RU2672560C1 - Кристалл гидрата 5-гидрокси-1Н-имидазол-4-карбоксамида и фармацевтическая композиция на его основе - Google Patents
Кристалл гидрата 5-гидрокси-1Н-имидазол-4-карбоксамида и фармацевтическая композиция на его основе Download PDFInfo
- Publication number
- RU2672560C1 RU2672560C1 RU2017125796A RU2017125796A RU2672560C1 RU 2672560 C1 RU2672560 C1 RU 2672560C1 RU 2017125796 A RU2017125796 A RU 2017125796A RU 2017125796 A RU2017125796 A RU 2017125796A RU 2672560 C1 RU2672560 C1 RU 2672560C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- acid
- crystal
- hydrate
- hydroxy
- Prior art date
Links
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title claims abstract description 190
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 8
- DBVNNOBHULTIHP-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1h-imidazole-5-carboxamide;hydrate Chemical compound O.NC(=O)C=1N=CNC=1O DBVNNOBHULTIHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 7
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims abstract description 18
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 abstract description 55
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 144
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 128
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 128
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 127
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 83
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 66
- 238000000034 method Methods 0.000 description 60
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 54
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 42
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 39
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 37
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 37
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 36
- UEWSIIBPZOBMBL-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxyimidazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C([O-])[NH2+]C=N1 UEWSIIBPZOBMBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 29
- GFQBSQXXHYLABK-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropanediamide Chemical compound NC(=O)C(N)C(N)=O GFQBSQXXHYLABK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- PQSAATFKZALBSN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1H-imidazole-5-carboxamide dihydrate hydrochloride Chemical compound O.O.Cl.NC(=O)c1nc[nH]c1O PQSAATFKZALBSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000004280 Sodium formate Substances 0.000 description 25
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 25
- HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M sodium formate Chemical compound [Na+].[O-]C=O HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 25
- 235000019254 sodium formate Nutrition 0.000 description 25
- -1 2-aminomalonamide benzenesulfonate Chemical compound 0.000 description 24
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 24
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 23
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 21
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 21
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 20
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 17
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 17
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 15
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 14
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 13
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 13
- 239000000463 material Substances 0.000 description 13
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 13
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 13
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 12
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 11
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 11
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 11
- WPUMTJGUQUYPIV-JIZZDEOASA-L disodium (S)-malate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@@H](O)CC([O-])=O WPUMTJGUQUYPIV-JIZZDEOASA-L 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- 235000019265 sodium DL-malate Nutrition 0.000 description 10
- 239000001394 sodium malate Substances 0.000 description 10
- DXMFNIAOLDXICA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1h-imidazole-5-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=O)C=1N=CNC=1O DXMFNIAOLDXICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 9
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 8
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 8
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 8
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 8
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 8
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 8
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 8
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 7
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000001744 Sodium fumarate Substances 0.000 description 6
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- MSJMDZAOKORVFC-SEPHDYHBSA-L disodium fumarate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O MSJMDZAOKORVFC-SEPHDYHBSA-L 0.000 description 6
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 6
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 6
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 235000019294 sodium fumarate Nutrition 0.000 description 6
- 229940005573 sodium fumarate Drugs 0.000 description 6
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 6
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 5
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 5
- WFIZEGIEIOHZCP-UHFFFAOYSA-M potassium formate Chemical compound [K+].[O-]C=O WFIZEGIEIOHZCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 4
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 4
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 3
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 3
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 3
- XKPJKVVZOOEMPK-UHFFFAOYSA-M lithium;formate Chemical compound [Li+].[O-]C=O XKPJKVVZOOEMPK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940074404 sodium succinate Drugs 0.000 description 3
- ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L sodium succinate (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)CCC([O-])=O ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- CSUNRMNYVMIRCY-UHFFFAOYSA-M [Na+].[O-]C=O.OC(=O)C(O)=O Chemical compound [Na+].[O-]C=O.OC(=O)C(O)=O CSUNRMNYVMIRCY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 2
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003221 ear drop Substances 0.000 description 2
- 229940047652 ear drops Drugs 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 2
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000007674 genetic toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000025 genetic toxicology Toxicity 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZYECOAILUNWEAL-NUDFZHEQSA-N (4z)-4-[[2-methoxy-5-(phenylcarbamoyl)phenyl]hydrazinylidene]-n-(3-nitrophenyl)-3-oxonaphthalene-2-carboxamide Chemical compound COC1=CC=C(C(=O)NC=2C=CC=CC=2)C=C1N\N=C(C1=CC=CC=C1C=1)/C(=O)C=1C(=O)NC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZYECOAILUNWEAL-NUDFZHEQSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazine Chemical compound C1=CN=NC=N1 FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRQYJINTUHWNHW-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxy-2-(2-ethoxyethoxy)ethane Chemical compound CCOCCOCCOCC RRQYJINTUHWNHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGRBYDKOBBBPOI-UHFFFAOYSA-N 10,10-dioxo-2-[4-(N-phenylanilino)phenyl]thioxanthen-9-one Chemical compound O=C1c2ccccc2S(=O)(=O)c2ccc(cc12)-c1ccc(cc1)N(c1ccccc1)c1ccccc1 FGRBYDKOBBBPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005811 Viola adunca Nutrition 0.000 description 1
- 240000009038 Viola odorata Species 0.000 description 1
- 235000013487 Viola odorata Nutrition 0.000 description 1
- 235000002254 Viola papilionacea Nutrition 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005102 attenuated total reflection Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940019778 diethylene glycol diethyl ether Drugs 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- HEZYPWDHDAPLSB-UHFFFAOYSA-N ethyl methanimidate Chemical compound CCOC=N HEZYPWDHDAPLSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- 235000007686 potassium Nutrition 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KYKNRZGSIGMXFH-ZVGUSBNCSA-M potassium bitartrate Chemical compound [K+].OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O KYKNRZGSIGMXFH-ZVGUSBNCSA-M 0.000 description 1
- 239000001472 potassium tartrate Substances 0.000 description 1
- 229940111695 potassium tartrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011005 potassium tartrates Nutrition 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000001433 sodium tartrate Substances 0.000 description 1
- 229960002167 sodium tartrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011004 sodium tartrates Nutrition 0.000 description 1
- BCEOEOBICHVYDJ-UHFFFAOYSA-M sodium;formic acid;formate Chemical compound [Na+].OC=O.[O-]C=O BCEOEOBICHVYDJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000001117 sulphuric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области органической химии, а именно к кристаллу гидрата 5-гидрокси-1H-имидазол-4-карбоксамида, где кристалл имеет дифракционные пики при углах дифракции 8,1, 12,6, 17,1, 19,3, 20,3 и 21,6°, представленных как 2θ на картине порошковой рентгеновской дифракции. Также изобретение относится к фармацевтической композиции на его основе. Технический результат: получен новый кристалл гидрата 5-гидрокси-1H-имидазол-4-карбоксамида, имеющий превосходную стабильность при хранении. 2 н.п. ф-лы, 16 ил., 8 табл., 27 пр.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
[0001] Настоящее изобретение касается 5-гидрокси-1Н-имидазол-4-карбоксамид.гидрата. Кроме того, настоящее изобретение касается кристалла 5-гидрокси-1Н-имидазол-4-карбоксамид·3/4 гидрата и способа его получения.
[0002] 5-Гидрокси-1Н-имидазол-4-карбоксамид (здесь далее также обозначен как «соединение А») представляет собой соединение, которое полезно в качестве ингибитора рака (см., например, патентный документ 1)
Соединение А получают, например, из 2-аминомалонамида (см., например, непатентный документ 1 и патентные документы 1 и 2).
В непатентном документе 1 раскрыто, что соединение можно получить взаимодействием 2-аминомалонамида с этилформимидатом. Однако из-за низкого выхода этого способа получения он не является вполне удовлетворительным.
[0003] В патентном документе 1 раскрыто, что бензолсульфонат соединения A можно получить взаимодействием бензолсульфоната 2-аминомалонамида с триметилортоформиатом в присутствии бензолсульфоновой кислоты. Раскрыто также, что соединение A возможно получить нейтрализацией бензолсульфоната соединения A гидрокарбонатом натрия.
Однако этот способ получения имеет недостатки, состоящие в том, что получают эфир бензолсульфоновой кислоты, имеющий генетическую токсичность, и требуется триметилортоформиат в больших количествах. Следовательно, трудно сказать, что данный способ получения действительно представляет собой превосходный с промышленной точки зрения способ производства. Кроме того, получаемое соединение A является окрашенным и имеет плохую стабильность при хранении. В экспериментальных примерах 1 и 2 патентного документа 1 раскрыто, что даже несмотря на то, что сульфонат соединения A и соль соляной кислоты соединения A являются стабильными, цвет самого соединения A изменяется до темно-синего или голубого. В патентном документе 1 раскрыто также, что для получения соединения A, обладающего превосходной стабильностью при хранении, требуется включить в соединение A следовое количество кислоты. В примере 6 описано соединение A, содержащее около 2,5% бензойной кислоты. Однако отсутствует конкретное описание стабильности.
[0004] В патентном документе 2 раскрыто, что сырой кристалл соединения можно получить взаимодействием 2-аминомалонамида с триэтилортоформиатом в присутствии серной кислоты. Однако этот способ получения имеет недостатки, состоящие в том, что требуется большое количество триэтилортоформиата и также требуется большое количество активированного угля. Таким образом, трудно сказать, что способ получения действительно представляет собой способ получения, подходящий с промышленной точки зрения. В патентном документе 2 также описано, что можно получить соединение A взаимодействием сырого кристалла соединения A с кислотой и нейтрализацией аммиаком. Однако конкретное описание стабильности отсутствует.
[0005] В технологии составления препаратов соединения A известно, что синее окрашивание можно предотвратить, включая кислотный материал (см., например, патентный документ 3). В патентном документе 3 описано, что "настоящее соединение имеет свойство проявлять цвет само по себе или под воздействием кислорода, тепла или света, и в случае, когда настоящее соединение применяют, например, в качестве перорального агента, наблюдается тенденция демонстрировать более существенное окрашивание на основе более сложных реакционных путей в результате взаимодействия с сосуществующими наполнителями".
Патентные документы
[0006] Патентный документ 1: международная публикация № 2009/035168
Патентный документ 2: выложенная патентная заявка Японии (JP-A) № 58-24569.
Патентный документ 3: JP-A № 60-185727.
Непатентный документ
[0007] Непатентный документ 1: Journal of American Chemical Society (J. Am. Chem. Soc), т. 74, стр. 2892-2894, 1952.
КРАТКОЕ СОДЕРЖАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Техническая проблема
[0008] До настоящего времени считается, что из-за синего окрашивания соединение A имеет проблему в смысле стабильности при хранении. Полагают также, что для получения соединения A, обладающего превосходной стабильностью при хранении, требуется следующее: (1) получение соли кислоты соединения A, (2) совместное присутствие кислотного материала или (3) содержание следового количества кислотного материала. Кроме того, до настоящего времени едва ли известно соединение A, обладающее превосходной стабильностью при хранении без использования добавок в комбинации. Между тем, существует строгое требование, чтобы исходное соединение, применяемое для лекарственных препаратов, представляло собой стабильное индивидуальное соединение, а не смесь.
[0009] Целью изобретения является получение кристалла соединения A, которое имеет превосходную стабильность при хранении. Другой целью данного изобретения является получение кристалла соединения A, имеющего немного примесей, имеющего небольшое цветовое различие между кристаллом до хранения и кристаллом после хранения и превосходную стабильность при хранении, и способ его получения.
Решение проблемы
[0010] При этих обстоятельствах авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования и обнаружили в результате следующее: пункты с [1] по [24]. Таким образом, выполнено изобретение. Далее представлены конкретные средства решения проблемы.
[0011] [1] Способ получения гидрата соединения A, включающий взаимодействие 2-аминомалонамида с соединением, представленным следующей формулой [1], в присутствии карбоновой кислоты с получением соединения A,
[0012]
[0013] (в формуле [1] каждый R независимо представляет собой C1-3 алкильную группу), взаимодействие полученного соединения A с кислотным соединением с получением соли кислоты соединения A или ее гидрата и взаимодействие полученной соли кислоты соединения A или ее гидрата с солью в присутствии кислотного растворителя с получением гидрата соединения A.
[0014] [2] Способ получения гидрата соединения A, включающий взаимодействие 2-аминомалонамида с соединением, представленным следующей формулой [1], в отсутствие минеральной кислоты и в отсутствие сульфоновой кислоты с получением соединения A
[0015]
[0016] (в формуле каждый R независимо представляет собой C1-3 алкильную группу), взаимодействие полученного соединения A с кислотным соединением с получением соли кислоты соединения A или ее гидрата и взаимодействие полученной соли кислоты соединения A или ее гидрата с солью в присутствии кислотного растворителя с получением гидрата соединения A.
[0017] [3] Способ получения гидрата соединения A по п.[2], где получение соединения A выполняют в присутствии карбоновой кислоты.
[0018] [4] Способ получения гидрата соединения A по п.[1] или [3], где карбоновая кислота включает муравьиную кислоту или щавелевую кислоту.
[0019] [5] Способ получения гидрата соединения A по любому из п.п.[1], [3] и [4], где карбоновая кислота представляет собой щавелевую кислоту.
[0020] [6] Способ получения гидрата соединения A по любому из п.п.[1] и [3]-[5], где используемое количество карбоновой кислоты составляет от 0,001 до 0,05 молярного количества 2-аминомалонамида.
[0021] [7] Способ получения гидрата соединения A по любому из п.п.[1]-[6], где кислотное соединение представляет собой соляную кислоту, и соль кислоты представляет собой солянокислую соль.
[0022] [8] Способ получения гидрата соединения A по любому из п.п.[1]-[7], где кислотный растворитель представляет собой соляную кислоту.
[0023] [9] Способ получения гидрата соединения A по любому из п.п.[1]-[8], где кислотный растворитель представляет собой соляную кислоту с концентрацией от 0,3 моль/л до 0,8 моль/л.
[0024] [10] Способ получения гидрата соединения A по любому из п.п.[1]-[9], где соль представляет собой соль карбоновой кислоты.
[0025] [11] Способ получения гидрата соединения A по любому из п.п.[1]-[10], где соль представляет собой соль щелочного металла карбоновой кислоты.
[0026] [12] Способ получения гидрата соединения A по любому из п.п.[1]-[11], где соль представляет собой соль щелочного металла карбоновой кислоты, которая имеет первую константу диссоциации кислоты (pKa1) от 2 до 4.
[0027] [13] Способ получения гидрата соединения A по любому из п.п.[1]-[12], где соль представляет собой соль щелочного металла карбоновой кислоты, которая имеет первую константу диссоциации кислоты (pKa1) от 3 до 4.
[0028] [14] Кристалл 5-гидрокси-1H-имидазол-4-карбоксамид·3/4 гидрата (здесь далее, также обозначаемого как "гидрат соединения A"), имеющий содержание кислотного соединения 0,1% масс. или менее, где, в случае хранения кристалла в условиях температуры 40°C и относительной влажности 75% в течение 2 недель, кристалл демонстрирует цветовое различие (ΔE), равное 6 или менее, между состояниями до хранения и после хранения.
[0029] [15] Кристалл гидрата соединения A по п.[14], где цветовое различие (ΔE) равно 3 или менее.
[0030] [16] Кристалл гидрата соединения A по п.[14], где цветовое различие (ΔE) равно 3 или менее, и содержание кислотного соединения составляет 0,05% масс. или менее.
[0031] [17] Кристалл гидрата соединения A по любому из п.п.[14]-[16], где кристалл является бесцветным, бледно-желтым или желтым до хранения кристалла в условиях температуры 40°C и относительной влажности 75% в течение 2 недель.
[0032] [18] Кристалл гидрата соединения A по любому из п.п.[14]-[16], где кристалл является бесцветным или имеет цветовой тон (H) от 1Y до 6Y по цветовой системе Манселла до хранения кристалла в условиях температуры 40°C и относительной влажности 75% в течение 2 недель.
[0033] [19] Гидрат соединения A, полученный способом по любому из п.п.[1]-[13].
[0034] [20] Кристалл гидрата соединения A, который получен способом по любому из п.п.[1]-[13] и имеет содержание кислотного соединения 0,1% масс. или менее, где, в случае хранения кристалла в условиях температуры 40°C и относительной влажности 75% в течение 2 недель, кристалл демонстрирует цветовое различие (ΔE), равное 6 или менее, между состояниями до хранения и после хранения.
[0035] [21] Кристалл гидрата соединения A по п.[20], где цветовое различие (ΔE) равно 3 или менее.
[0036] [22] Кристалл гидрата соединения A по п.[20], где цветовое различие (ΔE) равно 3 или менее, и содержание кислотного соединения составляет 0,05% масс. или менее.
[0037] [23] Кристалл (здесь далее также обозначен как "кристалл 3 типа") гидрата соединения A, где кристалл имеет дифракционные пики при углах дифракции 8,1, 12,6, 17,1, 19,3, 20,3 и 21,6°, представленных как 2θ на картине порошковой рентгеновской дифракции.
[0038] [24] Фармацевтическая композиция, содержащая кристалл гидрата соединения A, где кристалл имеет дифракционные пики при углах дифракции 8,1, 12,6, 17,1, 19,3, 20,3 и 21,6°, представленных как 2θ на картине порошковой рентгеновской дифракции.
Полезные эффекты изобретения
[0039] Согласно настоящему изобретению, можно получить кристалл соединения A, обладающий превосходной стабильностью при хранении. Согласно настоящему изобретению, также можно получить кристалл соединения A, имеющий немного примесей, имеющий небольшое цветовое различие между кристаллом до хранения и кристаллом после хранения и обладающий превосходной стабильностью при хранении, и обеспечить способ его получения.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
[0040] На фиг.1 представлен график для иллюстрации одного примера спектра инфракрасного поглощения (ATR-метод) кристалла β-типа.
На фиг.2 представлен график для иллюстрации одного примера картины порошковой рентгеновской дифракции кристалла β-типа.
На фиг.3 представлен график для иллюстрации одного примера картины порошковой рентгеновской дифракции кристалла соединения A, который получен в сравнительном примере 1.
На фиг.4 представлено фотоизображение, иллюстрирующее один пример кристалла β-типа.
На фиг.5 представлено фотоизображение, иллюстрирующее состояние кристалла β-типа после хранения в течение одной недели в условиях температуры 60°C и относительной влажности 75%.
На фиг.6 представлено фотоизображение, иллюстрирующее один пример кристалла соединения A, который получен в сравнительном примере 1.
На фиг.7 представлено фотоизображение, иллюстрирующее состояние кристалла 5-гидрокси-1H-имидазол-4-карбоксамида после хранения в течение одной недели в условиях температуры 60°C и относительной влажности 75%.
На фиг.8 представлен график для иллюстрации одного примера картины порошковой рентгеновской дифракции гидрата соединения A.
На фиг.9 представлен график для иллюстрации одного примера спектра инфракрасного поглощения (ATR-метод) гидрата соединения A.
На фиг.10 представлено фотоизображение гидрата соединения A.
На фиг.11 представлено фотоизображение, иллюстрирующее состояние гидрата соединения A после хранения в течение 2 недель в условиях температуры 60°C и относительной влажности 75%.
На фиг.12 представлено фотоизображение, иллюстрирующее состояние реакционной жидкости, когда взаимодействие по справочному примеру 2 завершено.
На фиг.13 представлено фотоизображение, иллюстрирующее состояние реакционной жидкости, когда взаимодействие по справочному примеру 3 завершено.
На фиг.14 представлено фотоизображение, иллюстрирующее состояние реакционной жидкости, когда взаимодействие по справочному примеру 4 завершено.
На фиг.15 представлено фотоизображение, иллюстрирующее состояние реакционной жидкости, когда взаимодействие по сравнительному примеру 2 завершено.
На фиг.16 представлено фотоизображение, иллюстрирующее состояние реакционной жидкости, когда взаимодействие по сравнительному примеру 3 завершено.
ОПИСАНИЕ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ
[0041] Здесь далее изобретение объясняется более подробно. В спецификации числовые диапазоны, описанные как "от A до B", указывают диапазон, который включает каждое из числовых значений A и B как минимальную или максимальную величину. Кроме того, как здесь описано, количество каждого компонента в композиции обозначает общее количество соответствующих многочисленных материалов, которые присутствуют в композиции в случае, когда в композиции представлен один или более материалов, соответствующих каждому компоненту, если конкретно не указано иное.
[0042] Далее определены используемые здесь термины, если конкретно не указано иное.
Термин «C1-3 алкильная группа» обозначает метильную группу, этильную группу, пропильную группу или изопропильную группу.
Под галогенированными углеводородами подразумевают метиленхлорид, хлороформ или дихлорэтан.
Под спиртами подразумевают метанол, этанол, пропанол, 2-пропанол, бутанол или 2-метил-2-пропанол.
Под простыми эфирами подразумевают диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, анизол, диметиловый эфир этиленгликоля, диметиловый эфир диэтиленгликоля или диэтиловый эфир диэтиленгликоля.
Под кетонами подразумевают ацетон, 2-бутанон или 4-метил-2-пентанон.
Под сложными эфирами подразумевают метилацетат, этилацетат, пропилацетат или бутилацетат.
Под амидами подразумевают N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид или 1-метил-2-пирролидон.
Под солями щелочных металлов подразумевают соль лития, соль натрия или соль калия.
[0043] Цветовая система Манселла представляет собой цветовую систему, разработанную Альбертом Г. Манселлом. В данной системе цвет определяют с точки зрения трех признаков: тона, яркости и насыщенности. Тон (H) представляет виды цветов, и цвет определяют по цветовой системе Манселла, используя 10 тонов, включающих 5 основных тонов красный (R), желтый (Y), зеленый (G), синий (B) и фиолетовый (P) и 5 промежуточных тонов желто-красный (YR), желто-зеленый (YG), сине-зеленый (BG), сине-фиолетовый (BP) и красно-фиолетовый (RP). Кроме того, каждый тон из 10 тонов дополнительно подразделяют, применяя равноконтрастные цветовые шкалы, так что максимальная классификация соответствует 10. Тон (H) можно определить, применяя измерительное устройство, например, колориметр или дифференциальный колориметр.
[0044] <Кристалл гидрата соединения A - первый вариант осуществления>
Кристалл гидрата соединения A по настоящему изобретению характеризуется тем, что имеет дифракционные пики при углах дифракции 8,1, 12,6, 17,1, 19,3, 20,3 и 21,6°, представленных как 2θ на картине порошковой рентгеновской дифракции.
Кроме того, кристалл по настоящему изобретению имеет по меньшей мере одну из следующих характеристик: (1) он не содержит добавок, (2) его можно хранить в течение длительного периода времени, так как не происходит ухудшения качества, например, окрашивания, даже в условиях высокой температуры и высокой влажности, (3) он имеет мало примесей, (4) он легко поддается обработке, (5) его получают, используя растворитель, безопасный для человеческого организма, (6) его получают в условиях с низкими экологическими проблемами, (7) его можно получать в крупном масштабе, и он пригоден в качестве исходного лекарственного вещества для фармацевтического препарата.
[0045] Упоминаемый выше кристалл β-типа не был известен до настоящего времени и является новым кристаллом, который никогда не был описан в брошюре международной публикации № 2009/035168 или подобном. Между тем, характеристические пики при рентгеновской дифракции порошка могут отличаться в зависимости от условий измерения. Вообще, имеет место ошибка 2θ в диапазоне ±0,2°. Таким образом, выражение "угол дифракции X°, представленный как 2θ" обозначает "угол дифракции от ((X-0,2) до (X+0,2))°, представленный как 2θ".
Рентгеновскую дифракцию можно измерять на основании Японского промышленного стандарта JIS K 9131 или подобного.
[0046] Один пример результата измерений порошковой рентгеновской дифракции для кристалла β-типа проиллюстрирован на фиг.2. Также условия измерения порошковой рентгеновской дифракции описаны здесь ниже.
(Условия измерения)
Антикатод: Cu
Напряжение на лампе: 40 кВ
Ток на лампе: 40 мА
Ось сканирования: 2θ
[0047] Кроме того, кристалл β-типа характеризуется также длиной волны поглощения в инфракрасном абсорбционном спектре, определяемой в следующих условиях.
Один пример измерения результирующего спектра инфракрасного поглощения для кристалла β-типа показан на фиг.1. Между тем, инфракрасный абсорбционный спектр измеряют согласно Фармакопее Японии, общими способами тестирования и ИК абсорбционным методом затухающего полного отражения (ATR-метод).
Как проиллюстрировано на фиг.1, кристалл β-типа имеет характеристические пики при 1614 см-1, 1576 см-1 и 1559 см-1.
[0048] Далее объясняется способ получения кристалла β-типа. Кристалл β-типа можно получить, например, следующим способом.
[0049] [Способ получения]
Кристалл β-типа можно получить нагреванием и растворением соединения A в водном растворе кислоты с последующим медленным охлаждением с целью кристаллизации. Здесь можно получить соединение А способом, описанным, например, в брошюре международной публикации № 2009/035168.
[0050] Примеры кислоты включают органическую кислоту, такую как уксусная кислота и щавелевая кислота, и неорганическую кислоту, такую как соляная кислота. Кислоту можно использовать или отдельно, или в комбинации кислот двух или более типов. Предпочтительные примеры кислоты включают органическую кислоту, такую как уксусная кислота и щавелевая кислота. Уксусная кислота является более предпочтительной.
Концентрация кислоты в водном растворе кислоты не имеет особых ограничений и может быть выбрана в зависимости от типа предполагаемой к использованию кислоты. Концентрация кислоты предпочтительно составляет, например, от 1% масс. до 10% масс. и более предпочтительно от 3% масс. до 7% масс.
[0051] Температура нагревания и растворения соединения A в водном растворе кислоты не имеет особых ограничений и может быть выбрана в зависимости от типа или количества водного раствора кислоты. Например, температура может составлять от 50°C до 100°C. Она предпочтительно составляет от 75°C до 100°C и более предпочтительно от 80°C до 98°C.
Температура кристаллизации не имеет особых ограничений. Она предпочтительно составляет от 50°C до 100°C, более предпочтительно от 50°C до 80°C и еще предпочтительнее от 60°C до 80°C.
[0052] Количество водного раствора кислоты, используемое для растворения соединения A, не имеет особых ограничений. Оно предпочтительно составляет, например, от 10-кратного (об./масс.) до 50-кратного и более предпочтительно от 15-кратного (об./масс.) до 40-кратного количества соединения A.
[0053] Для упоминаемого выше способа получения в процессе кристаллизации предпочтительно присутствует соль. Выполняя медленное охлаждение в присутствии соли, можно эффективно получить кристалл с более высокой стабильностью.
Примеры соли, которую используют, когда требуется, включают соль щелочного металла карбоновой кислоты. А именно, предпочтительной является по меньшей мере одна соль, выбранная из ацетата натрия, ацетата калия, формиата натрия, формиата калия, бензоата натрия, цитрата натрия, малата натрия, фумарата натрия и сукцината натрия. Более предпочтительной является по меньшей мере одна соль, выбранная из формиата натрия, ацетата натрия, цитрата натрия, малата натрия, фумарата натрия и сукцината натрия. Еще более предпочтительной является по меньшей мере одна соль, выбранная из формиата натрия и ацетата натрия.
[0054] В упоминаемом выше способе получения время, необходимое для кристаллизации, не имеет особых ограничений. Предпочтительно оно составляет, например, от 0,5 ч до 48 ч и более предпочтительно от 0,5 ч до 6 ч.
[0055] Кроме того, предпочтительно применять затравку для кристаллизации кристалла β-типа. Таким образом, можно регулировать получение кристалла более однородного типа.
Между тем, что касается затравочного кристалла, можно использовать кристаллы, полученные при предыдущем получении, или можно заблаговременно отфильтровывать и собирать часть кристаллизованных затравочных кристаллов и использовать в качестве затравки.
[0056] Температура фильтрования и сбора кристаллизованных кристаллов β-типа, хотя и не имеет особых ограничений, предпочтительно равна температуре кристаллизации.
Кроме того, хотя атмосфера для кристаллизации не имеет особых ограничений, предпочтительно выполнять кристаллизацию в атмосфере инертного газа. Примеры атмосферы инертного газа включают атмосферу аргона и атмосферу азота.
[0057] <Фармацевтическая композиция>
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит кристалл β-типа, и он, если необходимо, включает другие составляющие компоненты. Фармацевтическая композиция, содержащая кристалл β-типа, имеет превосходную стабильность при хранении.
[0058] В случае использования гидрата β-типа в фармацевтической композиции можно соответствующим образом смешивать вспомогательные добавки, которые обычно применяют для получения составов, например, наполнители, носители или разбавители. Их можно вводить обычным способом или перорально, или парентерально в виде таблетки, капсулы, порошка, сиропа, гранулы, пилюли, суспензии, эмульсии, жидкости, порошкового препарата, суппозитория, глазных капель, назального состава, ушных капель, пластыря, мази или раствора для инъекций. Кроме того, способ введения, дозировку и количество введений можно соответствующим образом выбирать в зависимости от возраста, массы тела и симптомов субъекта, подвергаемого лечению. В общем, взрослым можно вводить от 0,01 мг/кг до 1000 мг/кг в день, за один раз или поделив на несколько порций, пероральным или парентеральным способом (например, посредством инъекции, в виде жидких капель или ректальным способом введения).
Применимость данного изобретения объясняют, принимая во внимание данные ниже примеры.
[0059] <Кристалл гидрата соединения A - второй аспект>
Кристалл гидрата соединения A по настоящему изобретению имеет цветовое различие (ΔE), равное 6 или менее, между кристаллом до хранения и кристаллом после хранения в течение 2 недель в условиях температуры 40°C и относительной влажности 75%, и кристалл имеет содержание кислотного соединения 0,1% масс. или менее.
[0060] Кристалл гидрата соединения A имеет цветовое различие (ΔE), равное 6 или менее, между кристаллом до хранения и кристаллом после хранения в течение 2 недель в условиях температуры 40°C и относительной влажности 75%. Однако с точки зрения стабильности при хранении предпочтительным является различие 3 или менее. Как здесь описано, цветовое различие кристалла определяют отражательным методом, используя спектроколориметр.
[0061] Кристалл гидрата соединения A до хранения кристалла в условиях температуры 40°C и относительной влажности 75% в течение 2 недель предпочтительно является бесцветным, бледно-желтым или желтым, более предпочтительно бесцветным или бледно-желтым.
[0062] Кристалл гидрата соединения A до хранения кристалла в условиях температуры 40°C и относительной влажности 75% в течение 2 недель предпочтительно имеет тон (H) от 1Y до 6Y по цветовой системе Манселла.
[0063] Кроме того, содержание кислотного соединения в кристалле гидрата соединения A, предпочтительно составляет 0,1% масс. или менее. Однако с точки зрения стабильности при хранении более предпочтительно содержание 0,05% масс. или менее. Кроме того, содержание кислотного соединения в кристалле гидрата соединения A определяют обычным аналитическим способом, который выбирают соответственно в зависимости от типа кислотного соединения. Например, содержание кислотного соединения в кристалле гидрата соединения можно определить методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), ионной хроматографии или газовой хроматографии. Например, содержание кислотного соединения в кристалле гидрата, полученном в примере 9, определяют методом ионной хроматографии. Результат определения показывает, что содержание кислотного соединения составляет 0,05% масс. или менее (ниже предела определения).
Примеры кислотного соединения, содержащегося в кристалле гидрата соединения A, включают минеральную кислоту, сульфоновую кислоту или карбоновую кислоту, которые описаны ниже. В случае, когда в кристалле гидрата соединения A содержится кислотное соединение, предпочтительной является сульфоновая кислота или карбоновая кислота.
[0064] <Способ получения гидрата соединения A>
Первый способ получения по настоящему изобретению включает следующие стадии: взаимодействие 2-аминомалонамида с соединением, представленным следующей формулой [1], в присутствии карбоновой кислоты с получением соединения A,
[0065]
[0066] (в формуле каждый R независимо представляет C1-3 алкильную группу), взаимодействие полученного соединения A с кислотным соединением с получением соли кислоты или гидрата соли кислоты, взаимодействие полученной соли кислоты или полученного гидрата соли кислоты с солью в присутствии кислотного растворителя с получением гидрата соединения A и, если необходимо, другие стадии.
[0067] Кроме того, второй способ получения по настоящему изобретению включает стадии: взаимодействие 2-аминомалонамида с соединением, представленным следующей формулой [1], в отсутствие минеральной кислоты и в отсутствие сульфоновой кислоты с получением соединения A
[0068]
[0069] (в формуле каждый R независимо представляет C1-3 алкильную группу), взаимодействие полученного соединения A с кислотным соединением с получением соли кислоты или гидрата соли кислоты, взаимодействие полученной соли кислоты или полученного гидрата соли кислоты с солью в присутствии кислотного растворителя с получением гидрата соединения A и, если необходимо, другие стадии.
[0070] Гидрат соединения A, который получают способом получения по настоящему изобретению, имеет следующие характеристики: (1) он не содержит добавок, (2) цветовое различие между кристаллом до хранения и кристаллом после хранения мало, (3) он имеет превосходную стабильность при хранении, и (4) он имеет мало примесей. Кроме того, если отсутствует необходимость включения следовых количеств кислоты для повышения стабильности, то гидрат соединения A является высокочистым. Кроме того, если отсутствует необходимость регулирования содержания кислоты на постоянном уровне, то возможно получить большое количество гидрата соединения A с превосходной производительностью.
Способ получения гидрата соединения A по настоящему изобретению также имеет следующие характеристики: (5) не генерируется эфир бензолсульфоновой кислоты, имеющий генетическую токсичность, и (6) не требуется большой избыток триэфира ортомуравьиной кислоты.
Таким образом, способ получения по настоящему изобретению пригоден в качестве способа промышленного производства гидрата соединения A.
[0071] Кроме того, согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения, способ получения гидрата соединения A характеризуется тем, что можно регулировать образование однородного кристалла даже при меньшей температуре.
Согласно способу получения по настоящему изобретению, становится возможным, во-первых, получать гидрат соединения A, который (1) не содержит добавок, (2) для которого цветовое различие между кристаллом до хранения и кристаллом после хранения мало, (3) который имеет превосходную стабильность при хранении, и (4) он имеет мало примесей.
Таким образом, способ получения по настоящему изобретению пригоден в качестве способа промышленного производства гидрата соединения A.
[0072] Гидрат соединения A, полученный способом по настоящему изобретению, предпочтительно является бесцветным, бледно-желтым или желтым и более предпочтительно бесцветным или бледно-желтым. [0073] Гидрат соединения A, полученный способом по настоящему изобретению, предпочтительно имеет тон (H) от 1Y до 6Y по цветовой системе Манселла.
[0074] (Первая стадия)
Соединение A можно получить способом (A), включающим взаимодействие 2-аминомалонамида с соединением, представленным формулой [1], в присутствии карбоновой кислоты, или способом (B), включающим взаимодействие 2-аминомалонамида с соединением, представленным формулой [1], в отсутствие минеральной кислоты и в отсутствие сульфоновой кислоты. В этой формуле R имеет такое же определение, как приведено выше.
[0075]
[0076] Примеры соединения, представленного формулой [1], включают триметилортоформиат и триэтилортоформиат.
[0077] Коммерчески доступное соединение, представленное формулой [1], может содержать в качестве примеси основное соединение, такое как триазин. Для такого случая предпочтительно проводить взаимодействие в присутствии карбоновой кислоты.
В случае, когда соединение, представленное формулой [1], не содержит основного соединения, такого как триазин, взаимодействие можно проводить без использования карбоновой кислоты.
[0078] Взаимодействие предпочтительно проводить в присутствии растворителя. Растворитель, который можно использовать, не имеет особых ограничений до тех пор, пока он является обычно применяемым растворителем. Примеры растворителя включают галогенированные углеводороды; спирты; простые эфиры; кетоны; сложные эфиры; амиды; ацетонитрил и диметилсульфоксид. Его можно использовать отдельно или в виде комбинации двух или более веществ. Кроме того, соединение, представленное формулой [1], можно использовать в качестве растворителя.
Предпочтительные примеры растворителя включают спирты. Более предпочтительными являются этанол и 2-пропанол. Еще более предпочтителен 2-пропанол.
Используемое количество растворителя не имеет особых ограничений. Предпочтительно оно равно 1-100-кратному (об./масс.) количеству 2-аминомалонамида. Более предпочтительно оно равно 1-30-кратному (об./масс.) количеству. Еще более предпочтительно оно равно 1-25-кратному (об./масс.) количеству.
[0079] Для первой стадии предпочтительно использовать соединение, в котором R представляет метильную группу или этильную группу. Более предпочтительно использовать соединение, в котором R представляет этильную группу.
Используемое количество соединения, представленного формулой [1], предпочтительно равно 1-10-кратному молярному количеству 2-аминомалонамида. Более предпочтительно оно равно 1-5-кратному молярному количеству. Еще более предпочтительно 2-3-кратному молярному количеству.
[0080] Примеры минеральной кислоты включают соляную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и серную кислоту. Кроме того, примеры сульфоновой кислоты включают органическую сульфоновую кислоту, такую как метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота и толуолсульфоновая кислота.
[0081] Примеры карбоновой кислоты включают алифатические карбоновые кислоты, такие как муравьиная кислота и уксусная кислота; гидроксикислоты, такие как молочная кислота, яблочная кислота, лимонная кислота и винная кислота; ароматические карбоновые кислоты, такие как бензойная кислота и фталевая кислота; и дикарбоновые кислоты, такие как щавелевая кислота, фумаровая кислота и малеиновая кислота. Предпочтительными являются муравьиная кислота или щавелевая кислота. Более предпочтительна щавелевая кислота.
Используемое количество карбоновой кислоты предпочтительно составляет от 0,001 до 0,05 молярного количества 2-аминомалонамида. Более предпочтительно количество составляет от 0,001 до 0,01 его молярного количества. Еще более предпочтительно составляет от 0,002 до 0,01 его молярного количества.
[0082] Реакционная температура предпочтительно составляет от 0°C до 150°C, более предпочтительно от 70°C до 100°C и еще более предпочтительно от 75°C до 85°C.
Время взаимодействия предпочтительно составляет от 5 ч до 50 ч. Более предпочтительно составляет от 5 ч до 10 ч.
Кроме того, реакционная атмосфера не имеет особых ограничений, но взаимодействие предпочтительно проводить в атмосфере инертного газа. Примеры атмосферы инертного газа включают атмосферу аргона и атмосферу азота.
[0083] Соединение A, получаемое на первой стадии, после выделения можно использовать для следующей стадии. Однако предпочтительно использовать его на следующей стадии без выделения.
В случае, когда присутствует сольват, гидрат и кристаллы различных форм соединения A, получаемого на первой стадии, они также включены в изобретение.
[0084] Способ получения соединения A уже известен. Например, в JP-A № 58-24569 раскрыто, что сырой кристалл соединения A можно получить взаимодействием 2-аминомалонамида с триэтилортоформиатом в присутствии серной кислоты.
Авторы настоящего изобретения пытались получить соединение A со ссылкой на способ получения, описанный в JP-A № 58-24569. Однако реакционная жидкость окрашивается в глубокий синий цвет. Взаимодействие также выполняют, используя пара-толуолсульфоновую кислоту вместо серной кислоты. Однако реакционная жидкость также окрашивается в глубокий синий цвет.
С другой стороны, согласно первой стадии способа получения соединения A, окрашивание реакционной жидкости ингибируют.
[0085] (Вторая стадия)
При взаимодействии соединения A, полученного на первой стадии, с кислотным соединением, можно получить соль кислоты или его гидрат соли кислоты.
[0086]
[0087] Способ взаимодействия соединения A с кислотным соединением не имеет особых ограничений и может быть подходящим образом выбран из обычно практикуемых способов. А именно, при добавлении водного раствора, содержащего кислотное соединение, к раствору или суспензии, содержащей соединение A, соединение A может взаимодействовать с кислотным соединением.
Кислотное соединение не имеет особых ограничений. Его примеры включают минеральную кислоту, такую как соляная кислота и серная кислота; органическую сульфоновую кислоту, такую как метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота и толуолсульфоновая кислота; и щавелевую кислоту. Предпочтительной является минеральная кислота. Более предпочтительной является соляная кислота.
Примеры соли кислоты включают соль с минеральной кислотой, например, соляной кислотой и серной кислотой; соль с органическими сульфоновыми кислотами, такими как метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота и толуолсульфоновая кислота; и соль со щавелевой кислотой. Предпочтительной является соль с минеральной кислотой. Более предпочтительной является солянокислая соль.
[0088] Реакционная температура и время взаимодействия для второй стадии не имеют особых ограничений и могут быть подходящим образом выбраны в зависимости от типа используемого кислотного соединения.
Также реакционная атмосфера не имеет особых ограничений, но взаимодействие предпочтительно проводить в атмосфере инертного газа. Примеры атмосферы инертного газа включают атмосферу аргона и атмосферу азота.
[0089] Соль кислоты соединения A, полученную на второй стадии, можно использовать на следующей стадии без выделения. Однако предпочтительно использовать соль на следующей стадии после выделения.
В случае, когда присутствует сольват, гидрат и кристаллы различных форм соли кислоты соединения A, получаемой на второй стадии, они также включены в изобретение.
[0090] (Третья стадия)
Взаимодействием соли кислоты или гидрата соли кислоты, полученной на второй стадии, с солью в присутствии кислотного растворителя можно получить гидрат соединения.
[0091]
[0092] Примеры кислотного растворителя включают водный раствор минеральной кислоты. Их конкретные примеры включают соляную кислоту, серную кислоту и азотную кислоту. Предпочтительной является соляная кислота. Используя соляную кислоту, можно получить однородный кристалл гидрата соединения даже при условии меньшей температуры.
Используемое количество кислотного растворителя не имеет особых ограничений. Оно может составлять (5-50)-кратное (об./масс.) количество соли кислоты соединения A.
Концентрация кислотного растворителя не имеет особых ограничений. В случае, когда используют, например, соляную кислоту, концентрация соляной кислоты предпочтительно составляет от 0,3 моль/л до 0,8 моль/л и более предпочтительно от 0,4 моль/л до 0,5 моль/л.
[0093] Предпочтительно использовать в качестве соли соль органической кислоты. Примеры соли органической кислоты включают соль карбоновой кислоты. Предпочтительной является соль щелочного металла карбоновой кислоты. Предпочтительна соль щелочного металла карбоновой кислоты, имеющей первую константу диссоциации кислоты (pKa1) от 2 до 4. Более предпочтительна соль щелочного металла карбоновой кислоты, имеющей первую константу диссоциации кислоты (pKa1) от 3 до 4.
Примеры соли щелочного металла карбоновой кислоты включают ацетат натрия, ацетат калия, формиат лития, формиат натрия, формиат калия, бензоат натрия, цитрат натрия, малат натрия, фумарат натрия и сукцинат натрия. Предпочтительной является по меньшей мере одна соль, выбранная из формиата натрия, формиата калия, цитрата натрия, малата натрия или фумарата натрия. Более предпочтительной является по меньшей мере одна соль, выбранная из формиата натрия, малата натрия или цитрата натрия. Еще более предпочтителен формиат натрия.
Примеры соли щелочного металла карбоновой кислоты, имеющей первую константу диссоциации кислоты (pKa1) от 2 до 4, включают малат натрия, тартрат натрия, тартрат калия, гидротартрат калия, гидротартрат натрия, формиат лития, формиат натрия, формиат калия, цитрат натрия, малат натрия и фумарат натрия.
Примеры соли щелочного металла карбоновой кислоты, имеющей первую константу диссоциации кислоты (pKa1) от 3 до 4, включают формиат лития, формиат натрия, формиат калия, цитрат натрия, малат натрия и фумарат натрия. Предпочтительной является по меньшей мере одна соль, выбранная из формиата натрия, малата натрия или цитрата натрия. Более предпочтителен формиат натрия.
[0094] Используемое количество соли можно выбирать подходящим образом в зависимости от типа соли кислоты, типа соли и типа и концентрации кислотного растворителя. Например, используемое количество соли предпочтительно регулируют таким образом, что pH суспензии или раствора соединения A после добавления соли составляет от 1 до 4. Более предпочтительно регулировать используемое количество соли таким образом, чтобы pH суспензии или раствора составлял от 1,5 до 2,5.
Конкретно, в случае, когда соль соляной кислоты соединения A растворяется в от 0,4 моль/л до 0,5 моль/л соляной кислоты и взаимодействует с формиатом натрия, предпочтительное используемое количество формиата натрия равно 1,8-3,0-кратному молярному количеству солянокислой соли соединения A.
[0095] Третью стадию можно выполнять, добавляя соль к суспензии или раствору соли кислоты соединения A. Способ добавления соли к раствору соли кислоты соединения A является предпочтительным.
В частности, можно добавлять соль кислоты соединения A к кислотному растворителю с последующим нагреванием, если необходимо, получая раствор соли кислоты соединения A, и добавлять к раствору соль.
[0096] Кислоту и основание, которые составляют соль, предполагаемую к использованию на третьей стадии, можно добавлять таким образом, при котором каждую кислоту и основание добавляют отдельно в таком порядке к суспензии или раствору соли кислоты соединения A.
Например, вместо использования в качестве соли формиата натрия, после добавления муравьиной кислоты к суспензии или раствору соли кислоты соединения A можно добавить туда гидроксид натрия или подобное.
[0097] Реакционная температура на третьей стадии предпочтительно составляет от комнатной температуры до 60°C и более предпочтительно от 40°C до 50°C.
Время взаимодействия может составлять, например, от 1 мин до 24 часов.
Кроме того, реакционная атмосфера не имеет особых ограничений, но взаимодействие предпочтительно проводить в атмосфере инертного газа. Примеры атмосферы инертного газа включают атмосферу аргона и атмосферу азота.
[0098] Способ получения гидрата соединения A уже известен. Например, в брошюре международной публикации № 2009/035168 раскрыто, что гидрат соединения А можно получить взаимодействием бензолсульфоната соединения A с гидрокарбонатом натрия. Кроме того, в JP-A № 58-24569 раскрыт способ использования аммиачной воды.
Авторы настоящего изобретения пытались получить гидрат соединения A описанными выше способами. Однако получаемый гидрат соединения A был окрашен в синий цвет, если добавляемое количество гидрокарбоната натрия или аммиачной воды немного превышает эквивалентную точку. С другой стороны, гидрат соединения A, который получают, используя соль карбоновой кислоты, не окрашивается, даже если добавляемое количество сильно превышает эквивалентную точку.
[0099] В случае, когда в качестве фармацевтического препарата используют гидрат соединения A, полученный способом получения по настоящему изобретению, вспомогательное средство, которое обычно используют для приготовления состава, например, наполнитель, носитель или разбавитель, можно смешивать соответствующим образом. Состав можно вводить обычным способом или перорально, или парентерально в виде таблетки, капсулы, порошка, сиропа, гранулы, пилюли, суспензии, эмульсии, жидкости, порошкового состава, суппозитория, глазных капель, назального состава, ушных капель, пластыря, мази или раствора для инъекций. Кроме того, способ введения, дозировку и количество введений можно выбрать соответствующим образом в зависимости от возраста, массы тела и симптомов субъекта, подвергаемого лечению. Вообще, взрослым можно вводить от 0,01 мг/кг до 1000 мг/кг в день, или за один раз, или поделив на несколько порций, пероральным или парентеральным способом (например, посредством инъекции, жидких капель или ректального введения).
Применимость данного изобретения объясняют, принимая во внимание приведенные ниже примеры.
ПРИМЕРЫ
[0100] Здесь далее настоящее изобретение объясняют, принимая во внимание справочные примеры, примеры и сравнительные примеры. Однако очевидно, что изобретение не ограничено ими. Кроме того, если конкретно не указано иное, "%" означает "% масс."
[0101] Здесь далее будут описаны примеры, относящиеся к кристаллу гидрата 5-гидрокси-1H-имидазол-4-карбоксамида по настоящему изобретению.
(Пример 1)
В атмосфере азота к 5,0 г 5-гидрокси-1H-имидазол-4-карбоксамида добавляли 150 мл 5% водного раствора уксусной кислоты, и растворяли в ней при нагревании до 82°C с последующим медленным охлаждением. После подтверждения осаждения кристаллов при 50°C смесь нагревали при внутренней температуре 75°C и перемешивали при той же температуре в течение 15 мин. Раствор медленно охлаждали. Кристаллы, выпавшие в осадок при 50°C, собирали фильтрованием, затем промывали три раза 10 мл ацетона, сушили на воздухе и, таким образом, получали 1,7 г кристаллов β-типа.
На фиг.1 показан инфракрасный абсорбционный спектр (ATR-метод) полученного кристалла β-типа.
ИК (ATR) 1614 см-1, 1576 см-1, 1550 см-1.
Кроме того, картина порошковой рентгеновской дифракции полученного кристалла β-типа аналогична картине описанного ниже примера 2.
[0102] (Пример 2)
В атмосфере азота к 10,0 г 5-гидрокси-1H-имидазол-4-карбоксамида и 7,04 г щавелевой кислоты добавляли 200 мл воды и растворяли в ней при нагревании до 95°C. К смеси добавляли 5,54 г ацетата натрия, медленно охлаждали и добавляли при 85°C 0,1 г кристалла, полученного в примере 1. Выполняли перемешивание при 65°C в течение 40 мин, и выпавшие в осадок кристаллы при той же температуре собирали фильтрованием. После промывания 30 мл 5% водного раствора уксусной кислоты с последующим двукратным промыванием 30 мл ацетона и сушкой на воздухе получали 4,65 г кристалла β-типа.
Картина порошковой рентгеновской дифракции полученного кристалла β-типа показана на фиг.2 и в таблице 1.
Кроме того, инфракрасный абсорбционный спектр (ATR-метод) аналогичен спектру примера 1.
[0103]
Таблица 1 | ||
2θ (°) | Значение d (Å) | Относительная интенсивность (%) |
8,1 | 10,9 | 1 |
12,6 | 7,0 | 100 |
17,1 | 5,2 | 10 |
19,3 | 4,6 | 3 |
20,3 | 4,4 | 4 |
21,6 | 4,1 | 2 |
[0104] (Пример 3)
В атмосфере азота к 5,0 г 5-гидрокси-1H-имидазол-4-карбоксамида добавляли 150 мл 5% водного раствора уксусной кислоты и растворяли в нем при нагревании до 85°C. Затем смесь медленно охлаждали до начала осаждения кристаллов. После осаждения кристаллов раствор нагревали до 83°C и затем снова охлаждали до температуры раствора 50°C. Выпавшие в осадок кристаллы собирали фильтрованием и затем промывали три раза 5 мл ацетона с последующей сушкой на воздухе и получением 2,3 г кристалла β-типа.
Картина порошковой рентгеновской дифракции полученного кристалла β-типа аналогична картине из примера 2, и инфракрасный абсорбционный спектр (ATR-метод) аналогичен спектру из примера 1.
[0105] (Сравнительный пример 1)
Что касается способа, описанного в примере 6 брошюры международной публикации № 2009/035168, получали 5-гидрокси-1H-имидазол-4-карбоксамид в виде бледно-желтого порошка.
По результатам анализа методом высокоэффективной жидкостной хроматографии полученный 5-гидрокси-1H-имидазол-4-карбоксамид содержит бензойную кислоту в количестве примерно 0,15%.
Картина порошковой рентгеновской дифракции показана на фиг.3 и в таблице 2.
[0106]
Таблица 2 | ||
2θ (°) | Значение d (Å) | Относительная интенсивность (%) |
9,5 | 9,3 | 33 |
10,8 | 8,2 | 100 |
19,1 | 4,7 | 60 |
21,4 | 4,1 | 20 |
27,2 | 3,3 | 43 |
28,4 | 3,1 | 30 |
28,8 | 3,1 | 32 |
[0107] (Пример исследования 1) Тест на стабильность при хранении в условиях высокой температуры и высокой влажности
В качестве испытываемого материала выбирали кристаллы, полученные в примере 3 и сравнительном примере 1.
Каждый из испытываемых материалов (около 0,2 г) добавляли в стеклянную пробирку и хранили в течение одной недели в условиях температуры 60°C и относительной влажности 75%.
Состояние кристалла из примера 3 до начала теста показано на фиг.4, и состояние кристалла из примера 3 по завершении теста показано на фиг.5. Также состояние кристалла из сравнительного примера 1 до начала теста показано на фиг.6, и состояние кристалла из сравнительного примера 1 по завершении теста показано на фиг.7.
[0108] Обнаружено, что кристалл β-типа, полученный из примера 3, имеет очевидно меньшее окрашивание и лучшую стабильность при хранении по сравнению с соединением из сравнительного примера 1.
[0109] Здесь далее описаны примеры, касающиеся получения 5-гидрокси-1H-имидазол-4-карбоксамид · 3/4 гидрата по настоящему изобретению.
[0110] Условия измерения порошковой рентгеновской дифракции:
Антикатод: Cu
Напряжение на трубке: 40 кВ
Ток в трубке: 40 мА
Ось сканирования: 2θ
Также характеристические пики на картине порошковой рентгеновской дифракции могут меняться в зависимости от условий определения. Вообще, имеет место ошибка 2θ в диапазоне ±0,2°. Таким образом, выражение "угол дифракции X°, представленный как 2θ" обозначает "угол дифракции от (X-0,2)° до (X+0,2)°, представленный как 2θ".
[0111] Использовали следующие реагенты.
2-Аминомалонамид: Tateyama Kasei (партия № 091026)
Триэтилортоформиат: NIPPOH CHEMICALS CO., LTD. (партия № OJ1401, чистота: 99,5%, при содержании в качестве примеси основного соединения, такого как триазин) (справочные примеры 1, 2 и 4; примеры 9 и 10 и сравнительные примеры 2, 3, 6 и 7).
Триэтилортоформиат: Wako Pure Chemical Industries, Ltd. (партия № CDM1714) (справочный пример 3 и пример 11).
[0112] Справочный пример 1
В атмосфере азота добавляли 10 г 2-аминомалонамида и 19,7 мг муравьиной кислоты к 200 мл 2-пропанола. После нагревания до 80°C к смеси добавляли по каплям 35,4 мл триэтилортоформиата в течение 5 мин. Затем реакционную смесь перемешивали в течение 8 ч при 80°C. По завершении взаимодействия реакционная жидкость имеет бледно-синий цвет. Далее после охлаждения до 56°C к реакционной смеси добавляли 10 мл воды, а затем 8 мл концентрированной соляной кислоты. После охлаждения водой кристаллы собирали фильтрованием и затем промывали 40 мл ацетона, получая 16 г дигидрата солянокислой соли 5-гидрокси-1H-имидазол-4-карбоксамида в виде бледных желтовато-зеленых кристаллов.
[0113] Справочный пример 2
В атмосфере азота добавляли 10 г 2-аминомалонамида и 38,4 мг щавелевой кислоты к 200 мл 2-пропанола. После нагревания до 80°C к смеси добавляли по каплям 35,4 мл триэтилортоформиата в течение 5 мин. Затем реакционную смесь перемешивали в течение 8 ч при 80°C. По завершении взаимодействия реакционная жидкость имеет бледно-желтый цвет. Далее после охлаждения до 53°C добавляли к реакционной смеси 10 мл воды, а затем 8 мл концентрированной соляной кислоты. После охлаждения водой кристаллы собирали фильтрованием и затем промывали 40 мл ацетона, получая 16 г дигидрата солянокислой соли 5-гидрокси-1H-имидазол-4-карбоксамида в виде бледно-желтых кристаллов.
[0114] Справочный пример 3
В атмосфере азота добавляли 10 г 2-аминомалонамида и 35,4 мл триэтилортоформиата к 200 мл 2-пропанола. После нагревания до 80°C реакционную смесь перемешивали в течение 8 ч при той же температуре. По завершении взаимодействия реакционная жидкость имеет бледно-желтый цвет. Далее после охлаждения до 57°C добавляли к реакционной смеси 10 мл воды, а затем 8 мл концентрированной соляной кислоты. После охлаждения водой кристаллы собирали фильтрованием и затем промывали 40 мл ацетона, получая 16 г дигидрата солянокислой соли 5-гидрокси-1H-имидазол-4-карбоксамида в виде бледно-желтых кристаллов.
[0115] Справочный пример 4
В атмосфере азота добавляли 10 г 2-аминомалонамида и 35,4 мл триэтилортоформиата к 200 мл 2-пропанола. После нагревания до 80°C реакционную смесь перемешивали в течение 13 ч при той же температуре. По завершении взаимодействия реакционная жидкость имеет бледно-синий цвет. Далее реакционную смесь охлаждали до 58°C, добавляли 10 мл воды, а затем 8 мл концентрированной соляной кислоты. После охлаждения реакционной смеси до 5°C кристаллы собирали фильтрованием и затем промывали 40 мл ацетона, получая 16 г дигидрата солянокислой соли 5-гидрокси-1H-имидазол-4-карбоксамида в виде зеленых кристаллов.
[0116] Пример 4
В атмосфере азота 20,0 г дигидрата солянокислой соли 5-гидрокси-1H-имидазол-4-карбоксамида, полученного способом по справочному примеру 2, добавляли к 240 мл соляной кислоты (0,45 моль/л) и растворяли в ней при нагревании до 50°C. При 50°C добавляли туда по каплям 40 мл водного раствора, содержащего 14,3 г формиата натрия, в течение 35 мин. Реакционную смесь охлаждали и перемешивали в течение 90 мин при внутренней температуре 5°C. Кристаллы собирали фильтрованием и затем промывали жидкой смесью, содержащей 20 мл ацетона и 40 мл воды, а затем 60 мл ацетона, получая 12,6 г 5-гидрокси-1H-имидазол-4-карбоксамид·3/4 гидрата в виде бледно-желтых кристаллов.
Содержание воды: 8,6% (метод Карла Фишера)
ИК (ATR) 1655, 1619, 1584, 1551 см-1
Картина порошковой рентгеновской дифракции показана на фиг.8 и в таблице 3, тогда как инфракрасный абсорбционный спектр (ATR-метод) показан на фиг.9.
[0117]
Таблица 3 | ||
2θ (°) | Значение d (Å) | Относительная интенсивность (%) |
9,5 | 9,3 | 17 |
10,8 | 8,2 | 69 |
19,1 | 4,7 | 30 |
21,5 | 4,1 | 14 |
27,2 | 3,3 | 100 |
28,4 | 3,1 | 21 |
28,8 | 3,1 | 20 |
[0118] Пример 5
В атмосфере азота 20,0 г дигидрата солянокислой соли 5-гидрокси-1H-имидазол-4-карбоксамида, полученного способом по справочному примеру 2, добавляли к 240 мл 0,45 моль/л соляной кислоты и растворяли в ней при нагревании до 50°C. При 50°C добавляли туда по каплям 40 мл водного раствора, содержащего 14,3 г формиата натрия, в течение 33 мин. Реакционную смесь охлаждали. Кристаллы собирали фильтрованием и далее промывали жидкой смесью, содержащей 20 мл ацетона и 40 мл воды, а затем 60 мл ацетона, получая 12,8 г 5-гидрокси-1H-имидазол-4-карбоксамид·3/4 гидрата в виде бледно-желтых кристаллов. Инфракрасный абсорбционный спектр (ATR-метод) соответствует спектру из примера 4.
[0119] Пример 6
В атмосфере азота 1,5 г дигидрата солянокислой соли 5-гидрокси-1H-имидазол-4-карбоксамида, полученного способом по справочному примеру 2, добавляли к 18 мл 0,45 моль/л соляной кислоты и растворяли в ней при нагревании до 50°C. При 50°C добавляли туда по каплям 6 мл водного раствора, содержащего 1,9 г формиата натрия. pH реакционной смеси равен 3,1. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Кристаллы собирали фильтрованием и далее промывали жидкой смесью, содержащей 1,5 мл ацетона и 3,0 мл воды, а затем 4,5 мл ацетона, получая 0,90 г 5-гидрокси-1H-имидазол-4-карбоксамид·3/4 гидрата в виде бледно-желтых кристаллов. Инфракрасный абсорбционный спектр (ATR-метод) соответствует спектру из примера 4.
[0120] Пример 7
В атмосфере азота 10,0 г дигидрата солянокислой соли 5-гидрокси-1H-имидазол-4-карбоксамида, полученного способом по справочному примеру 2, добавляли к 120 мл 0,45 моль/л соляной кислоты и растворяли в ней при нагревании до 40-50°C. При 50°C добавляли туда по каплям 25 мл водного раствора, содержащего 10,3 г ацетата натрия. pH реакционной смеси равен 4,0. По завершении капельного добавления реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Кристаллы собирали фильтрованием и далее промывали жидкой смесью, содержащей 10 мл ацетона и 20 мл воды, а затем 30 мл ацетона с получением 6,1 г 5-гидрокси-1H-имидазол-4-карбоксамид·3/4 гидрата в виде серых кристаллов. Инфракрасный абсорбционный спектр (ATR-метод) соответствует спектру из примера 4.
[0121] Пример 8
В атмосфере азота 1,5 г дигидрата солянокислой соли 5-гидрокси-1H-имидазол-4-карбоксамида, полученного способом по справочному примеру 2, добавляли к 18 мл 0,45 моль/л соляной кислоты и растворяли в ней при нагревании до 50°C. При 50°C добавляли туда по каплям 6 мл водного раствора, содержащего 3,5 г малата натрия. pH реакционной смеси равен 2,6. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Кристаллы собирали фильтрованием и далее промывали жидкой смесью, содержащей 1,5 мл ацетона и 3,0 мл воды, а затем 4,5 мл ацетона, получая 0,89 г 5-гидрокси-1H-имидазол-4-карбоксамид·3/4 гидрата в виде бледно-желтых кристаллов. Инфракрасный абсорбционный спектр (ATR-метод) соответствует спектру из примера 4.
[0122] Пример 9
(1) В атмосфере азота добавляли 30 г 2-аминомалонамида и 115 мг щавелевой кислоты к 600 мл 2-пропанола. После нагревания до 82°C добавляли к смеси по каплям 106 мл триэтилортоформиата в течение 10 мин. Затем реакционную смесь перемешивали в течение 7 ч и 30 мин при 84°C. Далее после охлаждения до 57°C добавляли к реакционной смеси 30 мл воды, а затем 24 мл концентрированной соляной кислоты. После охлаждения реакционной смеси до 5°C кристаллы собирали фильтрованием и затем промывали 120 мл ацетона, получая 49 г дигидрата солянокислой соли 5-гидрокси-1H-имидазол-4-карбоксамида в виде бледно-желтых кристаллов.
(2) В атмосфере азота добавляли 20,0 г полученного таким образом дигидрата солянокислой соли 5-гидрокси-1H-имидазол-4-карбоксамида к 240 мл 0,45 моль/л соляной кислоты и растворяли в ней при нагревании до 50°C. После этого добавляли туда по каплям в течение 33 мин 40 мл водного раствора, содержащего 14,3 г формиата натрия. Реакционную смесь охлаждали до 5°C. Кристаллы собирали фильтрованием и затем промывали жидкой смесью, содержащей 20 мл ацетона и 40 мл воды, а затем 60 мл ацетона, получая 12,8 г 5-гидрокси-1H-имидазол-4-карбоксамид·3/4 гидрата в виде бледно-желтых кристаллов.
Инфракрасный абсорбционный спектр (ATR-метод) соответствует спектру из примера 4.
[0123] Пример 10
(1) В атмосфере азота добавляли 5,00 г 2-аминомалонамида и 20 мг муравьиной кислоты к 80 мл 2-пропанола. После нагревания до 81°C добавляли к смеси в течение 14 мин 17,7 мл триэтилортоформиата. Затем реакционную смесь перемешивали в течение 6 ч и 33 мин при 83°C. Далее после охлаждения до 58°C к реакционной смеси добавляли по каплям 5 мл воды, а затем 4 мл концентрированной соляной кислоты. После охлаждения смеси до 20°C кристаллы собирали фильтрованием и затем промывали 20 мл ацетона, получая 8,05 г дигидрата солянокислой соли 5-гидрокси-1H-имидазол-4-карбоксамида в виде желтых кристаллов.
(2) В атмосфере азота добавляли 2,00 г полученного таким образом дигидрата солянокислой соли 5-гидрокси-1H-имидазол-4-карбоксамида к 22 мл 0,45 моль/л соляной кислоты и растворяли в ней при нагревании до 46-48°C. После нагревания до 65°C добавляли 2 мл 0,45 моль/л соляной кислоты. Раствор охлаждали до 50°C и добавляли туда по каплям водный раствор, приготовленный из 1,43 г формиата натрия и 4 мл воды. Реакционную смесь охлаждали до 5°C. Кристаллы собирали фильтрованием и затем промывали жидкой смесью, содержащей 2 мл ацетона и 4 мл воды, а затем 6 мл ацетона. После сушки при пониженном давлении получали 1,23 г 5-гидрокси-1H-имидазол-4-карбоксамид·3/4 гидрата в виде коричневых кристаллов. Инфракрасный абсорбционный спектр (ATR-метод) соответствует спектру из примера 4.
[0124] Пример 11
(1) В атмосфере азота добавляли 5,00 г 2-аминомалонамида к 100 мл 2-пропанола. После нагревания до 80°C добавляли к смеси по каплям 17,7 мл триэтилортоформиата в течение 30 мин. Затем реакционную смесь перемешивали в течение 7 ч и 50 мин при 83-84°C. Затем после охлаждения до 50-60°C добавляли к реакционной смеси водный раствор, приготовленный из 4 мл концентрированной соляной кислоты и 5 мл воды. После охлаждения смеси до 20-30°C кристалл собирали фильтрованием и затем промывали 25 мл ацетона, получая 8,04 г дигидрата солянокислой соли 5-гидрокси-1H-имидазол-4-карбоксамида в виде бледно-желтых кристаллов.
(2) В атмосфере азота добавляли 5,00 г полученного таким образом дигидрата солянокислой соли 5-гидрокси-1H-имидазол-4-карбоксамида к 50 мл 0,5 моль/л соляной кислоты и растворяли в ней при нагревании до 48-49°C. К полученному раствору добавляли по каплям в течение 18 мин водный раствор, приготовленный из 4,11 г ацетата натрия и 10 мл воды. Реакционную смесь охлаждали, кристаллы собирали фильтрованием и затем промывали жидкой смесью, содержащей 5 мл ацетона и 10 мл воды, а затем 15 мл ацетона. После сушки при пониженном давлении получали 3,21 г 5-гидрокси-1H-имидазол-4-карбоксамид·3/4 гидрата в виде бледно-желтых кристаллов. Инфракрасный абсорбционный спектр (ATR-метод) соответствует спектру из примера 4.
[0125] Пример 12
(1) В атмосфере азота добавляли 400 г дигидрата солянокислой соли 5-гидрокси-1H-имидазол-4-карбоксамида, полученного способом по примеру 9(1), к 4,40 л 0,45 моль/л соляной кислоты. После растворения при нагревании до 57°C добавляли туда 20,0 г активированного угля (TOKUSEI SHIRASAGI, производства Japan EnviroChemicals, Ltd.) и перемешивали в течение 45 мин. Активированный уголь удаляли фильтрованием и промывали 400 мл 0,45 моль/л соляной кислоты. Промывочную жидкость объединяли с фильтратом. Фильтрат охлаждали до 15°C и перемешивали в течение 1 ч после добавления 400 мл концентрированной соляной кислоты. Выпавшие в осадок кристаллы собирали фильтрованием и далее промывали 1,6 л 2,4 моль/л соляной кислоты, а затем 1,60 л ацетона. Выполняя сушку при пониженном давлении, получали 364 г дигидрата солянокислой соли 5-гидрокси-1H-имидазол-4-карбоксамида в виде бледно-желтых кристаллов.
(2) В атмосфере азота добавляли 320 г полученного таким образом дигидрата солянокислой соли 5-гидрокси-1H-имидазол-4-карбоксамида к 3,52 л 0,45 моль/л соляной кислоты и растворяли в ней при нагревании до 57°C. Реакционный раствор фильтровали, и остаток промывали 320 мл соляной кислоты (0,45 моль/л). Промывную жидкость объединяли с реакционным раствором и доводили до 50°C. После этого добавляли туда по каплям в течение 66 мин водный раствор, приготовленный из 229 г формиата натрия и 1,14 л воды, при 50°C. Реакционную смесь охлаждали до температуры 10°C или ниже и оставляли на ночь. Выпавшие в осадок кристаллы собирали фильтрованием и далее промывали жидкой смесью, содержащей 320 мл ацетона и 640 мл воды, а затем 960 мл ацетона. После сушки при пониженном давлении получали 198 г 5-гидрокси-1H-имидазол-4-карбоксамид·3/4 гидрата в виде бледно-желтых кристаллов. Инфракрасный абсорбционный спектр (ATR-метод) соответствует спектру из примера 4.
[0126] Пример 13
(1) В атмосфере азота добавляли 7,00 г дигидрата солянокислой соли 5-гидрокси-1H-имидазол-4-карбоксамида, полученного способом по примеру 10(1), к 77 мл 0,45 моль/л соляной кислоты. После растворения при нагревании до 60°C добавляли туда 350 мг активированного угля (TOKUSEI SHIRASAGI, производства Japan EnviroChemicals, Ltd.) и перемешивали в течение 30 мин при 60°C. Активированный уголь удаляли фильтрованием и промывали 7 мл 0,45 моль/л соляной кислоты. Промывную жидкость объединяли с фильтратом. Фильтрат охлаждали до 5-10°C и перемешивали при температуре от 5 до 10°C в течение 1 ч после добавления 7 мл концентрированной соляной кислоты. Выпавшие в осадок кристаллы собирали фильтрованием и далее промывали 28 мл 1,5 моль/л соляной кислоты, а затем 28 мл ацетона. Выполняя сушку при пониженном давлении, получали 6,44 г дигидрата солянокислой соли 5-гидрокси-1H-имидазол-4-карбоксамида в виде бледно-желтых кристаллов.
(2) В атмосфере азота добавляли 5,00 г полученного таким образом дигидрата солянокислой соли 5-гидрокси-1H-имидазол-4-карбоксамида к 60 мл 0,45 моль/л соляной кислоты и растворяли в ней при нагревании до 50°C. После этого добавляли туда по каплям водный раствор, приготовленный из 3,58 г формиата натрия и 20 мл воды. Реакционную смесь охлаждали до 5°C на бане со льдом и перемешивали в течение 30 мин. Выпавшие в осадок кристаллы собирали фильтрованием и далее промывали жидкой смесью, содержащей 5 мл ацетона и 10 мл воды, а затем 15 мл ацетона. После сушки при пониженном давлении получали 3,17 г 5-гидрокси-1H-имидазол-4-карбоксамид·3/4 гидрата в виде бледно-желтых кристаллов. Инфракрасный абсорбционный спектр (ATR-метод) соответствует спектру из примера 4.
[0127] Пример 14
(1) В атмосфере азота добавляли 7,00 г дигидрата солянокислой соли 5-гидрокси-1H-имидазол-4-карбоксамида, полученного способом по справочному примеру 3, к 77 мл 0,45 моль/л соляной кислоты. После растворения при нагревании до 60°C добавляли туда 350 мг активированного угля (TOKUSEI SHIRASAGI, производства Japan EnviroChemicals, Ltd.) и перемешивали в течение 30 мин при 60°C. Активированный уголь удаляли фильтрованием и промывали 7 мл 0,45 моль/л соляной кислоты. Промывную жидкость объединяли с фильтратом. Фильтрат охлаждали до 5-10°C и перемешивали при температуре от 5 до 10°C в течение 1 ч после добавления 7 мл концентрированной соляной кислоты. Выпавшие в осадок кристаллы собирали фильтрованием и далее промывали 28 мл 1,5 моль/л соляной кислоты, а затем 28 мл ацетона. Выполняя сушку при пониженном давлении, получали 6,44 г дигидрата солянокислой соли 5-гидрокси-1H-имидазол-4-карбоксамида в виде бледно-желтых кристаллов.
(2) В атмосфере азота добавляли 5,00 г полученного таким образом дигидрата солянокислой соли 5-гидрокси-1H-имидазол-4-карбоксамида к 60 мл 0,45 моль/л соляной кислоты и растворяли в ней при нагревании до 50°C. После этого добавляли туда по каплям водный раствор, приготовленный из 3,58 г формиата натрия и 20 мл воды. Реакционную смесь охлаждали до 5°C и перемешивали в течение 30 мин. Выпавшие в осадок кристаллы собирали фильтрованием и далее промывали жидкой смесью, содержащей 5 мл ацетона и 10 мл воды, а затем 15 мл ацетона. После сушки при пониженном давлении получали 3,22 г 5-гидрокси-1H-имидазол-4-карбоксамид·3/4 гидрата в виде бледно-желтых кристаллов. Инфракрасный абсорбционный спектр (ATR-метод) соответствует спектру из примера 4.
[0128] Сравнительный пример 2
В атмосфере азота добавляли 10,0 г 2-аминомалонамида и 81,2 мг моногидрата пара-толуолсульфоновой кислоты к 200 мл 2-пропанола. После нагревания до 82°C добавляли к смеси по каплям 35,4 мл триэтилортоформиата в течение 5 мин. Затем реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при 80°C. По завершении взаимодействия реакционная жидкость имеет глубокий синий цвет. Далее после охлаждения до 57°C добавляли к реакционной смеси 10 мл воды, а затем 8 мл концентрированной соляной кислоты. После охлаждения реакционной смеси до 5°C кристаллы собирали фильтрованием и затем промывали 40 мл ацетона, получая 15,6 г дигидрата солянокислой соли 5-гидрокси-1H-имидазол-4-карбоксамида в виде зеленых кристаллов.
[0129] Сравнительный пример 3
В атмосфере азота добавляли 10,0 г 2-аминомалонамида и 44 мг серной кислоты к 200 мл 2-пропанола. После нагревания до 80°C добавляли к смеси по каплям 35,4 мл триэтилортоформиата в течение 10 мин. Затем реакционную смесь перемешивали в течение 7 ч при 80°C. По завершении взаимодействия реакционная жидкость имеет глубокий синий цвет. Далее после охлаждения до 58°C добавляли к реакционной смеси 10 мл воды, а затем 8 мл концентрированной соляной кислоты. После охлаждения реакционной смеси до 5°C кристаллы собирали фильтрованием и затем промывали 40 мл ацетона, получая 15,6 г дигидрата солянокислой соли 5-гидрокси-1H-имидазол-4-карбоксамида в виде зеленых кристаллов.
[0130] Сравнительный пример 4
(1) Добавляли 100 г 5-гидрокси-1H-имидазол-4-карбоксамида, полученного со ссылкой на способ, описанный в примере 9 патентного документа 1 (международная публикация № 2009/035168), к 1456 г 7% соляной кислоты. После растворения при нагревании до 75°C добавляли туда 4,6 г активированного угля (TOKUSEI SHIRASAGI, производства Japan EnviroChemicals, Ltd.) и 14 г 7% соляной кислоты и перемешивали в течение 10 мин при 75°C. Активированный уголь удаляли фильтрованием и промывали 211 г 7% соляной кислоты. Промывную жидкость объединяли с фильтратом. Фильтрат охлаждали до 20-25°C и перемешивали в течение 1 ч. Выпавшие в осадок кристаллы собирали фильтрованием и затем дважды промывали 314 мл 2-пропанола. Выполняя сушку при пониженном давлении, получали 133 г дигидрата солянокислой соли 5-гидрокси-1H-имидазол-4-карбоксамида в виде бесцветных кристаллов.
(2) В атмосфере азота добавляли 1,5 г полученного таким образом дигидрата солянокислой соли 5-гидрокси-1H-имидазол-4-карбоксамида к 18 мл 0,45 моль/л соляной кислоты и растворяли в ней при нагревании до 40-50°C. К данному раствору добавляли по каплям в течение 10 мин 6 мл водного раствора, содержащего 0,63 г гидроксида натрия. pH реакционной смеси равен 6,6. По завершении капельного добавления реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Кристаллы собирали фильтрованием и далее промывали жидкой смесью, содержащей 1,5 мл ацетона и 3,0 мл воды, а затем 4,5 мл ацетона, получая 0,52 г 5-гидрокси-1H-имидазол-4-карбоксамид·3/4 гидрата в виде синих кристаллов.
[0131] Сравнительный пример 5
В атмосфере азота добавляли 5,0 г дигидрата солянокислой соли 5-гидрокси-1H-имидазол-4-карбоксамида, полученного способом по примеру сравнения 4(1), к 60 мл 0,45 моль/л соляной кислоты и растворяли в ней при нагревании до 40-50°C. К данному раствору добавляли по каплям в течение 10 мин 3,9 мл 25% аммиачной воды. pH реакционной смеси равен 6,6. По завершении капельного добавления реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Кристаллы собирали фильтрованием и далее промывали жидкой смесью, содержащей 5 мл ацетона и 10 мл воды, а затем 15 мл ацетона, получая 0,54 г 5-гидрокси-1H-имидазол-4-карбоксамид·3/4 гидрата в виде синих кристаллов.
[0132] Сравнительный пример 6
Со ссылкой на способ, описанный в примере 9 патентного документа 1 (международная публикация № 2009/035168), получали 5-гидрокси-1H-имидазол-4-карбоксамид в виде бледно-желтого твердого вещества.
По результатам 1H-ЯМР анализа обнаружено, что полученный 5-гидрокси-1H-имидазол-4-карбоксамид содержит примерно 0,15% бензойной кислоты.
[0133] Сравнительный пример 7
(1) В атмосфере азота добавляли 20 г 2-аминомалонамида и 325 мг моногидрата пара-толуолсульфоновой кислоты к 400 мл 2-пропанола. После нагревания до 82°C добавляли к смеси 56,7 мл триэтилортоформиата, поделив на порции, в течение 4 ч и 8 мин. Затем реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч и 21 мин при 79°C. Далее после охлаждения до 51°C к реакционной смеси добавляли по каплям 20 мл воды, а затем 15,7 мл концентрированной соляной кислоты. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры кристаллы собирали фильтрованием и затем промывали 100 мл ацетона, получая 30,56 г дигидрата солянокислой соли 5-гидрокси-1H-имидазол-4-карбоксамида в виде серых кристаллов.
(2) В атмосфере азота добавляли 1 г полученного таким образом дигидрата солянокислой соли 5-гидрокси-1H-имидазол-4-карбоксамида к 11 мл 0,45 моль/л соляной кислоты и растворяли в ней при нагревании до 46-48°C. После нагревания до 65°C добавляли туда 1 мл 0,45 моль/л соляной кислоты. После охлаждения полученного раствора до 50°C добавляли туда по каплям водный раствор, содержащий 0,72 г формиата натрия и 2 мл воды. Реакционную смесь охлаждали, кристаллы собирали фильтрованием и далее промывали жидкой смесью, содержащей 1 мл ацетона и 2 мл воды, а затем 3 мл ацетона. После сушки при пониженном давлении получали 0,63 г 5-гидрокси-1H-имидазол-4-карбоксамид·3/4 гидрата в виде коричневых кристаллов. Инфракрасный абсорбционный спектр (ATR-метод) соответствует спектру из примера 4.
[0134] Сравнительный пример 8
(1) В атмосфере азота добавляли 7,00 г дигидрата солянокислой соли 5-гидрокси-1H-имидазол-4-карбоксамида, полученного способом по примеру сравнения 7(1), к 77 мл 0,45 моль/л соляной кислоты. После растворения в ней при нагревании до 60°C добавляли туда 350 мг активированного угля (TOKUSEI SHIRASAGI, производства Japan EnviroChemicals. Ltd.) и перемешивали в течение 30 мин при 60°C. Активированный уголь удаляли фильтрованием и промывали 7 мл 0,45 моль/л соляной кислоты. Промывную жидкость объединяли с фильтратом. Фильтрат охлаждали до 5-10°C и перемешивали при 5-10°C в течение 1 ч после добавления 7 мл концентрированной соляной кислоты. Выпавшие в осадок кристаллы собирали фильтрованием и далее промывали 28 мл 1,5 моль/л соляной кислоты, а затем 28 мл ацетона. Выполняя сушку при пониженном давлении, получали 6,44 г дигидрата солянокислой соли 5-гидрокси-1H-имидазол-4-карбоксамида в виде бледно-желтых кристаллов.
(2) В атмосфере азота добавляли 5,00 г полученного таким образом дигидрата солянокислой соли 5-гидрокси-1H-имидазол-4-карбоксамида к 60 мл 0,45 моль/л соляной кислоты и растворяли в ней при нагревании до 50°C. После этого добавляли туда по каплям водный раствор, приготовленный из 3,58 г формиата натрия и 20 мл воды. Реакционную смесь охлаждали до 5°C и перемешивали в течение 30 мин. Выпавшие в осадок кристаллы собирали фильтрованием и далее промывали жидкой смесью, содержащей 5 мл ацетона и 10 мл воды, а затем 15 мл ацетона. После сушки при пониженном давлении получали 3,21 г 5-гидрокси-1H-имидазол-4-карбоксамид·3/4 гидрата в виде бледно-желтых кристаллов. Инфракрасный абсорбционный спектр (ATR-метод) соответствует спектру из примера 4.
[0135] Применимость данного изобретения объясняют, принимая во внимание следующие примеры исследования.
Между тем, в каждом примере исследования используют конечные соединения, получаемые из справочных примеров, примеров и сравнительных примеров.
[0136] Пример исследования 2
Осуществляли наблюдение цвета реакционной жидкости из справочных примеров 2-4 и сравнительных примеров 2 и 3. Реакционные жидкости в момент окончания взаимодействия показаны на фигурах 12-16, и результаты приведены в таблице 4.
[0137]
Таблица 4 | ||
Кислотное соединение | Цвет реакционной жидкости | |
Справочный пример 2 | Щавелевая кислота | Бледно-желтый |
Справочный пример 3 | - | Бледно-желтый |
Справочный пример 4 | - | Бледно-синий |
Сравнительный пример 2 | п-Толуолсульфоновая кислота | Глубокий синий |
Сравнительный пример 3 | Серная кислота | Глубокий синий |
[0138] Реакционные жидкости из справочных примеров 2 и 3 имеют бледно-желтый цвет. Тогда как реакционная жидкость из справочного примера 4 имеет бледно-синий цвет, и реакционная жидкость из примеров сравнения 2 и 3 имеет глубокий синий цвет.
Таким образом, показано, что проводя синтез соединения A в отсутствие минеральной кислоты и в отсутствие сульфоновой кислоты, ингибируют окрашивание реакционной жидкости в синий цвет.
[0139] Пример исследования 3
Осуществляли наблюдение цвета кристаллов, получаемых в примерах 5 и 8 и сравнительных примерах 4 и 5. Результаты приведены в таблице 5.
[0140]
Таблица 5 | ||
Соль | Цвет кристаллов | |
Пример 5 | Формиат натрия | Бледно-желтый |
Пример 8 | Малат натрия | Бледно-желтый |
Сравнительный пример 4 | Гидроксид натрия | Синий |
Сравнительный пример 5 | Аммиачная вода | Синий |
[0141] Реакционные жидкости из примеров 5 и 8 имеют бледно-желтый цвет. Тогда как реакционные жидкости из примеров сравнения 4 и 5 имеют синий цвет.
Таким образом, показано, что в кристаллах, получаемых в примерах 5 и 8, ингибируют окрашивание в синий цвет.
[0142] Пример исследования 4
В качестве испытываемого материала использовали соединения из примеров 9, 11 и 13, а также соединения из примеров 6 и 7.
Около 1 г испытываемого материала помещали в пакет для хранения, пакет для хранения готовили, вставляя один полиэтиленовый пакет в другой полиэтиленовый пакет, причем каждый полиэтиленовый пакет имеет толщину 0,04 мм, каждый полиэтиленовый пакет запечатывали и хранили испытываемый материал в течение 2 недель в условиях воздушной атмосферы при температуре 40°C и относительной влажности 75%. Оценивали изменение цвета кристалла до и после тестирования на основании цветового различия. Результаты приведены в таблице 6.
[0143] Колориметр: спектрофотометрический колориметр SE 2000, производства NIPPON DENSHOKU INDUSTRIES CO., LTD.
Метод измерения: отражательный метод.
[0144]
Таблица 6 | |||
Кислотное соединение | Соль | Цветовое различие (ΔE) | |
Пример 9 | Щавелевая кислота | Формиат натрия | 2,4 |
Пример 11 | - | Ацетат натрия | 1,8 |
Пример 13 | Муравьиная кислота | Формиат натрия | 5,1 |
Сравнительный пример 6 | (Метод описан в патентном документе 1) | 25,6 | |
Сравнительный пример 7 | п-Толуолсульфоновая кислота | Формиат натрия | 8,8 |
[0145] Соединение из сравнительного примера 7 демонстрирует меньшее цветовое различие по сравнению с соединением из сравнительного примера 6.
Соединения из примеров 9, 11 и 13 демонстрируют меньшее цветовое различие по сравнению с соединениями из сравнительных примеров 6 и 7.
Кроме того, при наблюдении невооруженным глазом соединение из примера 9 демонстрирует отсутствие окрашивания в синий цвет даже после хранения в течение 2 недель в условиях температуры 60°C и относительной влажности 75%.
Соединение из примера 9 до начала теста показано на фиг.10.
Соединение из примера 9 после хранения в течение 2 недель в условиях температуры 60°C и относительной влажности 75% показано на фиг.11.
Гидрат соединения A, который получали согласно способу получения по данному изобретению, имеет небольшое цветовое различие между кристаллом до хранения и кристаллом после хранения и обладает превосходной стабильностью при хранении.
[0146] Пример исследования 5
В качестве испытываемого материала использовали соединение из примера 12, а также соединение из сравнительного примера 8.
Около 1 г испытываемого материала помещали в пакет для хранения, при этом пакет для хранения готовили, вставляя один полиэтиленовый пакет в другой полиэтиленовый пакет, причем каждый полиэтиленовый пакет имеет толщину 0,04 мм, каждый полиэтиленовый пакет запечатывали и хранили испытываемый материал в течение 2 недель в условиях воздушной атмосферы при температуре 40°C и относительной влажности 75%. Оценивали изменение цвета кристалла до и после тестирования на основании цветового различия. Результаты приведены в таблице 7.
[0147] Колориметр: спектрофотометрический колориметр SE 2000 производства NIPPON DENSHOKU INDUSTRIES CO., LTD.
Метод измерения: отражательный метод.
[0148]
Таблица 7 | |||
Кислотное соединение | Соль | Цветовое различие (ΔE) | |
Пример 12 | Щавелевая кислота | Формиат натрия | 1,3 |
Сравнительный пример 8 | п-Толуолсульфоновая кислота | Формиат натрия | 6,5 |
[0149] Соединение из сравнительного примера 8 получали, используя активированный уголь. Однако оно демонстрирует различие цветового тона. Кроме того, соединение из сравнительного примера 8 демонстрирует плохую стабильность при хранении по сравнению с соединением из примера 12. Тогда как соединение из примера 12 демонстрирует небольшое цветовое различие.
Гидрат соединения A, который получали способом получения по данному изобретению, имеет небольшое цветовое различие между кристаллом до хранения и кристаллом после хранения, и обладает превосходной стабильностью при хранении.
[0150] Пример исследования 6
Наблюдали тон (H) кристаллов из примеров 9, 11-14 в цветовой системе Манселла. Результаты приведены в таблице 8.
[0151] Колориметр: спектрофотометрический колориметр SE 2000, производства NIPPON DENSHOKU INDUSTRIES CO., LTD.
Метод измерения: отражательный метод
[0152]
Таблица 8 | |
Тон (H) | |
Пример 9 | 3.1 Y |
Пример 11 | 3.8 Y |
Пример 12 | 4.4 Y |
Пример 13 | 5.9 Y |
Пример 14 | 5.9 Y |
ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ
[0153] Кристалл по настоящему изобретению имеет по меньшей мере одну из следующих характеристик: (1) он не содержит добавок, (2) его можно хранить в течение длительного периода времени, так как не происходит ухудшения качества, например, окрашивания, даже в условиях высокой температуры и высокой влажности, (3) он имеет мало примесей, (4) он легко поддается обработке, (5) его получают, используя растворитель, безопасный для человеческого организма, (6) его получают в условиях с низкими экологическими проблемами, и (7) его можно получать в крупном масштабе, и он пригоден в качестве исходного лекарственного вещества для фармацевтического средства.
[0154] Способ получения по изобретению очень подходит в качестве способа промышленного производства 5-гидрокси-1H-имидазол-4-карбоксамид·3/4 гидрата, при котором (1) он не содержит добавок, (2) цветовое различие между кристаллом до хранения и кристаллом после хранения мало, (3) он имеет превосходную стабильность при хранении, и (4) он имеет мало примесей.
[0155] Патентная заявка Японии № 2011-213501 от 28 сентября 2011 включена в настоящее описание в виде ссылки во всей своей полноте.
Claims (2)
1. Кристалл гидрата 5-гидрокси-1H-имидазол-4-карбоксамида, где кристалл имеет дифракционные пики при углах дифракции 8,1, 12,6, 17,1, 19,3, 20,3 и 21,6°, представленных как 2θ на картине порошковой рентгеновской дифракции.
2. Фармацевтическая композиция для ингибирования рака, содержащая эффективное количество кристалла гидрата 5-гидрокси-1H-имидазол-4-карбоксамида, где кристалл имеет дифракционные пики при углах дифракции 8,1, 12,6, 17,1, 19,3, 20,3 и 21,6°, представленных как 2θ на картине порошковой рентгеновской дифракции, и по меньшей мере один, выбранный из группы, состоящей из наполнителя, носителя или разбавителя.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2011-213501 | 2011-09-28 | ||
JP2011213500 | 2011-09-28 | ||
JP2011213501 | 2011-09-28 | ||
JP2011-213500 | 2011-09-28 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2014111810A Division RU2630682C2 (ru) | 2011-09-28 | 2012-09-28 | Кристалл 5-гидрокси-1н-имидазол-4-карбоксамид•3/4 гидрата, способ его получения и кристалл 5-гидрокси-1н-имидазол-4-карбоксамида гидрата |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2672560C1 true RU2672560C1 (ru) | 2018-11-16 |
Family
ID=47995783
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2014111810A RU2630682C2 (ru) | 2011-09-28 | 2012-09-28 | Кристалл 5-гидрокси-1н-имидазол-4-карбоксамид•3/4 гидрата, способ его получения и кристалл 5-гидрокси-1н-имидазол-4-карбоксамида гидрата |
RU2017125796A RU2672560C1 (ru) | 2011-09-28 | 2012-09-28 | Кристалл гидрата 5-гидрокси-1Н-имидазол-4-карбоксамида и фармацевтическая композиция на его основе |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2014111810A RU2630682C2 (ru) | 2011-09-28 | 2012-09-28 | Кристалл 5-гидрокси-1н-имидазол-4-карбоксамид•3/4 гидрата, способ его получения и кристалл 5-гидрокси-1н-имидазол-4-карбоксамида гидрата |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US9108928B2 (ru) |
EP (1) | EP2762469B1 (ru) |
KR (1) | KR101970509B1 (ru) |
CN (1) | CN103827093B (ru) |
AU (1) | AU2012317424B2 (ru) |
BR (1) | BR112014007436A2 (ru) |
CA (1) | CA2850196A1 (ru) |
HK (1) | HK1197406A1 (ru) |
IL (2) | IL231677A (ru) |
IN (1) | IN2014CN02346A (ru) |
MX (1) | MX354498B (ru) |
RU (2) | RU2630682C2 (ru) |
SG (1) | SG11201400974VA (ru) |
WO (1) | WO2013047758A1 (ru) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR101970509B1 (ko) | 2011-09-28 | 2019-04-19 | 후지필름 가부시키가이샤 | 5-히드록시-1h-이미다졸-4-카르복사미드 수화물의 결정, 5-히드록시-1h-이미다졸-4-카르복사미드·3/4 수화물의 결정 및 그 제조 방법 |
EP2947069B1 (en) * | 2013-01-15 | 2017-11-22 | FUJIFILM Corporation | Sulfate of 5-hydroxy-1h-imidazole-4-carboxamide |
KR101856889B1 (ko) | 2014-01-10 | 2018-05-10 | 후지필름 가부시키가이샤 | 5-하이드록시-1h-이미다졸-4-카복사마이드의 유효 투여량 또는 감수성의 예측 방법 및 예측 장치, 잔토신 1인산의 양의 측정 방법 그리고 골수 이형성 증후군의 처치제 및 처치 방법 |
JP6823660B2 (ja) * | 2016-09-13 | 2021-02-03 | 富士フイルム株式会社 | Mll関連白血病の予防または治療のための医薬、方法、使用及び化合物 |
EP3686189B1 (en) * | 2017-10-27 | 2021-09-01 | FUJIFILM Corporation | Production method for 5-hydroxy-1h-imidazole-4-carboxamide-3/4hydrate |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2196460A1 (en) * | 2007-09-14 | 2010-06-16 | MBR Co., Ltd. | Sulfonic acid salt compound of 4-carbamoyl-5-hydroxy-imidazole derivative |
RU2410377C2 (ru) * | 2005-02-16 | 2011-01-27 | Солвей Фармасьютикалс Б.В. | Производные 1н-имидазола как модуляторы рецептора каннабиноидов св2 |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4181731A (en) * | 1976-09-07 | 1980-01-01 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Novel therapeutic application of 4-carbamoyl-5-hydroxyimidazole |
JPS5625165A (en) * | 1979-08-08 | 1981-03-10 | Sumitomo Chem Co Ltd | Novel imidazole derivative |
JPS5824569A (ja) * | 1981-08-05 | 1983-02-14 | Sumitomo Chem Co Ltd | イミダゾ−ル誘導体の精製方法 |
US4503235A (en) * | 1983-03-11 | 1985-03-05 | Warner-Lambert Company | Process for producing 4-carbamoyl-1H-imidazolium-5-olate |
JPS60185727A (ja) | 1984-03-05 | 1985-09-21 | Sumitomo Chem Co Ltd | 4−カルバモイルイミダゾリウム−5−オレ−ト製剤の安定化法 |
US5567816A (en) | 1994-07-26 | 1996-10-22 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Preparation of acyclovir using 1,3 dioxolane |
CA2152863A1 (en) | 1994-07-26 | 1996-01-27 | Yeun-Kwei Han | Preparation of acyclovir |
IL155124A0 (en) | 2000-09-29 | 2003-10-31 | Basf Ag | Method for producing 1 substituted 5-chloro-4 methyl pyrazoles |
JP2002265601A (ja) | 2001-03-07 | 2002-09-18 | Rikogaku Shinkokai | イミド樹脂 |
CN101395141A (zh) * | 2006-02-24 | 2009-03-25 | 莱西肯医药有限公司 | 咪唑基化合物,包含其的组合物和它们的使用方法 |
KR100982720B1 (ko) * | 2008-02-04 | 2010-09-17 | 주식회사 파마코스텍 | 4-카르바모일-1-β-D-리보푸라노실이미다졸륨-5-올레이트의 생산을 위한 중간체로서의 2-아미노말론아미드의제조방법 |
KR101970509B1 (ko) | 2011-09-28 | 2019-04-19 | 후지필름 가부시키가이샤 | 5-히드록시-1h-이미다졸-4-카르복사미드 수화물의 결정, 5-히드록시-1h-이미다졸-4-카르복사미드·3/4 수화물의 결정 및 그 제조 방법 |
TWI594988B (zh) | 2011-09-28 | 2017-08-11 | 富士軟片股份有限公司 | 5-羥基-1h-咪唑-4-甲醯胺.3/4水合物及其結晶之製造方法 |
-
2012
- 2012-09-28 KR KR1020147008200A patent/KR101970509B1/ko active IP Right Grant
- 2012-09-28 RU RU2014111810A patent/RU2630682C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2012-09-28 CA CA2850196A patent/CA2850196A1/en active Pending
- 2012-09-28 BR BR112014007436A patent/BR112014007436A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2012-09-28 CN CN201280047308.0A patent/CN103827093B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2012-09-28 RU RU2017125796A patent/RU2672560C1/ru not_active IP Right Cessation
- 2012-09-28 SG SG11201400974VA patent/SG11201400974VA/en unknown
- 2012-09-28 WO PCT/JP2012/075106 patent/WO2013047758A1/ja active Application Filing
- 2012-09-28 IN IN2346CHN2014 patent/IN2014CN02346A/en unknown
- 2012-09-28 MX MX2014003638A patent/MX354498B/es active IP Right Grant
- 2012-09-28 AU AU2012317424A patent/AU2012317424B2/en not_active Ceased
- 2012-09-28 EP EP12835728.2A patent/EP2762469B1/en active Active
-
2014
- 2014-03-24 IL IL231677A patent/IL231677A/en active IP Right Grant
- 2014-03-26 US US14/226,364 patent/US9108928B2/en active Active
- 2014-10-30 HK HK14110905.7A patent/HK1197406A1/zh not_active IP Right Cessation
-
2015
- 2015-07-10 US US14/796,602 patent/US9567303B2/en active Active
-
2016
- 2016-07-13 IL IL246754A patent/IL246754A/en active IP Right Grant
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2410377C2 (ru) * | 2005-02-16 | 2011-01-27 | Солвей Фармасьютикалс Б.В. | Производные 1н-имидазола как модуляторы рецептора каннабиноидов св2 |
EP2196460A1 (en) * | 2007-09-14 | 2010-06-16 | MBR Co., Ltd. | Sulfonic acid salt compound of 4-carbamoyl-5-hydroxy-imidazole derivative |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
MX2014003638A (es) | 2014-05-21 |
SG11201400974VA (en) | 2014-09-26 |
IL246754A (en) | 2017-08-31 |
EP2762469B1 (en) | 2016-11-23 |
RU2014111810A (ru) | 2015-11-10 |
EP2762469A1 (en) | 2014-08-06 |
US9108928B2 (en) | 2015-08-18 |
CA2850196A1 (en) | 2013-04-04 |
HK1197406A1 (zh) | 2015-01-16 |
BR112014007436A2 (pt) | 2017-04-04 |
US20150315156A1 (en) | 2015-11-05 |
AU2012317424A8 (en) | 2014-07-03 |
IN2014CN02346A (ru) | 2015-06-19 |
NZ622928A (en) | 2015-04-24 |
CN103827093A (zh) | 2014-05-28 |
AU2012317424B2 (en) | 2017-05-18 |
MX354498B (es) | 2018-03-08 |
AU2012317424A1 (en) | 2014-04-17 |
WO2013047758A1 (ja) | 2013-04-04 |
US20140275568A1 (en) | 2014-09-18 |
US9567303B2 (en) | 2017-02-14 |
IL231677A (en) | 2017-01-31 |
KR20140069052A (ko) | 2014-06-09 |
EP2762469A4 (en) | 2015-01-14 |
IL231677A0 (en) | 2014-05-28 |
CN103827093B (zh) | 2016-06-15 |
KR101970509B1 (ko) | 2019-04-19 |
RU2630682C2 (ru) | 2017-09-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2672560C1 (ru) | Кристалл гидрата 5-гидрокси-1Н-имидазол-4-карбоксамида и фармацевтическая композиция на его основе | |
RU2615509C2 (ru) | Кристаллическая 7-{ (3s,4s)-3-[(циклопропиламино)метил]-4-фторпирролидин-1-ил} -6-фтор-1-(2-фторэтил)-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота | |
AU2018222739B2 (en) | Processes for preparing AG-10, its intermediates, and salts thereof | |
RU2435775C2 (ru) | СИНТЕЗ 2-МЕТИЛ-4-(4-МЕТИЛ-1-ПИПЕРАЗИНИЛ)-10H-ТИЕНО[2,3-b] [1,5]БЕНЗОДИАЗЕПИНА И ЕГО СОЛЕЙ | |
EA026572B1 (ru) | Получение гадобутрола высокой чистоты | |
KR20110135397A (ko) | 시타글립틴 염의 고체 상태 형태 | |
US11332467B2 (en) | Solid state forms of palbociclib dimesylate | |
CZ201584A3 (cs) | Sůl Ibrutinib sulfátu | |
KR20120139764A (ko) | 시타글립틴염의 고체 형태 | |
JP5905614B2 (ja) | 5−ヒドロキシ−1h−イミダゾール−4−カルボキサミド・3/4水和物の製造方法及びその結晶の製造方法 | |
JP2005298424A (ja) | エパルレスタット結晶の製造方法 | |
JP2023544775A (ja) | 7-クロロ-6-フルオロ-1-(2-イソプロピル-4-メチルピリジン-3-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオンのアトロプ異性体をラセミ化及び単離するためのプロセス | |
CZ2015442A3 (cs) | Ibrutinib hemisulfát | |
NZ622928B2 (en) | Crystal of 5-hydroxy-1h-imidazole-4-carboxamide·3/4 hydrate, method for producing the same and crystal of 5-hydroxy-1 h-imidazole-4-carboxamide hydrate | |
RU2603137C1 (ru) | Сульфат 5-гидрокси-1н-имидазол-4-карбоксамида | |
CZ2015834A3 (cs) | Pevná forma dapagliflozinu | |
CN107868059B (zh) | 一种喹唑啉衍生物的盐、其制备方法及应用 | |
CZ2015391A3 (cs) | Sůl bedaquilinu s kyselinou citronovou |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20200929 |