EA026572B1 - Получение гадобутрола высокой чистоты - Google Patents

Получение гадобутрола высокой чистоты Download PDF

Info

Publication number
EA026572B1
EA026572B1 EA201301182A EA201301182A EA026572B1 EA 026572 B1 EA026572 B1 EA 026572B1 EA 201301182 A EA201301182 A EA 201301182A EA 201301182 A EA201301182 A EA 201301182A EA 026572 B1 EA026572 B1 EA 026572B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
gadobutrol
water
solution
monohydrate
ligand
Prior art date
Application number
EA201301182A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201301182A1 (ru
Inventor
Иоганнес Платцек
Вильхельм Трентманн
Original Assignee
Байер Интеллектчуал Проперти Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=46208435&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA026572(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Байер Интеллектчуал Проперти Гмбх filed Critical Байер Интеллектчуал Проперти Гмбх
Publication of EA201301182A1 publication Critical patent/EA201301182A1/ru
Publication of EA026572B1 publication Critical patent/EA026572B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic System
    • C07F5/003—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic System without C-Metal linkages
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
    • A61K49/10—Organic compounds
    • A61K49/101—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals
    • A61K49/106—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals the complex-forming compound being cyclic, e.g. DOTA
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
    • A61K49/10—Organic compounds
    • A61K49/101—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals
    • A61K49/106—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals the complex-forming compound being cyclic, e.g. DOTA
    • A61K49/108—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals the complex-forming compound being cyclic, e.g. DOTA the metal complex being Gd-DOTA
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2123/00—Preparations for testing in vivo

Abstract

Описан способ получения гадобутрола высокой чистоты с чистотой (согласно ВЭЖХ) более чем 99.7, или 99.8, или 99.9% и применение для получения фармацевтического препарата для парэнтерального введения. Способ осуществляли, применяя определенно контролируемые условия кристаллизации. Самые последние достижения в области гадолинийсодержащих МР контрастных агентов (ЕР 0448191 В1, патент СА 1341176, ЕР 0643705 В1, ЕР 0986548 В1, ЕР 0596586 В1) включают МРТ контрастный агент гадобутрол (Gadovist® 1.0), который одобрялся в течение долгого времени в Европе и позже также в США под названием Gadovist®.

Description

Изобретение относится к способу получения гадобутрола высокой чистоты, к гадобутролу с чистотой более чем 99.7, или 99.8, или 99.9% и к применению для получения фармацевтического препарата для парэнтерального введения. Более ранние разработки в области гадолинийсодержащих МК контрастных агентов (ЕР 0448191 В1, патент США 5980864, ЕР 0643705 В1, ЕР 0986548 В1, ЕР 0596586 В1) включают МРТ контрастный агент гадобутрол (СайоуМ® 1.0), который одобрялся в течение относительно долгого времени в Европе и позже в США под названием Оайоу181®.
Контрастное действие базируется на гадобутроле, неионогенном комплексе, состоящем из гадолиния(111) и макроциклического лиганда дигидроксигидроксиметилпропилтетраазациклододекантриуксусной кислоты (бутрол), который приводит, в частности, в клинически рекомендованных дозировках к более коротким периодам релаксации протонов воды ткани.
В следствии их важности в качестве визуализационной диагностики, в особенности в качестве МРИ диагностики, металлические комплексы, в особенности гадолиниевый комплекс И-(1-гидроксиметил-2,3дигидроксипропил)-1,4,7-трискарбоксиметил-1,4,7,10-тетраазациклододекана - гадобутрол (ИЕ 4009119) может быть получен различными способами. Несмотря на успехи, сделанные по сравнению с оригинальными процессами, есть все еще потребность в синтезах, которые более безвредны для окружающей среды и рентабельны, и подходят, особенно в промышленном масштабе, для внедрения. В частности, есть высокий спрос на высокую производительность продукта и высокое качество. В последние годы была тенденция заменять некоторые или все контрастные агенты с открытой цепью циклическими контрастными агентами. Здесь, есть требование производить особенно чистые продукты, которые должны дополнительно также быть рентабельными. Как правило, эти требования являются взаимоисключающими, поскольку высококачественные продукты дорого производить, по причине определенных показателей очистки. Для оптимального контроля качества необходимо иметь доступный очень надежный метод для аналитического определения, который позволяет обнаружение и определение всех второстепенных присутствующих компонентов.
Соответственно есть потребность в экономически благоприятном процессе для того, чтобы произвести гадобутрол, и также для аналитического способа, который позволяет селективное обнаружение и определение минимального количества второстепенных компонентов (производственный контроль).
Очень важными аспектами в получении гадобутрола являются качество и стоимость производства конечного продукта. Вследствие нормативных требований нужно соответствовать стандартам высокого качества. Важными в этом контексте являются чистота и содержание активного соединения. Связанным с чистотой является в особенности спектр побочных продуктов, который должен быть проверен. Второстепенные компоненты должны быть токсикологически квалифицированы и оценены. Соответственно, они перечислены в технических требованиях, и определяется максимальное возникновение в продукте. Для безопасности товаров и для пользы пациента спектр побочного продукта и/или присутствие отдельных загрязнителей сохраняются максимально низкими.
В этом контексте полиморфизм активного соединения является важным, поскольку он тесно связан с растворимостью в воде и сроком годности. Соответственно, желательно для способа согласно изобретению производить полиморфную форму, которая имеет лучшую растворимость в воде и является наиболее устойчивой при хранении.
Предварительный уровень техники описывает получение гадобутрола с высоким выходом, начиная с циклен (1,4,7,10-тетраазациклододекана) формулы 1, которое известно из литературы (ИЕ 19608307).
Ближайший предыдущий уровень техники (1иот§. Сйеш. 1997, 36, 6086-6093 и ИЕ 19724186 А, ИЕ 19608307 А) и ЕР 1343770 В1 описывает способы, где бутроловый лиганд отделяют в виде литиевого комплекса и преобразуют далее в конечный продукт.
Задача настоящего изобретения обеспечить способ, который позволяет, чтобы гадобутрол был получен с высоким выходом и с наивысшей чистотой (соответствующий спецификации).
- 1 026572
Эта задача достигается путем изобретения, способ получения гадобутрола высокой чистоты (= гадолиниевый комплекс N-(1 -гидроксиметил-2,3-дигидроксипропил)-1,4,7 -трискарбоксиметил-1,4,7,10тетраазациклододекана), который включает реакцию начального материала циклен (1,4,7,10-тетраазациклододекана) с 4,4-диметил-3,5,8-триоксабицикло[5,1,0]октаном и хлоридом лития в спирте при повышенных температурах, алкилирование монохлорацетатом натрия в щелочной среде, переработку в кислотных условиях, удаление солей и добавление гадолиний оксида, затем регулирование рН гидроксидом лития до нейтральной-слабоосновной величины, концентрирование раствора и добавление спирта, затем нагревание с обратным холодильником и, после охлаждения, выделения и сушки сырого продукта, растворение сырого продукта в воде и очистку на ионообменнике, затем обработку активированным углем с последующим стерилизующим фильтрованием, затем кипячение с обратным холодильником, охлаждение и выделение и сушку продукта.
Это, конкретнее, способ, где начальный материал циклен (1,4,7,10-тетраазациклододекан) реагирует с 4,4-диметил-3,5,8-триоксабицикло[5,1,0]октаном и хлоридом лития в изопропаноле при повышенных температурах, затем перегоняется с водой и алкилируется монохлорацетатом натрия в щелочной среде, перерабатывается в солянокислотных условиях, соли удаляют путем добавления метанола и неочищенный лиганд реагирует с гадолиний оксидом в воде при повышенных температурах, затем регулируется рН гидроксидом лития до 7.1-7.4, раствор концентрируют и добавляют этанол в таком количестве, чтоб достигнуть содержания воды 7-17%, предпочтительно 8.0-9.0%, смесь затем нагревают с обратным холодильником на протяжении по меньшей мере 60 мин и сырой продукт после охлаждения выделяют и сушат, предпочтительно сушат при 46-48°С, сырой продукт затем растворяют в воде и очищают на ионообменном каскаде, где раствор проходит сперва через кислотный и затем через основный ионообменник, очищенный раствор, который имеет электропроводность < 40 мкСм/см, затем концентрируют, обрабатывают активированным углем, подвергают стерилизующему фильтрованию и путем дозированного добавления этанола доводят до содержания воды в диапазоне 7-17%, предпочтительно около 11%, затем кипятят с обратным холодильником и охлаждают, и продукт отделяют и сушат.
Это проводится в конкретном способе, где начальный материал циклен (1,4,7,10-тетраазациклододекан) реагирует с 4,4-диметил-3,5,8-триоксабицикло[5,1,0]октаном и хлоридом лития в изопропаноле при повышенных температурах, затем перегоняется с водой и алкилируется монохлорацетатом натрия в щелочной среде и перерабатывается в солянокислотных условиях, соли удаляют путем добавления метанола и неочищенный лиганд реагирует с гадолиний оксидом в воде при повышенных температурах, затем регулируется рН гидроксидом лития до 7.1-7.4, раствор концентрируют и добавляют этанол в таком количестве, чтоб достигалось содержание воды особенно предпочтительно 8.5%, смесь затем нагревают с обратным холодильником на протяжении по меньшей мере 60 мин и сырой продукт после охлаждения выделяют и сушат при 46-48°С, сырой продукт затем растворяют в воде и очищают на ионообменном каскаде, где раствор проходит сперва через кислотный и затем через основный ионообменник, очищенный раствор, который имеет электропроводность < 20 мкСм/см, затем концентрируют, обрабатывают активированным углем, затем подвергают стерилизующему фильтрованию и путем дозированного добавления этанола свыше периода 120 мин доводят до содержания воды 10-12%, предпочтительно 11%, затем кипятят с обратным холодильником и охлаждают, и продукт отделяют и сушат, предпочтительно сушат при 53-55°С.
Для ионообменных каскадов в способе применяются следующие обменники. Подходящими обменниками являются обычные коммерческие ионообменники. Преимущественно применяемый кислотный ионообменник представляет собой АтЪетШе 1КС 50 и применяемый основный ионообменник представляет собой 1КА. 67. После этой очистки при помощи ионообменного каскада, где раствор проходит сперва через кислотный и затем через основный ионообменник, такой очищенный раствор, который имеет электропроводность < 20 мкСм/см, затем концентрируют, обрабатывают активированным углем, таким как активированный уголь Νοτίΐ δΧ Р1и8, затем подвергают стерилизующему фильтрованию и путем дозированного добавления этанола свыше периода 120 мин доводят до содержания воды предпочтительно 11%, затем кипятят с обратным холодильником и охлаждают, и продукт отделяют и сушат при 53-55°С.
Детальное описание нового способа согласно изобретению дано в деталях.
После комплексообразования бутролового лиганда, присутствующего в водном растворе, с гадолиний оксидом (120 мин, 90°С) и регулирования рН моногидратом гидроксида лития до рН 7.1-7.4, смесь концентрируют в значительной степени при низком давлении. К раствору, который остался, добавляют этанол. Здесь гарантируется, что конечное достигнутое содержание воды составляет 7.0-9.5%, предпочтительно 8.0-9.0%, особенно предпочтительно 8.5% (это достигается путем дополнительного добавления этанола или альтернативно воды). Смесь нагревают с обратным холодильником (60 мин) и перемешивание продолжают при температуре в рубашке 100°С на протяжении 480 мин. Смесь охлаждают до 20°С. Сырой продукт отделяют, применяя центрифугу или нутч-фильтр, и остаток на фильтре промывают этанолом и затем сушат при 58°С (в рубашке) при низком давлении до тех пор, пока внутренняя температура не достигнет 48°С.
Сырой продукт (гадобутрол, не очищенный) растворяют в воде. Дополнительную очистку проводят через ионообменный каскад способом, описанным ниже: водный раствор сначала добавляют в кислот- 2 026572 ный ионообменник ΑΜΒΕΚΕΙΤΕ 1КС 50. Элюат затем добавляют прямо в основный ионообменник ΙΚΑ 67. Элюат откачивают назад в кислотный обменник и т.д. Раствор рециркулируют до тех пор, пока электропроводность раствора не достигнет величины < 20 мкСм/см. В тонкослойном испарителе затем раствор концентрируют тщательно и мягко при 50 мбар. Ионообменная обработка предоставляет продукт, который уже имеет очень высокое качество. Анализы показывают, что все еще присутствуют очень незначительные количества следующих компонентов - см. фиг. 14, формула III.
Вследствие его отрицательного заряда Сй-ΌΟΤΑ полностью адсорбируется на анионном обменнике. СЙ-ЭО3А представляет собой электрически нейтральное соединение и поэтому не абсорбируется на ионообменнике. В отличие от других двух примесей (ди-ТОВО лиганды и бутроловый лиганд), СйΌΟ3Α имеет более липофильную природу. Тем не менее, неожиданно, анализ обнаруживает диастереомерные ди-ТОВО лиганды (возможные Сй комплексы, которые не очень стабильны, могут терять гадолиний на катионном обменнике). Кроме того, наблюдается появление свободного бутролового лиганда (здесь, также, кислотный ионообменник может удалять Сй из комплекса). Для специалиста в данной области техники, появление ди-ТОВО лигандов и бутролового лиганда после этой стадии очистки не очевидно, так как ожидалось бы, что потенциально вещества, содержащие аминные и кислотные группы, будут количественно абсорбированы на ионообменнике.
Поскольку эти 3 упомянутые побочные продукта являются критическими примесями, которые во всех случаях должны быть сохранены максимально низкими, требуется дополнительная стадия очистки. Здесь условия должны быть выбраны таким образом, чтобы достигать максимальный выход с оптимальным качеством.
Путем добавления воды концентрированную продуктсодержащую фракцию из ионообменной очистки доводят до концентрации от 19.1 до 20.9% (мас./мас). Это сопровождается обработкой активированным углем, цель которой является наиболее возможное уменьшение эндотоксинной величины продукта (получение для парэнтерального введения). С этой целью продукт перемешивают с ΝΟΚΙΤ §Х Р1и8 (электропроводность 20 мкСм) при 20°С на протяжении 60 мин и затем отделяют от угля фильтрованием, и фильтрат отфильтровывают через керамический фильтр для стерилизующего фильтрования и мягко концентрируют при низком давлении (температура в рубашке самое большее составляет 80°С). Температуру в рубашке понижают до 75°С и добавляют количество первой части этанола, затем добавляют количество второй части этанола свыше периода 120 мин таким образом, что (внутренняя) температура не падает ниже 72°С. Содержание воды раствора определяют по Карлу Фишеру. Величина должна составлять от 10.0 до 12.0, предпочтительно 10.5-11.5%, особенно предпочтительно 11%. Если назначенная величина не достигнута, она может быть установлена точно путем дополнительного добавления воды или этанола. Смесь затем кипятят с обратным холодильником на протяжении 120 мин. Смеси позволяют остыть до 20°С и продукт отделяют, применяя центрифугу или нутч-фильтр, остаток на фильтре промывают этанолом.
Сушку гадобутрола чистого осуществляли при низком давлении при внутренней температуре >53°С и температуре в рубашке 55°С. Конечный продукт наполняли в ПЭ пакеты, покрытые алюминием. Соответствующим выбором параметров сушки возможно уменьшить остаточное количество этанола до < 202 м.д.
Изобретение также относится к гадобутролу чистоты (согласно ВЭЖХ) более чем 99.7, или 99.8, или 99.9% и к гадобутролу чистоты более чем 99.7, или 99.8, или 99.9%, включающему свободные ионы гадолиния(Ш) в количестве менее чем 0.01%, имеющему остаточное содержание этанольного растворителя менее чем 200 м.д. и включающему бутроловый лиганд (= ^(1-гидроксиметил-2,3-дигидроксипропил)-1,4,7-трискарбоксиметил-1,4,7,10-тетраазациклододекан) в пропорции менее чем 0.03%.
Одним из требований является сохранять содержание свободного комплексообразователя (бутроловый лиганд, формула 3) настолько низким, насколько возможно.
Во время приготовления фармацевтического САЭОУ18Т ® к препарату добавляют небольшой избыток комплексообразователя (примерно около 0.1%) в форме кальций/бутролового комплекса (1погд. Сйеш. 1997, 36, 6086-6093). Калькобутрол является добавкой в фармацевтических препаратах гадобутрола и имеет задачу предотвращения выделения свободного гадолиния в препарате (растворах) (см. ЕР 0270483 В2).
Этот подход гарантирует максимальную стабильность водных растворов и позволяет хранение в течение относительно длительного периода времени. Проблемой, с которой сталкиваются во время хранения гадолинийсодержащих контрастных агентов в водном растворе, является трансхелатирование гадолиния в комплексы с металлическими ионами из стекла виал (например, Ζη, Сг и т.д.), которые также
- 3 026572 формируют устойчивые комплексы и привели бы к формированию токсических свободных ионов гадолиния. Если избыток комплексообразователя не добавлен к составу, образуется свободный гадолиний. Напротив, термодинамически менее устойчивый комплекс кальция и бутрольного лиганда легко обменивает кальций. Поскольку кальций является элементом, который естественно находится в теле, это токсикологически приемлемо и таким образом гарантирует абсолютную безопасность пациентов (образование свободного гадолиния может быть исключено с абсолютной достоверностью).
Избыток комплексообразователя (в форме кальциевого комплексе) в препарате ограничивается очень узкой спецификацией (0.08-0.14%) и применением гадобутрола высокой чистоты, в котором пропорция бутролового лиганда настолько низкая, насколько возможно, поэтому предварительное условие с тех пор противоположное, общий избыток комплексообразователя должен быть > 0.14 моль% (сумма кальций/бутроловый комплекс и бутроловый лиганд). Это приводит к не отвечающим техническим условиям партиям, то есть партиям, которые не встречаются в спецификации в фармацевтическом производстве, которое приведет к значительным экономическим потерям. Это представляет серьезную проблему в начальном получении гадобутрола, и поэтому была срочная необходимость контролировать этот второстепенный компонент (бутроловый лиганд) стабильным производством и чувствительным аналитическим способом.
Существенным предварительным условием для получения гадобутрола высокой чистоты является особый аналитический способ, который позволяет обнаружение и определение количества основных продуктов и побочных продуктов (примеси). В течение долгого времени главной проблемой особенно в анализе гадобутрола было это определение количества пропорции свободного бутролового лиганда. Поскольку обнаружение проводили только способом неселективного титрования (см. примеры), ди-ТОВО лиганды (см. схему формулы ниже) также измеряли и показывали сумму. Все партии гадобутрола, полученные в соответствии с предварительным уровнем техники, охарактеризованы этим методом сумм. Относительно вышеописанного критического предела, основанного на содержании свободного комплексообразователя (бутроловый лиганд), это было абсолютно неудовлетворительной ситуацией, которая должна была быть решена. В дополнение к объекту обеспечения оптимального способа получения, предусмотренный продукт превосходного качества, поэтому был другой объект, чтобы обеспечить аналитический способ для селективного мониторинга главных примесей позволяющих определение содержания бутролового лиганда и ди-ТОВО лиганда с точностью < 0.01%. Только, объединяя процесс анализа и способ получения, возможно произвести гадобутрол > 99.7% (=> 99.9% одна зона/пик качества).
Новый способ согласно изобретению делает возможным путем комбинации конкретно контролируемых условий кристаллизации, наряду с очень селективным аналитическим методом, детектировать побочные продукты < 0.01% и таким путем обеспечить очень хороший контроль чистоты активного соединения гадобутрола и поддерживать уровень примесей максимально низко.
Схема получения ниже служит, чтобы иллюстрировать происхождение главных примесей гадобутрола (см. фиг. 12, формулы II).
Начиная с циклен (1,4,7,10-тетраазациклододекана), который является известным из литературы, на первой стадии бициклотриоксаоктановое кольцо (ТОВО) конденсируют, как описано в ЕР 0986548 В1 (ЗсНсппд АС) (открытие эпоксида хлоридом лития в изопропаноле с обратным холодильником приводит к И-(6-гидрокси-2,2-диметил-1,3-диоксепан-5-ил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан/Е1С1 комплексу). В дополнение к желаемому моно-замещенному соединению, получают два дополнительных соединения как побочные продукты. Эти дважды алкилируемые продукты (ди-ТОВО = 1,7- и 1,4-бис(И-(6-гидрокси-2,2диметил-1,3-диоксепан-5-ил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан/Е1С1 комплекс), которые получают аналогично в форме Ы комплексов (4 диастереомера 1,4- и 1,7-замещенных соединений в рацемической форме, т.е. в общей сложности 8 видов). После реакции продукты не отделяют, но смесь непосредственно дополнительно обрабатывают. Сырой продукт этого этапа реакции все еще включает остаточное содержание непрореагировавшего циклена (1), который переносится в следующий этап (дистилляцией, изопропанольный растворитель замещается водой).
В следующем этапе, применяя натриевую соль хлоруксусной кислоты, продукты алкилируются при основных контролируемых условиях, чтобы получить соответствующие уксусные кислоты (бутроловая стадия). Важно поддерживать рН > 12 все время. В этом этапе способа, примеси содержащиеся в главном продукте являются алкилированными, также, давая характерный спектр примеси на этой стадии. В дополнение к диастереомерным ди-ТОВО лигандам, ИОТА и ИО3А (неполным алкилированием) образуются из циклена. После кислотной переработки с соляной кислотой, соли (главным образом ИаС1) отфильтровуются после добавления метанола и получают бутроловый лиганд в виде водного раствора для комплексообразования с гадолиний оксидом.
Комплексообразование с гадолиний оксидом в воде дает соответствующий сырой продукт, который, как главный компонент, преимущественно содержит гадобутрол. Однако побочные продукты описанные выше являются аналогичными гадолиний-комплексным лигандам, и они обеспечивают соответствующие комплексы Сб (4 диастереомерных Сб-ди-ТОВО комплекса, Сб-ИОТА, С6-ИО3А).
В этом отношении способ аналогичен технологии предварительного уровня техники. Предварительный уровень техники описывает применение этанола для кристаллизации неочищенного и чистого
- 4 026572 гадобутрола и также упоминается водный этанол.
Неожиданно, теперь было обнаружено, что соответствующим выбором параметров кристаллизации и на стадиях неочищенного гадобутрола и чистого, возможно достигнуть превосходных выходов и отличного качества продукта.
Новой является технология, описанная ниже, которая позволяет получение гадобутрола высокой чистоты, имеющего чистоту (согласно ВЭЖХ) > 99.7, или 99.8, или 99.9% 4-этапным способом.
Стадия способа Способ Критический предел
1. кристаллизация с этанола, имеющего определенное содержание воды дает сырой продукт: гадобутрол, не очищенный содержание воды 7,0-9.5% предпочтительно 8.09.0% особенно предпочтительно 8.5%
2. ионообменная очистка дает водный раствор гадобутрола, который уже высоко очищен электропроводность < 20 уСм/см важно, что раствор сперва проходит через кислотный обменник.
3. кристаллизация с этанола, имеющего определенное содержание воды дает сырой продукт: гадобутрол, чистый содержание воды 10-12% предпочтительно 10.511.5% особенно предпочтительно 11%
4. сушка при низком давлении > 53°С и < 55°С
Важным фактором в новом способе согласно изобретению является, неожиданно, точное регулирование определенного содержания воды при кристаллизации и неочищенного и чистого продукта. Неожиданно, пределы очень узкие и оптимальный выход получается только в этом диапазоне. Неожиданно, выбирая определенное содержание воды, возможно уменьшить количество и липофильных примесей (например, ΌΘ3Ά) и также сильно гидрофильных примесей (ди-ТОВО лиганды, бутроловый лиганд), с оптимальным общим выходом гадобутрола. Для специалиста в данной области техники это не было очевидно и поэтому это было удивительно для всех.
Общие выходы, полученные в новом способе согласно изобретению (начиная с циклена), являются превосходными и показаны в таблице ниже.
Этап способа Выход
циклен до гадобутрола, не очищенный почти количественная характеристика (> 96%)
ионообменная очистка 74.1%
конечная кристаллизация 96.9%
общий выход (начиная с циклена) 70%
В сочетании с очень высокой чистотой такой высокий общий выход приводит к существенному улучшению экономических условий способа производства. Схематическое представление ниже обобщает, как общий выход и чистота связаны с содержанием воды в конечной кристаллизации (принцип также относится к первой кристаллизации) (см. фиг. 4. Выход, чистоты и содержание вод после конечной кристаллизации).
С увеличением содержания воды (левая сторона) наблюдается уменьшение выхода и в то же самое время увеличение липофильных примесей. С уменьшением содержания воды (правая сторона), увеличивается выход; однако в то же самое время пропорция гидрофильньных примесей увеличивается. Соответственно, было очень удивительно, что может быть достигнут такой высокий общий выход (по сравнению с предварительным уровнем техники) объединенный с превосходным качеством.
Дополнительный важный момент способа согласно изобретению базируется на факте, что при получении получают, по существу, только один главный полиморф (второй нежелательный полиморф также наблюдается, но только в незначительных количествах). Физические свойства представляют большой интерес и очень важны, потому что они связаны со стабильностью при хранении и растворимостью продукта. С длинным сроком годности возможно производить запасы продукта, который затем может быть применен, чтобы получить фармацевтический препарат, в данном случае ΟΆΌΘνίδΤ®, при необходимости. Это позволяет оптимальную гибкость в способе получения.
Найдено, что 2 полиморфа присутствуют в форме моногидратов (содержание воды 3-3.5%): моногидрат I и моногидрат II (см. примеры в более поздней части).
Было найдено, когда достигнута очень высокая чистота, предпочтительно > 99.7, или 99.8, или 99.9%, что она представлена в значительной степени полиморфом I. Это важно, поскольку этот полиморф также более подходящие свойства по сравнению с полиморфом II, в особенности относительно растворимости полиморфов в воде. Лучшая растворимость полиморфа I гарантирует оптимальное получение фармацевтических препаратов (растворов для парэнтерального введения в воде). Особый интерес здесь представляет 1 молярный раствор ΟΆΌΘνίδΤ®, который базируется в особенности на высокой растворимости гадобутрола. Чем лучше растворимость материала в фармацевтическом производстве, тем
- 5 026572 лучше и более воспроизводимый способ. Это обеспечивает высокую безопасность и воспроизводимость в получении.
Растворимость полиморфов I и II в воде
Таблица ниже показывает растворимость двух полиморфов I и II гадобутрола при 20°С в воде.
Полиморф Растворимость в воде (г/л)
моногидрат 1 1081 ±2
моногидрат II 922 ±9
Значения, определенные для растворимости гадобутрола, показывают, что он растворяется в воде почти в любом соотношении. Неожиданно, полиморф I моногидрат I является более растворимым, чем моногидрат II. Это благоприятно относительно способа получения препарата, но не влияет на безопасность получения (в случае полиморфа II требуется длительное перемешивание/как правило, партии, включающие пропорцию полиморфа II, не применяются с целью стандартизированного способа получения).
Стабильность при хранении
Три партии моногидрата I и одна партия моногидрата II были сохранены при условиях МКГ. Обе формы остались неизменными в течение 6 месяцев при 40°С/75% относительной атмосферной влажности и в течении 36 месяцев при 25°С/60% относительной атмосферной влажности и 30°С/75% относительной атмосферной влажности. Не наблюдалось никаких продуктов разложения, и никакие другие параметры спецификации не были изменены существенно. При хранении партии сохранили свое твердое состояние.
Поведение моногидратов во время приготовления фармацевтической продукции
Различия между двумя моногидратами I и II наблюдались во время растворения активного соединения. Как правило, время, требуемое, чтобы получить моногидрат I в растворе составляет 45 мин при 4050°С. В течении этого времени моногидрат II был не полностью растворен. Для растворения требуются значительно более длительные промежутки времени.
Аналитические характеристики гадобутрола
Как уже упоминалось, главной проблемой в анализе был анализ разделения и определения количества бутролового лиганда и ди-ТОВО лиганда. Неожиданно, были найдены условия, которые позволяют определение этих главных примесей с аналитической точностью < 0.01%, который представляет главный прорыв во всей производственной цепи. С этим способом, впервые, было возможно разделить способы кристаллизации в соответствии их эффективности и продуктивности. Таблицы ниже показывают существенные параметры этого способа (см. также примеры).
Условия ВЭЖХ
длина колонки: внутренний диаметр: неподвижная фаза!: температура колонки: температура автосемлера: 250 мм 4.6 мм Ьипа фенил-гексил 3 мкм 50°С 10°С
скорость потока: 1.0 мл/мин
детектор коронного разряда: 100 пкА
УФ детектор: 195 нм
скорость потока: 1.0 мл/мин
Градиентные параметры:
Подвижная фаза А:
Подвижная фаза В:
0.0025% концентрированной муравьиной кислоты +
0.5% ацетонитрил ацетонитрил
Этап Время |мни1 А[%] В [%] Градиентный профиль
1 0.0 100 0 —
2 15.0 100 0 изократический
3 30.0 75 25 линейный
4 30.1 100 0 линейный
5 40.0 100 0 равновесный
Качество партий гадобутрола, полученных новым способом согласно изобретению для отдельной кристаллизации, может быть обобщено следующим образом:
- 6 026572
Аналитические параметры Найденные значения измерений
чистота (ВЭЖХ) > 99.7 или 99.8 или 99.9%
свободный 6ά3+ < 0.01%
бутроловый лиганд < 0.03%
ди-ΤΟΒΟ лиганд < 0.03%
ес№ОЗА < 0.03%
неопределенные примеси < 0.03%
содержание 98-102%
эндотоксины < 0.5 ЭЕ
остаточное количество этанолового растворителя < 200 м.д.
Способ согласно изобретению позволяет прибыльное производство гадобутрола в отдельных партиях объемом на 100 кг. Здесь выбором параметров кристаллизации возможно достигнуть оптимального выхода, объединенного с оптимальной чистотой. Вследствие высокой чистоты возможно произвести полиморф I воспроизводимым образом, что означает во-первых большую гибкость относительно хранения активного соединения и во-вторых хорошую скорость растворения при фармацевтическом производстве препарата.
Изобретение дополнительно включает применение гадобутрола высокой чистоты для приготовления фармацевтического препарата для парэнтерального введения. Условия такого получения известны из предварительного уровня техники и хорошо знакомы специалисту в данной области техники (ЕР 0448191 В1, патент СА 1341176, ЕР 0643705 В1, ЕР 0986548 В1, ЕР 0596586 В1).
Изобретение иллюстрируется примерами ниже, где применяются следующие аналитические способы:
Способы
1. Способы, применяемые для определения чистоты
Способ, описанный ниже, применяли впервые и также служит для определения чистоты способов получения, описанных в предыдущем уровне техники.
1.1. Способ: неселективное фотометрическое титрование свободных комплексообразователей
Принцип способа
Активное соединение количественно определяются титрованием. Изменение цвета отслеживается фотометрически.
Реагенты раствор гидроксида натрия 1н соляная кислота 1% [т/У] вода
Кд 0688, индикатор/буферный раствор III раствор сульфата гадолиния 0.00025н стандартизированный раствор
Раствор эдетата натрия 0.00025М стандартизированный раствор
Процедура тестирования
Для лабораторий имеющих роботов для автоматического анализа, рабочая процедура описанная ниже не применяется; она заменяется соответствующей рабочей процедурой.
Тестируемый раствор
В 50 мл химический стакан, 0.2250-0.2750 г тестируемого вещества, т, растворяют в 50 мл химическом стакане в 5.00 мл раствора сульфата гадолиния, У[1]. Потом раствор нагревают в кипящей водяной бане в течении 15 мин. После охлаждения, добавляют 10.0 мл Кд 0688 индикатора/буферный раствор III, и рН доводят до 5.0 0.1 применяя 1% соляную кислоту [те/ν] или 1н раствор гидроксида натрия. рН измеряли фотометрически, применяя комбинированный стеклянный электрод.
Методика
С перемешиванием магнитом, раствором эдетата натрия, У[2], титруют теституемый раствор до тех пор, пока не будет достигнута определяемая в электронном виде конечная точка. Изменение цвета с красно-фиолетового через желто-оранжевый до желтого отслеживается фотометрически. Определение производят строя кривую или применяя программное обеспечение прибора. Точку эквивалентности определяют, растягивая линию старта и поворачивая касательную; считанный титрованный объем соответствует израсходованному стандартизированному раствору, У [2].
Условия тестирования прибор: напр., Титропроцессор 682, от Ме1гоРт фотометр: напр., оптоволоконный фотометр 662 длина волны: 570 нм начальное значение 15% трансмисии:
- 7 026572 бюретка:
скорость титрования: мешалка:
напр., 0о81та1665; точность измерения 10 мл 0.005 мл высокая интенсивное перемешивание расчет свободный комплексообразователь в%, расч. в виде бутрола (ΖΚ 00150307), расч. для сухого и не содержащего растворитель вещества (У[ 1 ] х Т[1] - VI2] х Т[2]) х 0,00025 х 450.49 х 10 тх(1(Ю-(\У + ЬМ))
У[1] = расход раствора сульфата гадолиния в мл ν[2] = расход стандартизированного раствора эдетата натрия в мл
Т[1] = титр раствора сульфата гадолиния
Т[2] = титр раствора натрий эдетата т = тестируемое вещество взвешенное в г νν = результат измерения способа тестирования воды в% ίΜ = результат измерения способа тестирования этанола в%
450.49 = молярная масса ΖΚ 00150307 в г/моль мл стандартизированного раствора эдетата натрия соответствует 450.49 мг ΖΚ 00150307.
2. Новый селективный способ для определения бутрола и ди-ТОВО лиганда
В контексте развития нового способа получения согласно изобретению для гадобутрола, развит очень особый ВЭЖХ способ для разделения бутролового лиганда от других примесей (е.д.: ди-ТОВО лиганд).
Параметры способа
Условия ВЭЖХ
Длина колонки: Внутренний диаметр: Неподвижная фаза1: Температура колонки:
250 мм
4.6 мм
1_ипа фенил-гексил 3 мкм 50°С
Температура автосемплера: 10°С
Скорость потока: 1.0 мп/мин
Детектор коронного 100 пкА
разряда: 195 нм
УФ детектор:
Скорость потока: 1.0 мл/мин
Градиентные параметры: Подвижная фаза А:
Подвижная фаза В:
0.0025% концентрированной муравьиной кислоты + 0.5% ацетонитрил ацетонитрил
Этап Время [мин] А [%] В [%] Градиентный профиль
1 0.0 100 0 ---
2 15.0 100 0 изократический
3 30.0 75 25 линейный
4 30.1 100 0 линейный
5 40.0 100 0 равновесный
подвижная Фаза А:
тестируемый раствор:
вводимый объем: заметки:
мкл 50% концентрированной муравьиной кислоты в 995 г воды + 5 мл ΑΟΝ отмеренную пипеткой, применяя пипетку для переноса качество муравьиной кислоты: для ВЭЖХ или ЖХМС качество ацетонитрила: Нурегдгабе в 10 мл сосудах, образцы растворяют в подвижной фазе А, и сосуд заполняют до отметки.
мкл взвешенный: 25.0 мг/10 мл
Образцы должны быть заполнены в полипропиленовые виалы.
- 8 026572
Таблица ниже показывает времена выхода гадобутрола и существенных главных примесей. Времена выхода и относительные времена выхода
№ Название вв [мин] овв
1 ди-ТОВО лиганд 2.9 0.22
1Ь Θό-ди-ТОВО 3.3 0.25
2 бутроловый лиганд 4.85 0.36
3 гадобутрол 13.3 1.00
4 ейтзозА 15.3 1.15
5 Οϋ-ΟΟΤΑ 30.2 2.27
Синтез Сб-ди-ТОВО (Νο.ΐό. применяемый противоион был ацетатом вместо хлорида).
Для однозначного способа определения для гадолиниевого комплекса ди-ТОВО лиганда, его отдельно получили (ЕР 0985548 В1, пример 1). Однако нашли в исследованиях, что не присутствует Сб комплекс ди-ТОВО лиганда в конечном продукте (комплекс не достаточно стабилен и вероятно разлагается на кислотном ионообменнике) (см. фиг. 13, формулы III, см. фиг. 5. МС-спектры).
Пример 1
Получение гадобутрола (Сб комплекс ^(1-гидроксиметил-2,3-дигидроксипропил)-1,4,7-трискарбоксиметил-1,4,7,10 -тетраазациклододекана)
Так же как и в примере 1, и примере 5 открытой публикации ЕР 0986548 В1, начиная с циклена, гадобутрол не очищенный получают в однореакторной реакции и затем очищают на ионообменниках и в конце преобразуют путем кристаллизации в гадобутрол чистый.
A. Получение гадобутрола, не очищенный
160 кг циклен (1,4,7,10-тетраазациклододекана), 154 кг 4,4-диметил-3,5,8-триоксабицикло[5,1,0]октана и 34.7 кг хлорида лития сначала загружают в 325 кг изопропанола и нагревают с обратным холодильником на протяжении 1320 мин.
Добавляют 1250 л воды, и смесь перегоняют до тех пор, пока внутренняя температура не достигнет 78°С. Смесь затем разводят 805 л воды и при 35°С добавляют 375 кг монохлорацетата натрия перед 120 кг 50% концентрированного водного раствора гидроксида натрия. Смесь нагревают до внутренней температуры 65°С, и добавляют дополнительные 85 кг 50% концентрированного водного раствора гидроксида натрия. Если рН падает ниже 12, его доводят 10 кг 50% концентрированного водного раствора гидроксида натрия (постепенно). Смесь перемешивают при внутренней температуре 65°С 90 мин. После охлаждения до 50°С, добавляют 240 кг 36% водной соляной кислоты таким образом, что рН становится 3.1-4.9 (если необходимо, должна быть добавлена дополнительная соляная кислота; важно, чтобы было достигнуто нужное рН). При температуре в рубашке 95°С и при низком давлении, растворитель (изопропанол/водная смесь) затем перегоняется до общего количества 1200 кг.
При 40°С добавляют 2554 кг метанола и рН доводят до 1.4 или менее (1.1-1.3, оптимально 1.2), применяя 282 кг 36% водной соляной кислоты. Смесь перемешивают при 40сС 35 мин. Смесь затем охлаждают до 20°С и осажденный хлорид натрия (ΝαΟΙ) отделяют, применяя центрифугу или нутч-фильтр (остаток на фильтре промывают метанолом до тех пор, пока продукт не оказывается в растворе). Добавляют 996 л (это все еще исследуется) воды, и метанол в значительной степени перегоняется при температуре в рубашке 90°С (250 мбар), с водой, смесь концентрируют до массы 966 кг, и затем добавляют дополнительные 1200 л воды. К раствору добавляют 155 кг гадолиний оксида, и смесь нагревают при 95°С на протяжении 120 мин. Смеси позволяют остыть до 50°С и доводят до рН 7.1-7.4, применяя моногидрат гидроксида лития (это требует около 85 кг моногидрата гидроксида лития). При температуре в рубашке 120°С и при низком давлении, 895 кг воды затем отгоняют. Смеси позволяют остыть до 73°С, добавляют 5286 кг спирта (МЕК = метилэтилкетон денатурированный) и содержание воды проверяют, применяя метод по Карлу Фишеру. Содержание воды доводят до 8.5%. (если величина менее чем 7.0, добавляют соответственно расчетное количество воды. Если величина больше, чем 9.5%, добавляют соответственное количество этанола. Для способа, важно, чтобы величина была в диапазоне от 7.0 до 9.5).
Смесь затем нагревают с обратным холодильником (78°С) на протяжении 60 мин. В конечном счете, происходит непосредственная кристаллизация. Смесь перемешивают при температуре в рубашке 100°С на протяжении 480 мин и затем ей позволяют остыть до 20°С.
Продукт отделяют, применяя центрифугу или нутч-фильтр, остаток на фильтре дважды промывают этанолом. В лопастной сушилке, сырой продукт сушат при температуре в рубашке 58°С 90 мин при низком давлении (до тех пор, пока не достигается давление < 62 мбар и температура > 46°С) или промывают этанолом три раза и сушат при < 34°С. Продукт затем сушат при внутренней температуре 48°С на протяжении 60 мин. Сырой продукт охлаждают до 20°С и наполняют в контейнеры. Таким образом получают 540 кг бесцветного кристаллического порошка (выход > 96%).
B. Ионообменная очистка гадобутрола, не очищенный
Часть партии, полученной выше, очищена следующим образом:
120 кг гадобутрола, не очищенного растворяют в 1200 кг воды и первоначально закачивают на ко- 9 026572 лонку, которая содержит кислотный ионообменник (АМВЕКЛТЕ ГКС 50). Элюат откачивают непосредственно на колонку, которая содержит основный ионообменник (1КА 67) и элюат затем откачивают назад в кислотный ионообменник (и т.д.). Раствор рециркулируют до тех пор, пока электропроводность не достигнет граничной величины < 20 мкСм/см.
Раствор передают тонкослойному испарителю и тщательно концентрируют при 50 мбар (89 кг в около 585 л воды, выход 74.1%)
С. Конечная кристаллизация до гадобутрола, не очищенный кг активированного угля ΝΟΚΙΤ 8Х РЬИ8 добавляют к 324 кг гадобутрола, не очищенного (19.120.9% концентрированный раствор в воде) (электропроводность 20 мкСм), и смесь перемешивают при 20°С на протяжении 60 мин. Активированный уголь отфильтровывают и промывают дважды водой. Продуктсодержащий отфильтрованный раствор затем фильтруют через керамический фильтр для стерилизующего фильтрования и концентрируют при температуре в рубашке 80°С при низком давлении (количество дистиллята около 1600 л). Температуру в рубашке затем поднимают до 75°С и, на первой стадии, отмеряют 100 кг спирта, температуру в рубашке затем снова увеличивают до 98°С (> 75°С внутренняя температура), и добавляют дополнительные 1360 кг спирта таким образом, что внутренняя температура не падает ниже 72°С (общее время для дозированного добавления около 120 мин). В этот момент, содержание воды раствора определяют по Карлу Фишеру. Идеально, величина должна составлять 1012%. Если величина выше или ниже, ее доводят до 11% точно путем добавления воды или спирта (маленькими порциями). Когда желаемое содержание воды достигается, смесь нагревают с обратным холодильником на протяжении 120 мин. Смеси позволяют остыть до 20°С, продукт отделяют, применяя центрифугу или нутч-фильтр и остаток на фильтре промывают этанолом. Продукт затем сушат при низком давлении (температура в рубашке 55°С) до тех пор, пока внутренняя температура не достигнет > 53°С. Продукт затем фильтруют на ПЭ пакетах, покрытых алюминием.
Выход: 314 кг (96.9% теоретического) бесцветного кристаллического порошка, полиморф I содержание воды (По Карлу Фишеру): 3.1% количество остаточного содержания этанольного растворителя: < 200 м.д. содержание: 100.4% (по сравнению с внешней ссылкой)
ВЭЖХ (100% метод): > 99.7% (99.8 или 99.9%) свободные С63+: < 0.01% бутроловый лиганд: < 0.03% ди-ТОВО лиганд в общем < 0.03%
Ο6-ΌΟ3Α: не определима < 0.03% эндоксин: < 0.5 ЕЙ неопределенные примеси: < 0.03%
Таблица ниже показывает аналитические данные 6 партий, взятых в ходе получения гадобутрола и произведенного процессом, описанным выше.
№ партии Размер партии [кг] Спецификация 1 338.1 2 254.2 3 446.6 4 209.6 5 241.9 б 289.6
этанол: (ГХ) < 2000 м.д. <ПКО <пко <пко <ПКО <пко <ПКО
примеси: (ВЭЖХ) бутрол < 0.05% < о,оз%* < 0.03%* < 0,03%* < 0.03%* < 0,03%* < 0.03%*
примеси: (ВЭЖХ) любые неопределенные < 0.05% < 0.03%* < о.оз%* < 0.03%* < 0,03%* < 0,03%* < 0.03%*
Примеси: (ВЭЖХ) общее < 0.30% < 0.03% <0.03% <0.03% < 0.03% < 0.03% < 0.03%
свободный гадолиний: (фотометр. титрование) £0.01%** <0.01% <0.01% <0.01% <0.01% <0.01% <0.01%
вода: (Карл Фишер) < 7.0% 3.1% 3.1% 3.1% 3.4% 3.2% 3.1%
Содержание гадолиния: (1СР) 255 -265 мг/г 260 мг Ζ г 259 мг Ζ г 255 μγΖ г 259 μγΖ г 263 мг Ζ г 261 μγΖ г
98.0 - 102.0%, рассч, как гадобутрол ** 99.9% 99.7% 99.7% 99.7% 101.0% 100.3%
Тест для гадобутрола: (ВЭЖХ) 98.0 - 102.0% ** 100.2% 100.4% 100.2% 100.3% 100.9% 100.0%
ПКО - предел количественного обнаружения
Пример 2
Характеристика полиморфов I и II
1. Дифракция рентгеновских лучей
Графические иллюстрации, приведенные ниже, показывают спектры дифракции рентгеновских лу- 10 026572 чей двух полиморфов по сравнению с аморфным материалом.
Способ
Дифракция рентгеновских лучей на порошке (ΧΡΡΌ)
Измерения проводили в трансмиссионном режиме, применяя §ТОЕ Ро\\4сг ЭТТгасЮтсЮг δΤΛΌΙ Ρ.
Детектор: чувствительный детектор линейных перемещение
Излучение: германий-монохроматизированное СиКа1-излучение (λ = 1.5406 А)
Режим: трансмиссионный
Диапазон сканирования: 3°< 2Θ < 40° или 3° < 2Θ < 35°
Длина шага: 0.5° или 1.0°
Время измерения: 1 > 60 с/шаг Пробоподготовка: тонкий слой
См. фиг. 6. Дифрактограмма рентгеновских лучей моногидрата Ι полиморфа Ι (выше) относительно теоретически рассчитанной дифрактограммы моногидрата (ниже).
См. фиг. 7. Дифрактограмма рентгеновских лучей моногидрата II полиморфа II.
См. фиг. 8. Дифрактограмма рентгеновских лучей аморфного гадобутрола.
2. ИК-спектры
См. фиг. 9, ИК-спектр моногидрата I (приготовление в вазелиновом масле).
См. фиг. 10, ИК-спектр моногидрата II (приготовление в вазелиновом масле).
Фиг. 11. ИК-спектр аморфного материала (приготовление в вазелиновом масле).
3. Дифференциальный термический анализ (ДТА) и термогравимерия (ТГ)
Способ
Одновременные измерения ДТА/ТГ фиксируют на 5>с1сгаш И8С 111.
Скорость нагревания: 5 К/мин
Температурный диапазон: 25-250°С (частично вплоть до 500°С) газ для продувки: сухой азот Прободержатель: алюминиевые тигли См. фиг. 1, ДТА/ТГ траектории моногидрата I.
См. фиг. 2, ДТА/ТГ траектории моногидрата II.
См. фиг. 3, ДТА/ТГ траектории аморфной фазы.
Описание фигур
Фиг. 1 - ДТА/ТГ траектории моногидрата I.
Фиг. 2 - ДТА/ТГ траектории моногидрата II.
Фиг. 3 - ДТА/ТГ ДТА/ТГ траектории аморфной фазы.
Фиг. 4 - выход, чистота и содержания воды после конечной кристаллизации.
Фиг. 5 - МС-спектры.
Фиг. 6 - дифрактограмма рентгеновских лучей моногидрата полиморфа (выше). относительно теоретически рассчитанной дифрактограммы моногидрата(ниже).
Фиг. 7 - дифрактограмма рентгеновских лучей моногидрата II полиморфа II.
Фиг. 8 - дифрактограмма рентгеновских лучей аморфного гадобутрола.
Фиг. 9 - ИК-спектр моногидрата, (приготовление в вазелиновом масле).
Фиг. 11 - ИК-спектр аморфного материала (приготовление в вазелиновом масле).
Фиг. 12 формулы I.
Фиг. 13 формулы II.
Фиг. 14 формулы III.

Claims (5)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ получения гадобутрола с чистотой согласно ВЭЖХ более чем 99.7, или 99.8, или 99.9% с химическим названием гадолиниевый комплекс И-(1-гидроксиметил-2,3-дигидроксипропил)-1,4,7трискарбоксиметил-1,4,7,10-тетраазациклододекана, характеризующийся тем, что начальный материал 1,4,7,10-тетраазациклододекан вводят в реакцию с 4,4-диметил-3,5,8-триоксабицикло[5,1,0]октаном и хлоридом лития в изопропаноле при повышенных температурах, затем перегоняют с водой и алкилируют монохлорацетатом натрия в щелочной среде, обрабатывают соляной кислотой, соли удаляют путем добавления метанола и неочищенный лиганд реагирует с гадолиний оксидом в воде при повышенных температурах, затем регулируют рН гидроксидом лития до 7.1-7.4, раствор концентрируют и добавляют этанол в таком количестве, чтобы достигалось содержание воды 7.0-9.5%, смесь затем нагревают с обратным холодильником на протяжении по меньшей мере 60 мин и сырой продукт после охлаждения выделяют и сушат при 46-48°С, сырой продукт затем растворяют в воде и очищают на ионообменном каскаде, где раствор проходит сперва через кислотный и затем через основный ионообменник, очищенный раствор, который имеет электропроводность < 40 мкСм/см, затем концентрируют, обрабатывают активированным углем, подвергают стерилизующему фильтрованию и путем дозированного добавления этано- 11 026572 ла доводят до содержания воды в диапазоне 10-12%, затем кипятят с обратным холодильником и охлаждают, и продукт отделяют и сушат.
  2. 2. Способ по п.1, характеризующийся тем, что начальный материал 1,4,7,10-тетраазациклододекан вводят в реакцию с 4,4-диметил-3,5,8-триоксабицикло[5,1,0]октаном и ЫС1 в изопропаноле при повышенных температурах, затем перегоняют с водой и алкилируют монохлорацетатом натрия в щелочной среде и обрабатывают соляной кислотой, соли удаляют путем добавления метанола и неочищенный лиганд реагирует с гадолиний оксидом в воде при повышенных температурах, затем регулируют рН гидроксидом лития до 7.1-7.4, раствор концентрируют и добавляют этанол в таком количестве, чтобы достигалось содержание воды 8.5%, смесь затем нагревают с обратным холодильником на протяжении по меньшей мере 60 мин и сырой продукт после охлаждения выделяют и сушат при 46-48°С, сырой продукт растворяют в воде и очищают на ионообменном каскаде, где раствор проходит сперва через кислотный ионообменник, очищенный раствор, который имеет электропроводность < 20 мкСм/см, концентрируют, обрабатывают активированным углем, затем подвергают стерилизующему фильтрованию и путем дозированного добавления этанола свыше периода 120 мин доводят до содержания воды предпочтительно в диапазоне 10-12%, затем кипятят с обратным холодильником и охлаждают, и продукт отделяют и сушат при 53-55°С.
  3. 3. Способ по п.1 или 2, характеризующийся тем, что полученный гадобутрол с чистотой согласно ВЭЖХ более чем 99.9% включает менее чем 0.01% свободных ионов гадолиния(Ш), включает остаточное содержание этанольного растворителя менее чем 200 м.д. и включает относительное содержание бутролового лиганда с химическим названием Ы-(1-гидроксиметил-2,3-дигидроксипропил)-1,4,7-трискарбоксиметил-1,4,7,10-тетраазациклододекан менее чем 0.03%.
  4. 4. Способ по п.3, характеризующийся тем, что полученный гадобутрол имеет содержание воды от 3.0 до 3.5%.
    - 12 026572
    Выход, чистота и содержание воды после конечной кристаллизации
    - 13 026572
  5. 5Т0Ё РомГи Р|Ц|ас>»ол 5уЕ*ет [ Вауаг 5ёЬегц>а РЬа1гтпа ЛС / АРР ................................ [ <ЙНРееИЗВ а* 100.0 § ю.о а
    Фиг. 6
    Дифрактограмма рентгеновских лучей моногидрата I полиморфа I (выше) относительно теоретически рассчитанной дифрактограммы моногидрата (ниже)
    Фиг. 7
    Дифрактограмма рентгеновских лучей моногидрата II полиморфа II
    - 14 026572
    Дифрактограмма рентгеновских лучей аморфного гадобутрола
    Фиг. 9
    ИК-спектр моногидрата I (приготовление в вазелиновом масле)
    Фиг. 10
    ИК-спектр моногидрата II (приготовление в вазелиновом масле)
    - 15 026572
    ИК-спектр аморфного материала (приготовление в вазелиновом масле) \ у—со,н с; э» н<\с^ у-у 5—<
    Р) I но но но на <он
    Хон
    СОЛ £ _ы
    ОН он
    НОгС^ г-\ Ζ” согн НО.С-ч, /—СОЛ
    О,С-\/-сог•ас-/
    Х°Н
    Хон
    НО НО
    Ди-ТОВО-Лиганд . 1,4 . ΜΙ /-СС
    X
    X /X г-ά /-со, .
    (+.-) НО НО (»,-)НО
    Гадобутрол
    ΓΝ
    НОгС^
    ΓΝ νί гХ
    НО,С-^ М-У^СООН
    ООЗА □ОТА ГОН4 Хон ,-<Г^/-СОг -Ο^-χ/СОг
    -О£ V./-О,С-/ нол
    Сб-Ди-ТОВО и 1 4
    Θ6-ΟΟ3Α
    Фиг. 12Ь формулы II
    -°!С_\ г-Ν Νη ?Х
    -ОгС~/ \_<
    ОФСЮТА
    - 16 026572
    ΗΟ,Ο—ч —ц, /-СОгН
    Бутроловый лиганд
    -ОгС^ >—* еа-оозл
    Сй-ди-Т080 и 1.4
    Фиг. 14 формулы III у— со?Н
EA201301182A 2011-04-21 2012-04-17 Получение гадобутрола высокой чистоты EA026572B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102011100128 2011-04-21
PCT/EP2012/057013 WO2012143355A1 (en) 2011-04-21 2012-04-17 Preparation of high-purity gadobutrol

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201301182A1 EA201301182A1 (ru) 2014-08-29
EA026572B1 true EA026572B1 (ru) 2017-04-28

Family

ID=46208435

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201301182A EA026572B1 (ru) 2011-04-21 2012-04-17 Получение гадобутрола высокой чистоты
EA201600272A EA201600272A1 (ru) 2011-04-21 2012-04-17 Получение гадобутрола высокой чистоты

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201600272A EA201600272A1 (ru) 2011-04-21 2012-04-17 Получение гадобутрола высокой чистоты

Country Status (34)

Country Link
US (2) US10072027B2 (ru)
EP (2) EP2896405B1 (ru)
JP (3) JP6096757B2 (ru)
KR (3) KR20190079682A (ru)
CN (1) CN103547573B (ru)
AR (1) AR086190A1 (ru)
AU (2) AU2012244791B2 (ru)
BR (1) BR112013027028B1 (ru)
CA (1) CA2833659C (ru)
CL (1) CL2013003045A1 (ru)
CO (1) CO6801752A2 (ru)
CU (2) CU24439B1 (ru)
DK (1) DK2896405T3 (ru)
DO (1) DOP2013000245A (ru)
EA (2) EA026572B1 (ru)
EC (1) ECSP13013010A (ru)
ES (1) ES2780599T3 (ru)
GT (1) GT201300253A (ru)
HK (1) HK1193817A1 (ru)
HR (1) HRP20200336T1 (ru)
IL (1) IL228885A (ru)
LT (1) LT2896405T (ru)
MX (1) MX362133B (ru)
MY (1) MY163709A (ru)
NZ (1) NZ616637A (ru)
PE (1) PE20141325A1 (ru)
PL (1) PL2896405T3 (ru)
PT (1) PT2896405T (ru)
RS (1) RS60001B1 (ru)
SG (1) SG194511A1 (ru)
SI (1) SI2896405T1 (ru)
TW (1) TW201249818A (ru)
WO (1) WO2012143355A1 (ru)
ZA (1) ZA201308706B (ru)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RS60001B1 (sr) * 2011-04-21 2020-04-30 Bayer Ip Gmbh Pripremanje gadobutrola visoke čistoće
US10195295B2 (en) * 2014-02-06 2019-02-05 T2Pharma Gmbh Process for purifying 1,4,7,10-tetra-azacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid
KR101693400B1 (ko) * 2014-09-17 2017-01-05 에스티팜 주식회사 칼코부트롤의 제조방법
KR101646211B1 (ko) * 2014-11-12 2016-08-05 (주)디아이테크 자기공명영상용 조영제의 제조방법
KR101653064B1 (ko) 2014-12-26 2016-09-09 에스티팜 주식회사 가도부트롤의 제조방법
PL3519394T3 (pl) 2016-09-27 2020-11-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Sposób wytwarzania krystalicznej postaci o modyfikacji a kalkobutrolu
CN106543094A (zh) * 2016-11-04 2017-03-29 嘉实（湖南）医药科技有限公司 高纯度钆布醇的制备方法
EP3544964B1 (en) 2016-11-28 2020-06-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft High relaxivity gadolinium chelate compounds for use in magnetic resonance imaging
CN109293592A (zh) * 2017-07-24 2019-02-01 天津科伦药物研究有限公司 一种制备钆布醇的方法
KR101971435B1 (ko) * 2017-08-29 2019-04-24 주식회사 엔지켐생명과학 가도부트롤 중간체 및 이를 이용한 가도부트롤의 제조 방법
CN108840832A (zh) * 2018-06-29 2018-11-20 广州康瑞泰药业有限公司 一种钆布醇中间体的制备方法
EP3820853A4 (en) * 2018-07-10 2022-08-17 Biophore India Pharmaceuticals Pvt. Ltd. PROCESS FOR THE PREPARATION OF 2,2',2''-( 10-((2R,3S)-1,3,4-TRIHYDROXY BUTAN-2-YL)-1,4,7,10-TETRAAZACYCLODODECAN-1,4 ,7-TRIYL)-TRIACETIC ACID AND THEIR COMPLEXES
KR102167614B1 (ko) * 2018-08-23 2020-10-19 에스티팜 주식회사 가도부트롤의 제조방법
AU2019382881A1 (en) 2018-11-23 2021-05-20 Bayer Aktiengesellschaft Formulation of contrast media and process of preparation thereof
JP2022513195A (ja) * 2018-12-12 2022-02-07 メディビーコン，インク． 持続的腎代替療法における経皮的糸球体濾過量測定の使用
GB201919073D0 (en) * 2019-12-20 2020-02-05 Ge Healthcare As Novel manufacturing process
CN113087680A (zh) * 2020-01-08 2021-07-09 威智医药有限公司 Dota晶型及其制备方法
CN113105407A (zh) * 2020-01-13 2021-07-13 北京北陆药业股份有限公司 一种钆布醇新型晶型及其制备方法
KR20210114742A (ko) * 2020-03-11 2021-09-24 주식회사 엔지켐생명과학 칼테리돌의 제조방법
CN114539178B (zh) * 2020-11-26 2024-03-15 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种钆布醇的纯化方法
CN114573522A (zh) * 2020-11-30 2022-06-03 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种考布曲钙的新晶型及其制备方法
CN112939806B (zh) * 2021-03-08 2023-05-16 山东新华制药股份有限公司 一种卡比多巴的精制方法
CN113527223B (zh) * 2021-06-22 2023-05-09 安徽普利药业有限公司 一种钆布醇的精制方法
CN114105897B (zh) * 2021-07-29 2023-04-04 安徽普利药业有限公司 一种钆特醇的制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5994536A (en) * 1997-06-02 1999-11-30 Schering Aktiengesellschaft Process for mono- and 1,7-bis-N-β-hydroxyalkylation of cyclene; N-β-hydroxyalkyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-lithium-salt complexes and the use of the complexes for the production of gadobutrol and analogs
EP0988294A1 (en) * 1997-06-11 2000-03-29 Bracco International B.V. A process for the preparation of macrocyclic chelants and the chelates thereof with paramagnetic metal ions

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4957939A (en) 1981-07-24 1990-09-18 Schering Aktiengesellschaft Sterile pharmaceutical compositions of gadolinium chelates useful enhancing NMR imaging
NL194579C (nl) 1983-01-21 2002-08-05 Schering Ag Diagnostisch middel.
US4885363A (en) 1987-04-24 1989-12-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. 1-substituted-1,4,7-triscarboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecane and analogs
DE3625417C2 (de) 1986-07-28 1998-10-08 Schering Ag Tetraazacyclododecan-Derivate
DE3640708C2 (de) 1986-11-28 1995-05-18 Schering Ag Verbesserte metallhaltige Pharmazeutika
DE4009119A1 (de) 1990-03-19 1991-09-26 Schering Ag 1,4,7,10-tetraazacyclododecan-butyltriole, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
US7385041B2 (en) 1990-04-25 2008-06-10 Bracco International B.V. Dual functioning excipient for metal chelate contrast agents
DE4035760A1 (de) 1990-11-08 1992-05-14 Schering Ag Mono-n-substituierte 1,4,7,10-tetraazacyclododecan-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
US5410043A (en) 1991-12-06 1995-04-25 Schering Aktiengesellschaft Process for the production of mono-N-substituted tetraaza macrocycles
DE4237943C2 (de) 1992-11-06 1997-10-23 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von Metallkomplexen der N-beta-Hydroxyalkyl-tri-N-carboxyalkyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan- und N-beta-Hydroxyalkyl-tri-N-carboxyalkyl-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecan-Derivate
DE4140779A1 (de) 1991-12-06 1993-06-09 Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin, De Verfahren zur herstellung von mono-n-substituierten tetraazamakrocyclen
DE4218744C2 (de) 1992-06-04 1997-11-06 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von N-ß-Hxdroxyalkyl-tri-N-carboxylalkyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan- und N-ß-Hydroxyalkyl-tri-N-carboxyalkyl-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecan-Derivaten und deren Metallkomplexe
IT1275426B (it) 1995-05-16 1997-08-07 Bracco Spa Recupero del gadolinio e dei suoi agenti complessanti da soluzioni acquose contenenti i loro complessi
US5744616A (en) 1996-02-26 1998-04-28 Schering Aktiengesellschaft Process for the production of 1,4,7,10-tetraazacyclododecane and its derivatives
DE19608307C1 (de) * 1996-02-26 1997-08-28 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan und dessen Derivaten
IT1292127B1 (it) 1997-06-11 1999-01-25 Bracco Spa Processo per la dissalazione di sostanze instabili a ph acidi
DE69903603T2 (de) 1998-09-08 2003-08-14 Kba Giori Sa Sicherheitsdruckmaschine für Wertpapiere
DE10064467C2 (de) * 2000-12-15 2002-10-31 Schering Ag Lithium-Komplexe von N-(1-Hydroxymethyl-2,3-dihydroxypropyl)-1,4,7-triscarboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan, deren Herstellung und Verwendung
DE102009053171B4 (de) 2009-11-04 2011-07-21 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 Verfahren zur Herstellung des Calcium-Komplexes von Dihydroxy-hydroxy-methylpropyl-tetraazacyclododecan-triessigsäure (Calcobutrol)
WO2011054480A1 (de) 2009-11-09 2011-05-12 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Gadobutrolherstellung mittels keramischer membran
DE102010013833A1 (de) 2010-03-29 2011-09-29 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Herstellung von Gadobutrol mittels Dimethylformamiddimethylacetal
DE102010023105A1 (de) 2010-06-04 2011-12-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Gadobutrolherstellung im Eintopfverfahren mittels DMF-acetal und N-Methylimidazol
RS60001B1 (sr) * 2011-04-21 2020-04-30 Bayer Ip Gmbh Pripremanje gadobutrola visoke čistoće
KR101653064B1 (ko) 2014-12-26 2016-09-09 에스티팜 주식회사 가도부트롤의 제조방법

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5994536A (en) * 1997-06-02 1999-11-30 Schering Aktiengesellschaft Process for mono- and 1,7-bis-N-β-hydroxyalkylation of cyclene; N-β-hydroxyalkyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-lithium-salt complexes and the use of the complexes for the production of gadobutrol and analogs
EP0988294A1 (en) * 1997-06-11 2000-03-29 Bracco International B.V. A process for the preparation of macrocyclic chelants and the chelates thereof with paramagnetic metal ions

Also Published As

Publication number Publication date
KR102003570B1 (ko) 2019-07-24
KR20200059319A (ko) 2020-05-28
EP2896405A1 (en) 2015-07-22
US20140107325A1 (en) 2014-04-17
MX2013012290A (es) 2013-11-21
ZA201308706B (en) 2015-08-26
EA201301182A1 (ru) 2014-08-29
PE20141325A1 (es) 2014-10-08
WO2012143355A1 (en) 2012-10-26
PL2896405T3 (pl) 2020-06-15
AR086190A1 (es) 2013-11-27
RS60001B1 (sr) 2020-04-30
IL228885A0 (en) 2013-12-31
AU2017204495A1 (en) 2017-07-20
CN103547573A (zh) 2014-01-29
MY163709A (en) 2017-10-13
CL2013003045A1 (es) 2014-05-02
AU2012244791B2 (en) 2017-04-27
JP2018188477A (ja) 2018-11-29
TW201249818A (en) 2012-12-16
US10072027B2 (en) 2018-09-11
DK2896405T3 (da) 2020-04-06
KR20140035911A (ko) 2014-03-24
EP2896405B1 (en) 2020-02-19
CU20130142A7 (es) 2014-02-28
AU2012244791A1 (en) 2013-10-31
CN103547573B (zh) 2016-08-17
CA2833659C (en) 2019-12-03
JP2014522387A (ja) 2014-09-04
KR20190079682A (ko) 2019-07-05
NZ616637A (en) 2016-01-29
PT2896405T (pt) 2020-03-31
EA201600272A1 (ru) 2016-12-30
CO6801752A2 (es) 2013-11-29
GT201300253A (es) 2015-01-16
IL228885A (en) 2016-11-30
CU24439B1 (es) 2019-09-04
JP2017031220A (ja) 2017-02-09
ES2780599T3 (es) 2020-08-26
LT2896405T (lt) 2020-03-25
SI2896405T1 (sl) 2020-04-30
BR112013027028A2 (pt) 2016-12-27
HRP20200336T1 (hr) 2020-06-12
EP2699556A1 (en) 2014-02-26
CU20160163A7 (es) 2017-02-02
MX362133B (es) 2019-01-07
US20180105537A1 (en) 2018-04-19
DOP2013000245A (es) 2013-12-31
HK1193817A1 (zh) 2014-10-03
CA2833659A1 (en) 2012-10-26
US10435417B2 (en) 2019-10-08
ECSP13013010A (es) 2013-12-31
SG194511A1 (en) 2013-12-30
BR112013027028B1 (pt) 2020-08-11
JP6096757B2 (ja) 2017-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA026572B1 (ru) Получение гадобутрола высокой чистоты
US8143069B2 (en) Fluorescent probe and method of measuring hypochlorite ion
Zhou et al. An 1, 3, 4-oxadiazole-based OFF–ON fluorescent chemosensor for Zn 2+ in aqueous solution and imaging application in living cells
US7939330B2 (en) Fluorescent probe
KR20030031468A (ko) 활성산소 측정용 시약
JP2006219453A (ja) キノリン環を母核とする金属識別型二波長性蛍光分子
Qin et al. Ratiometric fluorescent probe for Al 3+ based on coumarin derivative in aqueous media
IL246754A (en) Method for Making 5-Hydroxy Crystal-H1-Imidazole-4-Carboxamide 4/3 Hydrate
Chemate et al. Highly sensitive and selective chemosensors for Cu 2+ and Al 3+ based on photoinduced electron transfer (PET) mechanism
Chatterton et al. The effect of pyridinecarboxylate chelating groups on the stability and electronic relaxation of gadolinium complexes
KR101047101B1 (ko) 2가 수은 이온 선택성을 갖는 나일 블루 유도체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 2가 수은 이온 검출 방법
Khatua et al. Direct dizinc displacement approach for efficient detection of Cu2+ in aqueous media: acetate versus phenolate bridging platforms
JP6974788B2 (ja) イミダゾピロロキノリン塩及びその製造方法、並びに、医薬品、化粧品及び食品
Shi et al. 1, 8-Naphthyridine Modified Naphthalimide Derivative: Ratiometric and Selective Sensor for Hg 2+ in Organic Aqueous Solution
Chen et al. New Crystalline Forms of Mebendazole with n‐Alkyl Carboxylic Acids: Neutral and Ionic Status
KR101022518B1 (ko) 구리 이온 선택성을 갖는 안트라센 유도체, 이의 제조방법,이를 이용한 구리 이온 검출 방법 및 형광센서
JP2012026981A (ja) テトラフルオロホウ酸イオン検出剤、テトラフルオロホウ酸イオン検出キット、及びテトラフルオロホウ酸イオン検出方法
WO2023210608A1 (ja) メルカプト複素環化合物の製造方法および検査方法
JP3286731B2 (ja) 亜鉛イオン蛍光センサー
CA2934535A1 (en) Large scale manufacture of 2,4-pyrimidinediamines and intermediates
Tong et al. Synthesis, structure, and stability studies of dimeric gadolinium (III) complexes containing cyclic polyaminopolycarboxylic bisamide ligands
JPH1085503A (ja) 晶析方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AZ KG MD TJ TM