RU2603137C1 - Сульфат 5-гидрокси-1н-имидазол-4-карбоксамида - Google Patents

Сульфат 5-гидрокси-1н-имидазол-4-карбоксамида Download PDF

Info

Publication number
RU2603137C1
RU2603137C1 RU2015128629/04A RU2015128629A RU2603137C1 RU 2603137 C1 RU2603137 C1 RU 2603137C1 RU 2015128629/04 A RU2015128629/04 A RU 2015128629/04A RU 2015128629 A RU2015128629 A RU 2015128629A RU 2603137 C1 RU2603137 C1 RU 2603137C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
crystal
diffraction
imidazole
hydroxy
powder
Prior art date
Application number
RU2015128629/04A
Other languages
English (en)
Inventor
Томоюки ТАНАКА
Ю Косеки
Original Assignee
Фуджифилм Корпорэйшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Фуджифилм Корпорэйшн filed Critical Фуджифилм Корпорэйшн
Application granted granted Critical
Publication of RU2603137C1 publication Critical patent/RU2603137C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области органической химии, а именно к сульфату 5-гидрокси-1Н-имидазол-4-карбоксамида и его кристаллическим формам. Также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе α-формы, β-формы или γ-формы сульфата 5-гидрокси-1Н-имидазол-4-карбоксамида. Технический результат: получены кристаллические формы сульфата 5-гидрокси-1Н-имидазол-4-карбоксамида, обладающие полезной биологической активностью, а также такими характеристиками, как сниженное синее окрашивание, высокая степень чистоты, низкая гигроскопичность и превосходная стабильность при хранении. 10 н.п. ф-лы, 10 ил., 6 табл, 9 пр.

Description

Область техники
Настоящее изобретение относится к сульфату 5-гидрокси-1H-имидазол-4-карбоксамида.
Предшествующий уровень техники
5-гидрокси-1H-имидазол-4-карбоксамид (в дальнейшем также обозначаемый как «соединение A») является соединением, пригодным в качестве средства против злокачественных опухолей (патентный документ 1). Для того чтобы предоставить стабильное соединение A, было предложено превратить соединение A в органическую соль сульфоновой кислоты (патентный документ 2).
Ссылки на известный уровень техники
Патентные документы
Патентный документ 1: непроверенная публикация японского патента (Kokai) № 53-32124
Патентный документ 2: Международная публикация WO 2009/035168
Сущность изобретения
Цель, которую надо достичь посредством данного изобретения
Поскольку, например, соединение A легко окисляется и легко окрашивается в синий цвет, нельзя сказать, что соединение A демонстрирует достаточную стабильность при хранении. Однако очень важно, что активные фармацевтические ингредиенты являются чрезвычайно чистыми и стабильными при комнатной температуре или дополнительно при более высокой температуре, чтобы сохранить их качество и продемонстрировать низкую гигроскопичность.
Целью настоящего изобретения является предоставить соль соединения A, демонстрирующую ослабленное окрашивание в синий цвет, высокую степень чистоты, низкую гигроскопичность и превосходную стабильность хранения.
Средства для достижения цели
При данных обстоятельствах авторы настоящего изобретения провели различные исследования, и в результате обнаружили, что сульфат (соль серной кислоты) соединения A демонстрирует сниженное окрашивание в синий цвет, низкую гигроскопичность и превосходную стабильность при хранении, и его можно получать с высокой степенью чистоты. Они создали настоящее изобретение на основе этого открытия. Специфические средства для достижения цели, описанной выше, изложены далее.
Сульфат соединения A
Кристалл сульфата соединения A, который демонстрирует дифракционные пики при дифракционных углах 2θ 5,0, 20,3 и 29,6° порошковой рентгенограммы.
Кристалл сульфата соединения A, который демонстрирует дифракционные пики при дифракционных углах 2θ 5,0, 10,1, 13,6, 14,3, 14,7, 20,3, и 29,6° порошковой рентгенограммы.
Кристалл сульфата соединения A, который демонстрирует дифракционные пики при дифракционных углах 2θ 5,0, 10,1, 13,6, 14,3, 14,7, 20,3, 27,4, 28,0, 28,8 и 29,6° порошковой рентгенограммы (в дальнейшем также обозначаемый как «кристалл в β-форме»).
Кристалл в α-форме можно отличить от других кристаллических форм на основе указанных выше дифракционных пиков при дифракционных углах 2θ 5,0, 20,3 и 29,6°, или дифракционных пиков при дифракционных углах 2θ 5,0, 10,1, 13,6, 14,3, 14,7, 20,3 и 29,6°. Эти значения являются характеристическими значениями этой кристаллической формы.
Фармацевтическая композиция, содержащая кристалл сульфата соединения A, который демонстрирует дифракционные пики при дифракционных углах 2θ 5,0, 20,3 и 29,6° порошковой рентгенограммы; кристалл сульфата соединения A, который демонстрирует дифракционные пики при дифракционных углах 2θ 5,0, 10,1, 13,6, 14,3, 14,7, 20,3 и 29,6° порошковой рентгенограммы; или кристалл сульфата соединения A, который демонстрирует дифракционные пики при дифракционных углах 2θ 5,0, 10,1, 13,6, 14,3, 14,7, 20,3, 27,4, 28,0, 28,8 и 29,6° порошковой рентгенограммы.
Кристалл сульфата соединения A, который демонстрирует дифракционные пики при дифракционных углах 2θ 13,7, 17,0, 18,0 и 20,1° порошковой рентгенограммы.
Кристалл сульфата соединения A, который демонстрирует дифракционные пики при дифракционных углах 2θ 10,0, 13,7, 14,6, 17,0, 18,0, 20,1, 24,4 и 25,2° порошковой рентгенограммы.
Кристалл сульфата соединения A, который демонстрирует дифракционные пики при дифракционных углах 2θ 10,0, 13,7, 14,6, 17,0, 18,0, 20,1, 24,4, 25,2 и 28,1° порошковой рентгенограммы (в дальнейшем также обозначаемый как «кристалл в α-форме»).
Кристалл в α-форме можно отличить от других кристаллических форм на основе указанных выше дифракционных пиков при дифракционных углах 2θ 13,7, 17,0, 18,0 и 20,1°, или дифракционные пики при дифракционных углах 2θ 10,0, 13,7, 14,6, 17,0, 18,0, 20,1, 24,4 и 25,2°. Эти значения являются характеристическими значениями этой кристаллической формы.
Фармацевтическая композиция, содержащая кристалл сульфата соединения A, которая демонстрирует дифракционные пики при дифракционных углах 2θ 13,7, 17,0, 18,0 и 20,1° порошковой рентгенограммы; кристалл сульфата соединения A, который демонстрирует дифракционные пики при дифракционных углах 2θ 10,0, 13,7, 14,6, 17,0, 18,0, 20,1, 24,4 и 25,2°; или кристалл сульфата соединения A, который демонстрирует дифракционные пики при дифракционных углах 2θ 10,0, 13,7, 14,6, 17,0, 18,0, 20,1, 24,4, 25,2 и 28,1°.
Кристалл сульфата соединения A, который демонстрирует дифракционные пики при дифракционных углах 2θ 10,3, 20,7, 20,9 и 31,2° порошковой рентгенограммы.
Кристалл сульфата соединения A, который демонстрирует дифракционные пики при дифракционных углах 2θ 10,3, 20,7, 20,9, 28,0 и 31,2° порошковой рентгенограммы (в дальнейшем также обозначаемый как «γ-форма кристалла»).
Кристалл в γ-форме можно отличить от других кристаллических форм на основе указанного выше дифракционного пика при дифракционных углах 2θ 10,3, 20,7, 20,9 и 31,2°. Эти значения являются характерными значениями этой кристаллической формы.
Фармацевтическая композиция, содержащая кристалл сульфата соединения A, который демонстрирует дифракционные пики при дифракционных углах 2θ 10,3, 20,7, 20,9 и 31,2° порошковой рентгенограммы; или кристалл сульфата соединения A, который демонстрирует дифракционные пики при дифракционных углах 2θ 10,3, 20,7, 20,9, 28,0 и 31,2° порошковой рентгенограммы.
Способ получения кристалла в соответствии с [2] или [3], который содержит этап добавления водного раствора серной кислоты к кристаллу в соответствии с [5] или [6] для суспендирования кристалла и помешивание суспензии при от 10 до 65°C, и где менее чем 4 моль серной кислоты предпочтительно используют для 1 моль соединения A или его гидрата.
Способ получения кристалла в соответствии с [5] или [6], который содержит этап растворения соединения A или его гидрата в водном растворе серной кислоты при нагревании, и постепенное охлаждение раствора, чтобы обеспечить осаждение кристалла.
Способ получения кристалла в соответствии с [8] или [9], который содержит этап добавления водного раствора серной кислоты к кристаллу в соответствии с [5] или [6] для суспендирования кристалла, и помешивание суспензии при от 10 до 65°C, и где 4 моль или более серной кислоты предпочтительно используют для 1 моль соединения A или его гидрата.
Эффект изобретения
По настоящему изобретению, может быть представлен сульфат соединения A, имеющий такие превосходные качества, как ослабленное синее окрашивание, высокая степень чистоты и/или низкая гигроскопичность, и демонстрирующий высокую стабильность хранения.
Кроме того, по настоящему изобретению, может быть представлен кристалл сульфата соединения A, имеющий такие превосходные качества, как ослабленное синее окрашивание, высокая степень чистоты и/или низкая гигроскопичность, и демонстрирующий высокую стабильность хранения.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 представлен пример инфракрасного спектра поглощения (ATR способ) кристалла в β-форме.
На фиг. 2 представлен пример порошковой рентгенограммы кристалла в β-форме.
На фиг. 3 представлен пример инфракрасного спектра поглощения (ATR способ) кристалла в α-форме.
На фиг. 4 представлен пример порошковой рентгенограммы кристалла в α-форме.
На фиг. 5 представлен пример инфракрасного спектра поглощения (ATR способ) кристалла в γ-форме.
На фиг. 6 представлен пример порошковой рентгенограммы кристалла в γ-форме.
На фиг. 7 представлен пример порошковой рентгенограммы кристалла соединения A, полученного в сравнительном примере 1.
Фиг. 8 является фотографией, на которой представлены кристаллы в α-форме сульфата соединения A после хранения в течение двух недель в условиях 60°C и относительной влажности 75%.
Фиг. 9 является фотографией, на которой представлены кристаллы в β-форме сульфата соединения A после хранения в течение двух недель в условиях 60°C и относительной влажности 75%.
Фиг. 10 является фотографией, на которой представлены кристаллы соединения A после хранения в течение двух недель в условиях 60°C и относительной влажности 75%.
Способы осуществления изобретения
В дальнейшем, настоящее изобретение объясняется в подробностях. В настоящем изобретении, область числовых значений, обозначенная с помощью «to», означает диапазон, включающий значения, упомянутые до и после «to» в качестве максимального и минимального значения диапазона. В настоящем изобретении, когда композиция содержит множество видов веществ, соответствующих одному компоненту композиции, количество компонентов означает общее количество множества видов веществ, содержащихся в композиции, если не указано иначе.
Соль по настоящему изобретению включает ангидрид и его гидрат.
Кристалл по настоящему изобретению относится к кристаллу, содержащему ангидрид или гидрат соли и кристалл, имеющий воду адгезии.
Термин «дифракционный угол 2θ X°», применяемый для порошковой рентгенограммы кристалла по настоящему изобретению, означает «дифракционный угол 2θ (от (X - 0,2) до (X + 0,2))°», если не указано иначе.
Соль и ее кристалл по настоящему изобретению демонстрируют любую одну (предпочтительно все) характеристики из (1) ослабленное синее окрашивание, (2) высокая степень чистоты, (3) низкая гигроскопичность, и (4) превосходная стабильность хранения, и пригодны в качестве активных фармацевтических ингредиентов.
Способ получения кристалла в α-форме
Кристалл в α-форме можно получать посредством растворения соединения A или его гидрата в водном растворе серной кислоты при нагревании, и постепенно охлаждая раствор, чтобы обеспечить осаждение кристалла. Соединение A или его гидрат можно получать, например, по способу, описанному в непроверенной публикации японского патента (Kokai) № 58-24569, или по способу, описанному в Примере получения 1, приведенном ниже.
Количество серной кислоты, содержащейся в водном растворе серной кислоты, может составлять от 0,5 до 1,4 моль, предпочтительно от 1,0 до 1,2 моль, для 1 моль соединения A или его гидрата.
Объем водного раствора серной кислоты, применяемый для растворения соединения A или его гидрата, конкретно не ограничен. Например, он составляет предпочтительно от 20- до 100-кратных объемов (v/w), более предпочтительно от 40- до 60-кратных объемов (v/w), соединения A или его гидрата.
Температура нагревания для растворения соединения A или его гидрата в водном растворе серной кислоты конкретно не ограничена. Например, она может составлять от 40 до 60°C, предпочтительно от 50 до 60°C, более предпочтительно от 50 до 55°C.
Температура для осаждения кристалла конкретно не ограничена. Например, она может составлять от 0 до 40°C, предпочтительно от 0 до 20°C, более предпочтительно от 0 до 10°C.
Время для осаждения кристалла конкретно не ограничено. Например, оно составляет предпочтительно от 0,5 до 24 часов, более предпочтительно от 0,5 до 6 часов.
Способ получения кристалла в β-форме
Кристалл в β-форме можно получать посредством, например, добавления водного раствора серной кислоты к кристаллу в α-форме для суспендирования кристалла и перемешивания суспензии при температуре от 10 до 65°C. Посредством обеспечения осаждения кристалла выход кристалла может быть увеличен.
Количество серной кислоты, содержащейся в водном растворе серной кислоты, составляет предпочтительно от 2 до 3 моль для 1 моль соединения A в форме кристалла в α-форме.
Применяемый объем водного раствора серной кислоты конкретно не ограничен. Например, он составляет предпочтительно от 1- до 50-кратного объема (v/w), более предпочтительно от 5- до 20-кратного объема (v/w), кристалла в α-форме.
Время перемешивания суспензии конкретно не ограничено. Например, оно составляет предпочтительно от 0,5 до 5 часов, более предпочтительно от 2 до 5 часов.
Время для обеспечения осаждения кристалла конкретно не ограничено. Например, оно составляет предпочтительно от 12 до 24 часов.
Способ получения кристалла в γ-форме
Кристалл в γ-форме можно получать посредством, например, добавления водного раствора серной кислоты к кристаллу в α-форме для суспендирования кристалла и перемешивания суспензии при температуре от 10 до 65°C. Посредством обеспечения осаждения кристалла выход кристалла может быть увеличен.
Количество серной кислоты, содержащейся в водном растворе серной кислоты, составляет предпочтительно от 4 до 10 моль для 1 моль соединения A в форме кристалла в α-форме.
Применяемый объем водного раствора серной кислоты конкретно не ограничен. Например, он составляет предпочтительно от 5- до 20-кратного объема (v/w), более предпочтительно от 10- до 15-кратного объема (v/w), кристалла в α-форме.
Время для перемешивания суспензии конкретно не ограничено. Например, оно составляет предпочтительно от 0,5 до 5 часов, более предпочтительно от 2 до 5 часов.
Время для обеспечения осаждения кристалла конкретно не ограничено. Например, оно составляет предпочтительно от 12 до 24 часов.
Во время получения кристалла в α-форме, предпочтительно применяют затравочный кристалл. Таким образом можно контролировать, чтобы кристаллическая форма была более однородной.
В качестве затравочного кристалла можно использовать кристалл, полученный при предшествующем получении, или часть осажденных кристаллов можно получить посредством фильтрации в начале получения и использовать в качестве затравочного кристалла.
Хотя температура для сбора кристаллов в α-, β- или γ-форме, полученных посредством осаждения кристалла или перемешивания суспензии посредством фильтрации конкретно не ограничена, она составляет предпочтительно от 0 до 25°C.
Осаждение кристалла или перемешивание суспензии можно проводить в атмосфере воздуха или инертного газа, и его предпочтительно проводят в атмосфере инертного газа. Примеры атмосферы инертного газа включают атмосферу аргона, атмосферу азота и т.д.
Фармацевтическая композиция
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит один или несколько видов кристаллов, выбранных из кристаллов в α-, β- и γ-форме. Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению демонстрирует превосходную стабильность хранения, так как она содержит кристалл в α-, β- и/или γ-форме.
Когда кристалл в α-, β- и/или γ-форме применяют в качестве фармацевтической композиции, фармацевтические вспомогательные средства, как правило, применяемые для производства фармацевтических препаратов, такие как эксципиенты, носители и разбавители, могут быть соответствующим образом смешаны. Композицию можно вводить перорально или парентерально общепринятым способом в форме таблетки, капсулы, порошка, сиропа, гранулы, пилюли, суспензии, эмульсии, раствора, порошкового препарата, суппозиториев, глазных капель, носовых капель, ушных капель, пластыря, мази, инъекции или т.п. Способ введения, доза и частота могут быть соответствующим образом выбраны в соответствии с возрастом, массой и симптомами пациента. Для взрослого, от 0,01 до 2000 мг/кг в сутки соли может быть, как правило, введено перорально или парентерально (посредством, например, инъекции, капельной инфузии, введение в ректальную область или т.п.) раз в сутки или несколько раз в сутки посредством деления указанной выше дозы.
Далее, настоящее изобретение будет объяснено в подробностях со ссылками на примеры, примеры получения и примеры фармацевтических препаратов. Однако настоящее изобретение не ограничено этим. Если не указано иначе, % означает % по массе.
Значение аббревиатуры, применяемой в следующих описаниях, представлено ниже.
ВЭЖХ: Высокоэффективная жидкостная хроматография
Порошковую рентгеновскую дифракцию измеряли с использованием UltimaIV (Rigaku) при следующих условиях.
(Режим измерений)
Измерительный катод: Cu
Рабочее напряжение разрядной лампы: 40 кВ
Ток трубки: 40 мА
Ось сканирования: 2θ
ИК-спектры поглощения измеряли с использованием Spectrum One (PerkinElmer) в соответствии с описаниями Японской фармакопеи, Методами проведения общего тестирования, Способом инфракрасной спектроскопии с фурье-преобразованием нарушенного полного отражения (ATR способ).
Абсолютную влажность измеряли с применением влагомера Карла Фишера.
Степени чистоты выражены в единицах измерения ВЭЖХ % по площади. ВЭЖХ измерение проводили с применением Prominence (Shimadzu) при следующих условиях.
(Режим измерений)
Длина волны измерения: 210 нм
Колонка: Hydrosphere C18 (внутренний диаметр 6,0 мм × длина 250 мм, диаметр частиц 5 мкм)
Температура колонки, 40°C
Скорость потока: 0,8 мл/минута
Раствор A для подвижной фазы: вода (950 мл) и 0,4 моль/л фосфатный/триэтиламиновый буфер (pH 3, 50 мл)
Раствор B для подвижной фазы: вода (50 мл), ацетонитрил (900 мл), и 0,4 моль/л фосфат/триэтиламин буфер (pH 3, 50 мл)
В качестве подвижной фазы применяли смеси растворов A и B для подвижной фазы как следующий линейный градиент.
Таблица 1
Время (минута) Соотношение объема раствора A для подвижной фазы (%) Соотношение объема раствора B для подвижной фазы (%)
0 98 2
10 98 2
20 90 10
30 90 10
45 0 100
55 0 100
(Пример получения 1)
(1) В атмосфере азота, 2-аминомалонамид (30 г, Tateyama Kasei) и щавелевую кислоту (115 мг) добавляли к 2-пропанолу (600 мл), смесь нагревали до 82°C, а затем триэтил ортоформиат (106 мл, степень чистоты 99,5%, Nippoh Chemicals) добавляли капельно к смеси через 10 минут. Затем, реакционную смесь перемешивали при 84°C в течение 7 часов и 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до 57°C, а затем воду (30 мл) и концентрированную соляную кислоту (24 мл) последовательно добавляли к реакционной смеси. Реакционную смесь охлаждали до 5°C, и кристаллы собирали посредством фильтрации, и промывали с применением ацетона (120 мл) для получения дигидрата 5-гидрокси-1H-имидазол-4-карбоксамид гидрохлорида в виде бледно-желтых кристаллов (49 г).
(2) В атмосфере азота дигидрат 5-гидрокси-1H-имидазол-4-карбоксамид гидрохлорида (20,0 г) добавляли к 0,45 моль/л соляной кислоты (240 мл) и растворяли посредством нагревания смеси до 50°C. К этому раствору, через 33 минуты добавляли капельно раствор натрий формиата (14,3 г) в воде (40 мл). Реакционную смесь охлаждали до 5°C, и кристаллы собирали посредством фильтрации, промывали с применением смеси ацетона (20 мл) и воды (40 мл), а затем промывали с применением ацетона (60 мл) для получения 3/4 гидрата 5-гидрокси-1H-имидазол-4-карбоксамида в виде бледно-желтых кристаллов (12,8 г).
(Пример 1)
К 3/4 гидрату 5-гидрокси-1H-имидазол-4-карбоксамида (1,5 г) добавляли воду (30 мл) и концентрированную серную кислоту (625 мкл), смесь нагревали до 50-55°C, затем дополнительно добавляли воду (45 мл) для растворения соединения, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь постепенно охлаждали до комнатной температуры. После того как было подтверждено осаждение кристаллов, смесь охлаждали на льду, и кристаллы собирали посредством фильтрации. Кристаллы отмывали водой и высушивали на воздухе для получения кристаллов в α-форме (1,8 г).
Кристаллы в α-форме продемонстрировали характеристические пики при дифракционных углах 2θ 10,0, 13,7, 14,6, 17,0, 18,0, 20,1, 24,4, 25,2, и 28,1° порошковой рентгенограммы.
Кристаллы в α-форме также продемонстрировали характеристические пики при 1563, 1504, 1456, 1390, 1050 и 863 см-1 в инфракрасном спектре поглощения.
Инфракрасный спектр поглощения (ATR способ) кристаллов в α-форме продемонстрирован на фиг. 3, и их порошковая рентгенограмма продемонстрирована на фиг. 4 и в таблице 2.
Абсолютная влажность кристаллов в α-форме составляла 9,1%.
Таблица 2
2θ (°) Величина d(Å) Относительная интенсивность (%)
10,0 8,8 9
13,7 6,5 17
14,6 6,1 13
17,0 5,2 11
18,0 4,9 19
20,1 4,4 24
24,4 3,6 13
25,2 3,5 14
28,1 3,2 100
(Пример 2)
К кристаллам в α-форме (4,0 г), полученным в соответствии со способом, описанным в примере 1, добавляли 1 моль/л водный раствор серной кислоты (40 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и 45 минут в атмосфере азота. К реакционной смеси добавляли 1 моль/л водный раствор серной кислоты (20 мл), затем смесь оставляли на ночь, и в дальнейшем перемешивали в течение 1 часа и 30 минут, и кристаллы собирали посредством фильтрации. Кристаллы промывали с применением 1 моль/л водного раствора серной кислоты и ацетона, и высушивали на воздухе для получения кристаллов в β-форме (3,7 г).
Кристаллы в β-форме продемонстрировали характеристические пики при дифракционных углах 2θ 5,0, 10,1, 13,6, 14,3, 14,7, 20,3, 27,4, 28,0, 28,8 и 29,6° порошковой рентгенограммы.
Кристаллы в β-форме также продемонстрировали характеристические пики при 1560, 1508, 1459 и 1059 см-1 в инфракрасном спектре поглощения.
Инфракрасный спектр поглощения (ATR способ) кристаллов в β-форме продемонстрирован на фиг. 1, и их порошковая рентгенограмма продемонстрирована на фиг. 2 и в таблице 3.
Абсолютная влажность кристаллов в β-форме составляла 8,1%.
Таблица 3
2θ (°) Величина d (Å) Относительная интенсивность (%)
5,0 17,6 3
10,1 8,7 27
13,6 6,5 27
14,3 6,2 16
14,7 6,0 13
20,3 4,4 32
27,4 3,3 55
28,0 3,2 39
28,8 3,1 100
29,6 3,0 21
(Пример 3)
К кристаллам в α-форме (0,5 г), полученным в соответствии со способом, описанным в примере 1, добавляли 2 моль/л водного раствора серной кислоты (5 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов и 20 минут. К реакционной смеси дополнительно добавляли концентрированную серную кислоту (1 мл), а затем смесь перемешивали в течение 4 часов и 40 минут. Смесь оставляли на ночь, а затем кристаллы собирали посредством фильтрации. Кристаллы отмывали с применением ацетона, и высушивали на воздухе для получения кристаллов в γ-форме (0,5 г).
Кристаллы в γ-форме продемонстрировали характеристические пики при дифракционных углах 2θ 10,3, 20,7, 20,9, 28,0, и 31,2° порошковой рентгенограммы.
Кристаллы в γ-форме также продемонстрировали характеристические пики при 1560, 1503, 1459, 1304, 1061 и 892 см-1 в инфракрасном спектре поглощения.
Инфракрасный спектр поглощения (ATR способ) кристаллов в γ-форме продемонстрирован на фиг. 5, и их порошковая рентгенограмма продемонстрирована на фиг. 6 и в таблице 4.
Абсолютная влажность кристаллов в γ-форме составляла 4,1%.
Таблица 4
2θ (°) Величина d (Å) Относительная интенсивность (%)
10,3 8,5 19
20,7 4,3 19
20,9 4,2 12
28,0 3,2 100
31,2 2,9 11
(Сравнительный пример 1)
5-Гидрокси-1H-имидазол-4-карбоксамид получали в виде бледно-желтого порошка в соответствии со способом, описанным в примере 6 международной публикации WO 2009/035168.
В результате высокоэффективной жидкостной хроматографии, полученный 5-гидрокси-1H-имидазол-4-карбоксамид содержал приблизительно 0,15% бензойной кислоты.
Его порошковая рентгенограмма продемонстрирована на фиг. 7 и в таблице 5.
Таблица 5
2θ (°) Величина d (Å) Относительная интенсивность (%)
9,5 9,3 33
10,8 8,2 100
19,1 4,7 60
21,4 4,1 20
27,2 3,3 43
28,4 3,1 30
28,8 3,1 32
(Сравнительный пример 2)
Метансульфонат 5-гидрокси-1H-имидазол-4-карбоксамида получали, как описано ниже со ссылкой на способ, описанный в примере 3 международной публикации WO2009/035168.
К 3/4 гидрату 5-гидрокси-1H-имидазол-4-карбоксамида (1,4 г) добавляли воду (30 мл) и метансульфоновую кислоту (1,0 г), смесь нагревали при 50°C для растворения соединений, а затем раствор перемешивали при той же температуре в течение 30 минут. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры, добавляли толуол, воду удаляли посредством азеотропии при пониженном давлении, и осажденное твердое вещество собирали посредством фильтрации. Твердое вещество отмывали этилацетатом и высушивали на воздухе для получения метансульфоната 5-гидрокси-1H-имидазол-4-карбоксамида (1,7 г).
Абсолютная влажность метансульфоната 5-гидрокси-1H-имидазол-4-карбоксамида составляла 7,8%.
(Тестовый пример 1)
Тест стабильности хранения (1) в условиях 60°C и относительной влажности 75%
В качестве тестируемых веществ были выбраны кристаллы, полученные в примерах 1 и 2 и сравнительном примере 1.
Каждое тестируемое вещество (приблизительно 0,3 г) помещали в стеклянную бутылку и хранили в условиях 60°C и относительной влажности 75% в течение 2 недель.
Кристаллы из примеров 1 и 2 после теста продемонстрированы на фиг. 8 и 9, соответственно. Кристаллы из сравнительного примера 1 после теста продемонстрированы на фиг. 10.
Кристаллы, полученные в примерах 1 и 2, продемонстрировали окрашивание в очевидно меньшей степени по сравнению с кристаллами, полученными в сравнительном примере 1, и таким образом продемонстрировали превосходную стабильность хранения.
(Тестовый пример 2)
Тест стабильности хранения (2) в условиях 60°C и относительной влажности 75%
В качестве тестируемого вещества были выбраны кристаллы, полученные в примере 1.
Тестируемое вещество (приблизительно 0,3 г) помещали в стеклянную бутылку и хранили в условиях 60°C и относительной влажности 75% в течение 2 недель. После завершения теста, степень чистоты вещества измеряли посредством ВЭЖХ. В результате было выявлено, что степень чистоты тестируемого вещества составляла 99,97%.
Кристаллы, полученные в примере 1, продемонстрировали высокую степень чистоты даже после хранения в течение 2 недель, и таким образом продемонстрировали превосходную стабильность хранения.
Кристаллы, полученные в примере 2, также продемонстрировали высокую степень чистоты даже после хранения в течение 2 недель при анализе, произведенном тем же способом, как и тестовый пример 2, и таким образом продемонстрировали превосходную стабильность хранения.
(Тестовый пример 3)
Тест стабильности хранения (3) в условиях 60°C и относительной влажности 75%
В качестве тестируемых веществ были выбраны кристаллы, полученные в примере 2 и сравнительном примере 2.
Каждое тестируемое вещество (приблизительно 0,3 г) помещали в стеклянную бутылку и хранили в условиях 60°C и относительной влажности 75% в течение 2 недель, а затем измеряли массу. Соотношение изменения массы каждого тестируемого вещества рассчитывали в соответствии со следующим уравнением.
Соотношение изменения массы (%) = {(A1 - A0)/A0} × 100
A0: Масса (г) тестируемого вещества до теста
A1: Масса (г) тестируемого вещества после теста
Изменение цветового признака тестируемых веществ также было визуально оценено.
Результаты представлены в таблице 6.
Таблица 6
  Соотношение изменения массы (%) Изменение цветового признака
Пример 2 -0,1 Нет изменения (белый)
Сравнительный пример 2 +16,2 Наблюдали (изменился от бледно-желтого к желтому)
Кристаллы, полученные в примере 2, продемонстрировали меньшую гигроскопичность по сравнению с кристаллами, полученными в сравнительном примере 2, и не продемонстрировали никакого изменения цветового признака.
Дополнительно, когда эти кристаллы хранили в течение 2 недель в условиях 25°C и относительной влажности 97%, кристаллы, полученные в примере 2, не продемонстрировали изменения признака, и таким образом были стабильны, в то время как кристаллы, полученные в сравнительном примере 2, растворились, и таким образом были нестабильными.
(Пример фармацевтического препарата 1)
Фармацевтическую композицию, содержащую соль по настоящему изобретению или ее кристаллы, можно получать, например, в следующем составе.
Таблетка
(1) Кристаллы, полученные в примере 2 221,3 мг
(2) Гидрат лактозы 13,9 мг
(3) Кармеллоза кальция 22,4 мг
(4) Гидроксипропилцеллюлоза 8,4 мг
(5) Легкая безводная кремниевая кислота 8,4 мг
(6) Стеарат магния 5,6 мг
Масса одной таблетки 280 мг
Ингредиенты (1), (2) и (3) смешивают, ингредиент (4) распыляют на порошковую смесь, смесь гранулируют, ингредиенты (5) и (6) смешивают с гранулированной смесью, и смесь превращают в таблетки.
Промышленная применимость
Соль и ее кристалл по настоящему изобретению демонстрируют такие характеристики, как (1) сниженное синее окрашивание, (2) высокая степень чистоты, (3) низкая гигроскопичность и (4) превосходная стабильность при хранении, и пригодны в качестве фармацевтических ингредиентов лекарственных средств.

Claims (10)

1. Сульфат 5-гидрокси-1Н-имидазол-4-карбоксамида.
2. Кристалл сульфата 5-гидрокси-1Н-имидазол-4-карбоксамида в β-форме, который демонстрирует дифракционные пики при дифракционных углах 2θ 5,0, 20,3 и 29,6° порошковой рентгенограммы.
3. Кристалл сульфата 5-гидрокси-1Н-имидазол-4-карбоксамида в β-форме, который демонстрирует дифракционные пики при дифракционных углах 2θ 5,0, 10,1, 13,6, 14,3, 14,7, 20,3, 27,4, 28,0, 28,8 и 29,6° порошковой рентгенограммы.
4. Фармацевтическая противораковая композиция, содержащая:
кристалл сульфата 5-гидрокси-1Н-имидазол-4-карбоксамида в β-форме, который демонстрирует дифракционные пики при дифракционных углах 2θ 5,0, 20,3, и 29,6° порошковой рентгенограммы; или
кристалл сульфата 5-гидрокси-1Н-имидазол-4-карбоксамида в β-форме, который демонстрирует дифракционные пики при дифракционных углах 2θ 5,0, 10,1, 13,6, 14,3, 14,7, 20,3, 27,4, 28,0, 28,8 и 29,6° порошковой рентгенограммы.
5. Кристалл сульфата 5-гидрокси-1Н-имидазол-4-карбоксамида в α-форме, который демонстрирует дифракционные пики при дифракционных углах 2θ 13,7, 17,0, 18,0 и 20,1° порошковой рентгенограммы.
6. Кристалл сульфата 5-гидрокси-1Н-имидазол-4-карбоксамида в α-форме, который демонстрирует дифракционные пики при дифракционных углах 2θ 10,0, 13,7, 14,6, 17,0, 18,0, 20,1, 24,4, 25,2 и 28,1° порошковой рентгенограммы.
7. Фармацевтическая противораковая композиция, содержащая:
кристалл сульфата 5-гидрокси-1Н-имидазол-4-карбоксамида в α-форме, который демонстрирует дифракционные пики при дифракционных углах 2θ 13,7, 17,0, 18,0 и 20,1° порошковой рентгенограммы; или
кристалл сульфата 5-гидрокси-1Н-имидазол-4-карбоксамида в α-форме, который демонстрирует дифракционные пики при дифракционных углах 2θ 10,0, 13,7, 14,6, 17,0, 18,0, 20,1, 24,4, 25,2 и 28,1°.
8. Кристалл сульфата 5-гидрокси-1Н-имидазол-4-карбоксамида в γ-форме, который демонстрирует дифракционные пики при дифракционных углах 2θ 10,3, 20,7, 20,9 и 31,2° порошковой рентгенограммы.
9. Кристалл сульфата 5-гидрокси-1Н-имидазол-4-карбоксамида в γ-форме, который демонстрирует дифракционные пики при дифракционных углах 2θ 10,3, 20,7, 20,9, 28,0, и 31,2° порошковой рентгенограммы.
10. Фармацевтическая противораковая композиция, содержащая:
кристалл сульфата 5-гидрокси-1Н-имидазол-4-карбоксамида в γ-форме, который демонстрирует дифракционные пики при дифракционных углах 2θ 10,3, 20,7, 20,9 и 31,2° порошковой рентгенограммы; или
кристалл сульфата 5-гидрокси-1Н-имидазол-4-карбоксамида в γ-форме, который демонстрирует дифракционные пики при дифракционных углах 2θ 10,3, 20,7, 20,9, 28,0 и 31,2° порошковой рентгенограммы.
RU2015128629/04A 2013-01-15 2014-01-15 Сульфат 5-гидрокси-1н-имидазол-4-карбоксамида RU2603137C1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2013-004994 2013-01-15
JP2013004994 2013-01-15
PCT/JP2014/050590 WO2014112529A1 (ja) 2013-01-15 2014-01-15 ５－ヒドロキシ－１ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドの硫酸塩

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2603137C1 true RU2603137C1 (ru) 2016-11-20

Family

ID=51209618

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2015128629/04A RU2603137C1 (ru) 2013-01-15 2014-01-15 Сульфат 5-гидрокси-1н-имидазол-4-карбоксамида

Country Status (8)

Country Link
US (1) US9475778B2 (ru)
EP (1) EP2947069B1 (ru)
JP (1) JP6001684B2 (ru)
CN (1) CN104903299B (ru)
BR (1) BR112015015282A2 (ru)
HK (1) HK1210080A1 (ru)
RU (1) RU2603137C1 (ru)
WO (1) WO2014112529A1 (ru)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4181731A (en) * 1976-09-07 1980-01-01 Sumitomo Chemical Company, Limited Novel therapeutic application of 4-carbamoyl-5-hydroxyimidazole
EP2196460A1 (en) * 2007-09-14 2010-06-16 MBR Co., Ltd. Sulfonic acid salt compound of 4-carbamoyl-5-hydroxy-imidazole derivative

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS604802B2 (ja) 1976-09-07 1985-02-06 住友化学工業株式会社 制癌剤
EP0051962B1 (en) * 1980-11-05 1988-08-24 Sumitomo Chemical Company, Limited Pharmaceutical composition comprising 4-carbamoyl-imidazolium-5-olate
JPS5780328A (en) * 1980-11-06 1982-05-19 Sumitomo Chem Co Ltd Preparation of stable pharmaceutical preparation
JPS5824569A (ja) 1981-08-05 1983-02-14 Sumitomo Chem Co Ltd イミダゾ−ル誘導体の精製方法
JPS60185727A (ja) * 1984-03-05 1985-09-21 Sumitomo Chem Co Ltd ４−カルバモイルイミダゾリウム−５−オレ−ト製剤の安定化法
WO2004083186A1 (ja) * 2003-03-18 2004-09-30 Sumitomo Pharmaceuticals Co. Ltd. ウイルス性肝炎治療剤及び制癌剤
AU2012317424B2 (en) * 2011-09-28 2017-05-18 Fujifilm Corporation Crystal of 5-hydroxy-1h-imidazole-4-carboxamide 3/4 hydrate, method for producing the same and crystal of 5-hydroxy-1h-imidazole-4-carboxamide hydrate

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4181731A (en) * 1976-09-07 1980-01-01 Sumitomo Chemical Company, Limited Novel therapeutic application of 4-carbamoyl-5-hydroxyimidazole
EP2196460A1 (en) * 2007-09-14 2010-06-16 MBR Co., Ltd. Sulfonic acid salt compound of 4-carbamoyl-5-hydroxy-imidazole derivative

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A1. *

Also Published As

Publication number Publication date
JPWO2014112529A1 (ja) 2017-01-19
JP6001684B2 (ja) 2016-10-05
EP2947069A1 (en) 2015-11-25
CN104903299B (zh) 2018-10-16
US9475778B2 (en) 2016-10-25
US20150266826A1 (en) 2015-09-24
WO2014112529A1 (ja) 2014-07-24
EP2947069A4 (en) 2015-11-25
BR112015015282A2 (pt) 2017-07-11
HK1210080A1 (en) 2016-04-15
EP2947069B1 (en) 2017-11-22
CN104903299A (zh) 2015-09-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101333620B1 (ko) 모르피난 유도체의 결정 및 그 제조법
KR20150020683A (ko) 다사티닙 및 선택된 공-결정 형성제를 포함하는 다성분 결정
JP5266010B2 (ja) ４−カルバモイル−５−ヒドロキシ−イミダゾール誘導体のスルホン酸塩化合物
KR102522895B1 (ko) Jak 키나아제 억제제 바이설페이트의 결정형 및 이의 제조방법
KR20160023879A (ko) 결정질 형태의 다사티닙 염
CN102471273B (zh) 2-[[[2-[(羟基乙酰基)氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-n-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺苯磺酸盐、其晶体、其多晶型物以及用于制备其的方法
JP2023509242A (ja) 新規なエンパグリフロジンの共結晶
US9567303B2 (en) Crystal of 5-hydroxy-1H-imidazole-4-carboxamide hydrate and pharmaceutical composition thereof
US10626089B2 (en) Quinoline derivative in crystal form
RU2603137C1 (ru) Сульфат 5-гидрокси-1н-имидазол-4-карбоксамида
CN109438370B (zh) 一种甲基吡嗪衍生物无水晶型
JP5744017B2 (ja) チエノピリミジン誘導体の結晶
US10174001B2 (en) Crystals of 5-cyclopropyl-2-((1-(3-fluorobenzyl)-1H-indol-5-yl)amino)nicotinic acid
US20220242811A1 (en) Crystal form of treprostinil sodium salt and preparation method therefor
KR102150825B1 (ko) 새로운 sglt-2 억제제의 신규한 공결정
KR101019201B1 (ko) 덱시부프로펜 알지닌염의 제조방법
CZ303787B6 (cs) Metastabilní krystalové formy agomelatinu a jejich farmaceutické kompozice
JP2022074008A (ja) トレプロスチニル一水和物結晶およびその製造方法
JP2021098689A (ja) 超高純度トレプロスチニルを調製するための効率的な結晶化プロセス及びそれから調製された結晶
CN110483597A (zh) 阿贝卡星盐酸盐的假多晶型、其制备方法及其应用
WO2019082898A1 (ja) ５－ヒドロキシ－１ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド・３／４水和物の製造方法
JP2013082706A (ja) ５−ヒドロキシ−１ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド水和物の結晶

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20210116