BR112021005668A2 - processo para fabricação de alfa-cetoglutarato de cálcio - Google Patents

processo para fabricação de alfa-cetoglutarato de cálcio Download PDF

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Abstract

Métodos e processos para a preparação de sais de cálcio de alfacetoglutarato são descritos neste documento.

Description

[0005] Consistente com seu papel na geração de energia através do ciclo de Krebs, o alfa-cetoglutarato é um importante regulador da bioenergética nas inibidor indireto da quinase mTOR, uma consequência da inibição parcial da cadeia de transporte de elétrons mitocondrial.
[0006] Os métodos conhecidos para a síntese de Ca-AKG a partir do ácido alfa-cetoglutárico requerem purificação substancial do produto final, o que leva ao aumento do tempo e do custo do processo geral. Consequentemente, há uma necessidade da descoberta de novos métodos para a síntese de Ca-AKG a partir do ácido alfa-cetoglutárico com formação reduzida de impurezas.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0007] São divulgados neste documento, em certas modalidades, métodos para fabricar alfa-cetoglutarato de cálcio, sendo que os métodos compreendem a) contato do ácido alfa-cetoglutárico com um sal de metal alcalino e água, formando assim o sal bis correspondente de alfa-cetoglutarato; e b) contato do sal bis de alfa- cetoglutarato com um sal de cálcio, formando assim o alfa-cetoglutarato de cálcio. Ilustrativamente, o sal de metal alcalino é um sal de metal alcalino de um ácido, onde o ácido conjugado do sal de metal alcalino tem pelo menos um pKa de cerca de 4 a cerca de 12. Ilustrativamente, a mistura do sal de metal alcalino e água tem um pH na faixa de cerca de 5,0 a cerca de 11,9.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[0008] Salvo definido de outra forma, todos os termos técnicos e científicos usados neste documento têm o mesmo significado conforme comumente entendido por uma pessoa versada na técnica à qual esta divulgação pertence. Apesar dos métodos e materiais semelhantes ou equivalentes àqueles descritos neste documento poderem ser usados na prática ou no teste da invenção descrito neste documento, métodos e materiais adequados são descritos abaixo. Em caso de conflito, o relatório descritivo da patente, incluindo definições, servirão de base para controle. Além disso, os materiais, métodos e exemplos são apenas ilustrativos e não pretendem ser um fator limitante.
[0009] A expressão "farmaceuticamente aceitável" é empregada neste documento para se referir a estes compostos, materiais, composições e/ou de formas de dosagem as quais são, no âmbito do julgamento médico prudente, adequadas para uso em contato com os tecidos dos seres humanos e animais sem toxicidade inaceitável, irritação, resposta alérgica, ou outro problema ou complicação, avaliado de acordo com uma relação risco/benefício razoável.
[0010] Tal como utilizado neste documento, "alfa-cetoglutarato" ou "AKG" compreende derivados de ácido alfa-cetoglutarático (por exemplo, os derivados apresentados em MacKenzie, et al. (2007) Mol Cell Biol 27 (9):3282-3289)), análogos de alfa-cetoglutarato (por exemplo, análogos de fosfonato (por exemplo, aqueles recitados em Bunik, et al. (2005) Biochemistry 44 (31):10552-61), ésteres de alfa-cetoglutarato (por exemplo, dimetil alfa-cetoglutarato e octil alfa- cetoglutarato), e vários análogos específicos de espécies, por exemplo, alfa- cetoglutarato humano, alfa-cetoglutarato porcino, alfa-cetoglutarato murino, alfa- cetoglutarato bovino e semelhantes. Alfa-cetoglutarato (AKG)
[0011] São descritos neste documento os processos de fabricação de alfa- cetoglutarato de cálcio.
[0012] Em certos aspectos, a divulgação fornece composições que compreendem compostos (por exemplo, sais de alfa-cetoglutarato) que estão disponíveis para consumo humano sem a aprovação da FDA ou geralmente reconhecidos como seguros (GRAS). Esses compostos podem ser classificados dessa forma porque estão: a) presentes no banco de dados SCOGS do FDA e são geralmente reconhecidos como seguros pela US Food and Drug Administration; ou b) são derivados de plantas (por exemplo, frutas, vegetais, ervas) presentes nas dietas tradicionais e, portanto, são reconhecidas pela comunidade científica como seguras para consumo. Em algumas modalidades, os compostos GRAS são aqueles compostos que estão disponíveis para consumo humano sem a aprovação do FDA.
[0013] Em algumas modalidades, o alfa-cetoglutarato é fornecido como um sal de monolítio, um sal de dilítio, um sal monossódico, um sal dissódico, um sal monopotássico, um sal dipotássico ou um sal misto de lítio, sódio ou potássio, um sal de cálcio, ou um sal de zinco. Em algumas modalidades, o alfa-cetoglutarato é fornecido como um sal de cálcio. Em outras modalidades, o sal de cálcio de alfa-
cetoglutarato é fornecido como sal anidro, mono-hidrato ou di-hidrato. Em ainda outras modalidades, o alfa-cetoglutarato é fornecido como um sal monovalente ou di-valente com outros cátions descritos no US FDA Orange Book. Esses cátions incluem cálcio, diolamina, lítio, lisina, magnésio, meglumina, olamina, trometamina e zinco. Processos de preparação de alfa-cetoglutarato de cálcio (Ca-AKG)
[0014] Em uma modalidade ilustrativa da invenção, é descrito neste documento um método para a fabricação de alfa-cetoglutarato de cálcio, sendo que o método compreende: a) contato do ácido alfa-cetoglutárico com um sal de metal alcalino de um ácido e água, formando assim um sal bis de alfa-cetoglutarato; e b) contato do sal bis de alfa-cetoglutarato com um sal de cálcio e água, formando assim o alfa-cetoglutarato de cálcio; em que o ácido conjugado do sal de metal alcalino tem um pKa de cerca de 4 a cerca de 12.
[0015] Em outra modalidade, é descrito neste documento um método para a fabricação de alfa-cetoglutarato de cálcio, sendo que o método compreende: a) contato do ácido alfa-cetoglutárico com um sal de metal alcalino de um ácido e água para formar uma solução com um pH na faixa de cerca de 5 a cerca de 11,9, formando assim um sal bis de alfa-cetoglutarato; e b) contato do sal bis de alfa-cetoglutarato com um sal de cálcio e água, formando assim o alfa-cetoglutarato de cálcio.
[0016] Várias modalidades ilustrativas da invenção são descritas pelas seguintes cláusulas enumeradas:
1. Um método para fabricar alfa-cetoglutarato de cálcio, sendo que o método compreende: a) contato do ácido alfa-cetoglutárico com um sal de metal alcalino de um ácido, onde o ácido conjugado do sal de metal alcalino tem pelo menos um pKa de cerca de 4 a cerca de 12, formando assim um sal bis de alfa-cetoglutarato; e b) contato do sal bis de alfa-cetoglutarato com um sal de cálcio e água, formando assim o alfa-cetoglutarato de cálcio.
2. O método da cláusula 1, em que o conjugado do ácido tem pelo menos um pKa de cerca de 5 a cerca de 12
3. O método da cláusula 1, em que o conjugado do ácido tem pelo menos um pKa de cerca de 5,5 a cerca de 12.
4. O método da cláusula 1, em que o conjugado do ácido tem pelo menos um pKa de cerca de 5,5 a cerca de 11,5.
5. O método da cláusula 1, em que o conjugado do ácido tem pelo menos um pKa de cerca de 6 a cerca de 11,5.
6. O método da cláusula 1, em que o conjugado do ácido tem pelo menos um pKa de cerca de 6 a cerca de 11.
7. Um método para fabricar alfa-cetoglutarato de cálcio, sendo que o método compreende: a) contato do ácido alfa-cetoglutárico com um sal de metal alcalino de um ácido e água para formar uma solução com um pH na faixa de cerca de 5 a cerca de 11,9, formando assim um sal bis de alfa-cetoglutarato; e b) contato do sal bis de alfa-cetoglutarato com um sal de cálcio e água, formando assim o alfa-cetoglutarato de cálcio.
8. O método da cláusula 7, em que o pH está na faixa de cerca de 5,3 a cerca de 11,6.
9. O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que o ácido alfa- cetoglutárico é misturado com água.
10. O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que a mistura de ácido alfa-cetoglutárico e água é preparada a partir de ou contém cerca de 0,05 a cerca de 0,5 equivalentes em peso de ácido alfa-cetoglutárico por um equivalente em peso de água.
11. O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que o sal de metal alcalino é misturado com água.
12. O método da cláusula 11, em que a mistura de sal de metal alcalino e água tem um pH na faixa de cerca de 5 a cerca de 11,9.
13. O método da cláusula 11, em que a mistura de sal de metal alcalino e água tem um pH na faixa de cerca de 5,2 a cerca de 11,6.
14. O método da cláusula 11, em que a mistura de sal de metal alcalino e água tem um pH na faixa de cerca de 5,3 a cerca de 11,5.
15. O método da cláusula 11, em que a mistura de sal de metal alcalino e água tem um pH na faixa de cerca de 5,3 a cerca de 8,4.
16. O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que o sal de metal alcalino e a mistura de água é preparado a partir de ou contém de cerca de 0,1 a cerca de 0,35 equivalentes em peso de sal de metal alcalino por um equivalente em peso de água.
17. O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que o sal de metal alcalino é selecionado do grupo que consiste em lítio, sódio e sais de potássio de bicarbonato e carbonato, e combinações dos mesmos.
18. O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que o sal de metal alcalino inclui bicarbonato de sódio, carbonato de sódio ou uma mistura dos mesmos.
19. O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que o sal de metal alcalino inclui bicarbonato de sódio.
20. O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que a mistura de bicarbonato de sódio e água contém de cerca de 0,2 a cerca de 0,3 equivalentes em peso de bicarbonato de sódio por um equivalente em peso de água.
21. O método da cláusula 20, em que a mistura de bicarbonato de sódio e água contém de cerca de 0,23 a cerca de 0,28 equivalentes em peso de bicarbonato de sódio por um equivalente em peso de água.
22. O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que o sal de metal alcalino inclui carbonato de sódio.
23. O método da cláusula 22, em que a mistura de carbonato de sódio e água contém de cerca de 0,05 a cerca de 0,2 equivalentes em peso de carbonato de sódio por um equivalente em peso de água.
24. O método da cláusula 22, em que a mistura de carbonato de sódio e água contém de cerca de 0,1 a cerca de 0,2 equivalentes em peso de carbonato de sódio por um equivalente em peso de água.
25. O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que o sal de metal alcalino é adicionado ao ácido alfa-cetoglutárico para formar uma mistura com um pH de pelo menos cerca de 6,5, opcionalmente após um período de tempo predeterminado.
26. Método, de acordo com a cláusula 25, em que o sal de metal alcalino é adicionado ao ácido alfa-cetoglutárico para formar uma mistura com um pH de pelo menos cerca de 7,0, opcionalmente após um período de tempo predeterminado.
27. O método, de acordo com a cláusula 25, em que o sal de metal alcalino é adicionado ao ácido alfa-cetoglutárico para formar uma mistura com um pH de pelo menos cerca de 7,5, opcionalmente após um período de tempo predeterminado.
28. Método, de acordo com a cláusula 25, em que o sal de metal alcalino é adicionado ao ácido alfa-cetoglutárico para formar uma mistura com um pH de pelo menos cerca de 8, opcionalmente após um período de tempo predeterminado.
29. O método, de acordo com a cláusula 25, em que o sal de metal alcalino é adicionado ao ácido alfa-cetoglutárico para formar uma mistura com um pH de pelo menos cerca de 8,5, opcionalmente após um período de tempo predeterminado.
30. O método, de acordo com a cláusula 25, em que o sal de metal alcalino é adicionado ao ácido alfa-cetoglutárico para formar uma mistura com um pH de pelo menos de cerca de 6,5 a cerca de 9, opcionalmente após um período de tempo predeterminado.
31. O método, de acordo com a cláusula 25, em que o sal de metal alcalino é adicionado ao ácido alfa-cetoglutárico para formar uma mistura com um pH de pelo menos de cerca de 6,5 a cerca 8,5, opcionalmente após um período de tempo predeterminado.
32. O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que o ácido alfa-cetoglutárico é de cerca de 0,5 a cerca de 3 equivalentes em peso por um equivalente em peso de sal de metal alcalino.
33. O método da cláusula 32, em que o ácido alfa-cetoglutárico é de cerca de 0,7 a cerca de 0,9 equivalentes em peso por um equivalente em peso de bicarbonato de sódio.
34. O método da cláusula 32, em que o ácido alfa-cetoglutárico é de cerca de 0,74 a cerca de 0,88 equivalentes em peso por um equivalente em peso de bicarbonato de sódio.
35. O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que o ácido alfa-cetoglutárico é de cerca de 1,0 a cerca de 2,8 equivalentes em peso por um equivalente em peso de carbonato de sódio.
36. O método da cláusula 35, em que o ácido alfa-cetoglutárico é de cerca de 1,1 a cerca de 2,8 equivalentes em peso por um equivalente em peso de carbonato de sódio.
37. O método da cláusula 35, em que o ácido alfa-cetoglutárico é de cerca de 1,1 a cerca de 2,5 equivalentes em peso por um equivalente em peso de carbonato de sódio.
38. O método da cláusula 35, em que o ácido alfa-cetoglutárico é de cerca de 1,1 a cerca de 1,2 equivalentes em peso por um equivalente em peso de carbonato de sódio.
39. O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que o ácido alfa-cetoglutárico é colocado em contato com a mistura de bicarbonato de sódio e água a cerca de 50°C ou menos.
40. O método, de acordo com a cláusula 39, em que o ácido alfa- cetoglutárico é colocado em contato com a mistura de bicarbonato de sódio e água a cerca de 40°C ou menos.
41. O método, de acordo com a cláusula 39, em que o ácido alfa- cetoglutárico é colocado em contato com a mistura de bicarbonato de sódio e água a cerca de 35°C ou menos.
42. O método, de acordo com a cláusula 39, em que o ácido alfa- cetoglutárico é colocado em contato com a mistura de bicarbonato de sódio e água a cerca de 30°C ou menos.
43. O método, de acordo com a cláusula 39, em que o ácido alfa- cetoglutárico é colocado em contato com a mistura de bicarbonato de sódio e água a cerca de 25°C ou menos.
44. O método da cláusula 39, em que o ácido alfa-cetoglutárico é colocado em contato com a mistura de bicarbonato de sódio e água a cerca de 10°C a cerca de 50°C.
45. O método da cláusula 39, em que o ácido alfa-cetoglutárico é colocado em contato com a mistura de bicarbonato de sódio e água a cerca de 10°C a cerca de 40°C.
46. O método da cláusula 39, em que o ácido alfa-cetoglutárico é colocado em contato com a mistura de bicarbonato de sódio e água a cerca de 10°C a cerca de 35°C.
47. O método da cláusula 39, em que o ácido alfa-cetoglutárico é colocado em contato com a mistura de bicarbonato de sódio e água a cerca de 10°C a cerca de 30°C.
48. O método da cláusula 39, em que o ácido alfa-cetoglutárico é colocado em contato com a mistura de bicarbonato de sódio e água a cerca de 10°C a cerca de 25°C.
49. O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que o ácido alfa-cetoglutárico e a mistura de bicarbonato de sódio e água são agitados durante pelo menos cerca de 30 minutos.
50. O método da cláusula 49, em que o ácido alfa-cetoglutárico e a mistura de bicarbonato de sódio e água são agitados durante pelo menos cerca de 1 hora.
51. O método da cláusula 49, em que o ácido alfa-cetoglutárico e a mistura de bicarbonato de sódio e água são agitados durante pelo menos cerca de 2 horas.
52. O método da cláusula 49, em que o ácido alfa-cetoglutárico e a mistura de bicarbonato de sódio e água são agitados durante pelo menos cerca de 3 horas.
53. O método da cláusula 49, em que o ácido alfa-cetoglutárico e a mistura de bicarbonato de sódio e água são agitados durante pelo menos cerca de 4 horas.
54. O método da cláusula 49, em que o ácido alfa-cetoglutárico e a mistura de bicarbonato de sódio e água são agitados por cerca de 30 minutos a cerca de 6 horas ou menos.
55. O método da cláusula 49, em que o ácido alfa-cetoglutárico e a mistura de bicarbonato de sódio e água são agitados durante cerca de 1 hora a cerca de 6 horas ou menos.
56. O método da cláusula 49, em que o ácido alfa-cetoglutárico e a mistura de bicarbonato de sódio e água são agitados por cerca de 2 horas a cerca de 6 horas ou menos.
57. O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que o sal de cálcio é selecionado do grupo que consiste em formato de cálcio, acetato de cálcio e cloreto de cálcio.
58. O método da cláusula 57, em que o sal de cálcio é cloreto de cálcio.
59. O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que o sal de cálcio é misturado com água.
60. O método da cláusula 59, em que a mistura de sal de cálcio e água é preparada a partir de ou contém de cerca de 0,1 a cerca de 1 equivalentes em peso do sal de cálcio por um equivalente em peso de água.
61. O método da cláusula 59, em que a mistura de cloreto de cálcio e água contém de cerca de 0,1 a cerca de 0,6 equivalentes em peso do cloreto de cálcio por um equivalente em peso de água.
62. O método da cláusula 59, em que a mistura de cloreto de cálcio e água é preparada a partir de ou contém de cerca de 0,2 a cerca de 0,5 equivalentes em peso do cloreto de cálcio por um equivalente em peso de água.
63. O método da cláusula 59, em que a mistura de cloreto de cálcio e água contém de cerca de 0,23 a cerca de 0,4 equivalentes em peso do cloreto de cálcio por um equivalente em peso de água.
64. O método da cláusula 59, em que a mistura de cloreto de cálcio e água é preparada de ou contém de cerca de 0,2 a cerca de 0,5 equivalentes em peso do cloreto de cálcio por um equivalente em peso de água.
65. O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que o sal de cálcio é de 0,5 a 2 equivalentes em peso por um equivalente em peso de ácido alfa- cetoglutárico.
66. O método da cláusula 64, em que o sal de cálcio é de 0,75 a 2 equivalentes em peso por um equivalente em peso de ácido alfa-cetoglutárico.
67. O método da cláusula 64, em que o cloreto de cálcio é de cerca de 0,75 a cerca de 1,35 equivalentes em peso por um equivalente em peso de ácido alfa- cetoglutárico.
68. O método da cláusula 64, em que o cloreto de cálcio é de cerca de 0,9 a cerca de 1,1 equivalentes em peso por um equivalente em peso de ácido alfa- cetoglutárico.
69. O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que o sal bis de alfa-cetoglutarato, como o alfa-cetoglutarato dissódico é colocado em contato com a mistura de sal de cálcio e água a cerca de 40°C a cerca de 90°C.
70. O método da cláusula 69, em que o sal bis de metal alcalino de alfa- cetoglutarato, como o alfa-cetoglutarato dissódico e a mistura de sal de cálcio e água são agitados a cerca de 65°C a cerca de 75°C.
71. O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que o sal bis de metal alcalino de alfa-cetoglutarato, como o alfa-cetoglutarato dissódico e a mistura sal de cálcio e água são agitados durante pelo menos cerca de 30 minutos.
72. O método da cláusula 71, em que o sal bis de metal alcalino de alfa- cetoglutarato, como o alfa-cetoglutarato dissódico e a mistura sal de cálcio e água são agitados durante pelo menos cerca de 1 hora.
73. O método da cláusula 71, em que o sal de metal alcalino bis de alfa- cetoglutarato, como o alfa-cetoglutarato dissódico e a mistura de sal de cálcio e água são agitados durante pelo menos cerca de 2 horas.
74. O método da cláusula 71, em que o sal bis de metal alcalino de alfa- cetoglutarato, como o alfa-cetoglutarato dissódico e a mistura de sal de cálcio e água são agitados durante pelo menos cerca de 4 horas.
75. O método da cláusula 71, em que o sal bis de metal alcalino de alfa- cetoglutarato, como o alfa-cetoglutarato dissódico e a mistura de sal de cálcio e água são agitados durante pelo menos cerca de 5 horas.
76. O método da cláusula 71, em que o sal bis de metal alcalino de alfa- cetoglutarato, como o alfa-cetoglutarato dissódico e a mistura de sal de cálcio e água são agitados durante cerca de 30 minutos a cerca de 5 horas ou menos.
77. O método da cláusula 71, em que o sal bis de metal alcalino de alfa- cetoglutarato, como o alfa-cetoglutarato dissódico e a mistura de sal de cálcio e água são agitados durante cerca de 1 hora a cerca de 5 horas ou menos.
78. O método da cláusula 71, em que o sal bis de metal alcalino de alfa- cetoglutarato, como o alfa-cetoglutarato dissódico e a mistura de sal de cálcio e água são agitados durante cerca de 2 horas a cerca de 5 horas ou menos.
79. O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, compreendendo adicionalmente a secagem do alfa-cetoglutarato de cálcio.
80. O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, compreendendo adicionalmente a secagem do alfa-cetoglutarato de cálcio até um teor de umidade de cerca de 20% a cerca de 5%.
81. O método da cláusula 80 compreendendo a secagem do alfa- cetoglutarato de cálcio até um teor de umidade de cerca de 15% a cerca de 5%.
82. O método da cláusula 80 compreendendo a secagem do alfa- cetoglutarato de cálcio até um teor de umidade de cerca de 15% a cerca de 8%.
83. O método da cláusula 80 compreendendo a secagem do alfa- cetoglutarato de cálcio até um teor de umidade de cerca de 12% a cerca de 8%.
84. O método da cláusula 80 compreendendo a secagem do alfa- cetoglutarato de cálcio até um teor de umidade de cerca de 10% a cerca de 8%.
85. O método de qualquer uma das cláusulas anteriores compreendendo adicionalmente a secagem do alfa-cetoglutarato de cálcio, onde o alfa-cetoglutarato de cálcio seco é de menos do que 50% de di-hidrato alfa-cetoglutarato de cálcio.
86. O método de qualquer uma das cláusulas anteriores compreendendo adicionalmente a secagem do alfa-cetoglutarato de cálcio, onde o alfa-cetoglutarato de cálcio seco é de pelo menos 50% de mono-hidrato de alfa-cetoglutarato de cálcio.
87. Um método para fabricar alfa-cetoglutarato de cálcio, sendo que o método compreende: a) contato do ácido alfa-cetoglutárico com uma solução de bicarbonato de sódio e água, formando assim o alfa-cetoglutarato dissódico; e b) contato do alfa-cetoglutarato dissódico com uma solução de cloreto de cálcio e água, formando assim o alfa-cetoglutarato de cálcio; em que a solução de bicarbonato de sódio é preparada a partir de cerca de 0,27 equivalentes em peso de bicarbonato de sódio por um equivalente em peso de água; em que o ácido alfa-cetoglutárico é de cerca de 0,74 equivalente em peso por um equivalente em peso de bicarbonato de sódio; em que o ácido alfa-cetoglutárico é colocado em contato com a solução de bicarbonato de sódio e água a cerca de 10°C a cerca de 35°C, ou a cerca de 10°C a cerca de 25°C; em que o ácido alfa-cetoglutárico e a solução de bicarbonato de sódio e água são agitados durante cerca de 2 horas, de cerca de 10°C a cerca de 35°C, ou de cerca de 10°C a cerca de 25°C;
em que a solução de cloreto de cálcio é preparada com cerca de 0,2 a cerca de 0,5 equivalentes em peso do cloreto de cálcio por um equivalente em peso de água; em que o cloreto de cálcio é de cerca de 0,95 equivalente em peso por um equivalente em peso de ácido alfa-cetoglutárico; em que o alfa-cetoglutarato dissódico e a solução de cloreto de cálcio são agitados durante cerca de 4 horas, de 65°C a 70°C.
88. Um método para fabricar alfa-cetoglutarato de cálcio, sendo que o método compreende: a) contato do ácido alfa-cetoglutárico com uma solução de bicarbonato de sódio e água, formando assim o alfa-cetoglutarato dissódico; e b) contato do alfa-cetoglutarato dissódico com uma solução de cloreto de cálcio e água, formando assim o alfa-cetoglutarato de cálcio; em que a solução de carbonato de sódio é preparada de cerca de 0,18 equivalente em peso de carbonato de sódio por um equivalente em peso de água; em que o ácido alfa-cetoglutárico é de 1,14 equivalentes em peso por um equivalente em peso de carbonato de sódio; em que o ácido alfa-cetoglutárico é colocado em contato com a solução de carbonato de sódio e água a cerca de 10°C a cerca de 35°C, ou a cerca de 10°C a cerca de 25°C; em que o ácido alfa-cetoglutárico e a solução de carbonato de sódio e água são agitados durante 2 horas a cerca de 10°C a cerca de 35°C, ou a cerca de 10°C a cerca de 25°C; em que a solução de cloreto de cálcio é preparada com cerca de 0,2 a cerca de 0,5 equivalentes em peso do cloreto de cálcio por um equivalente em peso de água; em que o cloreto de cálcio é de cerca de 0,95 equivalentes em peso por um equivalente em peso de ácido alfa-cetoglutárico; em que o alfa-cetoglutarato dissódico e a solução de cloreto de cálcio são agitados durante cerca de 4 horas, de 65°C a 70°C.
[0017] Deve-se entender que todos os equivalentes em peso de componentes, reagentes, reativos, solventes e semelhantes, descritos neste documento são uma descrição dos equivalentes de mol correspondentes, cada um dos quais é obtido a partir do peso molecular de tais componentes, reativos, reagentes, solventes e semelhantes. Além disso, deve-se entender que certos equivalentes em peso, tais como equivalentes em peso de sais de metal alcalino específicos para água podem ser convertidos nos equivalentes em peso correspondentes de sais de metal alcalino alternativos para água, considerando os diferentes pesos moleculares dos sais de metal alcalino específicos e os sais de metal alcalino alternativos. Também deve ser entendido que a mesma conversão entre equivalentes em peso específico de ácido alfa-cetoglutárico para água, ou equivalentes em peso de ácido alfa-cetoglutárico para sais de metais alcalinos, ou equivalentes em peso de sais de cálcio para água, ou equivalentes em peso de sais de cálcio para ácido alfa-cetoglutárico para alternativas, respectivamente, considerando os diferentes pesos moleculares em cada caso.
[0018] Por exemplo, deve ser entendido que todos os equivalentes em peso de sais de metais alcalinos de ácidos descritos neste documento também podem ser representados como equivalentes de mole, tal como em uma razão de mole ou uma concentração molar. Ilustrativamente, onde a mistura de água contém de cerca de 0,1 a cerca de 0,35 equivalentes em peso de bicarbonato de sódio por um equivalente em peso de água corresponde a cerca de 1,2 a cerca de 4,2 equivalentes de mmole de bicarbonato de sódio, ou íon de sódio, por mL de água, ou uma faixa de concentração de íon de sódio de 1,2 a cerca de 4,2 mmolar. Deve ser entendido adicionalmente que a mesma faixa de equivalentes em mmole, ou concentrações mmolares podem ser usadas com outros sais de metais alcalinos de ácidos ou misturas dos mesmos, como bicarbonato de lítio, carbonato de lítio, carbonato de sódio, bicarbonato de potássio, carbonato de potássio e como descrito neste documento. Deve ser compreendido adicionalmente que a mesma faixa de equivalentes em mmole, ou concentração mmolar usada com outros sais de metais alcalinos de ácidos, como bicarbonato de lítio, carbonato de lítio, carbonato de sódio, bicarbonato de potássio, carbonato de potássio e semelhantes descritos neste documento, podem ser expressos como os equivalentes em peso correspondentes.
[0019] Ilustrativamente, os métodos descritos neste documento incluem o contato de ácido alfa-cetoglutárico com uma mistura de água de bicarbonato de potássio, onde a mistura de água contém de cerca de 1,2 a cerca de 4,2 equivalentes em mmoles de bicarbonato de potássio, ou íon potássio, por mL de água, ou uma faixa de concentração de íon potássio de cerca de 1,2 a cerca de 4,2 mmolar. Expressos como equivalentes em peso, os métodos descritos neste documento incluem o contato de ácido alfa-cetoglutárico com uma mistura de água de bicarbonato de potássio, onde a mistura de água contém cerca de 0,12 a cerca de 0,42 equivalentes em peso de bicarbonato de potássio por um equivalente em peso de água.
[0020] Ilustrativamente, os métodos descritos neste documento incluem o contato de ácido alfa-cetoglutárico com uma mistura de água de carbonato de sódio ou carbonato de potássio, onde a mistura de água contém de cerca de 1,2 a cerca de 4,2 equivalentes em mmoles de íons de sódio ou potássio por mL de água, ou sódio ou a faixa de concentração de íon potássio de cerca de 1,2 a cerca de 4,2 mmolar. Deve ser entendido que o carbonato de sódio inclui dois íons de sódio e, portanto, expresso como equivalentes em peso, os métodos descritos neste documento incluem o contato do ácido alfa-cetoglutárico com uma mistura de água de carbonato de sódio, onde a mistura de água contém de cerca de 0,06 a cerca de 0,22 equivalentes em peso de carbonato de sódio por um equivalente em peso de água. Também deve ser entendido que o carbonato de potássio inclui dois íons de potássio e, portanto, expressos como equivalentes em peso, os métodos descritos neste documento incluem o contato do ácido alfa-cetoglutárico com uma mistura de água de carbonato de potássio, onde a mistura de água contém de cerca de 0,08 a cerca de 0,29 equivalentes em peso de carbonato de potássio por um equivalente em peso de água. Sais de metal alcalino
[0021] Em algumas modalidades, o sal de metal alcalino é selecionado a partir de bicarbonato de lítio, carbonato de lítio, bicarbonato de sódio, carbonato de sódio, bicarbonato de potássio, e carbonato de potássio e combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, o sal de metal alcalino compreende bicarbonato de sódio. Em algumas modalidades, o sal de metal alcalino compreende carbonato de sódio. Em algumas modalidades, o sal de metal alcalino é bicarbonato de sódio. Em algumas modalidades, o sal de metal alcalino é carbonato de sódio. Razão de sais de metal alcalino para água
[0022] Em algumas modalidades, o sal de metal alcalino e a água são adicionados como uma mistura. Em algumas modalidades, o sal de metal alcalino e a mistura de água contém de 0,1 a 0,35 equivalentes em peso de sal de metal alcalino por um equivalente em peso de água.
[0023] Em algumas modalidades, o bicarbonato de sódio e a água são adicionados como uma mistura. Em algumas modalidades, a mistura de bicarbonato de sódio e água contém de 0,1 a 0,3 equivalentes em peso de bicarbonato de sódio por um equivalente em peso de água. Em algumas modalidades, a mistura de bicarbonato de sódio e água contém de 0,1 a 0,25 equivalentes em peso de bicarbonato de sódio por um equivalente em peso de água. Em algumas modalidades, a mistura de bicarbonato de sódio e água contém de 0,15 a 0,3 equivalentes em peso de bicarbonato de sódio por um equivalente em peso de água. Em algumas modalidades, a mistura de bicarbonato de sódio e água contém de 0,15 a 0,25 equivalentes em peso de bicarbonato de sódio por um equivalente em peso de água. Em algumas modalidades, a mistura de bicarbonato de sódio e água contém de 0,2 a 0,3 equivalentes em peso de bicarbonato de sódio por um equivalente em peso de água. Em algumas modalidades, a mistura de bicarbonato de sódio e água contém de 0,2 a 0,25 equivalentes em peso de bicarbonato de sódio por um equivalente em peso de água. Em algumas modalidades, a mistura de bicarbonato de sódio e água contém 0,15 equivalentes em peso de bicarbonato de sódio por um equivalente em peso de água. Em algumas modalidades, a mistura de bicarbonato de sódio e água contém 0,16 equivalentes em peso de bicarbonato de sódio por um equivalente em peso de água. Em algumas modalidades, a mistura de bicarbonato de sódio e água contém 0,17 equivalentes em peso de bicarbonato de sódio por um equivalente em peso de água. Em algumas modalidades, a mistura de bicarbonato de sódio e água contém 0,18 equivalentes em peso de bicarbonato de sódio por um equivalente em peso de água. Em algumas modalidades, a mistura de bicarbonato de sódio e água contém 0,19 equivalentes em peso de bicarbonato de sódio por um equivalente em peso de água.
Em algumas modalidades, a mistura de bicarbonato de sódio e água contém 0,2 equivalentes em peso de bicarbonato de sódio por um equivalente em peso de água.
Em algumas modalidades, a mistura de bicarbonato de sódio e água contém 0,21 equivalentes em peso de bicarbonato de sódio por um equivalente em peso de água.
Em algumas modalidades, a mistura de bicarbonato de sódio e água contém 0,22 equivalentes em peso de bicarbonato de sódio por um equivalente em peso de água.
Em algumas modalidades, a mistura de bicarbonato de sódio e água contém 0,23 equivalentes em peso de bicarbonato de sódio por um equivalente em peso de água.
Em algumas modalidades, a mistura de bicarbonato de sódio e água contém 0,24 equivalentes em peso de bicarbonato de sódio por um equivalente em peso de água.
Em algumas modalidades, a mistura de bicarbonato de sódio e água contém 0,25 equivalentes em peso de bicarbonato de sódio por um equivalente em peso de água.
Em algumas modalidades, a mistura de bicarbonato de sódio e água contém 0,26 equivalentes em peso de bicarbonato de sódio por um equivalente em peso de água.
Em algumas modalidades, a mistura de bicarbonato de sódio e água contém 0,27 equivalentes em peso de bicarbonato de sódio por um equivalente em peso de água.
Em algumas modalidades, a mistura de bicarbonato de sódio e água contém 0,28 equivalentes em peso de bicarbonato de sódio por um equivalente em peso de água.
Em algumas modalidades, a mistura de bicarbonato de sódio e água contém 0,29 equivalentes em peso de bicarbonato de sódio por um equivalente em peso de água.
Em algumas modalidades, a mistura de bicarbonato de sódio e água contém 0,3 equivalentes em peso de bicarbonato de sódio por um equivalente em peso de água.
Em algumas modalidades, a mistura de bicarbonato de sódio e água contém 0,31 equivalentes em peso de bicarbonato de sódio por um equivalente em peso de água.
Em algumas modalidades, a mistura de bicarbonato de sódio e água contém 0,32 equivalentes em peso de bicarbonato de sódio por um equivalente em peso de água.
Em algumas modalidades, a mistura de bicarbonato de sódio e água contém 0,33 equivalentes em peso de bicarbonato de sódio por um equivalente em peso de água.
Em algumas modalidades, a mistura de bicarbonato de sódio e água contém 0,34 equivalentes em peso de bicarbonato de sódio por um equivalente em peso de água.
Em algumas modalidades, a mistura de bicarbonato de sódio e água contém 0,35 equivalentes em peso de bicarbonato de sódio por um equivalente em peso de água.
[0024] Em algumas modalidades, o bicarbonato de sódio e a água são adicionados como uma mistura.
Em algumas modalidades, a mistura de carbonato de sódio e água contém cerca de 0,05 a cerca de 0,35 equivalentes em peso de carbonato de sódio por um equivalente em peso de água.
Em algumas modalidades, a mistura de carbonato de sódio e água contém cerca de 0,05 a cerca de 0,2 equivalentes em peso de carbonato de sódio por um equivalente em peso de água.
Em algumas modalidades, a mistura de carbonato de sódio e água contém cerca de 0,1 a cerca de 0,35 equivalentes em peso de carbonato de sódio por um equivalente em peso de água.
Em algumas modalidades, a mistura de carbonato de sódio e água contém cerca de 0,1 a cerca de 0,3 equivalentes em peso de carbonato de sódio por um equivalente em peso de água.
Em algumas modalidades, a mistura de carbonato de sódio e água contém cerca de 0,1 a cerca de 0,25 equivalentes em peso de carbonato de sódio por um equivalente em peso de água.
Em algumas modalidades, a mistura de carbonato de sódio e água contém cerca de 0,15 a cerca de 0,3 equivalentes em peso de carbonato de sódio por um equivalente em peso de água.
Em algumas modalidades, a mistura de carbonato de sódio e água contém cerca de 0,15 a cerca de 0,25 equivalentes em peso de carbonato de sódio por um equivalente em peso de água.
Em algumas modalidades, a mistura de carbonato de sódio e água contém cerca de 0,2 a cerca de 0,3 equivalentes em peso de carbonato de sódio por um equivalente em peso de água.
Em algumas modalidades, a mistura de carbonato de sódio e água contém cerca de 0,2 a cerca de 0,25 equivalentes em peso de carbonato de sódio por um equivalente em peso de água.
Em algumas modalidades, a mistura de carbonato de sódio e água contém cerca de 0,15 equivalentes em peso de carbonato de sódio por um equivalente em peso de água.
Em algumas modalidades, a mistura de carbonato de sódio e água contém cerca de 0,16 equivalentes em peso de carbonato de sódio por um equivalente em peso de água.
Em algumas modalidades, a mistura de carbonato de sódio e água contém cerca de 0,17 equivalentes em peso de carbonato de sódio por um equivalente em peso de água.
Em algumas modalidades, a mistura de carbonato de sódio e água contém cerca de 0,18 equivalentes em peso de carbonato de sódio por um equivalente em peso de água.
Em algumas modalidades, a mistura de carbonato de sódio e água contém cerca de 0,19 equivalentes em peso de carbonato de sódio por um equivalente em peso de água. Em algumas modalidades, a mistura de carbonato de sódio e água contém cerca de 0,2 equivalentes em peso de carbonato de sódio por um equivalente em peso de água. Em algumas modalidades, a mistura de carbonato de sódio e água contém cerca de 0,21 equivalentes em peso de carbonato de sódio por um equivalente em peso de água. Em algumas modalidades, a mistura de carbonato de sódio e água contém cerca de 0,22 equivalentes em peso de carbonato de sódio por um equivalente em peso de água. Em algumas modalidades, a mistura de carbonato de sódio e água contém cerca de 0,23 equivalentes em peso de carbonato de sódio por um equivalente em peso de água. Em algumas modalidades, a mistura de carbonato de sódio e água contém cerca de 0,24 equivalentes em peso de carbonato de sódio por um equivalente em peso de água. Em algumas modalidades, a mistura de carbonato de sódio e água contém cerca de 0,25 equivalentes em peso de carbonato de sódio por um equivalente em peso de água. Razão de ácido alfa-cetoglutárico para sais de metal alcalino
[0025] Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é de cerca de 0,5 a cerca de 3 equivalentes em peso por um equivalente em peso de sal de metal alcalino. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é de 0,5 a 0,9 equivalentes em peso por um equivalente em peso de sal de metal alcalino.
[0026] Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é de 0,5 a 0,9 equivalentes em peso por um equivalente em peso de bicarbonato de sódio. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é de 0,6 a 0,9 equivalentes em peso por um equivalente em peso de bicarbonato de sódio. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é de 0,7 a 0,9 equivalentes em peso por um equivalente em peso de bicarbonato de sódio. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é de 0,5 a 0,8 equivalentes em peso por um equivalente em peso de bicarbonato de sódio. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é de 0,6 a 0,8 equivalentes em peso por um equivalente em peso de bicarbonato de sódio. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é de 0,7 a 0,8 equivalentes em peso por um equivalente em peso de bicarbonato de sódio. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é de 0,7 equivalentes em peso por um equivalente em peso de bicarbonato de sódio. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é de 0,71 equivalentes em peso por um equivalente em peso de bicarbonato de sódio. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é de 0,72 equivalentes em peso por um equivalente em peso de bicarbonato de sódio. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é de 0,73 equivalentes em peso por um equivalente em peso de bicarbonato de sódio. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é de 0,74 equivalentes em peso por um equivalente em peso de bicarbonato de sódio. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é de 0,75 equivalentes em peso por um equivalente em peso de bicarbonato de sódio. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é de 0,76 equivalentes em peso por um equivalente em peso de bicarbonato de sódio. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é de 0,77 equivalentes em peso por um equivalente em peso de bicarbonato de sódio. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é de 0,78 equivalentes em peso por um equivalente em peso de bicarbonato de sódio. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é de 0,79 equivalentes em peso por um equivalente em peso de bicarbonato de sódio. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é de 0,8 equivalentes em peso por um equivalente em peso de bicarbonato de sódio.
[0027] Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é de 0,33 a 0,5 equivalentes de mole por um equivalente de mole de bicarbonato de sódio. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é de 0,33 a 0,45 equivalentes de mole por um equivalente de mole de bicarbonato de sódio. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é de 0,35 a 0,45 equivalentes de mole por um equivalente de mole de bicarbonato de sódio. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é de 0,36 a 0,45 equivalentes de mole por um equivalente de mole de bicarbonato de sódio. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é de 0,37 a 0,45 equivalentes de mole por um equivalente de mole de bicarbonato de sódio. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é de 0,38 a 0,45 equivalentes de mole por um equivalente de mole de bicarbonato de sódio. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é de 0,39 a 0,45 equivalentes de mole por um equivalente de mole de bicarbonato de sódio. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é de 0,4 a 0,45 equivalentes de mole por um equivalente de mole de bicarbonato de sódio. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é de 0,35 a 0,44 equivalentes de mole por um equivalente de mole de bicarbonato de sódio.
Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é de 0,36 a 0,44 equivalentes de mole por um equivalente de mole de bicarbonato de sódio.
Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é de 0,37 a 0,44 equivalentes de mole por um equivalente de mole de bicarbonato de sódio.
Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é de 0,38 a 0,44 equivalentes de mole por um equivalente de mole de bicarbonato de sódio.
Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é de 0,39 a 0,44 equivalentes de mole por um equivalente de mole de bicarbonato de sódio.
Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é de 0,4 a 0,44 equivalentes de mole por um equivalente de mole de bicarbonato de sódio.
Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é de 0,35 a 0,43 equivalentes de mole por um equivalente de mole de bicarbonato de sódio.
Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é de 0,36 a 0,43 equivalentes de mole por um equivalente de mole de bicarbonato de sódio.
Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é de 0,37 a 0,43 equivalentes de mole por um equivalente de mole de bicarbonato de sódio.
Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é de 0,38 a 0,43 equivalentes de mole por um equivalente de mole de bicarbonato de sódio.
Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é de 0,39 a 0,43 equivalentes de mole por um equivalente de mole de bicarbonato de sódio.
Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é de 0,4 a 0,43 equivalentes molares por um equivalente molar de bicarbonato de sódio.
Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é de 0,35 equivalentes de mole por um equivalente de mole de bicarbonato de sódio.
Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é de 0,36 equivalentes de mole por um equivalente de mole de bicarbonato de sódio.
Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é de 0,37 equivalentes de mole por um equivalente de mole de bicarbonato de sódio.
Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é de 0,38 equivalentes de mole por um equivalente de mole de bicarbonato de sódio.
Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é de 0,39 equivalentes de mole por um equivalente de mole de bicarbonato de sódio.
Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é de 0,4 equivalentes de mole por um equivalente de mole de bicarbonato de sódio.
Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é de 0,41 equivalentes de mole por um equivalente de mole de bicarbonato de sódio. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é de 0,42 equivalentes de mole por um equivalente de mole de bicarbonato de sódio. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é de 0,43 equivalentes de mole por um equivalente de mole de bicarbonato de sódio. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é de 0,44 equivalentes de mole por um equivalente de mole de bicarbonato de sódio. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é de 0,45 equivalentes de mole por um equivalente de mole de bicarbonato de sódio.
[0028] Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é de 1 a 2,8 equivalentes em peso por um equivalente em peso de sal de metal alcalino. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é de 1 a 2,8 equivalentes em peso por um equivalente em peso de carbonato de sódio. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é de 0,9 a 1,4 equivalentes em peso por um equivalente em peso de carbonato de sódio. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é de um a 1,4 equivalentes em peso por um equivalente em peso de carbonato de sódio. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é de 1,1 a 1,4 equivalentes em peso por um equivalente em peso de carbonato de sódio. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é de 0,9 a 1,3 equivalentes em peso por um equivalente em peso de carbonato de sódio. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é de um a 1,3 equivalentes em peso por um equivalente em peso de carbonato de sódio. Em algumas modalidades, o ácido alfa- cetoglutárico é de 1,1 a 1,3 equivalentes em peso por um equivalente em peso de carbonato de sódio. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é de 0,9 a 1,2 equivalentes em peso por um equivalente em peso de carbonato de sódio. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é de um a 1,2 equivalentes em peso por um equivalente em peso de carbonato de sódio. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é de 1,1 a 1,2 equivalentes em peso por um equivalente em peso de carbonato de sódio. Em algumas modalidades, o ácido alfa cetoglutárico é de 1,05 equivalentes em peso por um equivalente em peso de carbonato de sódio. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é de um a 1,06 equivalentes em peso por um equivalente em peso de carbonato de sódio. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é de um a 1,07 equivalentes em peso por um equivalente em peso de carbonato de sódio. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é de 1,08 equivalentes em peso por um equivalente em peso de carbonato de sódio. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é de 1,09 equivalentes em peso por um equivalente em peso de carbonato de sódio. Em algumas modalidades, o ácido alfa cetoglutárico é de 1,1 equivalentes em peso por um equivalente em peso de carbonato de sódio. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é de 1,11 equivalentes em peso por um equivalente em peso de carbonato de sódio. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é de 1,12 equivalentes em peso por um equivalente em peso de carbonato de sódio. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é de 1,13 equivalentes em peso por um equivalente em peso de carbonato de sódio. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é de 1,14 equivalentes em peso por um equivalente em peso de carbonato de sódio. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é de 1,15 equivalentes em peso por um equivalente em peso de carbonato de sódio. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é de 1,16 equivalentes em peso por um equivalente em peso de carbonato de sódio. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é de 1,17 equivalentes em peso por um equivalente em peso de carbonato de sódio. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é de 1,18 equivalentes em peso por um equivalente em peso de carbonato de sódio. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é de 1,19 equivalentes em peso por um equivalente em peso de carbonato de sódio. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é de 1,20 equivalentes em peso por um equivalente em peso de carbonato de sódio.
[0029] Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é de 0,5 a um equivalente de mole por um equivalente de mole de carbonato de sódio. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é de 0,6 a um equivalente de mole por um equivalente de mole de carbonato de sódio. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é de 0,7 a um equivalente de mole por um equivalente de mole de carbonato de sódio. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é de 0,8 a um equivalente de mole por um equivalente de mole de carbonato de sódio. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é de 0,5 a 0,9 equivalentes de mole por um equivalente de mole de carbonato de sódio. Em algumas modalidades,
o ácido alfa-cetoglutárico é de 0,6 a 0,9 equivalentes de mole por um equivalente de mole de carbonato de sódio. Em algumas modalidades, o ácido alfa- cetoglutárico é de 0,7 a 0,9 equivalentes de mole por um equivalente de mole de carbonato de sódio. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é de 0,8 a 0,9 equivalentes de mole por um equivalente de mole de carbonato de sódio.
[0030] Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é de 0,75 equivalentes de mole por um equivalente de mole de carbonato de sódio. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é de 0,76 equivalentes de mole por um equivalente de mole de carbonato de sódio. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é de 0,77 equivalentes de mole por um equivalente de mole de carbonato de sódio. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é de 0,78 equivalentes de mole por um equivalente de mole de carbonato de sódio. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é de 0,79 equivalentes de mole por um equivalente de mole de carbonato de sódio. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é de 0,8 equivalentes de mole por um equivalente de mole de carbonato de sódio. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é de 0,81 equivalentes de mole por um equivalente de mole de carbonato de sódio. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é de 0,82 equivalentes de mole por um equivalente de mole de carbonato de sódio. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é de 0,83 equivalentes de mole por um equivalente de mole de carbonato de sódio. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é de 0,84 equivalentes de mole por um equivalente de mole de carbonato de sódio. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é de 0,85 equivalentes de mole por um equivalente de mole de carbonato de sódio. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é de 0,86 equivalentes de mole por um equivalente de mole de carbonato de sódio. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é de 0,87 equivalentes de mole por um equivalente de mole de carbonato de sódio. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é de 0,88 equivalentes de mole por um equivalente de mole de carbonato de sódio. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é de 0,89 equivalentes de mole por um equivalente de mole de carbonato de sódio. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é de 0,9 equivalentes de mole por um equivalente de mole de carbonato de sódio.
Temperatura de contato de sais de metais alcalinos e ácido alfa-cetoglutárico
[0031] Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é colocado em contato com o sal de metal alcalino a cerca de 50°C ou menos, cerca de 40°C ou menos, cerca de 35°C ou menos, cerca de 30°C ou menos, ou cerca de 25°C ou menos. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é colocado em contato com o sal de metal alcalino na faixa de cerca de 10°C a cerca de 50°C, de cerca de 10°C a cerca de 40°C, de cerca de 10°C a cerca de 35°C, de cerca de 10°C a cerca de 30°C, de cerca de 10°C a cerca de 25°C.
[0032] Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é colocado em contato com a mistura de bicarbonato de sódio e água de 10°C a 50°C. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é colocado em contato com a mistura de bicarbonato de sódio e água de 10°C a 40°C. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é colocado em contato com a mistura de bicarbonato de sódio e água de 10°C a 35°C. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é colocado em contato com a mistura de bicarbonato de sódio e água de 10°C a 30°C. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é colocado em contato com a mistura de bicarbonato de sódio e água de 10°C a 25°C. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é colocado em contato com a mistura de bicarbonato de sódio e água de 15°C a 50°C. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é colocado em contato com a mistura de bicarbonato de sódio e água de 15°C a 40°C. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é colocado em contato com a mistura de bicarbonato de sódio e água de 15°C a 30°C. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é colocado em contato com a mistura de bicarbonato de sódio e água de 20°C a 50°C. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é colocado em contato com a mistura de bicarbonato de sódio e água de 20°C a 40°C. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é colocado em contato com a mistura de bicarbonato de sódio e água de 20°C a 35°C. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é colocado em contato com a mistura de bicarbonato de sódio e água de 20°C a 30°C. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é colocado em contato com a mistura de bicarbonato de sódio e água de 20°C a 25°C. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é colocado em contato com a mistura de bicarbonato de sódio e água de 25°C a
50°C. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é colocado em contato com a mistura de bicarbonato de sódio e água de 25°C a 40°C. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é colocado em contato com a mistura de bicarbonato de sódio e água de 25°C a 35°C. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é colocado em contato com a mistura de bicarbonato de sódio e água de 25°C a 30°C. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é colocado em contato com a mistura de bicarbonato de sódio e água a 20°C. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é colocado em contato com a mistura de bicarbonato de sódio e água a 21°C. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é colocado em contato com a mistura de bicarbonato de sódio e água a 22°C. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é colocado em contato com a mistura de bicarbonato de sódio e água a 23°C. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é colocado em contato com a mistura de bicarbonato de sódio e água de 24°C. Em algumas modalidades, o ácido alfa- cetoglutárico é colocado em contato com a mistura de bicarbonato de sódio e água a 25°C. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é colocado em contato com a mistura de bicarbonato de sódio e água a 26°C. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é colocado em contato com a mistura de bicarbonato de sódio e água a 27°C. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é colocado em contato com a mistura de bicarbonato de sódio e água a 28°C. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é colocado em contato com a mistura de bicarbonato de sódio e água a 29°C. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é colocado em contato com a mistura de bicarbonato de sódio e água a 30°C.
[0033] Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é colocado em contato com a mistura de carbonato de sódio e água de 10°C a 50°C. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é colocado em contato com a mistura de carbonato de sódio e água de 10°C a 40°C. Em algumas modalidades, o ácido alfa- cetoglutárico é colocado em contato com a mistura de carbonato de sódio e água de 10°C a 35°C. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é colocado em contato com a mistura de carbonato de sódio e água de 10°C a 30°C. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é colocado em contato com a mistura de carbonato de sódio e água de 10°C a 25°C.
Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é colocado em contato com a mistura de carbonato de sódio e água de 15°C a 50°C.
Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é colocado em contato com a mistura de carbonato de sódio e água de 15°C a 40°C.
Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é colocado em contato com a mistura de carbonato de sódio e água de 15°C a 30°C.
Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é colocado em contato com a mistura de carbonato de sódio e água de 20°C a 50°C.
Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é colocado em contato com a mistura de carbonato de sódio e água de 20°C a 40°C.
Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é colocado em contato com a mistura de carbonato de sódio e água de 20°C a 35°C.
Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é colocado em contato com a mistura de carbonato de sódio e água de 20°C a 30°C.
Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é colocado em contato com a mistura de carbonato de sódio e água de 20°C a 25°C.
Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é colocado em contato com a mistura de carbonato de sódio e água de 25°C a 50°C.
Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é colocado em contato com a mistura de carbonato de sódio e água de 25°C a 40°C.
Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é colocado em contato com a mistura de carbonato de sódio e água de 25°C a 35°C.
Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é colocado em contato com a mistura de carbonato de sódio e água de 25°C a 30°C.
Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é colocado em contato com a mistura de carbonato de sódio e água a 20°C.
Em algumas modalidades, o ácido alfa cetoglutárico é colocado em contato com a mistura de carbonato de sódio e água a 21°C.
Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é colocado em contato com a mistura de carbonato de sódio e água a 22°C.
Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é colocado em contato com a mistura de carbonato de sódio e água a 23°C.
Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é colocado em contato com a mistura de carbonato de sódio e água a 24°C.
Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é colocado em contato com a mistura de carbonato de sódio e água a 25°C.
Em algumas modalidades, o ácido alfa- cetoglutárico é colocado em contato com a mistura de carbonato de sódio e água a
26°C. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é colocado em contato com a mistura de carbonato de sódio e água a 27°C. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é colocado em contato com a mistura de carbonato de sódio e água a 28°C. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é colocado em contato com a mistura de carbonato de sódio e água a 29°C. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é colocado em contato com a mistura de carbonato de sódio e água a 30°C. Tempo de contato do ácido alfa-cetoglutárico com os sais de metais alcalinos
[0034] Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico e a mistura de sal de metal alcalino e água são agitados por pelo menos 30 minutos, pelo menos cerca de 1 hora, pelo menos cerca de 2 horas, pelo menos cerca de 3 horas ou pelo menos cerca de 4 horas.
[0035] Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico e a mistura de bicarbonato de sódio e água são agitados durante 30 minutos. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico e a mistura de bicarbonato de sódio e água são agitados durante 1 hora. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico e a mistura de bicarbonato de sódio e água são agitados durante 2 horas. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico e a mistura de bicarbonato de sódio e água são agitados durante 3 horas. Em algumas modalidades, o ácido alfa- cetoglutárico e a mistura de bicarbonato de sódio e água são agitados durante 4 horas. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico e a mistura de bicarbonato de sódio e água são agitados durante 6 horas. Em algumas modalidades, o ácido alfa cetoglutárico e a mistura de bicarbonato de sódio e água são agitados durante 8 horas. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico e a mistura de bicarbonato de sódio e água são agitados durante 10 horas. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico e a mistura de bicarbonato de sódio e água são agitados durante 12 horas.
[0036] Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico e a mistura de carbonato de sódio e água são agitados durante 30 minutos. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico e a mistura de carbonato de sódio e água são agitados durante 1 hora. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico e a mistura de carbonato de sódio e água são agitados durante 2 horas. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico e a mistura de carbonato de sódio e água são agitados durante 3 horas. Em algumas modalidades, o ácido alfa- cetoglutárico e a mistura de carbonato de sódio e água são agitados durante 4 horas. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico e a mistura de carbonato de sódio e água são agitados durante 6 horas. Em algumas modalidades, o ácido alfa cetoglutárico e a mistura de carbonato de sódio e água são agitados durante 8 horas. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico e a mistura de carbonato de sódio e água são agitados durante 10 horas. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico e a mistura de carbonato de sódio e água são agitados durante 12 horas. Temperatura de agitação do ácido alfa-cetoglutárico com sais de metais alcalinos
[0037] Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é agitado com o sal de metal alcalino a cerca de 50°C ou menos, cerca de 40°C ou menos, cerca de 35°C ou menos, cerca de 30°C ou menos, ou cerca de 25°C ou menos.
[0038] Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico e a mistura de bicarbonato de sódio e água são agitados de 10°C a 50°C. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico e a mistura de bicarbonato de sódio e água são agitados de 10°C a 40°C. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é colocado em contato com a mistura de bicarbonato de sódio e água de 10°C a 35°C. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é colocado em contato com a mistura de bicarbonato de sódio e água de 10°C a 30°C. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é colocado em contato com a mistura de bicarbonato de sódio e água de 10°C a 25°C. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico e a mistura de bicarbonato de sódio e água são agitados de 15°C a 50°C. Em algumas modalidades, o ácido alfa cetoglutárico e a mistura de bicarbonato de sódio e água são agitados de 15°C a 40°C. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico e a mistura de bicarbonato de sódio e água são agitados de 15°C a 30°C. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é colocado em contato com a mistura de bicarbonato de sódio e água de 20°C a 50°C. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é colocado em contato com a mistura de bicarbonato de sódio e água de 20°C a 40°C. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é colocado em contato com a mistura de bicarbonato de sódio e água de 20°C a 35°C. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é colocado em contato com a mistura de bicarbonato de sódio e água de 20°C a 30°C. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é colocado em contato com a mistura de bicarbonato de sódio e água de 20°C a 25°C. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é colocado em contato com a mistura de bicarbonato de sódio e água de 25°C a 50°C. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é colocado em contato com a mistura de bicarbonato de sódio e água de 25°C a 40°C. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é colocado em contato com a mistura de bicarbonato de sódio e água de 25°C a 35°C. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é colocado em contato com a mistura de bicarbonato de sódio e água de 25°C a 30°C. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico e a mistura de bicarbonato de sódio e água são agitados de 20°C. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico e a mistura de bicarbonato de sódio e água são agitados de 21°C. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico e a mistura de bicarbonato de sódio e água são agitados de 22°C. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico e a mistura de bicarbonato de sódio e água são agitados de 23°C. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico e a mistura de bicarbonato de sódio e água são agitados de 24°C. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico e a mistura de bicarbonato de sódio e água são agitados de 25°C. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico e a mistura de bicarbonato de sódio e água são agitados de 26°C. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico e a mistura de bicarbonato de sódio e água são agitados de 27°C. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico e a mistura de bicarbonato de sódio e água são agitados de 28°C. Em algumas modalidades, o ácido alfa cetoglutárico e a mistura de bicarbonato de sódio e água são agitados de 29°C. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico e a mistura de bicarbonato de sódio e água são agitados de 30°C.
[0039] Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico e a mistura de carbonato de sódio e água são agitados de 10°C a 50°C. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico e a mistura de carbonato de sódio e água são agitados de 10°C a 40°C.
Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é colocado em contato com a mistura de carbonato de sódio e água de 10°C a 35°C.
Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é colocado em contato com a mistura de carbonato de sódio e água de 10°C a 30°C.
Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é colocado em contato com a mistura de carbonato de sódio e água de 10°C a 25°C.
Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico e a mistura de carbonato de sódio e água são agitados de 15°C a 50°C.
Em algumas modalidades, o ácido alfa cetoglutárico e a mistura de carbonato de sódio e água são agitados de 15°C a 40°C.
Em algumas modalidades, o ácido alfa- cetoglutárico e a mistura de carbonato de sódio e água são agitados de 15°C a 30°C.
Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é colocado em contato com a mistura de carbonato de sódio e água de 20°C a 50°C.
Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é colocado em contato com a mistura de carbonato de sódio e água de 20°C a 40°C.
Em algumas modalidades, o ácido alfa- cetoglutárico é colocado em contato com a mistura de carbonato de sódio e água de 20°C a 35°C.
Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é colocado em contato com a mistura de carbonato de sódio e água de 20°C a 30°C.
Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é colocado em contato com a mistura de carbonato de sódio e água de 20°C a 25°C.
Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é colocado em contato com a mistura de carbonato de sódio e água de 25°C a 50°C.
Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é colocado em contato com a mistura de carbonato de sódio e água de 25°C a 40°C.
Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é colocado em contato com a mistura de carbonato de sódio e água de 25°C a 35°C.
Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é colocado em contato com a mistura de carbonato de sódio e água de 25°C a 30°C.
Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico e a mistura de carbonato de sódio e água são agitados de 20°C.
Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico e a mistura de carbonato de sódio e água são agitados de 21°C.
Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico e a mistura de carbonato de sódio e água são agitados de 22°C.
Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico e a mistura de carbonato de sódio e água são agitados de 23°C.
Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico e a mistura de carbonato de sódio e água são agitados de 24°C. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico e a mistura de carbonato de sódio e água são agitados de 25°C. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico e a mistura de carbonato de sódio e água são agitados de 26°C. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico e a mistura de carbonato de sódio e água são agitados de 27°C. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico e a mistura de carbonato de sódio e água são agitados de 28°C. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico e a mistura de carbonato de sódio e água são agitados de 29°C. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico e a mistura de carbonato de sódio e água são agitados de 30°C. pH
[0040] Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico e a mistura de sal de metal alcalino e água são agitados até que um pH de reação seja pelo menos cerca de 6, pelo menos cerca de 6,5, pelo menos cerca de 7, pelo menos cerca de 7,5, pelo menos cerca de 8, pelo menos cerca de 8,5, pelo menos cerca de 9, ou na faixa de cerca de 6,5 a cerca de 9.
[0041] Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico e a mistura de bicarbonato de sódio e água são agitados até que o pH da reação seja de 6 a 10. Em algumas modalidades, um pH é de 7 a 9. Em algumas modalidades, um pH é de 7 a 8. Em algumas modalidades, um pH é 7,4 ± 0,4. Em algumas modalidades, um pH é de 7,1. Em algumas modalidades, um pH é de 7,2. Em algumas modalidades, um pH é de 7,3. Em algumas modalidades, um pH é de 7,4. Em algumas modalidades, um pH é de 7,5. Em algumas modalidades, um pH é de 7,6. Em algumas modalidades, um pH é de 7,7. Em algumas modalidades, um pH é de 7,8. Em algumas modalidades, um pH é de 7,9. Em algumas modalidades, um pH é de 8.
[0042] Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico e a mistura de carbonato de sódio e água são agitados até que o pH da reação seja de 6 a 10. Em algumas modalidades, um pH é de 7 a 9. Em algumas modalidades, um pH é de 7 a 8. Em algumas modalidades, um pH é 7,4 ± 0,4. Em algumas modalidades, um pH é de 7,1. Em algumas modalidades, um pH é de 7,2. Em algumas modalidades, um pH é 7,3. Em algumas modalidades, um pH é de 7,4. Em algumas modalidades,
um pH é de 7,5. Em algumas modalidades, um pH é de 7,6. Em algumas modalidades, um pH é de 7,7. Em algumas modalidades, um pH é de 7,8. Em algumas modalidades, um pH é de 7,9. Em algumas modalidades, um pH é de 8. Sais de cálcio
[0043] Em algumas modalidades, o sal de cálcio é selecionado a partir de sais de cálcio disponíveis comercialmente, incluindo, mas não se limitando a, formato de cálcio, acetato de cálcio, cloreto de cálcio e semelhantes e suas misturas. Em algumas modalidades, o sal de cálcio é selecionado do grupo que consiste em acetato de cálcio e cloreto de cálcio. Em algumas modalidades, o sal de cálcio é acetato de cálcio. Em algumas modalidades, o sal de cálcio é cloreto de cálcio. Razão de sais de cálcio para água
[0044] Em algumas modalidades, o sal de cálcio e a água são adicionados como uma mistura. Em algumas modalidades, a mistura de sal de cálcio e água contém de 0,1 a 1 equivalente em peso do sal de cálcio por um equivalente em peso de água. Em algumas modalidades, a mistura de sal de cálcio e água contém de 0,1 a 0,8 equivalentes em peso do sal de cálcio por um equivalente em peso de água. Em algumas modalidades, a mistura de sal de cálcio e água contém de 0,1 a 0,6 equivalentes em peso do sal de cálcio por um equivalente em peso de água. Em algumas modalidades, a mistura de sal de cálcio e água contém de 0,1 a 0,5 equivalentes em peso do sal de cálcio por um equivalente em peso de água. Em algumas modalidades, a mistura de sal de cálcio e água contém de 0,3 a 1 equivalentes em peso do sal de cálcio por um equivalente em peso de água. Em algumas modalidades, a mistura de sal de cálcio e água contém de 0,3 a 0,8 equivalentes em peso do sal de cálcio por um equivalente em peso de água. Em algumas modalidades, a mistura de sal de cálcio e água contém de 0,3 a 0,6 equivalentes em peso do sal de cálcio por um equivalente em peso de água. Em algumas modalidades, a mistura de sal de cálcio e água contém de 0,3 a 0,5 equivalentes em peso do sal de cálcio por um equivalente em peso de água. Em algumas modalidades, a mistura de sal de cálcio e água contém 0,3 equivalentes em peso do sal de cálcio por um equivalente em peso de água. Em algumas modalidades, o sal de cálcio e a mistura de água contém 0,32 equivalentes em peso do sal de cálcio por um equivalente em peso de água. Em algumas modalidades, a mistura de sal de cálcio e água contém 0,34 equivalentes em peso do sal de cálcio por um equivalente em peso de água. Em algumas modalidades, o sal de cálcio e a mistura de água contém 0,36 equivalentes em peso do sal de cálcio por um equivalente em peso de água. Em algumas modalidades, a mistura de sal de cálcio e água contém 0,38 equivalentes em peso do sal de cálcio por um equivalente em peso de água. Em algumas modalidades, o sal de cálcio e a mistura de água contém 0,4 equivalentes em peso do sal de cálcio por um equivalente em peso de água. Em algumas modalidades, a mistura de sal de cálcio e água contém 0,42 equivalentes em peso do sal de cálcio por um equivalente em peso de água. Em algumas modalidades, o sal de cálcio e a mistura de água contém 0,44 equivalentes em peso do sal de cálcio por um equivalente em peso de água. Em algumas modalidades, a mistura de sal de cálcio e água contém 0,46 equivalentes em peso do sal de cálcio por um equivalente em peso de água. Em algumas modalidades, o sal de cálcio e a mistura de água contém 0,48 equivalentes em peso do sal de cálcio por um equivalente em peso de água. Em algumas modalidades, a mistura de sal de cálcio e água contém 0,5 equivalentes em peso do sal de cálcio por um equivalente em peso de água. Razão de sal de cálcio para ácido alfa-cetoglutárico
[0045] Em algumas modalidades, o sal de cálcio é de 0,5 a 2 equivalentes em peso por um equivalente em peso de ácido alfa-cetoglutárico. Em algumas modalidades, o sal de cálcio é de 0,6 a 1,7 equivalentes em peso por um equivalente em peso de ácido alfa-cetoglutárico. Em algumas modalidades, o sal de cálcio é de 0,7 a 1,4 equivalentes em peso por um equivalente em peso de ácido alfa-cetoglutárico. Em algumas modalidades, o sal de cálcio é de 0,8 a 1,2 equivalentes em peso por um equivalente em peso de ácido alfa-cetoglutárico. Em algumas modalidades, o sal de cálcio é de 0,9 a 1,1 equivalentes em peso por um equivalente em peso de ácido alfa cetoglutárico. Em algumas modalidades, o sal de cálcio é 0,8 equivalentes em peso por um equivalente em peso de ácido alfa- cetoglutárico. Em algumas modalidades, o sal de cálcio é de 0,85 equivalentes em peso por um equivalente em peso de ácido alfa-cetoglutárico. Em algumas modalidades, o sal de cálcio é 0,86 equivalentes em peso por um equivalente em peso de ácido alfa-cetoglutárico. Em algumas modalidades, o sal de cálcio é de
0,87 equivalentes em peso por um equivalente em peso de ácido alfa-cetoglutárico.
Em algumas modalidades, o sal de cálcio é 0,88 equivalentes em peso por um equivalente em peso de ácido alfa-cetoglutárico.
Em algumas modalidades, o sal de cálcio é de 0,89 equivalentes em peso por um equivalente em peso de ácido alfa-cetoglutárico.
Em algumas modalidades, o sal de cálcio é 0,9 equivalentes em peso por um equivalente em peso de ácido alfa-cetoglutárico.
Em algumas modalidades, o sal de cálcio é de 0,91 equivalentes em peso por um equivalente em peso de ácido alfa cetoglutárico.
Em algumas modalidades, o sal de cálcio é 0,92 equivalentes em peso por um equivalente em peso de ácido alfa-cetoglutárico.
Em algumas modalidades, o sal de cálcio é 0,93 equivalentes em peso por um equivalente em peso de ácido alfa-cetoglutárico.
Em algumas modalidades, o sal de cálcio é 0,94 equivalentes em peso por um equivalente em peso de ácido alfa- cetoglutárico.
Em algumas modalidades, o sal de cálcio é 0,95 equivalentes em peso por um equivalente em peso de ácido alfa-cetoglutárico.
Em algumas modalidades, o sal de cálcio é 0,96 equivalentes em peso por um equivalente em peso de ácido alfa-cetoglutárico.
Em algumas modalidades, o sal de cálcio é 0,97 equivalentes em peso por um equivalente em peso de ácido alfa-cetoglutárico.
Em algumas modalidades, o sal de cálcio é 0,98 equivalentes em peso por um equivalente em peso de ácido alfa-cetoglutárico.
Em algumas modalidades, o sal de cálcio é de 0,99 equivalentes em peso por um equivalente em peso de ácido alfa cetoglutárico.
Em algumas modalidades, o sal de cálcio é 1 equivalente em peso por um equivalente em peso de ácido alfa-cetoglutárico.
Em algumas modalidades, o sal de cálcio é 1,01 equivalentes em peso por um equivalente em peso de ácido alfa-cetoglutárico.
Em algumas modalidades, o sal de cálcio é 1,02 equivalentes em peso por um equivalente em peso de ácido alfa-cetoglutárico.
Em algumas modalidades, o sal de cálcio é 1,03 equivalentes em peso por um equivalente em peso de ácido alfa-cetoglutárico.
Em algumas modalidades, o sal de cálcio é 1,04 equivalentes em peso por um equivalente em peso de ácido alfa-cetoglutárico.
Em algumas modalidades, o sal de cálcio é 1,05 equivalentes em peso por um equivalente em peso de ácido alfa-cetoglutárico.
Em algumas modalidades, o sal de cálcio é 1,06 equivalentes em peso por um equivalente em peso de ácido alfa- cetoglutárico.
Em algumas modalidades, o sal de cálcio é de 1,07 equivalentes em peso por um equivalente em peso de ácido alfa cetoglutárico. Em algumas modalidades, o sal de cálcio é 1,08 equivalentes em peso por um equivalente em peso de ácido alfa-cetoglutárico. Em algumas modalidades, o sal de cálcio é 1,09 equivalentes em peso por um equivalente em peso de ácido alfa-cetoglutárico. Em algumas modalidades, o sal de cálcio é 1,1 equivalentes em peso por um equivalente em peso de ácido alfa-cetoglutárico. Em algumas modalidades, o sal de cálcio é 1,2 equivalentes em peso por um equivalente em peso de ácido alfa- cetoglutárico.
[0046] Em algumas modalidades, o sal de cálcio é de 1 a 3 equivalentes de mole por um equivalente de mole de ácido alfa-cetoglutárico. Em algumas modalidades, o sal de cálcio é de 1 a 2 equivalentes de mole por um equivalente de mole de ácido alfa-cetoglutárico. Em algumas modalidades, o sal de cálcio é de 1 a 1,75 equivalentes de mole por um equivalente de mole de ácido alfa- cetoglutárico. Em algumas modalidades, o sal de cálcio é de 1 a 1,5 equivalentes de mole por um equivalente de mole de ácido alfa-cetoglutárico. Em algumas modalidades, o sal de cálcio é de 1,1 a 1,75 equivalentes de mole por um equivalente de mole de ácido alfa-cetoglutárico. Em algumas modalidades, o sal de cálcio é de 1,1 a 1,5 equivalentes de mole por um equivalente de mole de ácido alfa cetoglutárico. Em algumas modalidades, o sal de cálcio é de 1,1 a 1,3 equivalentes de mole por um equivalente de mole de ácido alfa-cetoglutárico. Em algumas modalidades, o sal de cálcio é de 1,2 a 1,75 equivalentes de mole por um equivalente de mole de ácido alfa-cetoglutárico. Em algumas modalidades, o sal de cálcio é de 1,2 a 1,5 equivalentes de mole por um equivalente de mole de ácido alfa-cetoglutárico. Em algumas modalidades, o sal de cálcio é de 1,2 a 1,3 equivalentes de mole por um equivalente de mole de ácido alfa-cetoglutárico. Em algumas modalidades, o sal de cálcio é um equivalente de mole por um equivalente de mole de ácido alfa-cetoglutárico. Em algumas modalidades, o sal de cálcio é 1,1 equivalentes de mole por um equivalente de mole de ácido alfa-cetoglutárico. Em algumas modalidades, o sal de cálcio é 1,15 equivalentes de mole por um equivalente de mole de ácido alfa cetoglutárico. Em algumas modalidades, o sal de cálcio é 1,16 equivalentes de mole por um equivalente de mole de ácido alfa- cetoglutárico. Em algumas modalidades, o sal de cálcio é 1,17 equivalentes de mole por um equivalente de mole de ácido alfa-cetoglutárico.
Em algumas modalidades, o sal de cálcio é 1,18 equivalentes de mole por um equivalente de mole de ácido alfa-cetoglutárico.
Em algumas modalidades, o sal de cálcio é 1,19 equivalentes de mole por um equivalente de mole de ácido alfa-cetoglutárico.
Em algumas modalidades, o sal de cálcio é 1,2 equivalentes de mole por um equivalente de mole de ácido alfa-cetoglutárico.
Em algumas modalidades, o sal de cálcio é 1,21 equivalentes de mole por um equivalente de mole de ácido alfa-cetoglutárico.
Em algumas modalidades, o sal de cálcio é 1,22 equivalentes de mole por um equivalente de mole de ácido alfa-cetoglutárico.
Em algumas modalidades, o sal de cálcio é 1,23 equivalentes de mole por um equivalente de mole de ácido alfa- cetoglutárico.
Em algumas modalidades, o sal de cálcio é 1,24 equivalentes de mole por um equivalente de mole de ácido alfa-cetoglutárico.
Em algumas modalidades, o sal de cálcio é 1,25 equivalentes de mole por um equivalente de mole de ácido alfa-cetoglutárico.
Em algumas modalidades, o sal de cálcio é 1,26 equivalentes de mole por um equivalente de mole de ácido alfa cetoglutárico.
Em algumas modalidades, o sal de cálcio é 1,27 equivalentes de mole por um equivalente de mole de ácido alfa-cetoglutárico.
Em algumas modalidades, o sal de cálcio é 1,28 equivalentes de mole por um equivalente de mole de ácido alfa-cetoglutárico.
Em algumas modalidades, o sal de cálcio é 1,29 equivalentes de mole por um equivalente de mole de ácido alfa-cetoglutárico.
Em algumas modalidades, o sal de cálcio é 1,3 equivalentes de mole por um equivalente de mole de ácido alfa- cetoglutárico.
Em algumas modalidades, o sal de cálcio é 1,31 equivalentes de mole por um equivalente de mole de ácido alfa-cetoglutárico.
Em algumas modalidades, o sal de cálcio é 1,32 equivalentes de mole por um equivalente de mole de ácido alfa-cetoglutárico.
Em algumas modalidades, o sal de cálcio é 1,33 equivalentes de mole por um equivalente de mole de ácido alfa-cetoglutárico.
Em algumas modalidades, o sal de cálcio é 1,34 equivalentes de mole por um equivalente de mole de ácido alfa-cetoglutárico.
Em algumas modalidades, o sal de cálcio é 1,35 equivalentes de mole por um equivalente de mole de ácido alfa-cetoglutárico.
Em algumas modalidades, o sal de cálcio é 1,36 equivalentes de mole por um equivalente de mole de ácido alfa-cetoglutárico.
Em algumas modalidades, o sal de cálcio é 1,37 equivalentes de mole por um equivalente de mole de ácido alfa cetoglutárico. Em algumas modalidades, o sal de cálcio é 1,38 equivalentes de mole por um equivalente de mole de ácido alfa-cetoglutárico. Em algumas modalidades, o sal de cálcio é 1,39 equivalentes de mole por um equivalente de mole de ácido alfa-cetoglutárico. Em algumas modalidades, o sal de cálcio é 1,4 equivalentes de mole por um equivalente de mole de ácido alfa-cetoglutárico. Em algumas modalidades, o sal de cálcio é de 1,41 equivalentes de mole por um equivalente de mole de ácido alfa-cetoglutárico. Em algumas modalidades, o sal de cálcio é de 1,42 equivalentes de mole por um equivalente de mole de ácido alfa-cetoglutárico. Em algumas modalidades, o sal de cálcio é de 1,43 equivalentes de mole por um equivalente de mole de ácido alfa-cetoglutárico. Em algumas modalidades, o sal de cálcio é de 1,44 equivalentes de mole por um equivalente de mole de ácido alfa- cetoglutárico. Em algumas modalidades, o sal de cálcio é de 1,45 equivalentes de mole por um equivalente de mole de ácido alfa-cetoglutárico. Em algumas modalidades, o sal de cálcio é de 1,5 equivalentes de mole por um equivalente de mole de ácido alfa-cetoglutárico. Em algumas modalidades, o sal de cálcio é de 1,6 equivalentes de mole por um equivalente de mole de ácido alfa-cetoglutárico. Em algumas modalidades, o sal de cálcio é de 1,7 equivalentes de mole por um equivalente de mole de ácido alfa-cetoglutárico. Em algumas modalidades, o sal de cálcio é de 1,8 equivalentes de mole por um equivalente de mole de ácido alfa- cetoglutárico. Em algumas modalidades, o sal de cálcio é de 1,9 equivalentes de mole por um equivalente de mole de ácido alfa-cetoglutárico. Em algumas modalidades, o sal de cálcio é 2 equivalentes de mole por um equivalente de mole de ácido alfa-cetoglutárico. Temperatura de contato do sal bis de AKG com sais de cálcio
[0047] Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é colocado em contato com o sal de cálcio a cerca de 40°C ou mais, cerca de 90°C ou menos, ou na faixa de cerca de 40°C a cerca de 90°C, ou cerca de 65°C a cerca de 75°C.
[0048] Em algumas modalidades, o alfa-cetoglutarato dissódico e a mistura de sal de cálcio e água são agitadas de 40°C a 90°C. Em algumas modalidades, o alfa-cetoglutarato dissódico e a mistura de sal de cálcio e água são agitadas de 50°C a 80°C. Em algumas modalidades, o alfa-cetoglutarato dissódico e a mistura de sal de cálcio e água são agitadas de 60°C a 75°C. Em algumas modalidades, o alfa-cetoglutarato dissódico e a mistura de sal de cálcio e água são agitados de 65°C a 70°C. Em algumas modalidades, o alfa-cetoglutarato dissódico e a mistura de sal de cálcio e água são agitados a 60°C. Em algumas modalidades, o alfa- cetoglutarato dissódico e a mistura de sal de cálcio e água são agitados a 61°C. Em algumas modalidades, o alfa-cetoglutarato dissódico e a mistura de sal de cálcio e água são agitados a 62°C. Em algumas modalidades, o alfa-cetoglutarato dissódico e a mistura de sal de cálcio e água são agitados a 63°C. Em algumas modalidades, o alfa-cetoglutarato dissódico e a mistura de sal de cálcio e água são agitados a 64°C. Em algumas modalidades, o alfa-cetoglutarato dissódico e a mistura de sal de cálcio e água são agitados a 65°C. Em algumas modalidades, o alfa-cetoglutarato dissódico e a mistura de sal de cálcio e água são agitados a 66°C. Em algumas modalidades, o alfa-cetoglutarato dissódico e a mistura de sal de cálcio e água são agitados a 67°C. Em algumas modalidades, o alfa-cetoglutarato dissódico e a mistura de sal de cálcio e água são agitados a 68°C. Em algumas modalidades, o alfa-cetoglutarato dissódico e a mistura de sal de cálcio e água são agitados a 69°C. Em algumas modalidades, o alfa-cetoglutarato dissódico e a mistura de sal de cálcio e água são agitados a 70°C. Em algumas modalidades, o alfa-cetoglutarato dissódico e a mistura de sal de cálcio e água são agitados a 71°C. Em algumas modalidades, o alfa-cetoglutarato dissódico e a mistura de sal de cálcio e água são agitados a 72°C. Em algumas modalidades, o alfa-cetoglutarato dissódico e a mistura de sal de cálcio e água são agitados a 73°C. Em algumas modalidades, o alfa-cetoglutarato dissódico e a mistura de sal de cálcio e água são agitados a 74°C. Em algumas modalidades, o alfa-cetoglutarato dissódico e a mistura de sal de cálcio e água são agitados a 75°C. Em algumas modalidades, o alfa-cetoglutarato dissódico e a mistura de sal de cálcio e água são agitados a 76°C. Em algumas modalidades, o alfa-cetoglutarato dissódico e a mistura de sal de cálcio e água são agitados a 78°C. Em algumas modalidades, o alfa-cetoglutarato dissódico e a mistura de sal de cálcio e água são agitados a 80°C. Tempo de contato do AKG dissódico com sal de Ca
[0049] Em algumas modalidades, o sal bis de metal alcalino de ácido alfa- cetoglutárico e a mistura de sal de cálcio e água são agitadas durante pelo menos
30 minutos, pelo menos cerca de 1 hora, pelo menos cerca de 2 horas, pelo menos cerca de 3 horas, ou pelo menos cerca de 4 horas.
[0050] Em algumas modalidades, o alfa-cetoglutarato dissódico e a mistura de sal de cálcio e água são agitados de 30 minutos a 24 horas. Em algumas modalidades, o alfa-cetoglutarato dissódico e a mistura de sal de cálcio e água são agitados de 1 hora a 12 horas. Em algumas modalidades, o alfa-cetoglutarato dissódico e a mistura de sal de cálcio e água são agitados de 4 horas a 9 horas. Em algumas modalidades, o alfa-cetoglutarato dissódico e a mistura de sal de cálcio e água são agitados de 5 horas a 6 horas. Em algumas modalidades, o alfa- cetoglutarato dissódico e a mistura de sal de cálcio e água são agitados durante 4 horas. Em algumas modalidades, o alfa-cetoglutarato dissódico e a mistura de sal de cálcio e água são agitados durante 5 horas. Em algumas modalidades, o alfa- cetoglutarato dissódico e a mistura de sal de cálcio e água são agitados durante 6 horas. Em algumas modalidades, o alfa-cetoglutarato dissódico e a mistura de sal de cálcio e água são agitados durante 8 horas. Em algumas modalidades, o alfa- cetoglutarato dissódico e a mistura de sal de cálcio e água são agitados durante 10 horas. Em algumas modalidades, o alfa-cetoglutarato dissódico e a mistura de sal de cálcio e água são agitados durante 12 horas. Etapas adicionais de filtragem, lavagem e secagem
[0051] Em algumas modalidades, o processo compreende adicionalmente a separação do alfa-cetoglutarato de cálcio. Em algumas modalidades, o alfa- cetoglutarato de cálcio separado é lavado com água. Em algumas modalidades, o alfa-cetoglutarato de cálcio separado é exposto a uma fonte de vácuo. Em algumas modalidades, o alfa-cetoglutarato de cálcio separado é exposto a uma fonte de calor. Em algumas modalidades, a fonte de calor compreende uma corrente de ar quente, um forno ou uma lâmpada IR. Temperatura de secagem
[0052] Em algumas modalidades, o alfa-cetoglutarato de cálcio separado é aquecido a uma temperatura de pelo menos 30°C a pelo menos 150°C. Em algumas modalidades, o alfa-cetoglutarato de cálcio separado é aquecido a uma temperatura de pelo menos 50°C a pelo menos 150°C. Em algumas modalidades, o alfa-cetoglutarato de cálcio separado é aquecido a uma temperatura de pelo menos 60°C a pelo menos 100°C. Em algumas modalidades, o alfa-cetoglutarato de cálcio separado é aquecido a uma temperatura de pelo menos 70°C a pelo menos 90°C. Em algumas modalidades, o alfa-cetoglutarato de cálcio separado é aquecido a uma temperatura de pelo menos 80°C a pelo menos 85°C. Em algumas modalidades, o alfa-cetoglutarato de cálcio separado é aquecido a uma temperatura de pelo menos 50°C a pelo menos 60°C. Em algumas modalidades, o alfa-cetoglutarato de cálcio separado é aquecido a uma temperatura de pelo menos 50°C. Em algumas modalidades, o alfa-cetoglutarato de cálcio separado é aquecido a uma temperatura de pelo menos 60°C. Em algumas modalidades, o alfa- cetoglutarato de cálcio separado é aquecido a uma temperatura de pelo menos 70°C. Em algumas modalidades, o alfa-cetoglutarato de cálcio separado é aquecido a uma temperatura de pelo menos 80°C. Em algumas modalidades, o alfa- cetoglutarato de cálcio separado é aquecido a uma temperatura de pelo menos 90°C. Em algumas modalidades, o alfa-cetoglutarato de cálcio separado é aquecido a uma temperatura de pelo menos 100°C. Tempo de secagem
[0053] Em algumas modalidades, o alfa-cetoglutarato de cálcio separado é exposto à fonte de calor de 1 a 18 horas. Em algumas modalidades, o alfa- cetoglutarato de cálcio separado é exposto à fonte de calor de 2 a 15 horas. Em algumas modalidades, o alfa-cetoglutarato de cálcio separado é exposto à fonte de calor de 3 a 15 horas. Em algumas modalidades, o alfa-cetoglutarato de cálcio separado é exposto à fonte de calor de 4 a 12 horas. Em algumas modalidades, o alfa-cetoglutarato de cálcio separado é exposto à fonte de calor de 5 a 10 horas. Em algumas modalidades, o alfa-cetoglutarato de cálcio separado é exposto à fonte de calor de 6 a 8 horas. Em algumas modalidades, o alfa cetoglutarato de cálcio separado é exposto à fonte de calor durante 2 horas. Em algumas modalidades, o alfa cetoglutarato de cálcio separado é exposto à fonte de calor durante 4 horas. Em algumas modalidades, o alfa cetoglutarato de cálcio separado é exposto à fonte de calor durante 6 horas. Em algumas modalidades, o alfa cetoglutarato de cálcio separado é exposto à fonte de calor durante 8 horas. Em algumas modalidades, o alfa cetoglutarato de cálcio separado é exposto à fonte de calor durante 10 horas.
Em algumas modalidades, o alfa cetoglutarato de cálcio separado é exposto à fonte de calor durante 12 horas.
[0054] Em outro aspecto, é descrito neste documento um método de produção de alfa-cetoglutarato de cálcio, sendo que o método compreende as etapas de: a) contato do ácido alfa-cetoglutárico com uma mistura de bicarbonato de sódio e água, formando assim o alfa-cetoglutarato dissódico; e b) contato de uma mistura de sal de cálcio e água com o alfa-cetoglutarato dissódico, formando assim o alfa-cetoglutarato de cálcio; em que a mistura de bicarbonato de sódio e água contém 0,27 equivalentes em peso de bicarbonato de sódio por um equivalente em peso de água; em que o ácido alfa-cetoglutárico é de 0,74 equivalente em peso por um equivalente em peso de bicarbonato de sódio; em que o ácido alfa-cetoglutárico é colocado em contato com a solução de bicarbonato de sódio e água a cerca de 10°C a cerca de 35°C, ou a cerca de 10°C a cerca de 25°C; em que o ácido alfa-cetoglutárico e a solução de bicarbonato de sódio e água são agitados durante cerca de 2 horas, de cerca de 10°C a cerca de 35°C, ou de cerca de 10°C a cerca de 25°C; em que o sal de cálcio é cloreto de cálcio; em que a mistura de sal de cálcio e água contém de 0,2 a cerca de 0,5 equivalentes em peso do sal de cálcio por um equivalente em peso de água; em que o sal de cálcio é de 0,95 equivalente em peso por um equivalente em peso de ácido alfa-cetoglutárico; em que o alfa-cetoglutarato dissódico e a mistura de sal de cálcio e água são agitados de 65°C a 70°C; e em que o alfa-cetoglutarato dissódico e a mistura de sal de cálcio e água são agitados durante 4 horas.
[0055] Em outro aspecto, é descrito neste documento um método de produção de alfa-cetoglutarato de cálcio, sendo que o método compreende as etapas de: a) contato do ácido alfa-cetoglutárico com uma mistura de carbonato de sódio e água, formando assim o alfa-cetoglutarato dissódico; e b) contato de uma mistura de sal de cálcio e água com o alfa-cetoglutarato dissódico, formando assim o alfa-cetoglutarato de cálcio; em que a mistura de carbonato de sódio e água contém 0,18 equivalente em peso de carbonato de sódio por um equivalente em peso de água; em que o ácido alfa-cetoglutárico é de 1,14 equivalentes em peso por um equivalente em peso de carbonato de sódio; em que o ácido alfa-cetoglutárico é colocado em contato com a solução de carbonato de sódio e água a cerca de 10°C a cerca de 35°C, ou a cerca de 10°C a cerca de 25°C; em que o ácido alfa-cetoglutárico e a solução de carbonato de sódio e água são agitados durante 2 horas a cerca de 10°C a cerca de 35°C, ou a cerca de 10°C a cerca de 25°C; em que o sal de cálcio é cloreto de cálcio; em que a mistura de sal de cálcio e água contém de 0,2 a cerca de 0,5 equivalentes em peso do sal de cálcio por um equivalente em peso de água; em que o sal de cálcio é de 0,95 equivalente em peso por um equivalente em peso de ácido alfa-cetoglutárico; em que o alfa-cetoglutarato dissódico e a mistura de sal de cálcio e água são agitados de 65°C a 70°C; e em que o alfa-cetoglutarato dissódico e a mistura de sal de cálcio e água são agitados durante 4 horas.
[0056] Em algumas modalidades, os métodos descritos neste documento reduzem a formação de impurezas formadas durante o processo de produção de Ca-AKG usando hidróxido de sódio. Em algumas modalidades, a impureza é oxalato de cálcio e succinato de cálcio. Em algumas modalidades, a impureza é oxalato de cálcio. Em algumas modalidades, a impureza é succinato de cálcio. Em algumas modalidades, a impureza é uma impureza não identificada. Em algumas modalidades, a impureza é uma impureza desconhecida.
[0057] Em outro aspecto, é descrito neste documento um método de produção de alfa-cetoglutarato de dilítio, sendo que o método compreende: contato do ácido alfa-cetoglutárico e mistura de metanol com hidróxido de lítio, formando assim o alfa-cetoglutarato de dilítio.
[0058] Em algumas modalidades, a mistura de ácido alfa-cetoglutárico e metanol contém de 0,25 a 0,35 equivalentes em peso do ácido alfa-cetoglutárico por um equivalente em peso de metanol. Em algumas modalidades, a mistura de ácido alfa-cetoglutárico e metanol contém 0,32 equivalentes em peso do ácido alfa- cetoglutárico por um equivalente em peso de metanol. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é de 1,6 a 1,7 equivalentes em peso por um equivalente em peso de hidróxido de lítio. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é de 1,66 equivalentes em peso por um equivalente em peso de hidróxido de lítio. Em algumas modalidades, a mistura de ácido alfa-cetoglutárico e metanol e o hidróxido de lítio são agitados durante 2 a 3 horas. Em algumas modalidades, a mistura de ácido alfa-cetoglutárico e metanol e o hidróxido de lítio são agitados de 50°C a 55°C.
[0059] Em outro aspecto, é descrito neste documento um método de produção de alfa-cetoglutarato dipotássico, sendo que o método compreende: contato do ácido alfa-cetoglutárico e mistura de metanol com hidróxido de potássio, formando assim alfa-cetoglutarato dipotássico.
[0060] Em algumas modalidades, a mistura de ácido alfa-cetoglutárico e metanol contém de 0,25 a 0,35 equivalentes em peso do ácido alfa-cetoglutárico por um equivalente em peso de metanol. Em algumas modalidades, a mistura de ácido alfa-cetoglutárico e metanol contém 0,32 equivalentes em peso do ácido alfa- cetoglutárico por um equivalente em peso de metanol. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é de 1,3 a 1,4 equivalentes em peso por um equivalente em peso de hidróxido de potássio. Em algumas modalidades, o ácido alfa- cetoglutárico é de 1,33 equivalentes em peso por um equivalente em peso de hidróxido de potássio. Em algumas modalidades, a mistura de ácido alfa- cetoglutárico e metanol e o hidróxido de potássio são agitados durante 2 a 3 horas. Em algumas modalidades, a mistura de ácido alfa-cetoglutárico e metanol e o hidróxido de potássio são agitados de 25°C a 35°C.
[0061] Em outro aspecto, é descrito neste documento um método de produção de alfa-cetoglutarato de zinco, sendo que o método compreende as etapas de: a) contato da mistura de ácido alfa-cetoglutárico e água com uma base, formando assim o alfa-cetoglutarato dissódico; e b) contato do alfa-cetoglutarato dissódico com uma mistura de sal de zinco e água, formando assim o alfa-cetoglutarato de zinco.
[0062] Em algumas modalidades, a base é hidróxido de sódio. Em algumas modalidades, a base é bicarbonato de sódio. Em algumas modalidades, a base é carbonato de sódio.
[0063] Em algumas modalidades, a mistura de ácido alfa-cetoglutárico e água contém de 0,45 a 0,55 equivalentes em peso do ácido alfa-cetoglutárico por um equivalente em peso de água. Em algumas modalidades, a mistura de ácido alfa-cetoglutárico e água contém 0,5 equivalentes em peso do ácido alfa- cetoglutárico por um equivalente em peso de água. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é de 1,6 a 1,7 equivalentes em peso por um equivalente em peso de hidróxido de sódio. Em algumas modalidades, o ácido alfa cetoglutárico é de 1,67 equivalentes em peso por um equivalente em peso de hidróxido de sódio. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico é colocado em contato com o hidróxido de sódio de 25°C a 35°C. Em algumas modalidades, o ácido alfa- cetoglutárico e o hidróxido de sódio são agitados durante 2 a 3 horas. Em algumas modalidades, o ácido alfa-cetoglutárico e o hidróxido de sódio são agitados de 25°C a 35°C. Em algumas modalidades, o sal de zinco é cloreto de zinco. Em algumas modalidades, a mistura de sal de zinco e água contém de 0,25 a 0,35 equivalentes em peso do sal de zinco por um equivalente em peso de água. Em algumas modalidades, a mistura de sal de zinco e água contém 0,3 equivalentes em peso do sal de zinco por um equivalente em peso de água. Em algumas modalidades, o sal de zinco é de 1,2 equivalentes em peso por um equivalente em peso de ácido alfa-cetoglutárico. Em algumas modalidades, o alfa-cetoglutarato dissódico e a mistura de sal de zinco e água são agitados de 80°C a 85°C. Em algumas modalidades, o alfa-cetoglutarato dissódico e a mistura de sal de zinco e água são agitados durante 4 a 5 horas.
INCORPORAÇÃO POR REFERÊNCIA
[0064] Todas as publicações, patentes e pedidos de patente mencionados neste relatório descritivo são incorporados neste documento por referência na mesma medida como se cada publicação, patente ou pedido de patente individual fosse indicada específica e individualmente para ser incorporada por referência.
EXEMPLOS
[0065] Os exemplos a seguir são fornecidos apenas para fins ilustrativos e se destinam a ser puramente exemplificativos da divulgação e não se destinam a limitar o escopo das reivindicações fornecidas neste documento.
[0066] A conversão do ácido alfa-cetoglutárico em sal de cálcio foi relatada anteriormente. No entanto, nesse processo, o ácido alfa-cetoglutárico é primeiramente convertido em sal dissódico de alfa-cetoglutarato usando hidróxido de sódio, conforme mostrado no Esquema 1.
NaOH, Água Água pureza em processo de 85% Esquema 1
[0067] Foi descoberto neste documento que a preparação de Ca-AKG sob essas condições leva à formação de impurezas. O material em processo pode ser purificado, mas apenas até cerca de 90,3-97,4% (Ver Exemplos 1-7). Além disso, o rendimento de conversão variou apenas de 55-83% p/p.
[0068] Foi descoberto que o tratamento do Ca-AKG ou seus hidratos com uma solução de HCl a 2% pode reduzir adicionalmente mais as impurezas e aumentar a pureza para 99,22%. No entanto, uma diminuição concomitante no rendimento também é observada.
[0069] Foi descoberto neste documento que as impurezas foram formadas durante a conversão do ácido alfa-cetoglutárico em sal dissódico de alfa- cetoglutarato. Por exemplo, a amostra de HPLC em processo do Exemplo 7 mostrou que Ca-AKG era aproximadamente 85% puro.
[0070] Foi surpreendentemente descoberto neste documento que o tratamento de ácido alfa-cetoglutárico com um sal de metal alcalino não só forneceu o sal bis do ácido alfa-cetoglutárico, mas mais importante, reduziu muito a formação de impurezas encontradas no Ca-AKG isolado. Ver Exemplo 8 e Esquema 2. A amostra de HPLC em processo, quando usado um sal de metal alcalino, como bicarbonato de sódio, tinha uma pureza de mais de 99% indicando e mostrando formação de impureza insignificante. Após o isolamento e secagem, o Ca-AKG (Exemplo 11) tinha uma pureza de 99,3% e a maior impureza desconhecida única (SUI) foi medida em apenas 0,46%.
NaHCO3, Água Água pureza em processo de 99,2% Esquema 2
[0071] É importante ressaltar que foi descoberto que o processo era totalmente escalonável e foi repetido ilustrativamente em um lote de 50 kg (Exemplo 9). Os resultados analíticos do Exemplo 8 e Exemplo 9 são semelhantes, indicando que a escala da reação não leva a um aumento nas impurezas.
[0072] Além disso, foi surpreendentemente descoberto que o rendimento obtido com o lote de 50 kg foi realmente aumentado em comparação com o lote de 500 g (de 81,2 para 94,2%). Os métodos e processos descritos neste documento levam a um isolamento aprimorado sem purificação adicional, resultando em uma diminuição nas operações da unidade da planta, evitando assim a perda de produto (uma diminuição no rendimento) e custo adicional.
[0073] Resultados comparáveis são observados para sais de metais alcalinos alternativos, como carbonato de sódio. Verificou-se que o tratamento do ácido alfa-cetoglutárico com carbonato de sódio também reduziu grandemente a formação de impurezas (ver Exemplo 10) encontradas no Ca-AKG isolado. Ver Esquema 3.
Na2CO3, Água Água pureza em processo de 99,9%
Esquema 3
[0074] Exemplo 1. Síntese de Ca-AKG com uso de NaOH (escala de 250 g). Foi dissolvido hidróxido de sódio (150 g, 3,76 mol) em 1000 mL de água. Foi adicionado ácido alfa-cetoglutárico (250,0 g, 1,71 mol) a 25-35°C. A solução foi agitada durante 2-3 horas a 25-35°C. Cloreto de cálcio (569 g, 5,13 mol, 3,0 eq), dissolvido em 1000 mL de água, foi à massa de reação a 25-35°C. A massa de reação foi agitada a 65-70°C durante 4-5 horas. O precipitado resultante foi recolhido e lavado com 500 mL de água. O sólido foi seco a 80-90°C durante 6 horas para gerar 265 g (77% de rendimento).
[0075] Exemplo 2. Síntese de Ca-AKG com uso de NaOH (escala de 50 g). Foi dissolvido hidróxido de sódio (30 g, 0,75 mol, 2,2 eq) em 200 mL de água. Foi adicionado ácido alfa-cetoglutárico (50,0 g, 0,342 mol) a 25-35°C. A solução foi agitada durante 2-3 horas a 25-35°C. Cloreto de cálcio (113 g, 1,026 mol, 3,0 eq), dissolvido em 200 mL de água, foi adicionado à massa de reação a 60-70°C. A massa de reação foi agitada a 60-70°C durante 4-5 horas. O precipitado resultante foi recolhido e lavado com 100 mL de água. O sólido foi seco a 70-80°C durante 6- 8 horas para gerar 53,8 g (rendimento de 78%).
[0076] Exemplo 3. Síntese de Ca-AKG com uso de NaOH (escala de 50 g) com adição reversa de CaCl2 (1 equiv). Foi dissolvido hidróxido de sódio (30 g, 0,75 mol, 2,2 eq) em 200 mL de água. Foi adicionado ácido alfa-cetoglutárico (50,0 g, 0,342 mol) a 25-35°C. A solução foi agitada durante 2-3 horas a 25-35°C. A massa de reação foi adicionada a uma solução de cloreto de cálcio (38 g, 0,342 mol, 1,0 eq) dissolvida em 200 mL de água a 25-35°C. A massa de reação foi agitada a 65- 70°C durante 4-5 horas. O precipitado resultante foi recolhido e lavado com 100 mL de água. O sólido foi seco a 70-80°C durante 6-8 horas para gerar 37,9 g (55% de rendimento).
[0077] Exemplo 4. Síntese de Ca-AKG com uso de NaOH (escala de 50 g) com adição reversa de CaCl2 (2 equiv). Foi dissolvido hidróxido de sódio (30 g, 0,75 mol, 2,2 eq) em 200 mL de água. Foi adicionado ácido alfa-cetoglutárico (50,0 g, 0,342 mol) a 25-35°C. A solução foi agitada durante 2-3 horas a 25-35°C. A massa de reação foi adicionada a uma solução de cloreto de cálcio (76 g, 0,684 mol, 2,0 eq) dissolvida em 200 mL de água a 25-35°C. A massa de reação foi agitada a 65-
70°C durante 4-5 horas. O precipitado resultante foi recolhido e lavado com 100 mL de água. O sólido foi seco a 70-80°C durante 6-8 horas para gerar 55,89 g (81% de rendimento).
[0078] Exemplo 5. Síntese de Ca-AKG com uso de NaOH (escala de 100 g) com adição reversa de CaCl2 (1,3 equiv). Foi dissolvido hidróxido de sódio (60 g, 1,5 mol, 2,2 eq em 200 mL de água. Foi adicionado ácido alfa-cetoglutárico (100,0 g, 0,684 mol) a 25-35°C. A solução foi agitada durante 2-3 horas a 25-35°C. A massa de reação foi adicionada a uma solução de cloreto de cálcio (100 g, 0,903 mol, 1,32 eq) dissolvida em 200 mL de água a 25-35°C. A massa de reação foi agitada a 65-70°C durante 4-5 horas. O precipitado resultante foi recolhido e lavado com 100 mL de água. O sólido foi seco a 70-80°C durante 6-8 horas para gerar 103,5 g (75% de rendimento).
[0079] Exemplo 6. Síntese de Ca-AKG com uso de NaOH (escala de 500 g) com adição reversa de CaCl2 (1,3 equiv). Hidróxido de sódio (300, g, 7,53 mol) foi dissolvido em 1000 mL de água. Ácido alfa-cetoglutárico (500,0 g, 3,4 mmol) foi adicionado a 15-20°C. A solução foi agitada durante 2-3 horas a 15-20°C. A massa de reação foi adicionada a uma solução de cloreto de cálcio (500 g, 4,5 mol, 1,32 eq) dissolvida em 1000 mL de água em temperatura ambiente. A massa de reação foi agitada a 80-85°C durante 4-5 horas. O precipitado resultante foi recolhido e lavado com 500 mL de água. O sólido foi seco a 80 -85°C durante 6-8 horas para dar 579,5 g (84% de rendimento).
[0080] Exemplo 7. Síntese de Ca-AKG com uso de NaOH (escala de 100 g) com lavagem com HCl. Foi dissolvido hidróxido de sódio (60 g, 1,50 mol) em 200 mL de água. Foi adicionado ácido alfa-cetoglutárico (100,0 g, 0,684 mol) a 15-20°C. A solução foi agitada durante 2-3 horas a 15-20°C. A massa de reação foi adicionada a uma solução de cloreto de cálcio (100 g, 0,903 mol, 1,32 eq) dissolvida em 200 mL de água em temperatura ambiente. A massa de reação foi agitada a 80- 85°C durante 4-5 horas. O precipitado resultante foi recolhido e lavado com 100 mL de água. A carga de pasta úmida em solução de HCl a 2% (200 mL), a massa de reação foi agitada a 80-85°C durante 1-2 horas. O precipitado resultante foi recolhido e lavado com 100 mL de água. O sólido foi seco a 80-85°C durante 6-8 horas para gerar 103,5 g (75% de rendimento).
[0081] Exemplo 8. Síntese de Ca-AKG com uso de NaHCO3 (escala de 500 g). Foi suspenso bicarbonato de sódio (690 g, 8,21 mol) em 3000 mL de água. Foi adicionado ácido alfa-cetoglutárico (500,0 g, 3,4 mol) a 15-20°C. A solução foi agitada durante 2 horas a 15-20°C. A massa de reação foi adicionada a uma solução de cloreto de cálcio (500 g, 4,5 mol, 1,32 eq) dissolvida em 1000 mL de água em temperatura ambiente. A massa de reação foi agitada a 65-70°C durante 4-5 horas. O precipitado resultante foi recolhido e lavado com 500 mL de água. O sólido foi seco a 80-85°C durante 6-8 horas para gerar 558,9 g (81% de rendimento).
[0082] Exemplo 9. Síntese de Ca-AKG com uso de NaHCO3 (escala de 50 kg). Foi carregado ácido alfa-cetoglutárico (50 kg) em 250 L de água a 25-35°C. Foi adicionado bicarbonato de sódio (69 kg) lentamente à massa de reação a 25-35°C. A massa de reação foi agitada até o pH da reação ser (7,4 ± 0,4). A massa de reação foi adicionada a uma solução de cloreto de cálcio (50 kg) em 125 L de água a 25-35°C. A massa de reação foi aquecida a 65-70°C durante 4 horas e depois resfriada a 45-50°C. O precipitado foi recolhido por filtração e a torta de filtro resultante foi lavada com 50 L de água. A torta foi combinada com 150 L de água e a massa de reação foi aquecida a 65-70°C durante 1 hora e depois resfriada a 45- 50°C. O sólido foi recolhido por filtração e a torta de filtro lavada com 50 L de água. A torta foi seca a 50-60°C sob vácuo até que o teor de umidade fosse de 8,5-10,0% para fornecer 65 kg de ácido alfa cetoglutárico de cálcio.
[0083] Exemplo 10. Síntese de Ca-AKG com uso de Na2CO3 (escala de 25 g). Carbonato de sódio (22,0 g, 0,205 mol.) Foi suspenso em 125 mL de água. Foi adicionado ácido alfa-cetoglutárico (25,0 g, 0,171 mol.) a 25-30°C. A solução foi agitada durante 2 horas a 25-35°C. A massa de reação foi adicionada a uma solução de cloreto de cálcio (23,7 g, 0,213 mol), dissolvida em 100 mL de água em temperatura ambiente. A massa de reação foi agitada a 65-70°C durante 4-5 horas. O precipitado resultante foi recolhido e lavado com 25 mL de água. A pasta úmida foi carregada em 100 mL de água, a massa de reação foi agitada a 65-70°C durante 1-2 horas. O precipitado resultante foi recolhido e lavado com 25 mL de água. A pasta úmida foi carregada em solução de HCl a 2% (100 mL) e a massa de reação foi agitada a 65-70°C durante 1-2 horas. O precipitado resultante foi recolhido e lavado com 25 mL de água. O sólido foi adicionado a 100 mL de água e a massa de reação foi agitada a 65-70°C durante 1-2 horas. O precipitado resultante foi recolhido e lavado com 25 mL de água. O sólido foi seco a 50-60°C durante 5-6 horas para gerar 28,0 g (Rendimento = 81,1%).
[0084] Exemplo 11. Síntese de Ca-AKG usando NaHCO3 (escala de 500 kg). O ácido alfa-cetoglutárico (499,8 kg, 3421 mol) foi dissolvido em 2500 L de água a 25-35°C. Bicarbonato de sódio (675 kg, 8035 mol) foi adicionado à massa de reação durante 2-4 horas a 25-35°C. A solução foi agitada durante 2 horas a 25-35°C. A massa de reação foi adicionada a uma solução de cloreto de cálcio (475 kg, 4280 mol) dissolvido em 1500 mL de água a 25-35°C. A massa de reação foi agitada a 65-70°C durante 4 horas. A massa de reação foi resfriada a 45-55°C, em seguida, o material particulado foi coletado em um secador de filtro Nutsche agitado. O precipitado foi agitado em 2500 L de água durante 2 horas a 45-55°C e depois filtrado. O sólido foi lavado com 1000 L de água. O sólido é seco a 50-60°C para fornecer 651,78 kg de mono-hidrato de alfa-cetoglutarato de cálcio.
[0085] Exemplo 12. Comparação de dados de impureza. A comparação dos dados de impureza para os Exemplos 7, 8, 10 e 11 é fornecida na Tabela 1 a seguir. Tabela 1. Exemplo 4 Exemplo 5 Exemplo 7 Exemplo 11 Isolado Isolado Pré- Pós- Isolado (HCl a 2% (lavagem lavagem lavagem (lavagem com lavagem com HCl a HPLCRRT com HCl com HCl HCl a 2% não não 2% não a 2% a 2% usada) usada. usada) % de % de % de Área % de Área % de Área Área Área 0,55 0,08 0,11 0,20 ND ND 0,57 (oxalato de 0,40 0,06 0,13 0,05 ND Ca) 1,00 (AKG) 93,87 94,83 91,05 96,22 99,30 1,37 ND ND ND ND 0,08 1,41 ND 0,10 ND ND ND
1,49 (succinato de 0,27 0,22 0,67 0,08 ND Ca) 1,74 2,21 2,42 2,42 1,85 0,46 1,93 ND ND 0,32 0,29 ND 2,07 0,53 1,16 0,76 0,65 0,07 2,15 2,44 0,96 1,88 0,26 0,06 2,83 ND ND 0,06 0,05 ND 3,13 ND ND ND 0,07 ND 3,26 ND ND 0,07 0,05 ND 3,43 ND ND 0,36 0,25 ND 3,47 ND ND ND 0,06 ND 3,55 0,07 ND 0,14 0,08 ND 3,79 ND 0,06 ND ND ND 4,13 0,05 ND ND ND ND 4,93 ND ND 1,83 ND ND a. Apenas impurezas acima > 0,05% são listadas Compostos relacionados por HPLC:
[0086] Preparação do tampão: pesar e transferir cerca de 2,72 g de di- hidrogenofosfato de potássio em 1000 mL de água, dissolver e misturar. Adicionar 2,0 mL de ácido ortofosfórico à solução do tampão e misturar. Filtrar através de filtro de membrana de porosidade mais fina ou 0,45 u.
[0087] Fase móvel A: Usar tampão e metanol (95:05) v/v.
[0088] Fase móvel B: Usar tampão e metanol (50:50) v/v.
[0089] Preparação do ácido clorídrico diluído: Transferir 0,8 mL de ácido clorídrico para um balão volumétrico de 100 mL contendo cerca de 50 mL de água resfriada, diluir até o volume com água e misturar.
[0090] Preparação da solução em branco: transferir com precisão 5 mL de HCI diluído em balão volumétrico de 20 mL e completar com diluente até a marca.
[0091] Preparação da solução mãe de succinato de Ca: Pesar e transferir com precisão cerca de 5,0 mg de succinato de Ca em um balão volumétrico de 25 mL, adicionar 10 mL de água e sonicar e misturar, adicionar 5 mL de HCI diluído e sonicar para dissolver. Completar o volume com diluente até a marca e misturar.
[0092] Preparação da solução mãe de Ca-oxalato: Pesar e transferir com precisão cerca de 5,0 mg de Ca-oxalato em um balão volumétrico de 25 mL, adicionar 10 mL de água e sonicar e misturar, adicionar 5 mL de HCI diluído e sonicar para dissolver. Completar o volume com diluente até a marca e misturar.
[0093] Preparação da solução mãe de COF: Pesar e transferir com precisão cerca de 5,0 mg de COF em um balão volumétrico de 25 mL, adicionar 10 mL de água e sonicar e misturar, adicionar 5 mL de HCI diluído e sonicar para dissolver. Completar o volume com diluente até a marca e misturar.
[0094] Preparação da solução de adequação do sistema: transferir com precisão cada 5 mL das soluções mãe de Ca-Succinato, Ca-Oxalato e COF para um balão volumétrico de 20 mL e completar com diluente e misturar.
[0095] Preparação da solução padrão: transferir com precisão cada 2,5 mL das soluções mãe de Ca-Succinato, Ca-Oxalato e COF para um balão volumétrico de 20 mL e completar com diluente e misturar.
[0096] Preparação da solução de amostra: pesar e transferir com precisão cerca de 100,0 mg da amostra de teste em um balão volumétrico de 20 mL, adicionar 10 mL de água e sonicar e misturar, adicionar 5 mL de HCI diluído e sonicar para dissolver. Completar o volume com diluente até a marca e misturar.
[0097] Procedimento: injetar a solução em branco (duplicada) no cromatógrafo e registrar o cromatograma. Desconsiderar a área média do pico em branco de impurezas conhecidas (se houver).
[0098] A ordem das injeções é a seguinte: Sequência de injeção Nº de injeção Em Branco 2 Solução de adequação do 6 sistema Solução padrão 2 Solução de amostra 1 Padrão (cronograma em 1 faixas)
[0099] Avaliação da adequação do sistema: injetar a solução de adequação do sistema seis vezes no cromatógrafo e registrar o cromatograma.
[00100] Injetar a solução padrão (duplicada), solução de amostra no cromatógrafo e registrar o cromatograma. Desconsiderar os picos em branco do cromatograma da amostra e calcular os resultados.
[00101] Cálculo: usar a área e concentração média padrão COF para cálculo de impureza total e desconhecido Resultado (% p/p) Ru = Resposta de pico de cada pico de impureza (Conhecido/Desconhecido Individual/Soma do Total exceto pico COF) da solução de amostra. Rs = Resposta de pico da área média dos padrões correspondentes da solução padrão. Cu = concentração da solução de amostra. Cs = concentração dos padrões correspondentes na solução padrão. P = padrões correspondentes de potência Ensaio por HPLC: (% p/p, como tal)
[00102] O tampão e o ácido clorídrico diluído foram preparados como acima.
[00103] Fase móvel: Usar tampão e metanol (95:05) v/v.
[00104] Preparação da solução em branco: levar 1 mL de HCI diluído em balão volumétrico de 10 mL e completar com diluente até a marca e misturar.
[00105] Preparação da solução padrão: pesar e transferir com precisão cerca de 100,0 mg de padrão em balão volumétrico de 100 mL, adicionar 30 mL de diluente e sonicar e misturar, adicionar 10 mL de HCI diluído e sonicar para dissolver. Completar o volume com diluente até a marca e misturar.
[00106] Preparação da solução de amostra: pesar e transferir com precisão cerca de 100,0 mg da amostra de teste em um balão volumétrico de 100 mL, adicionar 30 mL de água e sonicar e misturar, adicionar 10 mL de HCI diluído e sonicar para dissolver. Completar o volume com diluente até a marca e misturar.
[00107] Avaliação do Branco: injetar a solução em branco no cromatógrafo e registrar o cromatograma. Nenhum pico deve ser observado no tempo de retenção do analito.
[00108] Avaliação da adequação do sistema: injetar a solução padrão cinco vezes no cromatógrafo e registrar o cromatograma.
[00109] Procedimento: injetar solução de amostra duplicada no cromatógrafo e registrar os cromatogramas.
[00110] A ordem das injeções é a seguinte: Ordem Nº de injeção Em Branco 1 Solução padrão 5 Solução de amostra 2 Padrão (cronograma 1 em faixas) Ensaio (% p/p) AT = Área Média dos picos de COF na solução de amostra AS = Área Média de picos de COF em solução padrão CS = concentração de solução padrão CT = concentração da solução de amostra P = Potência do padrão COF
[00111] O padrão de referência de mono-hidrato de alfa-cetoglutarato de cálcio foi preparado conforme descrito no Exemplo 12. Os resultados analíticos são apresentados na Tabela 2, Tabela 3, Tabela 4 e Tabela 5.
[00112] Exemplo 13. Síntese do padrão de referência do mono-hidrato de alfa-cetoglutarato de cálcio
[00113] O bicarbonato de sódio (552 g, 6,57 mol) foi dissolvido em 2000 mL de água. Foi adicionado ácido alfa-cetoglutárico (400 g, 2,73 mol) a 15-20°C. A solução foi agitada durante 2 horas a 15-20°C. A massa de reação foi adicionada a uma solução de cloreto de cálcio (400 g, 3,61 mol), dissolvida em 800 mL de água em temperatura ambiente. A massa de reação foi agitada a 65-70°C durante 4-5 horas. O precipitado resultante foi recolhido e lavado com 400 mL de água. A pasta úmida foi carregada em 1200 mL de água e aquecida a 65-70°C durante 1 hora.
A mistura de reação foi resfriada a 40-45°C.
A mistura de reação foi filtrada e lavada com 400 mL de água.
O sólido foi seco a 50-60°C durante 10 horas para gerar 501 g (rendimento: 1,25 p/p). Tabela 2. Padrão de referência de mono-hidrato de alfa-cetoglutarato de cálcio Teste Resultados 1H NMR Consistente com a estrutura: ver Tabela 3 13C NMR Consistente com a estrutura: ver Tabela 4 Espectrometria de massa m/zobs = 145,0 FT-IR Consistente com a estrutura: ver Tabela 5 Pureza por HPLC (% em 99,22 p/p) Oxalato de cálcio 0,01 Succinato de cálcio Não detectado Qualquer impureza 0,35 individual desconhecida Total de Impurezas 0,78 Teor de cálcio (%) 21,3 Teor de umidade (% em 8,55 p/p) Cloretos e sulfatos < 0,2 Tabela 3. Dados de 1H-NMR para o padrão de referência de mono-hidrato de alfa-cetoglutarato de cálcio Constante Desvio químico Relativo Multiplicida Sr.
N° de Atribuição (ppm) integral de acoplamen to 1 2,515 2H t 6,4 Hz C(7) H2 2 3085 2H t 6,8 Hz C(6) H2 Tabela 4. Dados de 13C-NMR para o padrão de referência de mono-hidrato de alfa-cetoglutarato de cálcio Sr. N° Desvio químico (ppm) Tipo de Carbono Atribuição 1 30,73 CH2 C(6)
2. 35,61 CH2 C(7) 3 169 ,53 C=O C(4), C(8) 4 181,73 C=O C(5) Tabela 5. Dados de FT-IR para Padrão de Referência de Mono-hidrato de Alfa-cetoglutarato de Cálcio Faixa de absorvância Atribuição (cm-1) 3501,4 OH 1703,9 C=O 1651,3 C=O 1562,8 C=O
[00114] Exemplo 15. Síntese de sal de dilítio de AKG (Li2-AKG). Ácido alfa- cetoglutárico (10,0 g, 0,068 mol) foi dissolvido em 40 mL de metanol. Hidróxido de lítio (6,0 g, 0,142 mol) foi adicionado à solução. A solução foi agitada durante 2,0 - 3,0 horas a 50-55°C. O precipitado resultante foi isolado e a torta foi lavada com 10 mL de metanol. O sólido foi seco a 75-80°C durante 5-6 horas para gerar 7,56 g (rendimento de 70%).
[00115] Exemplo 16. Síntese de sal dipotássico de AKG (K 2-AKG). Ácido alfa-cetoglutárico (10,0 g, 0,068 mol) foi dissolvido em 40 mL de metanol e agitado à temperatura ambiente para uma solução límpida. Hidróxido de potássio (7,54 g, 0,134 mol) foi adicionado à solução. A solução foi agitada durante 2,0 - 3,0 horas s 25-35°C. O precipitado resultante foi isolado e a torta foi lavada com 10 mL de metanol. O sólido foi seco a 75 - 85°C durante 5-6 horas para gerar 7,8 g (rendimento de 52%).
[00116] Exemplo 17. Síntese de sal de zinco de AKG (Zn-AKG). Ácido alfa- cetoglutárico (10,0 g, 0,068 mol) foi dissolvido em 20 mL de água. Hidróxido de sódio (6,0 g, 0,149 mol) foi carregado em solução de ácido alfa-cetoglutárico. A solução foi agitada durante 2,5-3,0 horas a 25-35°C. Carregar solução de cloreto de zinco (12,0 g, 0,088 mol, 1,32 eq. Foi dissolvido em 40 mL de água) na massa de reação. Após adição completa da solução de cloreto de zinco, a massa de reação foi agitada a 80-85°C durante 4-5 horas. O precipitado resultante foi recolhido e lavado com 10 mL de água. O sólido foi seco a 80-85°C durante 6-8 horas para gerar 10,2 g (rendimento de 73%).
[00117] Embora as modalidades preferenciais da presente invenção tenham sido mostradas e descritas neste documento, será óbvio para aqueles versados na técnica que tais modalidades são fornecidas a título de exemplo somente. Diversas variações, alterações e substituições ocorrerão agora àqueles versados na técnica, sem que haja afastamento da invenção. Deve-se entender que diversas alternativas às modalidades da invenção descritas neste documento podem ser empregadas na prática da invenção. Pretende-se que as seguintes reivindicações definam o escopo da invenção e que os métodos e estruturas no escopo destas reivindicações e seus equivalentes sejam abrangidos.

Claims (36)

REIVINDICAÇÕES
1. Método para fabricar alfa-cetoglutarato de cálcio, caracterizado pelo fato de que o método compreende: a) contato do ácido alfa-cetoglutárico com um sal de metal alcalino de um ácido, onde o ácido conjugado do sal de metal alcalino tem pelo menos um pKa de cerca de 4 a cerca de 12, formando assim um sal bis de alfa-cetoglutarato; e b) contato do sal bis de alfa-cetoglutarato com um sal de cálcio e água, formando assim o alfa-cetoglutarato de cálcio.
2. Método para fabricar alfa-cetoglutarato de cálcio, caracterizado pelo fato de que o método compreende: a) contato do ácido alfa-cetoglutárico com um sal de metal alcalino de um ácido e água para formar uma solução com um pH na faixa de cerca de 5,0 a cerca de 11,9, formando assim um sal bis de alfa-cetoglutarato; e b) contato do sal bis de alfa-cetoglutarato com um sal de cálcio e água, formando assim o alfa-cetoglutarato de cálcio.
3. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o ácido alfa-cetoglutárico é misturado com água.
4. Método, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que a mistura de ácido alfa-cetoglutárico e água é preparada a partir de ou contém de cerca de 0,05 a cerca de 0,5 equivalentes em peso de ácido alfa-cetoglutárico por um equivalente em peso de água.
5. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o sal de metal alcalino é misturado com água.
6. Método, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o sal de metal alcalino e a mistura de água são preparados a partir de ou contém de cerca de 0,1 a cerca de 0,35 equivalentes em peso de sal de metal alcalino por um equivalente em peso de água.
7. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o sal de metal alcalino é selecionado do grupo que consiste em lítio, sódio e sais de potássio de bicarbonato e carbonato, e combinações dos mesmos.
8. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o sal de metal alcalino é bicarbonato de sódio,
carbonato de sódio ou uma mistura dos mesmos.
9. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o sal de metal alcalino é bicarbonato de sódio.
10. Método, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a mistura de bicarbonato de sódio e água contém de cerca de 0,2 a cerca de 0,3 equivalentes em peso de bicarbonato de sódio por um equivalente em peso de água.
11. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o sal de metal alcalino é carbonato de sódio.
12. Método, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que a mistura de carbonato de sódio e água contém de cerca de 0,05 a cerca de 0,2 equivalentes em peso de carbonato de sódio por um equivalente em peso de água.
13. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que o sal de metal alcalino é adicionado ao ácido alfa-cetoglutárico para formar uma mistura com um pH de pelo menos cerca de 6,5, opcionalmente após um período de tempo predeterminado.
14. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que o sal de metal alcalino é adicionado ao ácido alfa-cetoglutárico para formar uma mistura com um pH de pelo menos cerca de 6,5 a cerca de 9, opcionalmente após um período de tempo predeterminado.
15. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o ácido alfa-cetoglutárico é de cerca de 0,5 a cerca de 3 equivalentes em peso por um equivalente em peso de sal de metal alcalino.
16. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o ácido alfa-cetoglutárico é de cerca de 0,7 a cerca de 0,9 equivalentes em peso por um equivalente em peso de bicarbonato de sódio.
17. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o ácido alfa-cetoglutárico é de cerca de 1,0 a cerca de 2,8 equivalentes em peso por um equivalente em peso de carbonato de sódio.
18. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o ácido alfa-cetoglutárico é colocado em contato com a mistura de bicarbonato de sódio e água a cerca de 50°C ou menos.
19. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o ácido alfa-cetoglutárico é colocado em contato com a mistura de bicarbonato de sódio e água a cerca de 10°C a cerca de 50°C.
20. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o ácido alfa-cetoglutárico é colocado em contato com a mistura de bicarbonato de sódio e água a cerca de 10°C a cerca de 35°C.
21. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o ácido alfa-cetoglutárico e a mistura de bicarbonato de sódio e água são agitados durante pelo menos cerca de 30 minutos.
22. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o ácido alfa-cetoglutárico e a mistura de bicarbonato de sódio e água são agitados durante pelo menos cerca de 1 hora.
23. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o ácido alfa-cetoglutárico e a mistura de bicarbonato de sódio e água são agitados durante pelo menos cerca de 2 horas.
24. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o sal de cálcio é selecionado do grupo que consiste em formato de cálcio, acetato de cálcio e cloreto de cálcio.
25. Método, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que o sal de cálcio é cloreto de cálcio.
26. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o sal de cálcio é misturado com água.
27. Método, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que a mistura de sal de cálcio e água é preparada a partir de ou contém de cerca de 0,1 a cerca de 1 equivalente em peso do sal de cálcio por um equivalente em peso de água.
28. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o sal de cálcio é de 0,5 a 2 equivalentes em peso por um equivalente em peso de ácido alfa-cetoglutárico.
29. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o sal bis de metal alcalino do alfa-cetoglutarato é colocado em contato com a mistura de sal de cálcio e água a cerca de 40°C a cerca de 90°C.
30. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o sal bis de metal alcalino do alfa-cetoglutarato e a mistura de sal de cálcio e água são agitados durante pelo menos cerca de 30 minutos.
31. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente a secagem do alfa- cetoglutarato de cálcio.
32. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente a secagem do alfa- cetoglutarato de cálcio até um teor de umidade de cerca de 20% a cerca de 5%.
33. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente a secagem do alfa- cetoglutarato de cálcio, em que o alfa-cetoglutarato de cálcio seco é menos do que 50% de di-hidrato de alfa-cetoglutarato de cálcio.
34. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente a secagem do alfa- cetoglutarato de cálcio, em que o alfa-cetoglutarato de cálcio seco é pelo menos 50% de di-hidrato de alfa-cetoglutarato de cálcio.
35. Método para fabricar alfa-cetoglutarato de cálcio, caracterizado pelo fato de que o método compreende: a) contato do ácido alfa-cetoglutárico com uma solução de bicarbonato de sódio e água, formando assim o alfa-cetoglutarato dissódico; e b) contato do alfa-cetoglutarato dissódico com uma solução de cloreto de cálcio e água, formando assim o alfa-cetoglutarato de cálcio; em que a solução de bicarbonato de sódio é preparada a partir de cerca de 0,27 equivalentes em peso de bicarbonato de sódio por um equivalente em peso de água; em que o ácido alfa-cetoglutárico é de cerca de 0,74 equivalente em peso por um equivalente em peso de bicarbonato de sódio; em que o ácido alfa-cetoglutárico é colocado em contato com a solução de bicarbonato de sódio e água a cerca de 10°C a cerca de 35°C, ou a cerca de 10°C a cerca de 25°C; em que o ácido alfa-cetoglutárico e a solução de bicarbonato de sódio e água são agitados durante cerca de 2 horas, de cerca de 10°C a cerca de 35°C, ou de cerca de 10°C a cerca de 25°C; em que a solução de cloreto de cálcio é preparada com cerca de 0,2 a cerca de 0,5 equivalentes em peso do cloreto de cálcio por um equivalente em peso de água; em que o cloreto de cálcio é de cerca de 0,95 equivalente em peso por um equivalente em peso de ácido alfa-cetoglutárico; em que o alfa-cetoglutarato dissódico e a solução de cloreto de cálcio são agitados durante cerca de 4 horas, de 65°C a 70°C.
36. Método para fabricar alfa-cetoglutarato de cálcio, caracterizado pelo fato de que o método compreende: a) contato do ácido alfa-cetoglutárico com uma solução de bicarbonato de sódio e água, formando assim o alfa-cetoglutarato dissódico; e b) contato do alfa-cetoglutarato dissódico com uma solução de cloreto de cálcio e água, formando assim o alfa-cetoglutarato de cálcio; em que a solução de carbonato de sódio é preparada de cerca de 0,18 equivalentes em peso de carbonato de sódio por um equivalente em peso de água; em que o ácido alfa-cetoglutárico é de 1,14 equivalentes em peso por um equivalente em peso de carbonato de sódio; em que o ácido alfa-cetoglutárico é colocado em contato com a solução de carbonato de sódio e água a cerca de 10°C a cerca de 35°C, ou a cerca de 10°C a cerca de 25°C; em que o ácido alfa-cetoglutárico e a solução de carbonato de sódio e água são agitados durante 2 horas a cerca de 10°C a cerca de 35°C, ou a cerca de 10°C a cerca de 25°C; em que a solução de cloreto de cálcio é preparada com cerca de 0,2 a cerca de 0,5 equivalentes em peso do cloreto de cálcio por um equivalente em peso de água; em que o cloreto de cálcio é de cerca de 0,95 equivalentes em peso por um equivalente em peso de ácido alfa-cetoglutárico; em que o alfa-cetoglutarato dissódico e a solução de cloreto de cálcio são agitados durante cerca de 4 horas, de 65°C a 70°C.
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