈣鹽係每一莫耳當量之α-酮戊二酸1.3莫耳當量。在一些實施例中，該鈣鹽係每一莫耳當量之α-酮戊二酸1.31莫耳當量。在一些實施例中，該鈣鹽係每一莫耳當量之α-酮戊二酸1.32莫耳當量。在一些實施例中，該鈣鹽係每一莫耳當量之α-酮戊二酸1.33莫耳當量。在一些實施例中，該鈣鹽係每一莫耳當量之α-酮戊二酸1.34莫耳當量。在一些實施例中，該鈣鹽係每一莫耳當量之α-酮戊二酸1.35莫耳當量。在一些實施例中，該鈣鹽係每一莫耳當量之α-酮戊二酸1.36莫耳當量。在一些實施例中，該鈣鹽係每一莫耳當量之α-酮戊二酸1.37莫耳當量。在一些實施例中，該鈣鹽係每一莫耳當量之α-酮戊二酸1.38莫耳當量。在一些實施例中，該鈣鹽係每一莫耳當量之α-酮戊二酸1.39莫耳當量。在一些實施例中，該鈣鹽係每一莫耳當量之α-酮戊二酸1.4莫耳當量。在一些實施例中，該鈣鹽係每一莫耳當量之α-酮戊二酸1.41莫耳當量。在一些實施例中，該鈣鹽係每一莫耳當量之α-酮戊二酸1.42莫耳當量。在一些實施例中，該鈣鹽係每一莫耳當量之α-酮戊二酸1.43莫耳當量。在一些實施例中，該鈣鹽係每一莫耳當量之α-酮戊二酸1.44莫耳當量。在一些實施例中，該鈣鹽係每一莫耳當量之α-酮戊二酸1.45莫耳當量。在一些實施例中，該鈣鹽係每一莫耳當量之α-酮戊二酸1.5莫耳當量。在一些實施例中，該鈣鹽係每一莫耳當量之α-酮戊二酸1.6莫耳當量。在一些實施例中，該鈣鹽係每一莫耳當量之α-酮戊二酸1.7莫耳當量。在一些實施例中，該鈣鹽係每一莫耳當量之α-酮戊二酸1.8莫耳當量。在一些實施例中，該鈣鹽係每一莫耳當量之α-酮戊二酸1.9莫耳當量。在一些實施例中，該鈣鹽係每一莫耳當量之α-酮戊二酸2莫耳當量。
AKG 之 雙鹽 與 鈣 鹽 之 接觸溫度
在一些實施例中，α-酮戊二酸係在約40℃或以上，約90℃或以下，或在自約40℃至約90℃，或約65℃至約75℃之範圍內與鈣鹽接觸。
在一些實施例中，在40℃至90℃攪拌α-酮戊二酸二鈉及鈣鹽及水混合物。在一些實施例中，在50℃至80℃攪拌α-酮戊二酸二鈉及該鈣鹽及水混合物。在一些實施例中，在60℃至75℃攪拌α-酮戊二酸二鈉及該鈣鹽及水混合物。在一些實施例中，在65℃至70℃攪拌α-酮戊二酸二鈉及該鈣鹽及水混合物。在一些實施例中，在60℃攪拌α-酮戊二酸二鈉及該鈣鹽及水混合物。在一些實施例中，在61℃攪拌α-酮戊二酸二鈉及該鈣鹽及水混合物。在一些實施例中，在62℃攪拌α-酮戊二酸二鈉及該鈣鹽及水混合物。在一些實施例中，在63℃攪拌α-酮戊二酸二鈉及該鈣鹽及水混合物。在一些實施例中，在64℃攪拌α-酮戊二酸二鈉及該鈣鹽及水混合物。在一些實施例中，在65℃攪拌α-酮戊二酸二鈉及該鈣鹽及水混合物。在一些實施例中，在66℃攪拌α-酮戊二酸二鈉及該鈣鹽及水混合物。在一些實施例中，在67℃攪拌α-酮戊二酸二鈉及該鈣鹽及水混合物。在一些實施例中，在68℃攪拌α-酮戊二酸二鈉及該鈣鹽及水混合物。在一些實施例中，在69℃攪拌α-酮戊二酸二鈉及該鈣鹽及水混合物。在一些實施例中，在70℃攪拌α-酮戊二酸二鈉及該鈣鹽及水混合物。在一些實施例中，在71℃攪拌α-酮戊二酸二鈉及該鈣鹽及水混合物。在一些實施例中，在72℃攪拌α-酮戊二酸二鈉及該鈣鹽及水混合物。在一些實施例中，在73℃攪拌α-酮戊二酸二鈉及該鈣鹽及水混合物。在一些實施例中，在74℃攪拌α-酮戊二酸二鈉及該鈣鹽及水混合物。在一些實施例中，在75℃攪拌α-酮戊二酸二鈉及該鈣鹽及水混合物。在一些實施例中，在76℃攪拌α-酮戊二酸二鈉及該鈣鹽及水混合物。在一些實施例中，在78℃攪拌α-酮戊二酸二鈉及該鈣鹽及水混合物。在一些實施例中，在80℃攪拌α-酮戊二酸二鈉及該鈣鹽及水混合物。
二鈉 AKG 與 Ca 鹽之 接觸時間
在一些實施例中，將α-酮戊二酸之雙鹼金屬鹽及鈣鹽及水混合物攪拌至少30 min、至少約1小時、至少約2小時、至少約3小時或至少約4小時。
在一些實施例中，將α-酮戊二酸二鈉及鈣鹽及水混合物攪拌30 min至24小時。在一些實施例中，將α-酮戊二酸二鈉及該鈣鹽及水混合物攪拌1小時至12小時。在一些實施例中，將α-酮戊二酸二鈉及該鈣鹽及水混合物攪拌4小時至9小時。在一些實施例中，將α-酮戊二酸二鈉及該鈣鹽及水混合物攪拌5小時至6小時。在一些實施例中，將α-酮戊二酸二鈉及該鈣鹽及水混合物攪拌4小時。在一些實施例中，將α-酮戊二酸二鈉及該鈣鹽及水混合物攪拌5小時。在一些實施例中，將α-酮戊二酸二鈉及該鈣鹽及水混合物攪拌6小時。在一些實施例中，將α-酮戊二酸二鈉及該鈣鹽及水混合物攪拌8小時。在一些實施例中，將α-酮戊二酸二鈉及該鈣鹽及水混合物攪拌10小時。在一些實施例中，將α-酮戊二酸二鈉及該鈣鹽及水混合物攪拌12小時。
過濾、清洗及乾燥之 額外步驟
在一些實施例中，方法進一步包括分離α-酮戊二酸鈣。在一些實施例中，該經分離之α-酮戊二酸鈣係用水清洗。在一些實施例中，使該經分離之α-酮戊二酸鈣曝露於真空源。在一些實施例中，使該經分離之α-酮戊二酸鈣曝露於熱源。在一些實施例中，該熱源包含熱空氣流、烘箱或IR燈。
乾燥溫度
在一些實施例中，將經分離之α-酮戊二酸鈣加熱至至少30℃至至少150℃之溫度。在一些實施例中，將該經分離之α-酮戊二酸鈣加熱至至少50℃至至少150℃之溫度。在一些實施例中，將該經分離之α-酮戊二酸鈣加熱至至少60℃至至少100℃之溫度。在一些實施例中，將該經分離之α-酮戊二酸鈣加熱至至少70℃至至少90℃之溫度。在一些實施例中，將該經分離之α-酮戊二酸鈣加熱至至少80℃至至少85℃之溫度。在一些實施例中，將該經分離之α-酮戊二酸鈣加熱至至少50℃至至少60℃之溫度。在一些實施例中，將該經分離之α-酮戊二酸鈣加熱至至少50℃之溫度。在一些實施例中，將該經分離之α-酮戊二酸鈣加熱至至少60℃之溫度。在一些實施例中，將該經分離之α-酮戊二酸鈣加熱至至少70℃之溫度。在一些實施例中，將該經分離之α-酮戊二酸鈣加熱至至少80℃之溫度。在一些實施例中，將該經分離之α-酮戊二酸鈣加熱至至少90℃之溫度。在一些實施例中，將該經分離之α-酮戊二酸鈣加熱至至少100℃之溫度。
乾燥時間 在一些實施例中，使經分離之α-酮戊二酸鈣曝露於熱源1至18小時。在一些實施例中，使該經分離之α-酮戊二酸鈣曝露於熱源2至15小時。在一些實施例中，使該經分離之α-酮戊二酸鈣曝露於熱源3至15小時。在一些實施例中，使該經分離之α-酮戊二酸鈣曝露於熱源4至12小時。在一些實施例中，使該經分離之α-酮戊二酸鈣曝露於熱源5至10小時。在一些實施例中，使該經分離之α-酮戊二酸鈣曝露於熱源6至8小時。在一些實施例中，使該經分離之α-酮戊二酸鈣曝露於熱源2小時。在一些實施例中，使該經分離之α-酮戊二酸鈣曝露於熱源4小時。在一些實施例中，使該經分離之α-酮戊二酸鈣曝露於熱源6小時。在一些實施例中，使該經分離之α-酮戊二酸鈣曝露於熱源8小時。在一些實施例中，使該經分離之α-酮戊二酸鈣曝露於熱源10小時。在一些實施例中，使該經分離之α-酮戊二酸鈣曝露於熱源12小時。
在另一態樣中，本文描述製備α-酮戊二酸鈣之方法，該方法包括以下步驟： a)     使α-酮戊二酸與碳酸氫鈉及水混合物接觸，藉此形成α-酮戊二酸二鈉；及 b)     使鈣鹽及水混合物與α-酮戊二酸二鈉接觸，藉此形成α-酮戊二酸鈣； 其中該碳酸氫鈉及水混合物含有每一重量當量之水0.27重量當量之碳酸氫鈉； 其中該α-酮戊二酸係每一重量當量之碳酸氫鈉0.74重量當量； 其中該α-酮戊二酸係在約10℃至約35℃下，或在約10℃至約25℃下與該碳酸氫鈉水溶液接觸； 其中在約10℃至約35℃下，或在約10℃至約25℃下將該α-酮戊二酸及該碳酸氫鈉水溶液攪拌約2小時； 其中該鈣鹽係氯化鈣； 其中該鈣鹽及水混合物含有每一重量當量之水0.2至約0.5重量當量之該鈣鹽； 其中該鈣鹽係每一重量當量之α-酮戊二酸0.95重量當量； 其中在65℃至70℃下攪拌α-酮戊二酸二鈉及該鈣鹽及水混合物；及 其中將α-酮戊二酸二鈉及該鈣鹽及水混合物攪拌4小時。
在另一態樣中，本文描述製備α-酮戊二酸鈣之方法，該方法包括以下步驟： a)     使α-酮戊二酸與碳酸鈉及水混合物接觸，藉此形成α-酮戊二酸二鈉；及 b)     使鈣鹽及水混合物與α-酮戊二酸二鈉接觸，藉此形成α-酮戊二酸鈣； 其中該碳酸鈉及水混合物含有每一重量當量之水0.18重量當量之碳酸鈉； 其中該α-酮戊二酸係每一重量當量之碳酸鈉1.14重量當量； 其中該α-酮戊二酸係在約10℃至約35℃下，或在約10℃至約25℃下與碳酸鈉及水之該溶液接觸； 其中在約10℃至約35℃下，或在約10℃至約25℃下將該α-酮戊二酸及碳酸鈉及水之該溶液攪拌2小時； 其中該鈣鹽係氯化鈣； 其中該鈣鹽及水混合物含有每一重量當量之水自0.2至約0.5重量當量之該鈣鹽； 其中該鈣鹽係每一重量當量之α-酮戊二酸0.95重量當量； 其中在65℃至70℃下攪拌α-酮戊二酸二鈉及該鈣鹽及水混合物；及 其中將α-酮戊二酸二鈉及該鈣鹽及水混合物攪拌4小時。
在一些實施例中，本文描述之方法減少在使用氫氧化鈉製備Ca-AKG之方法期間形成之雜質之形成。在一些實施例中，該雜質係草酸鈣及琥珀酸鈣。在一些實施例中，該雜質係草酸鈣。在一些實施例中，該雜質係琥珀酸鈣。在一些實施例中，該雜質係未經識別之雜質。在一些實施例中，該雜質係未知雜質。
在另一態樣中，本文描述製備α-酮戊二酸二鋰之方法，該方法包括：使α-酮戊二酸及甲醇混合物與氫氧化鋰接觸，藉此形成α-酮戊二酸二鋰。
在一些實施例中，α-酮戊二酸及甲醇混合物含有每一重量當量之甲醇自0.25至0.35重量當量之α-酮戊二酸。在一些實施例中，α-酮戊二酸及甲醇混合物含有每一重量當量之甲醇0.32重量當量之α-酮戊二酸。在一些實施例中，α-酮戊二酸係每一重量當量之氫氧化鋰自1.6至1.7重量當量。在一些實施例中，α-酮戊二酸係每一重量當量之氫氧化鋰1.66重量當量。在一些實施例中，將α-酮戊二酸及甲醇混合物及氫氧化鋰攪拌2至3小時。在一些實施例中，在50℃至55℃下攪拌α-酮戊二酸及甲醇混合物及氫氧化鋰。
在另一態樣中，本文描述製備α-酮戊二酸二鉀之方法，該方法包括：使α-酮戊二酸及甲醇混合物與氫氧化鉀接觸，藉此形成α-酮戊二酸二鉀。
在一些實施例中，α-酮戊二酸及甲醇混合物含有每一重量當量之甲醇自0.25至0.35重量當量之α-酮戊二酸。在一些實施例中，α-酮戊二酸及甲醇混合物含有每一重量當量之甲醇0.32重量當量之α-酮戊二酸。在一些實施例中，α-酮戊二酸係每一重量當量之氫氧化鉀自1.3至1.4重量當量。在一些實施例中，α-酮戊二酸係每一重量當量之氫氧化鉀1.33重量當量。在一些實施例中，將α-酮戊二酸及甲醇混合物及氫氧化鉀攪拌2至3小時。在一些實施例中，在25℃至35℃下攪拌α-酮戊二酸及甲醇混合物及氫氧化鉀。
在另一態樣中，本文描述製備α-酮戊二酸鋅之方法，該方法包括以下步驟： a)     使α-酮戊二酸及水混合物與鹼接觸，藉此形成α-酮戊二酸二鈉；及 b)     使α-酮戊二酸二鈉與鋅鹽及水混合物接觸，藉此形成α-酮戊二酸鋅。
在一些實施例中，該鹼係氫氧化鈉。在一些實施例中，該鹼係碳酸氫鈉。在一些實施例中，該鹼係碳酸鈉。
在一些實施例中，α-酮戊二酸及水混合物含有每一重量當量之水自0.45至0.55重量當量之α-酮戊二酸。在一些實施例中，α-酮戊二酸及水混合物含有每一重量當量之水0.5重量當量之α-酮戊二酸。在一些實施例中，α-酮戊二酸係每一重量當量之氫氧化鈉自1.6至1.7重量當量。在一些實施例中，α-酮戊二酸係每一重量當量之氫氧化鈉1.67重量當量。在一些實施例中，α-酮戊二酸係在25℃至35℃下與氫氧化鈉接觸。在一些實施例中，將α-酮戊二酸及氫氧化鈉攪拌2至3小時。在一些實施例中，在25℃至35℃下攪拌α-酮戊二酸及氫氧化鈉。在一些實施例中，該鋅鹽係氯化鋅。在一些實施例中，該鋅鹽及水混合物含有每一重量當量之水自0.25至0.35重量當量之該鋅鹽。在一些實施例中，該鋅鹽及水混合物含有每一重量當量之水0.3重量當量之該鋅鹽。在一些實施例中，該鋅鹽係每一重量當量之α-酮戊二酸1.2重量當量。在一些實施例中，在80℃至85℃下攪拌α-酮戊二酸二鈉及該鋅鹽及水混合物。在一些實施例中，將α-酮戊二酸二鈉及該鋅鹽及水混合物攪拌4至5小時。
藉由引用併入
本說明書中提及之所有公開案、專利案及專利申請案係以引用之方式併入本文中，該引用之程度就如同將各個別公開案、專利案或專利申請案以引用之方式明確且個別地併入文本中。
實例
下列實例係僅出於說明目的提供，且意欲僅例示本發明之揭示內容，且無意限制本文提供之申請專利範圍之範圍。
先前已報導α-酮戊二酸至鈣鹽之轉化。然而，在該方法中，如方案1中顯示，使用氫氧化鈉首先將α-酮戊二酸轉化為α-酮戊二酸二鈉鹽。
Figure 02_image005
方案1
本文已發現在彼等條件下製備Ca-AKG導致雜質之形成。方法中之材料可經純化，但僅純化至約90.3至97.4% (參見實例1至7)。此外，轉化產率僅介於55至83重量/重量%之範圍內。
已發現用2% HCl之溶液處理Ca-AKG或其水合物可進一步減少雜質並將純度提高至99.22%。然而，亦可見產率同時下降。
本文已發現雜質係在α-酮戊二酸轉化為α-酮戊二酸二鈉鹽之期間形成。例如，實例7之方法中之HPLC樣本顯示Ca-AKG係大約85%純度。
本文意外發現用鹼金屬鹽處理α-酮戊二酸不僅提供α-酮戊二酸之雙鹽，但更重要地極大減少在經分離之Ca-AKG中發現之雜質之形成。參見實例8及方案2。當使用鹼金屬鹽(諸如碳酸氫鈉)時，方法中之HPLC樣本具有大於99%之純度，指示及顯示可忽略之雜質形成。一經分離及乾燥，Ca-AKG (實例11)即具有99.3%之純度及單一最大未知雜質(SUI)係經量測為僅0.46%。
Figure 02_image007
方案2
重要地，發現方法係完全可擴縮的，並在50 kg批次上經說明性重複(實例9)。實例8及實例9之分析結果係類似，指示縮放反應不導致雜質之增加。
另外，意外發現相較於500 g批次，用50 kg批次獲得之產率係實際上增加(自81.2至94.2%)。本文描述之方法及製程導致經改善之分離而無需額外純化，導致工廠單位運營之減少，因此避免產品損失(產率下降)及額外成本。
針對替代鹼金屬鹽(諸如碳酸鈉)可見類似結果。發現用碳酸鈉處理α-酮戊二酸亦極大減少在經分離之Ca-AKG中發現之雜質之形成(參見實例10)。參見方案3。
Figure 02_image009
方案3
實例1：使用NaOH (250 g規模)合成Ca-AKG。將氫氧化鈉(150 g，3.76 mol)溶解於1000 mL水中。在25至35℃下添加α-酮戊二酸(250.0 g，1.71 mol)。在25至35℃下將溶液攪拌2至3小時。在25至35℃下將溶解於1000 mL水中之氯化鈣(569 g，5.13 mol，3.0當量)添加至反應堆。在65至70℃下將該反應堆攪拌4至5小時。收集所得沈澱並用500 mL水清洗。在80至90℃下將固體乾燥6小時以產生265 g (77%產率)。
實例2：使用NaOH (50 g規模)合成Ca-AKG。將氫氧化鈉(30 g，0.75 mol，2.2當量)溶解於200 mL水中。在25至35℃下添加α-酮戊二酸(50.0 g，0.342 mol)。在25至35℃下將溶液攪拌2至3小時。在60至70℃下將溶解於200 mL水中之氯化鈣(113 g，1.026 mol，3.0當量)添加至反應堆。在60至70℃下將該反應堆攪拌4至5小時。收集所得沈澱並用100 mL水清洗。在70至80℃下將固體乾燥6至8小時以產生53.8 g (78%產率)。
實例3：使用NaOH (50 g規模)及反向添加CaCl2 (1當量)合成Ca-AKG。將氫氧化鈉(30 g，0.75 mol，2.2當量)溶解於200 mL水中。在25至35℃下添加α-酮戊二酸(50.0 g，0.342 mol)。在25至35℃下將溶液攪拌2至3小時。在25至35℃下將反應堆添加至溶解於200 mL水中之氯化鈣(38 g，0.342 mol，1.0當量)之溶液。在65至70℃下將該反應堆攪拌4至5小時。收集所得沈澱並用100 mL水清洗。在70至80℃下將固體乾燥6至8小時以產生37.9 g (55%產率)。
實例4：使用NaOH (50 g規模)及反向添加CaCl2 (2當量)合成Ca-AKG。將氫氧化鈉(30 g，0.75 mol，2.2當量)溶解於200 mL水中。在25至35℃下添加α-酮戊二酸(50.0 g，0.342 mol)。在25至35℃下將溶液攪拌2至3小時。在25至35℃下將反應堆添加至溶解於200 mL水中之氯化鈣(76 g，0.684 mmol，2.0當量)之溶液。在65至70℃下將該反應堆攪拌4至5小時。收集所得沈澱並用100 mL水清洗。在70至80℃下將固體乾燥6至8小時以產生55.89 g (81%產率)。
實例5：使用NaOH (100 g規模)及反向添加CaCl2 (1.3當量)合成Ca-AKG。將氫氧化鈉(60 g，1.5 mol，2.2當量)溶解於200 mL水中。在25至35℃下添加α-酮戊二酸(100.0 g，0.684 mol)。在25至35℃下將溶液攪拌2至3小時。在25至35℃下將反應堆添加至溶解於200 mL水中之氯化鈣(100 g，0.903 mol，1.32當量)之溶液。在65至70℃下將該反應堆攪拌4至5小時。收集所得沈澱並用100 mL水清洗。在70至80℃下將固體乾燥6至8小時以產生103.5 g (75%產率)。
實例6：使用NaOH (500 g規模)及反向添加CaCl2 (1.3當量)合成Ca-AKG。將氫氧化鈉(300 g，7.53 mol)溶解於1000 mL水中。在15至20℃下添加α-酮戊二酸(500.0 g，3.4 mmol)。在15至20℃下將溶液攪拌2至3小時。在室溫下將反應堆添加至溶解於1000 mL水中之氯化鈣(500 g，4.5 mol，1.32當量)之溶液。在80至85℃下將該反應堆攪拌4至5小時。收集所得沈澱並用500 mL水清洗。在80至85℃下將固體乾燥6至8小時以產生579.5 g (84%產率)。
實例7：使用NaOH (100 g規模)及HCl洗滌液合成Ca-AKG。將氫氧化鈉(60 g，1.50 mol)溶解於200 mL水中。在15至20℃下添加α-酮戊二酸(100.0 g，0.684 mol)。在15至20℃下將溶液攪拌2至3小時。在室溫下將反應堆添加至溶解於200 mL水中之氯化鈣(100 g，0.903 mol，1.32當量)之溶液。在80至85℃下將該反應堆攪拌4至5小時。收集所得沈澱並用100 mL水清洗。將濕漿體加入2% HCl溶液(200 mL)內，在80至85℃下將該反應堆攪拌1至2小時。收集所得沈澱並用100 mL水清洗。在80至85℃下將固體乾燥6至8小時以產生103.5 g (75%產率)。
實例8：使用NaHCO3 (500 g規模)合成Ca-AKG。將碳酸氫鈉(690 g，8.21 mol)懸浮於3000 mL水中。在15至20℃下添加α-酮戊二酸(500.0 g，3.4 mol)。在15至20℃下將溶液攪拌2小時。在室溫下將反應堆添加至溶解於1000 mL水中之氯化鈣(500 g，4.5 mol，1.32當量)之溶液。在65至70℃下將該反應堆攪拌4至5小時。收集所得沈澱並用500 mL水清洗。在80至85℃下將固體乾燥6至8小時以產生558.9 g (81%產率)。
實例9：使用NaHCO3 (50 kg規模)合成Ca-AKG。在25至35℃下將α-酮戊二酸(50 kg)加入250 L水內。在25至35℃下將碳酸氫鈉(69 kg)緩慢添加至反應堆。攪拌該反應堆直至反應pH係(7.4 ± 0.4)。在25至35℃下將該反應堆添加至氯化鈣(50 kg)於125 L水中之溶液。在65至70℃下將該反應堆加熱4小時及然後冷卻至45至50℃。藉由過濾收集沈澱及所得濾餅用50 L水清洗。該濾餅與150 L水組合並在65至70℃下將該反應堆加熱1小時，然後冷卻至45至50℃。藉由過濾收集固體及濾餅用50 L水清洗。在50至60℃下在真空下乾燥該濾餅直至含水量係8.5至10.0%以提供65 kg α-酮戊二酸鈣。
實例10：使用Na2 CO3 (25 g規模)合成Ca-AKG。將碳酸鈉(22.0 g，0.205 mol)懸浮於125 mL水中。在25至30℃下添加α-酮戊二酸(25.0 g，0.171 mol)。在25至35℃下將溶液攪拌2小時。在室溫下將反應堆添加至溶解於100 mL水中之氯化鈣(23.7 g，0.213 mol)之溶液。在65至70℃下將該反應堆攪拌4至5小時。收集所得沈澱並用25 mL水清洗。將濕漿體加入100 mL水內，在65至70℃下將該反應堆攪拌1至2小時。收集所得沈澱並用25 mL水清洗。將濕漿體加入2% HCl溶液(100 mL)內並在65至70℃下將該反應堆攪拌1至2小時。收集所得沈澱並用25 mL水清洗。將固體添加至100 mL水並在65至70℃下將該反應堆攪拌1至2小時。收集所得沈澱並用25 mL水清洗。在50至60℃下將固體乾燥5至6小時以產生28.0 g (產率= 81.1%)。
實例11：使用NaHCO3 (500 kg規模)合成Ca-AKG。在25至35℃下將α-酮戊二酸(499.8 kg，3421 mol)溶解於2500 L水中。在25至35℃下將碳酸氫鈉(675 kg，8035 mol)添加至反應堆，歷時2至4小時。在25至35℃下將溶液攪拌2小時。在25至35℃下將該反應堆添加至溶解於1500 mL水中之氯化鈣(475 kg，4280 mol)之溶液。在65至70℃下將該反應堆攪拌4小時。將該反應堆冷卻至45至55℃，然後將沈澱收集於攪拌式Nutsche過濾乾燥器中。在45至55℃下將該沈澱攪拌於2500 L水中，歷時2小時，然後過濾。固體用1000 L水清洗。在50至60℃下乾燥該固體以提供651.78 kg α-酮戊二酸鈣單水合物。
實例12：雜質資料之比較。在下表1中給出針對實例7、8、10及11之雜質資料之比較。
表1：
HPLCRRT 實例4 實例5 實例7 實例11
經分離(未使用2% HC1洗滌液) 經分離(未使用2% HCl洗滌液) 2% HCl洗滌液前 2% HCl洗滌液後 經分離(未使用2% HCl洗滌液)
面積% 面積% 面積% 面積% 面積%
0.55 0.08 0.11 0.20 ND ND
0.57 (草酸Ca) 0.40 0.06 0.13 0.05 ND
1.00 (AKG) 93.87 94.83 91.05 96.22 99.30
1.37 ND ND ND ND 0.08
1.41 ND 0.10 ND ND ND
1.49 (琥珀酸Ca) 0.27 0.22 0.67 0.08 ND
1.74 2.21 2.42 2.42 1.85 0.46
1.93 ND ND 0.32 0.29 ND
2.07 0.53 1.16 0.76 0.65 0.07
2.15 2.44 0.96 1.88 0.26 0.06
2.83 ND ND 0.06 0.05 ND
3.13 ND ND ND 0.07 ND
3.26 ND ND 0.07 0.05 ND
3.43 ND ND 0.36 0.25 ND
3.47 ND ND ND 0.06 ND
3.55 0.07 ND 0.14 0.08 ND
3.79 ND 0.06 ND ND ND
4.13 0.05 ND ND ND ND
4.93 ND ND 1.83 ND ND
a. 僅列舉高於＞ 0.05%之雜質
藉由 HPLC 之相關化合物：
緩衝液之製備：稱重並轉移約2.72 g磷酸二氫鉀於1000 mL水中並溶解並混合。將2.0 mL正磷酸添加至緩衝液溶液並混合。濾過0.45 u或細孔膜過濾器。
移動相A：使用緩衝液及甲醇(95:05) v/v。
移動相B：使用緩衝液及甲醇(50:50) v/v。
稀鹽酸之製備：將0.8 mL鹽酸轉移至含有約50 mL冷水之100 mL容量瓶中，用水稀釋至一定體積並混合。
空白溶液之製備：將5 mL稀HCI精確轉移至20 mL容量瓶中並用稀釋劑補足至刻度。
Ca-琥珀酸儲備液之製備：將約5.0 mg Ca­琥珀酸精確稱重並轉移至25 mL容量瓶中，添加10 mL水並超聲處理及混合，添加5 mL稀HCI並超聲處理至溶解。用稀釋劑將體積補足至刻度並混合。
Ca-草酸儲備液之製備：將約5.0 mg Ca-草酸精確稱重並轉移至25 mL容量瓶中，添加10 mL水並超聲處理及混合，添加5 mL稀HCI並超聲處理至溶解。用稀釋劑將體積補足至刻度並混合。
COF儲備液之製備：將約5.0 mg COF精確稱重並轉移至25 mL容量瓶中，添加10 mL水並超聲處理及混合，添加5 mL稀HCI並超聲處理至溶解。用稀釋劑將體積補足至刻度並混合。
系統適用性溶液之製備：將各5 mL Ca-琥珀酸、Ca­草酸及COF儲備液精確轉移至20 mL容量瓶中並用稀釋劑補足及混合。
標準溶液之製備：將各2.5 mL Ca-琥珀酸、Ca-草酸及COF儲備液精確轉移至20 mL容量瓶中並用稀釋劑補足及混合。
樣本溶液之製備：將約100.0 mg測試樣本精確稱重並轉移至20 mL容量瓶中，添加10 mL水並超聲處理及混合，添加5 mL稀HCI並超聲處理至溶解。用稀釋劑將體積補足至刻度並混合。
程序：將空白溶液(一式兩份)注射至層析儀內並記錄層析圖。忽略來自已知雜質(若存在)之平均空白峰面積。
注射順序如下：
注射順序 注射數量
空白 2
系統適用性溶液 6
標準溶液 2
樣本溶液 1
標準(定標試驗) 1
系統適用性之評估：將系統適用性溶液六次注射至層析儀內並記錄層析圖。
將標準溶液(一式兩份)、樣本溶液注射至層析儀內並記錄層析圖。忽略來自樣本層析圖之空白峰並計算結果。
計算：針對未知及總雜質計算使用COF標準平均面積及濃度
Figure 02_image011
Ru =來自樣本溶液之各雜質峰之峰反應(已知/個別未知/除COF峰外之總和)。 Rs=來自標準溶液之對應標準物之平均面積峰反應。 Cu =樣本溶液之濃度。 Cs=對應標準物在標準溶液中之濃度。 P =效價對應標準物
藉由 HPLC 分析： ( 因此， 重量 / 重量 %)
緩衝液及稀鹽酸係如上文製備。
移動相：使用緩衝液及甲醇(95:05) v/v。
空白溶液之製備：取1 mL稀HCI於10 mL容量瓶中並用稀釋劑補足至刻度及混合。
標準溶液之製備：將約100.0 mg標準物精確稱重並轉移至100 mL容量瓶中，添加30 mL稀釋劑並超聲處理及混合，添加10 mL稀HCI並超聲處理至溶解。用稀釋劑將體積補足至刻度並混合。
樣本溶液之製備：將約100.0 mg測試樣本精確稱重並轉移至100 mL容量瓶中，添加30 mL稀釋劑並超聲處理及混合，添加10 mL稀HCI並超聲處理至溶解。用稀釋劑將體積補足至刻度並混合。
空白之評估：將空白溶液注射至層析儀內並記錄層析圖。在分析物之滯留時間下不應觀察到峰。
系統適用性之評估：將標準溶液五次注射至層析儀內並記錄層析圖。
程序：將樣本溶液重複注射至層析儀內並記錄層析圖。
注射順序如下：
順序 注射數量
空白 1
標準溶液 5
樣本溶液 2
標準定標試驗 1
Figure 02_image013
AT=樣本溶液中COF峰之平均面積 AS =標準溶液中COF峰之平均面積 CS =標準溶液之濃度 CT =樣本溶液之濃度 P = COF標準物之效價 α-酮戊二酸鈣單水合物參考標準物係如實例12中描述製備。分析結果係呈現於表2、表3、表4及表5中。
實例13：α-酮戊二酸鈣單水合物參考標準物之合成
將碳酸氫鈉(552 g，6.57 mol)溶解於2000 mL水中。在15至20℃下添加α-酮戊二酸(400 g，2.73 mol)。在15至20℃下將溶液攪拌2小時。在室溫下將反應堆添加至溶解於800 mL水中之氯化鈣(400 g，3.61 mol)之溶液。在65至70℃下將該反應堆攪拌4至5小時。收集所得沈澱並用400 mL水清洗。將濕漿體加入1200 mL水中並在65至70℃下加熱1小時。將反應混合物冷卻至40至45℃。過濾該反應混合物並用400 mL水清洗。在50至60℃下將固體乾燥10小時以產生501 g (產率：1.25 w/w)。
表2：α-酮戊二酸鈣單水合物參考標準物
測試 結果
1 H NMR 與結構一致：參見表3
13 C NMR 與結構一致：參見表4
質譜術 m/zobs = 145.0
FT-IR 與結構一致：參見表5
由HPLC測定之純度(%w/w) 99.22
   草酸鈣 0.01
   琥珀酸鈣 未偵測
   任何未知的個別雜質 0.35
   總雜質 0.78
鈣含量(%) 21.3
含水量 (%w/w) 8.55
氯化物及硫酸鹽 ＜ 0.2
表3：α-酮戊二酸鈣單水合物參考標準物之1 H-NMR資料
序號 化學位移(ppm) 相對積分 多重性 耦合常數 賦值
1 2.515 2H t 6.4Hz C(7) H2
2 3085 2H t 6.8hz C(6) H2
表4：α-酮戊二酸鈣單水合物參考標準物之13 C-NMR資料
序號 化學位移(ppm) 碳類型 賦值
1 30.73 CH2 C(6)
2. 35.61 CH2 C(7)
3 169 .53 C=O C(4), C(8)
4 181.73 C=O C(5)
表5：α-酮戊二酸鈣單水合物參考標準物之FT-IR資料
吸收帶(cm-1 ) 賦值
3501.4 OH
1703.9 C=O
1651.3 C=O
1562.8 C=O
實例15：AKG之二鋰鹽(Li2 -AKG)之合成。將α-酮戊二酸(10.0 g，0.068 mol)溶解於40 mL甲醇中。將氫氧化鋰(6.0 g，0.142 mol)添加至溶液。在50至55℃下將該溶液攪拌2.0至3.0小時。將所得沈澱分離，及濾餅用10 mL甲醇清洗。在75至80℃下將固體乾燥5至6小時以產生7.56 g (70%產率)。
實例16：AKG之二鉀鹽(K2 -AKG)之合成。將α-酮戊二酸(10.0 g，0.068 mol)溶解於40 mL甲醇中，並在周圍溫度下攪拌至澄清溶液。將氫氧化鉀(7.54 g，0.134 mol)添加至該溶液。在25至35℃下將該溶液攪拌2.0至3.0小時。將所得沈澱分離，及濾餅用10 mL甲醇清洗。在75至85℃下將固體乾燥5至6小時以產生7.8 g (52%產率)。
實例17：AKG之鋅鹽(Zn-AKG)之合成：將α-酮戊二酸(10.0 g，0.068 mol)溶解於20 mL水中。將氫氧化鈉(6.0 g，0.149 mol)加入α-酮戊二酸溶液內。在25至35℃下將該溶液攪拌2.5至3.0小時。將氯化鋅溶液(12.0 g，0.088 mol，1.32當量係溶解於40 mL水中)加入反應堆中。在完全添加氯化鋅溶液後，在80至85℃下將反應堆攪拌4至5小時。收集所得沈澱並用10 mL水清洗。在80至85℃下將固體乾燥6至8小時以產生10.2 g (73%產率)。
儘管本文已顯示並描述本發明之較佳實施例，但熟習此項技術者將顯而易見此等實施例係僅藉助於實例提供。熟習此項技術者現將獲知許多變更、變化及替換而不背離本發明。應瞭解本文描述之揭示內容之實施例之各種替代物可用於實踐本發明。下列申請專利範圍意欲定義本發明之範圍並藉此涵蓋於此等申請專利範圍之範圍內之方法及結構及其等當量。
Figure 108134655-A0101-11-0001-1

Claims (36)

  1. 一種用於製備α-酮戊二酸鈣之方法，該方法包括： a)     使α-酮戊二酸與酸之鹼金屬鹽接觸，其中該鹼金屬鹽之共軛酸具有自約4至約12之至少一個pKa，藉此形成α-酮戊二酸之雙鹽；及 b)     使該α-酮戊二酸之雙鹽與鈣鹽接觸，藉此形成α-酮戊二酸鈣。
  2. 一種用於製備α-酮戊二酸鈣之方法，該方法包括： a)     使α-酮戊二酸與酸之鹼金屬鹽及水接觸以形成具有pH在自約5.0至約11.9之範圍內之溶液，藉此形成α-酮戊二酸之雙鹽；及 b)     使該α-酮戊二酸之雙鹽與鈣鹽及水接觸，藉此形成α-酮戊二酸鈣。
  3. 如請求項1之方法，其中該α-酮戊二酸係與水混合。
  4. 如請求項3之方法，其中該α-酮戊二酸及水混合物係製備自或含有每一重量當量之水自約0.05至約0.5重量當量之α-酮戊二酸。
  5. 如請求項1之方法，其中該鹼金屬鹽係與水混合。
  6. 如請求項5之方法，其中鹼金屬鹽及水混合物係製備自或含有每一重量當量之水自約0.1至約0.35重量當量之鹼金屬鹽。
  7. 如請求項1至6中任一項之方法，其中該鹼金屬鹽係選自由以下組成之群：碳酸氫鹽及碳酸鹽之鋰、鈉及鉀鹽，及其組合。
  8. 如請求項1至6中任一項之方法，其中該鹼金屬鹽係碳酸氫鈉、碳酸鈉，或其混合物。
  9. 如請求項1至6中任一項之方法，其中該鹼金屬鹽係碳酸氫鈉。
  10. 如請求項9之方法，其中該碳酸氫鈉及水混合物含有每一重量當量之水自約0.2至約0.3重量當量之碳酸氫鈉。
  11. 如請求項1至6中任一項之方法，其中該鹼金屬鹽係碳酸鈉。
  12. 如請求項11之方法，其中該碳酸鈉及水混合物含有每一重量當量之水自約0.05至約0.2重量當量之碳酸鈉。
  13. 如請求項1至6中任一項之方法，其中視需要在一段預定時間後，將該鹼金屬鹽添加至該α-酮戊二酸中以形成具有至少約6.5之pH之混合物。
  14. 如請求項1至6中任一項之方法，其中視需要在一段預定時間後，將該鹼金屬鹽添加至該α-酮戊二酸中以形成具有自約6.5至約9之pH之混合物。
  15. 如請求項1至6中任一項之方法，其中該α-酮戊二酸係每一重量當量之鹼金屬鹽自約0.5至約3重量當量。
  16. 如請求項1至6中任一項之方法，其中該α-酮戊二酸係每一重量當量之碳酸氫鈉自約0.7至約0.9重量當量。
  17. 如請求項1至6中任一項之方法，其中該α-酮戊二酸係每一重量當量之碳酸鈉自約1.0至約2.8重量當量。
  18. 如請求項1至6中任一項之方法，其中該α-酮戊二酸係在約50℃或以下與該碳酸氫鈉及水混合物接觸。
  19. 如請求項1至6中任一項之方法，其中該α-酮戊二酸係在約10℃至約50℃與該碳酸氫鈉及水混合物接觸。
  20. 如請求項1至6中任一項之方法，其中該α-酮戊二酸係在約10℃至約35℃與該碳酸氫鈉及水混合物接觸。
  21. 如請求項1至6中任一項之方法，其中將該α-酮戊二酸及該碳酸氫鈉及水混合物攪拌至少約30分鐘。
  22. 如請求項1至6中任一項之方法，其中將該α-酮戊二酸及該碳酸氫鈉及水混合物攪拌至少約1小時。
  23. 如請求項1至6中任一項之方法，其中將該α-酮戊二酸及該碳酸氫鈉及水混合物攪拌至少約2小時。
  24. 如請求項1至6中任一項之方法，其中該鈣鹽係選自由以下組成之群：甲酸鈣、乙酸鈣及氯化鈣。
  25. 如請求項24之方法，其中該鈣鹽係氯化鈣。
  26. 如請求項1至6中任一項之方法，其中該鈣鹽係與水混合。
  27. 如請求項26之方法，其中該鈣鹽及水混合物係製備自或含有每一重量當量之水自約0.1至約1重量當量之該鈣鹽。
  28. 如請求項1至6中任一項之方法，其中該鈣鹽係每一重量當量之α-酮戊二酸自0.5至2重量當量。
  29. 如請求項1至6中任一項之方法，其中該α-酮戊二酸之雙鹼金屬鹽係在約40℃至約90℃與該鈣鹽及水混合物接觸。
  30. 如請求項1至6中任一項之方法，其中將該α-酮戊二酸之雙鹼金屬鹽及該鈣鹽及水混合物攪拌至少約30 min。
  31. 如請求項1至6中任一項之方法，其進一步包括乾燥該α-酮戊二酸鈣。
  32. 如請求項1至6中任一項之方法，其進一步包括將該α-酮戊二酸鈣乾燥至約20%至約5%之含水量。
  33. 如請求項1至6中任一項之方法，其進一步包括乾燥該α-酮戊二酸鈣，其中該經乾燥之α-酮戊二酸鈣係小於50%α-酮戊二酸鈣二水合物。
  34. 如請求項1至6中任一項之方法，其進一步包括乾燥該α-酮戊二酸鈣，其中該經乾燥之α-酮戊二酸鈣係至少50%α-酮戊二酸鈣單水合物。
  35. 一種製備α-酮戊二酸鈣之方法，該方法包括： a)使α-酮戊二酸與碳酸氫鈉及水之溶液接觸，藉此形成α-酮戊二酸二鈉；及 b)使該α-酮戊二酸二鈉與氯化鈣及水之溶液接觸，藉此形成α-酮戊二酸鈣； 其中該碳酸氫鈉溶液係製備自每一重量當量之水約0.27重量當量之碳酸氫鈉； 其中該α-酮戊二酸係每一重量當量之碳酸氫鈉約0.74重量當量； 其中該α-酮戊二酸係在約10℃至約35℃，或在約10℃至約25℃與該碳酸氫鈉及水之溶液接觸； 其中在約10℃至約35℃，或在約10℃至約25℃將該α-酮戊二酸及該碳酸氫鈉及水之溶液攪拌約2小時； 其中該氯化鈣溶液係製備自每一重量當量之水約0.2至約0.5重量當量之該氯化鈣； 其中該氯化鈣係每一重量當量之α-酮戊二酸約0.95重量當量； 其中在65℃至70℃將該α-酮戊二酸二鈉及該氯化鈣溶液攪拌約4小時。
  36. 一種製備α-酮戊二酸鈣之方法，該方法包括： a)使α-酮戊二酸與碳酸鈉及水之溶液接觸，藉此形成α-酮戊二酸二鈉；及 b)使該α-酮戊二酸二鈉與氯化鈣及水之溶液接觸，藉此形成α-酮戊二酸鈣； 其中該碳酸鈉溶液係製備自每一重量當量之水約0.18重量當量之碳酸鈉； 其中該α-酮戊二酸係每一重量當量之碳酸鈉約1.14重量當量； 其中在約10℃至約35℃，或在約10℃至約25℃使該α-酮戊二酸與碳酸鈉及水之溶液接觸； 其中在約10℃至約35℃，或在約10℃至約25℃將該α-酮戊二酸及碳酸鈉及水之溶液攪拌2小時； 其中氯化鈣之溶液係製備自每一重量當量之水約0.2至約0.5重量當量之氯化鈣； 其中該氯化鈣係每一重量當量之α-酮戊二酸約0.95重量當量； 其中在65℃至70℃將該α-酮戊二酸二鈉及鈣鹽及水之溶液攪拌約4小時。
TW108134655A 2018-09-25 2019-09-25 用於製備α-酮戊二酸鈣之方法 TW202024013A (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862736320P 2018-09-25 2018-09-25
US62/736,320 2018-09-25
PCT/US2019/052498 WO2020068705A1 (en) 2018-09-25 2019-09-23 Process of making calcium alpha-ketoglutarate
WOPCT/US19/52498 2019-09-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW202024013A true TW202024013A (zh) 2020-07-01

Family

ID=69952136

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW108134655A TW202024013A (zh) 2018-09-25 2019-09-25 用於製備α-酮戊二酸鈣之方法

Country Status (17)

Country Link
US (1) US11802103B2 (zh)
EP (1) EP3856166A4 (zh)
JP (1) JP2022502489A (zh)
KR (1) KR20210065120A (zh)
CN (1) CN112955139A (zh)
AU (1) AU2019350699B2 (zh)
BR (1) BR112021005668A2 (zh)
CA (1) CA3112205A1 (zh)
CL (1) CL2021000728A1 (zh)
CO (1) CO2021004529A2 (zh)
IL (1) IL281761A (zh)
MX (1) MX2021003482A (zh)
PE (1) PE20211816A1 (zh)
PH (1) PH12021550403A1 (zh)
SG (1) SG11202102204PA (zh)
TW (1) TW202024013A (zh)
WO (1) WO2020068705A1 (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2019350699B2 (en) 2018-09-25 2024-05-23 Ponce De Leon Health Designated Activity Company Process of making calcium alpha-ketoglutarate
CN112941116B (zh) * 2021-01-04 2022-12-02 上海朴颐化学科技有限公司 一种酶法制备α-酮戊二酸钙的方法
CN114105761A (zh) * 2021-11-19 2022-03-01 广东派特埃尔生物科技有限公司 一种α-酮戊二酸钠盐的合成工艺

Family Cites Families (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2776926A (en) 1955-08-04 1957-01-08 Eugene S Sharpe Preparation of alpha-ketoglutaric acid by serratia marcescens
US2917528A (en) 1956-08-24 1959-12-15 Victor Chemical Works Alkanolaminealkanephosphonic acids and salts thereof
US2841616A (en) * 1956-10-30 1958-07-01 Campbell Soup Co Process for the recovery of alpha-ketoglutaric acid
US3875304A (en) 1970-04-24 1975-04-01 Schlitz Brewing Co J Livestock feed composition and method of preparing the same
US4045585A (en) 1976-05-19 1977-08-30 Decel Corporation Flavored animal food compositions
DE3151196A1 (de) * 1981-12-23 1983-06-30 Kurt Heinz Prof. Dr. 7800 Freiburg Bauer Verfahren zur herstellung von gut loeslichen 5-aminosalicylsaeure-arzneimittelzubereitungen
US6451341B1 (en) 1990-02-05 2002-09-17 Thomas J. Slaga Time release formulation of vitamins, minerals and other beneficial supplements
US5646187A (en) 1992-05-20 1997-07-08 Ab Erik Vinnars Use of alpha-ketoglutarate
US6306430B1 (en) 1998-04-16 2001-10-23 The Iams Company Process for decreasing adiposity using vitamin a as a dietary supplement
US6905707B2 (en) 1998-05-28 2005-06-14 Medical Research Institute Controlled release arginine alpha ketoglutarate
CO5140079A1 (es) 1998-10-14 2002-03-22 Novartis Ag Composicion farmaceutica de liberacion sostenida y metodo para liberar un agente farmaceuticamente activo de liberacion sostenida y metodo para liberar un agente far- maceuticamente activo
US6649654B1 (en) 1999-11-23 2003-11-18 The Regents Of The University Of California Methods for identifying and using IKK inhibitors
EP1343444B1 (en) 2000-12-20 2013-09-25 Novartis AG Solution for removing cataracts via liquefracture
EP1744770A2 (en) * 2004-05-06 2007-01-24 Osteologix A/S High yield and rapid syntheses methods for producing metallo-organic salts
PL368572A1 (en) * 2004-06-17 2005-12-27 Sgp & Sons Ab Pharmaceutical compound for prevention and therapy of increased level of cholesterol, ldl and triglycerides as well as application of the pharmaceutical compound as an agent acting against atherosclerosis and used in circulatory system affections
AU2005271053A1 (en) 2004-08-09 2006-02-16 Cancer Research Technology Limited Alpha-ketoglutarates and their use as therapeutic agents
CA2589995C (en) 2004-12-17 2016-01-05 Alan B. Cash Oxaloacetate, oxaloacetic acid, and oxaloacetate salts for treating cancer
US20060234250A1 (en) 2005-04-15 2006-10-19 Powers Ralph W Iii Methods of screening and compositions for life span modulators
EP1915144A4 (en) 2005-06-20 2009-08-19 Accera Inc METHOD FOR REDUCING OXIDATIVE DAMAGE AND IMPROVING MITOCHONDRIA EFFICIENCY
WO2007053943A1 (en) 2005-11-08 2007-05-18 Multi Formulations Ltd. The use of compositions comprising ketoacids and amino acids for increasing muscle mass and muscle performance
US8367121B2 (en) 2005-11-23 2013-02-05 Florida A & M University Nutraceutical agent for attenuating the neurodegenerative process associated with Parkinson's disease
PL379512A1 (pl) 2006-04-21 2007-10-29 Sgp & Sons Ab Nowe metody i ich zastosowanie
PL226695B1 (pl) 2006-07-03 2017-08-31 Danuta Kruszewska Środek do zastosowania w zapobieganiu i/lub hamowaniu kolonizacji Helicobacter pylori, zastosowanie soli kwasu alfa‑ketoglutarowego z metalami alkalicznymi i ziem alkalicznych do wytwarzania środka leczniczego oraz dodatku do żywności do zapobiegania i/lub hamowania kolonizacji Helicobacter pylori
WO2008115783A1 (en) 2007-03-19 2008-09-25 Metaproteomics, Llc Methods and compositions for promoting bone and joint health
MX2009013937A (es) 2007-07-02 2010-04-30 Entress Ab Nuevo uso de compuestos quimicos farmacologicamente activos conocidos.
EP2033623A1 (en) 2007-09-07 2009-03-11 Cutech S.R.L. Compositions comprising ornithine ketoglutarate (OKG)
CN101759553A (zh) 2008-11-21 2010-06-30 扬子江药业集团北京海燕药业有限公司 α-酮酸钙的制备方法
DE102009016119A1 (de) 2009-04-03 2010-10-14 Evonik Degussa Gmbh Nahrungsergänzungsmittel enthaltend alpha-Ketosäuren zur Unterstützung der Diabetestherapie
CN104997774A (zh) 2009-04-10 2015-10-28 齐海燕 新的抗衰老试剂及其鉴别方法
WO2010132502A2 (en) 2009-05-11 2010-11-18 Cytotech Labs, Llc Methods for treatment of metabolic disorders using epimetabolic shifters, multidimensional intracellular molecules, or environmental influencers
BRPI1012779B1 (pt) 2009-05-28 2021-06-01 Mars, Incorporated Alimento para animais de estimação sob a forma de péletes de ração revestidos
CN102497873B (zh) 2009-06-12 2016-04-13 基因雷克斯制药有限公司 用于增加生存年限和健康年限的组合物和方法
ES2600909T3 (es) 2009-06-30 2017-02-13 Derman Biomedicine Co. Ltd. Composiciones que contienen berberina o análogos de la misma para tratar rosácea o trastornos de la piel relacionados con enrojecimiento de la cara
US9283257B2 (en) 2009-11-12 2016-03-15 Nox Technologies, Inc. Compositions comprising solanum tuberosum for lowering cytosolic NADH level to mimic calorie restriction
WO2012114204A2 (en) 2011-02-15 2012-08-30 Ecole Polytechnique Federale De Lausanne (Epfl) Epfl-Tto Methods of treating mitochondrial dysfunction
JP2014512371A (ja) 2011-04-18 2014-05-22 ネステク ソシエテ アノニム α−ＨＩＣＡ及びシトルリンを含有する栄養組成物
US9248185B2 (en) 2011-06-16 2016-02-02 President And Fellows Of Harvard College Methods of increasing satellite cell proliferation
US9532997B2 (en) 2012-04-03 2017-01-03 Whitehead Institute For Biomedical Research Compositions and methods for promoting intestinal stem cell function
ITBO20120226A1 (it) 2012-04-24 2013-10-25 Alfa Wassermann Spa Composizioni comprendenti ornitina alfa-chetoglutarato, processi per il loro ottenimento e il loro uso.
AU2013318686B2 (en) 2012-09-19 2017-11-30 Grespo Ab Compositions for improvement of brain function
CN102976927A (zh) * 2012-12-26 2013-03-20 天津天成制药有限公司 α-酮戊二酸钙的制备方法
CA2896646A1 (en) 2012-12-27 2014-07-03 Hayashibara Co., Ltd. Skin-exterior anti-ageing composition and production method therefor
US20150328176A1 (en) 2013-01-25 2015-11-19 Winning The Fight Inc. Composition for treatment of neurodegenerative disease
US9511057B2 (en) 2013-03-15 2016-12-06 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods for treating denervation-induced muscle atrophy
BR112015024186B1 (pt) 2013-03-19 2023-05-09 University Of South Florida Composições e métodos para produção de cetose de elevação e manutenção
US20160263092A1 (en) 2013-12-19 2016-09-15 Twi Biotechnology, Inc. Therapeutic uses of berberine formulations
KR20160111529A (ko) 2014-02-12 2016-09-26 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 노화 및 연령 관련 질환 및 증상의 치료를 위한 조성물 및 방법
WO2015171723A1 (en) 2014-05-06 2015-11-12 Research Development Foundation Methods for treating insulin resistance and for sensitizing patients to glp1 agonist therapy
CA2953387C (en) 2014-06-30 2023-11-28 The Regents Of The University Of California Ketobutyrate compounds and compositions for treating age-related symptoms and diseases
BR112017001623B1 (pt) 2014-07-29 2022-11-29 Shenzhen Hightide Biopharmaceutical, Ltd Sal de adição ácido-base em uma forma substancialmente pura, composição farmacêutica compreendendo uma quantidade do referido sal e seus usos
WO2016019224A1 (en) 2014-07-31 2016-02-04 Indiana University Research And Technology Corporation Antithetical regulation of endothelial ace and ace2 by brg1-foxm1 complex underlies pathological cardiac hypertrophy
JP2018517666A (ja) 2015-04-06 2018-07-05 シンセン ハイタイド バイオファーマシューティカル リミテッド ウルソデオキシコール酸、ベルベリンまたはｌ−カルニチンのコンジュゲート化合物、ならびにその組成物および方法
RU2017145692A (ru) 2015-06-10 2019-07-10 Элизиум Хелт, Инк. Композиции никотинамида рибозида и птеростильбена и способы лечения заболеваний кожи
WO2017008060A1 (en) 2015-07-08 2017-01-12 Unity Biotechnology, Inc. Compositions and methods for treating senescence-associated diseases and disorders
CA3037968A1 (en) 2016-09-30 2018-04-05 The Regents Of The University Of California Alpha-ketobutyrate, 2-hydroxybutyrate, and alpha-ketoglutarate for stimulating hair growth
PL231635B1 (pl) * 2017-01-03 2019-03-29 Politechnika Poznanska Sposób produkcji kwasu alfa-ketoglutarowego (AKG) z jednoskładnikowych roztworów wodnych
MX2017004010A (es) 2017-03-27 2018-02-09 Antonio Hernandez Miramontes Jorge Mezcla de oxalacetato, alfacetoglutarato, ácido tartánico y sales de lactato de calcio y sodio, para tratar pacientes con insuficiencia renal crónica.
US20200188327A1 (en) 2017-04-25 2020-06-18 Buck Institute For Research On Aging Formulations for extending lifespan and healthspan
EP3672583A4 (en) 2017-08-21 2021-06-09 The Regents of the University of California COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING NEURODEGENERATIVE DISEASES
AU2019350699B2 (en) 2018-09-25 2024-05-23 Ponce De Leon Health Designated Activity Company Process of making calcium alpha-ketoglutarate
WO2020086733A1 (en) 2018-10-24 2020-04-30 Ponce De Leon Health Designated Activity Company Nicotinamide riboside compositions for healthspan extension
AU2020292278A1 (en) 2019-06-10 2022-01-06 Ponce De Leon Health Designated Activity Company Sustained-release compositions of alpha-ketoglutarate
CA3142781A1 (en) 2019-06-10 2020-12-17 Buck Institute For Research On Aging Methods and compositions for altering senescence associated secretory phenotype
CA3188646A1 (en) 2020-07-02 2022-01-06 Ponce De Leon Health Designated Activity Company Compositions and methods for treating crp-mediated diseases

Also Published As

Publication number Publication date
CN112955139A (zh) 2021-06-11
US11802103B2 (en) 2023-10-31
BR112021005668A2 (pt) 2021-06-22
EP3856166A1 (en) 2021-08-04
EP3856166A4 (en) 2022-06-22
PE20211816A1 (es) 2021-09-14
CA3112205A1 (en) 2020-04-02
AU2019350699A1 (en) 2021-04-08
KR20210065120A (ko) 2021-06-03
AU2019350699B2 (en) 2024-05-23
SG11202102204PA (en) 2021-04-29
JP2022502489A (ja) 2022-01-11
CL2021000728A1 (es) 2021-10-22
US20210371368A1 (en) 2021-12-02
IL281761A (en) 2021-05-31
CO2021004529A2 (es) 2021-04-30
PH12021550403A1 (en) 2021-10-04
WO2020068705A1 (en) 2020-04-02
MX2021003482A (es) 2021-06-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8969563B2 (en) Calcium salt of pyrroloquinoline quinone
TW202024013A (zh) 用於製備α-酮戊二酸鈣之方法
US9163014B2 (en) Crystals of pyrroloquinolinequinone sodium salts
JP3803672B2 (ja) 新規多形及び偽多形
Tager et al. 2-Aminonorbornane-2-carboxylic acid. Preparation, properties, and identification of the four isomers
JP2721434B2 (ja) ヘテロ環ビス（フォスフォン酸）誘導体１水和物の新規結晶
WO2018024208A1 (zh) Ido1抑制剂及其制备方法和应用
CN109134459B (zh) 吡咯喹啉醌二钠盐晶体及其制备方法
WO2016159317A1 (ja) 還元型グルタチオンの結晶
JP2018537497A (ja) ピリド［１，２−ａ］ピリミドン類似体、それらの結晶形、それらの中間体、及びそれらの製造方法
JP2021161114A (ja) Ｍｃｌ−１化合物のメチル化
US20130253001A1 (en) Highly soluble salt of pyrroloquinoline quinone and method for producing the same
JP2015506941A (ja) （６ｓ）−５−メチルテトラヒドロ葉酸塩の結晶形及びそれを製造する方法
CN112941116A (zh) 一种酶法制备α-酮戊二酸钙的方法
US10100055B2 (en) Imidazopyrroloquinoline salt, method for producing the same, medicament, cosmetic, and food
KR100265307B1 (ko) 하이드라존의 염
JP3637019B2 (ja) 新規な結晶性パミドロン酸二ナトリウム水和物及びその製造方法
JP2015189711A (ja) イミダゾピロロキノリン塩
US2773872A (en) Dihydroorotic acid
JP2005529146A (ja) 中枢神経系障害の治療で使用するための実質的に純粋な固形型３−インドリルピルビン酸のエノール互変異性体
JP2022158459A (ja) 還元型β－ニコチンアミドモノヌクレオチド又はその薬理学的に許容される塩からなる還元型β－ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド前駆体化合物、並びにその品質評価方法および酵素反応性の判定方法
CN116143674A (zh) 一种高纯度羧甲司坦的合成方法
CN115894220A (zh) 一类作用于acly的长链类化合物、其制备方法及其用途
CN116239527A (zh) 一种米力农-柠檬酸一水共晶体
JPS62242653A (ja) ５−ヒドロキシノルバリン誘導体の製法