CN103547573B - 高纯度钆布醇的制备 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种用于制备纯度(根据HPLC)高于99.7%或99.8%或99.9%的高纯度钆布醇的方法及其在制备用于肠胃外给药的药物制剂中的用途。所述方法使用特别地控制的结晶条件进行。含钆MR造影剂领域的最新进展(EP0448191B1、CA专利1341176、EP0643705B1、EP0986548B1、EP0596586B1)涉及MRT造影剂钆布醇(1.0)，其在欧洲已经批准较长时间，并且近期也在美国批准，商品名为
Description
技术领域
本发明涉及一种用于制备钆布醇的方法，纯度高于99.7%或99.8%或99.9%的钆布醇及其在制备肠胃外应用的药物制剂中的用途。
背景技术
含钆MR造影剂领域的最新进展(EP0448191B1、美国专利5,980,864、EP0643705B1、EP0986548B1、EP0596586B1)涉及MRT造影剂钆布醇1.0)，其在欧洲已经批准较长时间，并且近期也在美国批准，商品名为
造影作用基于钆布醇，这是一种由钆(III)和大环配体二羟基羟基甲基丙基四氮杂环十二烷三乙酸(布醇，butrol)组成的非离子配合物，尤其在临床推荐剂量下导致组织水的质子更短的弛豫时间。
由于它们作为影像诊断剂，特别是MRI诊断剂的重要性，金属配合物，特别是钆配合物N-(1-羟基甲基-2,3-二羟基丙基)-1,4,7-三羧甲基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷，即“钆布醇”(DE4009119)可由多种方法制备。尽管已取得相对于初始方法的进步，仍然需要更环境友好且节约成本的以及特别在工业规模适合进行的合成方法。特别地，存在对于高产量和高品质的需求。近期，有用环状造影剂替代一些或全部开链造影剂的趋势。在此，要求生产特别纯的产物，另外其也应该为节约成本的。通常，这为互相排斥的要求， 由于特定的纯化方法，高品质产物制备起来昂贵。为了最优的质量控制，需要有可对所有存在的微量组分检测和定量的高可靠度的分析测定法。
因此，需要用于生产钆布醇的经济方法，以及可对少量的微量组分选择性检测和定量的分析方法(生产监控)。
在制备钆布醇中非常重要的方面为终产物的品质和生产成本。由于法规要求，必须符合高品质标准。本文所关注的为活性化合物的纯度和含量。与纯度相关，特别关注的为需要监测的副产物的范围。微量组分必须为毒理学合格且评估过的。因此，它们在说明书中列出，并且规定在产品中的最高存在量。为了产品安全和病人的利益，使副产物范围和/或各个污染物的存在保持尽量低。
在本文中，活性化合物的多晶现象是非常重要的，因为这与其在水中的溶解性和贮藏寿命紧密相关。因此，期望本发明的方法能制备多晶形式产物，其在具有最佳的水中的溶解性，并且贮存中是最稳定的。
现有技术记载了由文献(DE19608307)已知的从式1的轮环藤宁(cyclen，1,4,7,10-四氮杂环十二烷)开始高收率地制备钆布醇。
最接近的现有技术(Inorg.Chem.1997，36，6086-6093和DE19724186A，DE19608307A)以及EP1343770B1中记载了作为锂配合物形式分离的布醇配体，并且进一步转化为终产物。
发明内容
本发明的目的是提供一种能够以高收率和最高纯度(遵循本发明的说明书)制备钆布醇的方法。
通过本发明实现此目的，即一种用于制备高纯度钆布醇(=N-(1-羟基甲基-2,3-二羟基丙基)-1,4,7-三羧甲基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷的钆配合物)的 方法，所述方法包括原料轮环藤宁(1,4,7,10-四氮杂环十二烷)与4,4-二甲基-3,5,8-三氧杂双环[5,1,0]辛烷和氯化锂在醇中于升高的温度下反应，在碱性介质中用单氯乙酸钠烷基化，在酸性条件下进行后处理，除去盐并加入氧化钆，然后用氢氧化锂调节pH至中性至弱碱性的值，将溶液浓缩并加入醇，然后在回流下加热，在冷却后分离并干燥粗产物，将粗产物溶于水中并且在离子交换剂上纯化，然后用活性炭处理，进而无菌过滤，然后在回流下煮沸，将产物冷却、分离并干燥。
特别是以下方法，其中将原料轮环藤宁(1,4,7,10-四氮杂环十二烷)与4,4-二甲基-3,5,8-三氧杂双环[5,1,0]辛烷和氯化锂在异丙醇中于升高的温度下反应，然后在水上蒸馏，并在碱性介质中用单氯乙酸钠烷基化，在盐酸条件下进行后处理，通过加入甲醇除去盐，并将粗配体与氧化钆在水中于升高的温度下反应，用氢氧化锂将pH调节至7.1-7.4，将溶液浓缩并加入乙醇，其添加量使水含量达到7%–17%、优选8.0%-9.0%，然后将混合物在回流下加热至少60分钟，并且将粗产物在冷却后分离并干燥，优选在46℃-48℃下干燥，然后将粗产物溶于水中，并在离子交换剂级联(cascade)上纯化，其中将溶液首先通过酸性离子交换剂，然后通过碱性离子交换剂，然后将电导为<40μS/cm的经纯化的溶液浓缩，用活性炭处理，进行无菌过滤，并且通过按计量添加乙醇将水含量调节至7%–17%、优选约11%，然后在回流下沸腾并且冷却，分离并干燥产物。
特别是以下方法，其中将原料轮环藤宁(1,4,7,10-四氮杂环十二烷)与4,4-二甲基-3,5,8-三氧杂双环[5,1,0]辛烷和氯化锂在异丙醇中于升高的温度下反应，然后在水上蒸馏，并在碱性介质中用单氯乙酸钠烷基化，在盐酸条件下进行后处理，通过加入甲醇除去盐，并将粗配体与氧化钆在水中于升高的温度下反应，用氢氧化锂将pH调节至7.1-7.4，将溶液浓缩并加入乙醇，其添加量使水含量特别优选达到8.5%，然后将混合物在回流下加热至少60分钟，并且将粗产物在冷却后分离并在46℃-48℃下干燥，然后将粗产物溶于水中，并在离子交换剂级联上纯化，其中将溶液首先通过酸性离子交换剂，然后通过碱性离子交换剂，然后将电导为<20μS/cm的经纯化的溶液浓缩，用活性炭处理，然后进行无菌过滤，并且通过在120分钟内按计量添加乙醇，将水含量调节至10%–12%、优选至约11%，然后在回 流下沸腾并且冷却，分离并干燥产物，优选在53℃-55℃下干燥。
对于离子交换剂级联，所述方法中使用下列交换剂：
适合的交换剂为通常的市售离子交换剂。有利地，使用的酸性离子交换剂为Amberlite IRC50，并且使用的碱性离子交换剂为IRA67。通过离子交换剂级联纯化(其中首先将溶液通过酸性离子交换剂，然后通过碱性离子交换剂)后，将由此纯化的溶液(电导<20μS/cm)浓缩，用活性炭(如Norit SX Plus活性炭)处理，然后进行无菌过滤，并且通过在120分钟内按计量添加乙醇，将水含量优选地调节至11%，然后在回流下煮沸并且冷却，并将产物分离以及在53℃-55℃下干燥。
下文详细给出本发明的新方法的具体描述：
·在水溶液中使布醇配体与氧化钆配合(120分钟，90℃)，然后用一水氢氧化锂将pH调节至7.1–7.4，将混合物在减压下充分地浓缩。向剩余的溶液中加入乙醇。在此，确保最终水含量达到7.0%-9.5%，优选8.0%–9.0%，并且特别优选8.5%(这通过进一步添加乙醇或者水来实现)。将混合物在回流下加热(60分钟)，并且在100℃的夹套温度下持续搅拌480分钟。将混合物冷却至20℃。使用离心机或压力吸滤器(pressure nutsch)将粗产物分离，并且将滤饼用乙醇洗涤，然后在58℃(夹套)下减压干燥，直到内部温度达到48℃。
·将粗产物(钆布醇，粗)溶于水中。通过离子交换剂级联以下列方式实现进一步纯化：首先将水溶液加入酸性离子交换剂AMBERLITE IRC50。然后直接将洗脱液加入碱性交换剂IRA67。将洗脱液泵回至酸性交换剂等。将溶液回收直到溶液的电导率达到<20uS/cm的值。然后在薄层蒸发器上，将溶液在50mbar下小心并温和地浓缩。离子交换剂处理得到已经非常高品质的产物。分析证实仍然存在非常少量的下列组分：参见图14，式III。
Gd-DOTA由于其负电荷而被完全吸附到阴离子交换剂上。Gd-DO3A为电中性化合物，因此其未被吸收到离子交换剂上。与另外两种杂质(双-TOBO配体和布醇配体)不同，Gd-DO3A具有更亲脂的性质。然而，令人惊奇地，分析检测到非对映异构体双-TOBO配体(潜在的Gd配合物，其并不十分稳定，可能在阳离子交换剂上丢失钆)。此外，观察到游离布醇配体的存在(酸性离子交换剂也可能从配合物上脱除Gd)。对于本领域技术人员， 这一纯化步骤后，双-TOBO配体和布醇配体的存在是令人惊奇的，因为预期包含胺和酸性基团的物质会在离子交换剂上潜在地定量吸收。
由于提到的3种副产物是在所有情况下要保持尽量少的关键杂质，因此需要额外的纯化步骤。在此，必须选择条件以实现具有最优品质的最高收率。
通过加入水，将来自离子交换纯化的浓缩的含产物部分调节至浓度为19.1%-20.9%(w/w)。然后用活性炭处理，其目的是最大可能性的降低产物的内毒素值(制备以用于肠胃外给药)。为此，将产物与NORIT SX Plus(电导率20μS)在20℃下搅拌60分钟，然后通过过滤将其与炭分离，并且将滤液通过无菌过滤棒(candle)过滤，并在减压下温和地浓缩(夹套温度最高80℃)。将夹套温度降低至75℃，并且加入第一部分量的乙醇，然后在120分钟内加入第二部分量的乙醇，从而(内部)温度不低于72℃。溶液的水含量通过Karl-Fischer测定。该值应为10.0%-12.0%，优选10.5%-11.5%，特别优选11%。如果未达到目标值，可通过进一步添加水或乙醇来精确地设定。然后将混合物在回流下煮沸120分钟。使混合物冷却至20℃，并且将产物使用离心机或压力吸滤器分离，将滤饼用乙醇洗涤。
将钆布醇干燥，在减压下，内部温度>53℃以及夹套温度55℃下进行纯化。将终产物填充入铝包覆的PE袋(PE pouch)。通过适当地选择干燥参数，可将乙醇的残留量降低至<202ppm。
本发明还涉及纯度(根据HPLC)高于99.7%或99.8%或99.9%的钆布醇，并且涉及纯度高于99.7%或99.8%或99.9%的钆布醇，其含有钆(III)离子的量少于0.01%，残留乙醇溶剂含量少于200ppm，并且包含少于0.03%比例的布醇配体(N-(1-羟基甲基-2,3-二羟基丙基)-1,4,7-三羧甲基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷)。
一个要求为保持游离配合物形成物(complex former)(布醇配体，式3)的含量尽量低。在药物的制备中，将钙/布醇配合物形式的稍过量配合物形成物加入到制剂中(Inorg.Chem.1997,36,6086-6093)。考布曲钙(Calcobutrol)为钆布醇药物制剂中的添加剂，并且具有防止制剂(溶液)中游离钆释放的作用(参见EP0270483B2)。
这种途径确保了水溶液最大的稳定性，并且可以贮存相对长的时间。水溶液中的含钆造影剂在贮存期间碰到的问题为配合物的钆与小瓶玻璃的金属离子(例如Zn、Cr等)的反螯合作用，这也形成稳定的配合物，并且会导致毒性游离钆离子的形成。如果不向制剂中加入过量的配合物形成物，则会形成游离钆。与此相反，布醇配体的热力学较不稳定的钙配合物容易交换钙。由于钙为身体中天然存在的元素，所以它是毒理学上可接受的，从而确保病人的绝对安全(可绝对肯定地排除游离钆的形成)。
用非常窄的指标(0.08%-0.14%)限制制剂中的过量配合物形成物(钙配合物的形式)，并且使用高纯度钆布醇(其中布醇配体的比例尽量低)为前提条件，因为否则总配合物形成物(钙/布醇配合物和布醇配体的总和)过量会>0.14mol%。这导致“超出规格(out ofspec)”批次，即不符合指标的批次，在药物生产中这会导致相当大的经济损失。这是钆布醇初期制备中的严重问题，因此亟需通过稳定的制备方法和灵敏的分析方法来控制这种小量组分(布醇配体)。
制备高纯度钆布醇的重要前提条件是可检测并定量主要产物和副产物(杂质)的特定分析方法。长期以来，具体在钆布醇分析中的主要问题为游离布醇配体比例的定量。由于仅通过非选择性滴定方法(参见实施例)检测，所以还测量了双-TOBO配体(参见以下分子式路线)并且显示总和。根据现有技术制备的所有钆布醇批次通过该“总和法”进行表征。基于关于游离配合物形成物(布醇配体)含量的上述关键限制，这是绝对不如人意的情况，其需要得到解决。除了提供得到优异品质产物的最优制备方法的目的，因而另一个目的为提供用于选择性监测主要杂质的分析方法，其可使布醇配体和双-TOBO配体含量的检测精确度为<0.01%。只有通过联合分析方法和制备方法，才可制备>99.7%的钆布醇(=>99.9%单点/峰(one spot/peak))品质。
根据本发明的新方法，通过特别控制的结晶条件与高选择性的分析方 法的组合，可检测<0.01%的副产物，从而提供对于活性化合物钆布醇纯度的优异控制，并且保持尽量低的杂质水平。
下列的制备路线用于说明钆布醇主要杂质的来源：参见图12，式I。
从文献中已知的轮环藤宁(1,4,7,10-四氮杂环十二烷)开始，在第一步中，将双环三氧杂辛烷环(TOBO)稠合(如EP0986548B1(Schering AG)中记载)(在异丙醇中，回流下，通过氯化锂打开环氧化物，生成N-(6-羟基-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环庚烷-5-基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷/LiCl配合物)。除了期望的单取代化合物，得到另外两种作为副产物的化合物。它们为双烷基化产物(双-TOBO=1,7-和1,4-双(N-(6-羟基-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环庚烷-5-基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷/LiCl配合物)，其同样地以Li配合物(外消旋形式的1,4-和1,7-取代的化合物的4种非对映异构体，即总共8种物质)的形式获得。反应后，未分离产物，而是将混合物直接进一步处理。该反应步骤的粗产物仍包含残留的未反应轮环藤宁(1)，其在下一步中继续存在(通过蒸馏，将异丙醇溶剂用水替代)。
在下一步中，使用氯乙酸的钠盐将产物在碱性控制条件下烷基化以得到对应的乙酸(布醇阶段)。在全部时间中保持pH>12是重要的。在该方法步骤中，包含在主产物中的杂质也被烷基化，从而在此阶段得到特征性杂质范围。除了非对映异构体DI-TOBO配体，由轮环藤宁形成DOTA和DO3A(通过不完整的烷基化)。用盐酸进行酸后处理，加入甲醇后将盐(主要为NaCl)过滤，将布醇配体以用于和氧化钆配合的水溶液形式制备。
在水中与氧化钆配合得到对应的粗产物，其主要包含作为主要成分的钆布醇。然而，上述副产物同样为钆-配合配体，并且它们产生对应的Gd配合物(4种非对映异构体Gd-双-TOBO配合物、Gd-DOTA、Gd-DO3A)。
在此方面，该方法与现有技术的方法类似。现有技术描述了使用乙醇用于粗和纯钆布醇的结晶，并且也提到了乙醇水溶液。
令人惊奇的，已发现在钆布醇的粗和纯阶段，通过适当地选择结晶参数可实现优异的收率和更优的产物品质。
新颖之处在于以下描述的具体方法可以4个处理步骤制备具有>99.7%或99.8%或99.9%纯度(根据HPLC)的高纯度钆布醇：
令人惊奇地，本发明的新方法的重要要素为在粗和纯产物的结晶中准确地调整至特定的水含量。令人惊奇地，该限值非常窄，并且仅在此范围内得到最优结果。令人惊奇地，通过选择特定的水含量，可降低亲脂性杂质(例如DO3A)以及强亲水性杂质(双-TOBO配体，布醇配体)的量，并且得到钆布醇的最优总收率。对于本领域技术人员，这不是显而易见的，因此对于所有人是令人惊奇的。
本发明的新方法(由轮环藤宁开始)得到的总收率是优异的，并且如下表所示：
| 方法步骤 | 收率 |
| 轮环藤宁到钆布醇，粗 | 几乎定量(>96%) |
| 离子交换剂纯化 | 74.1% |
| 最终结晶 | 96.9% |
| 总收率(由轮环藤宁开始) | 70% |
就制备方法的经济性而言，这样的高总收率与非常高的纯度一起是显著的进步。
以下的概要性陈述总结了总收率和纯度如何与最终结晶中的水含量相关(该原理也可应用于第一次结晶)：参见图4，最终结晶后的收率、纯度和水含量。
随着水含量的增加(左侧)，观察到收率降低，同时亲脂性杂质增加。随着水含量降低(右侧)，收率升高，然而同时亲水性杂质的比例增加。因此，可实现这样的高总收率(与现有技术相比)和优异品质的结合是令人惊奇的。
本发明的方法的另一个重要点在于制备中实质上仅得到一种主要多晶型物(也观察到第二种不期望的多晶型物，但是仅以无关紧要的量存在)。物理性质是高度关注且非常重要的，因为它们涉及到产物的贮存稳定性和溶解性。通过长贮存期可制备产物的贮存物，然后可根据需要，将其用于制备药物制剂(本例的)。这可得到制备方法中的最优灵活性。
发现两种多晶型物以一水合物形式存在(水含量3%-3.5%)。
一水合物I和一水合物II(参见后面部分中的实施例)
已经发现，当达到非常高的纯度，优选>99.7%或99.8%或99.9%时，基本上存在的是多晶型物I。这是重要的，因为该多晶型物还具有相对于多晶型物II有利的性质，特别是关于多晶型物在水中的溶解性。多晶型物I更好的溶解性确保了药物制剂最优的制备(用于肠胃外给药的水溶液)。在此特别关注的是特别基于钆布醇的高溶解性的1摩尔溶液。在药物制备中，原料的溶解性越好，方法越好且越易重现。这确保了制剂中的高安全性和重现性。
多晶型物I和II在水中的溶解性
下表示出在20℃下和水中，钆布醇的两种多晶型物I和II的溶解度
| 多晶型物 | 水中溶解度(g/l) |
| 一水合物I | 1081±2 |
| 一水合物II | 922±9 |
钆布醇溶解度的测定值证明其几乎以任意比率溶于水中。令人惊奇地，多晶型物I一水合物I比一水合物II更易溶。这对于制剂的制备过程是有利的，但对制剂的安全性无影响(在多晶型物II的情况中，需要更长的搅拌时间/一般而言，为了标准化的制备方法，不使用包含一定比例多晶型物II的批次)。
贮存稳定性
三批次的一水合物I和一批次的一水合物II在ICH条件下贮存。40℃/75%相对大气湿度下持续6个月，以及25℃/60%相对大气湿度和30℃/75%相对大气湿度下持续36个月，两种形式保持不变。未观察到分解产物，并且无其他说明书中的参数的实质性改变。在贮存时，所有批次维持其固体状态。
一水合物在制备药物期间的行为
在活性化合物的溶解期间观察到两种一水合物I和II的区别。一般来讲，在40-45℃下使一水合物I形成溶液需要的时间为45分钟。在此期间，一水合物II不完全溶解。为了溶解需要显著更长的时间。
钆布醇的分析表征
如已提到，分析中的主要问题为布醇配体和双-TOBO配体的区别和定量的分析。令人惊奇地，发现可使这些主要杂质测定的分析精确度<0.01%的条件，这代表了整个制备链中的主要突破。使用此方法，首次可区别结晶过程的效率和生产率。下表示出该方法的重要参数(另外参见实施例)
通过本发明对于特定结晶的新方法制备的钆布醇批次的品质可总结如下：
| 分析参数 | 测量值 |
| 纯度(HPLC) | >99.7%或99.8%或99.9% |
| 游离Gd3+ | <0.01% |
| 布醇配体 | <0.03% |
| 双TOBO配体 | <0.03% |
| Gd-DO3A | <0.03% |
| 未指明杂质 | <0.03% |
| 含量 | 98%-102% |
| 内毒素 | <0.5EU |
| 乙醇溶剂的残留量 | <200ppm |
根据本发明方法可以单个批次100kg规模有成本效益地制备钆布醇。在此，通过选择结晶参数，可实现最优收率和最优纯度的组合。由于高纯度，可以重现性的方式制备多晶型物I，这首先意味着对于活性化合物贮存的高度灵活性，其次意味着制剂药物制备中的良好溶出度。
本发明还包含高纯度钆布醇在制备用于肠胃外给药的药物制剂中的用途。这样制备条件为现有技术已知，并且为本领域技术人员所熟知(EP0448191B1、CA专利1341176、EP0643705B1、EP0986548B1、EP0596586B1)。
具体实施方式
本发明通过以下实施例说明，其中使用以下分析方法：
方法：
1.)用于测定纯度的方法：
首先使用以下描述的方法，并且其也用于测定现有技术中记载的制备方法的纯度。
1.1.方法：游离配合物形成物的非选择性光度滴定法
方法原理
通过滴定对活性化合物定量。用光度计检测颜色变化
试剂
氢氧化钠溶液1N
盐酸1%[m/V]
水
Rg0688，指示剂/缓冲液III
硫酸钆溶液0.00025N标准溶液
依地酸钠溶液0.00025M标准溶液
测试步骤
对于有自动分析机器人的实验室而言，无需进行以下实验步骤；其由对应的实验室操作步骤替代。
测试溶液
在50ml烧杯中，将0.2250–0.2750g的测试物质m溶于50ml烧杯中的5.00ml硫酸钆溶液中，V[1]。然后将溶液在沸水浴中加热15min。冷却后，加入10.0ml Rg0688指示剂/缓冲溶液III，并且使用1%盐酸[w/v]或1N氢氧化钠溶液将pH调节至5.0。使用复合玻璃电极(combination glass electrode)电位滴定(potentiometrically)测量pH。
操作
在磁力搅拌下，将依地酸钠溶液V[2]滴定至测试溶液中，直到达到电子测定的滴定终点。通过光度计监测颜色从紫红色经由黄-橙色到黄色的变化。通过绘制曲线或使用仪器软件进行评估。通过扩展起始线与变化切线(turning tangent)确定等当量点；读取的滴定体积对应于消耗的标准溶液V[2]。
实验条件
V[1]=以ml计，硫酸钆的消耗
V[2]=以ml计，依地酸钠的消耗
T[1]=硫酸钆溶液的滴定度
T[2]=依地酸钠溶液的滴定度
m=以g计，称取的测试物质
W=以%计，实验方法水的检测结果
LM=以%计，实验方法乙醇的检测结果
450.49=以g/mol计，ZK00150307的摩尔质量
1ml依地酸钠标准溶液对应于450.49mgZK00150307。
2.)用于测定布醇和双-TOBO配体的新选择性方法
在本发明的研发钆布醇新制备方法的上下文中，研发了用于从其他杂质(如双-TOBO配体)中区别布醇配体的非常特定的HPLC方法。
方法参数
梯度参数：
流动相A：0.0025%浓度甲酸+0.5%乙腈
流动相B：乙腈
| 步骤 | 时间[min] | A[%] | B[%] | 梯度性质 |
| 1 | 0.0 | 100 | 0 | --- |
| 2 | 15.0 | 100 | 0 | 等度 |
| 3 | 30.0 | 75 | 25 | 线性 |
| 4 | 30.1 | 100 | 0 | 线性 |
| 5 | 40.0 | 100 | 0 | 平衡 |
下表示出钆布醇和相关主要杂质的保留时间：
保留时间和相对保留时间
| 编号 | 名称 | RT[min] | RRT |
| 1 | 双-TOBO配体 | 2.9 | 0.22 |
| 1b | Gd-双-TOBO | 3.3 | 0.25 |
| 2 | 布醇配体 | 4.85 | 0.36 |
| 3 | 钆布醇 | 13.3 | 1.00 |
| 4 | Gd-DO3A | 15.3 | 1.15 |
| 5 | GD-DOTA | 30.2 | 2.27 |
Gd-双-TOBO的合成(No:1b，使用的平衡离子为乙酸根，而不是氯)
为了双-TOBO配体的钆配合物的明确测定方法，特别进行制备(EP0985548B1，实施例1)。然而，在研究中发现终产物中不存在双-TOBO配体的Gd配合物(该配合物不够稳定，并且可能在酸性离子交换剂上分解)。
参见图13，式II
参见图5，MS谱
实施例1
钆布醇的制备(N-(1-羟基甲基-2,3-二羟基丙基)-1,4,7-三羧甲基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷的Gd配合物)
与早期公开EP0986548B1的实施例1和实施例5相似，从轮环藤宁开始，在一锅法反应中制备粗钆布醇，然后在离子交换剂上纯化，并且最终通过结晶转化为纯钆布醇。
A.粗钆布醇的制备
初始将160kg的轮环藤宁(1,4,7,10-四氮杂环十二烷)、154kg的4,4-二甲基-3,5,8-三氧杂双环[5,1,0]辛烷和34.7kg的氯化锂加入325kg的异丙醇中，并且在回流下加热1320分钟。
加入1250l的水，并且将混合物蒸馏直到内部温度达到78℃。然后将混合物与805l水混合，并且在35℃下加入375kg的单氯乙酸钠，然后加入120kg的50%浓度氢氧化钠水溶液。将混合物加热至65℃的内部温度，并且加入另外85kg的50%浓度氢氧化钠水溶液。如果pH低于12，则将 其用10kg的50%浓度氢氧化钠水溶液重新调节(逐步)。将混合物在65℃的内部温度下搅拌90分钟。冷却至50℃，然后加入240kg的36%盐酸水溶液，从而此时pH为3.1–4.9(如果适合，必须加入额外的盐酸；达到目标pH是重要的)。然后在95℃的夹套温度和减压下，蒸馏除去溶剂(异丙醇/水混合物)，至总量为1200kg。
在40℃下，加入2554kg甲醇，并且使用282kg的36%盐酸水溶液将pH调节至1.4或更低(1.1–1.3，最优为1.2)。将混合物在40℃下搅拌35分钟。然后将混合物冷却至20℃，并且使用离心机或压力吸滤器(pressure nutsche filter)将沉淀的氯化钠(NaCl)分离除去(由于产物在溶液中，将滤饼用甲醇洗涤)。加入996l(这仍进行检查)水，并且在90℃(250mbar)的夹套温度下用水将甲醇基本上蒸馏除去，将混合物浓缩为966kg的团块，然后加入另外1200l的水。向溶液中加入155kg氧化钆，并且将混合物在95℃下加热120分钟。将混合物冷却至50℃，并且使用一水氢氧化锂将pH调节至7.1–7.4(这需要大约85kg的一水氢氧化锂)。然后在120℃的夹套温度和减压下，将895kg水蒸馏除去。将混合物冷却至73℃，加入5286kg醇(MEK=变性的甲基乙基酮)，并且使用Karl-Fischer法检查水含量。将水含量调节至8.5%。(如果该值小于7.0%，则加入适当的计算量的水。如果该值大于9.5%，加入适当量的乙醇。对于该方法，使该值在7.0-9.5是重要的)。
然后将混合物在回流下加热60分钟。最终发生自发结晶。将混合物在100℃的夹套温度下搅拌480分钟，然后使其冷却至20℃。
使用离心机或压力吸滤器将产物分离，将滤饼用乙醇洗涤两次。在桨式干燥器中，将粗产物在58℃的夹套温度下，减压干燥90分钟(直到达到<62mbar的压力和>46℃的温度)，或者用乙醇洗涤三次，并且在<34℃下干燥。然后将产物在48℃的内部温度下干燥60分钟。将粗产物冷却至20℃，并且装入容器中。这得到540kg的无色晶体粉末(收率>96%)。
B.粗钆布醇的离子交换剂纯化
上述制备的部分批次如下纯化：
将120kg的粗钆布醇溶于1200kg水中，并且开始泵送至包含酸性离子交换剂(AMBERLITE IRC50)的柱上。将洗脱液直接泵送至碱性离子交换剂(IRA67)的柱上，然后将洗脱液泵送返回至酸性离子交换剂上(以此类推)。 将溶液重复循环，直到达到<20uS/cm的电导率限值。
将溶液转移至薄层蒸发器上，并且在50mbar下小心浓缩(89kg在约585l水中，收率74.1%)。
C.粗钆布醇的最终结晶
将16kg的活性炭NORIT SX PLUS加至324kg的粗钆布醇(在水中的19.1%–20.9%浓度溶液)(电导率20uS)，并且将混合物在20℃下搅拌60分钟。将活性炭过滤去除，并且用水洗涤两次。然后将包含产物的滤液溶液通过无菌滤器棒过滤，并且在80℃的夹套温度下减压浓缩(馏出液的量约为1600l)。然后将夹套温度升高至75℃，并且在第一步中，量取加入100kg的醇，然后将夹套温度升高至98℃(内部温度>75℃)，并且加入另外1360kg醇，从而内部温度不低于72℃(量取加入的总时间为约120分钟)。在此时间点，根据Karl-Fischer法检测溶液的水含量。理想地，该值应为10%-12%。如果该值过高或过低，通过(以小份)加入水或醇将其精确调节至11%。一旦达到期望的水含量，将混合物回流下加热120分钟。使混合物冷却至20℃，将产物使用离心机或压力吸滤器分离，并且将滤饼用乙醇洗涤。然后将产物在减压下(夹套温度55℃)干燥，直到达到内部温度>53℃。然后将产物装入铝包覆的PE袋中。
收率：314kg(理论上的96.9%)无色晶体粉末，多晶型物I
水含量(Karl-Fischer)：3.1%
残留乙醇溶剂的量：<200ppm
含量：100.4%(与外标相比)
HPLC(100%方法)：>99.7%(99.8或99.9%)
游离Gd3+：<0.01%
布醇配体：<0.03%
一般地，双-TOBO配体<0.03%
Gd-DO3A：无法检测<0.03%
内毒素：<0.5EU
未指明杂质：<0.03%
下表示出通过如上描述的方法制备，并且在钆布醇制备过程中取出的6个批次的分析数据：
实施例2
多晶型物I和II的表征
1.X射线衍射
以下图示说明示出两种多晶型物与无定形物质比较的X射线衍射谱。
方法
X-射线粉末衍射(XRPD)
使用STOE粉末衍射仪STADI P，以透射模式进行测量。
检测器：线性位置灵敏检测器
辐射：锗-单色化的CuKα1-辐射
模式：透射
扫描范围：3°≤2Θ≤40°或者3°≤2Θ≤35°
步长：0.5°或1.0°
测量时间：t≥60秒/步
样品制备：薄层
参见图6，多晶型物I一水合物I的X-射线衍射图(上)与一水合物的计算理论衍射图(下)的比较
参见图7，多晶型物II一水合物II的X-射线衍射图
参见图8，无定形钆布醇的X-射线衍射图
2.IR谱
参见图9，一水合物I的IR谱(nujol制剂)
参见图10，一水合物II的IR谱(nujol制剂)
参见图11，无定形物质的IR谱(nujol制剂)
3.差热分析(DTA)和热重法(TG)
方法
在Seteram DSC111上记录同时进行的DTA/TG测量。
加热速率：5K/分钟
温度范围：25℃–250℃(部分高达500℃)
吹扫气体：干燥氮气
样品容器：铝坩埚
参见图1，一水合物I的DTA/TG描记线(trace)
参见图2，一水合物II的DTA/TG描记线
参见图3，无定形相的DTA/TG描记线
附图和式子说明
图1一水合物I的DTA/TG描记线
图2一水合物II的DTA/TG描记线
图3无定形相的DTA/TG描记线
图4最终结晶后的收率、纯度和水含量
图5a和图5b MS谱
图6多晶型物一水合物的X-射线衍射图(上)与一水合物的计算理论衍 射图(下)的比较
图7多晶型物II一水合物II的X-射线衍射图
图8无定形钆布醇的X-射线衍射图
图9一水合物I的IR谱(nnjol制剂)
图10一水合物II的IR谱(nujol制剂)
图11无定形物质的IR谱(nujol制剂)
图12a和图12b 式I
图13式II
图14式III
Claims (4)
1.制备HPLC 的纯度高于99.7%的钆布醇的方法，其中钆布醇的化学名称为N-(1-羟基甲基-2,3-二羟基丙基)-1,4,7-三羧甲基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷的钆配合物，所述方法包括：将原料1,4,7,10-四氮杂环十二烷与4,4-二甲基-3,5,8-三氧杂双环[5,1,0]辛烷和氯化锂在异丙醇中于升高的温度下反应，然后在水上蒸馏，并在碱性介质中用单氯乙酸钠烷基化，在盐酸条件下进行后处理，通过加入甲醇除去盐，并且将粗配体与氧化钆在水中于升高的温度下反应，用氢氧化锂将pH调节至7.1-7.4，将溶液浓缩并加入乙醇， 其添加量使水含量达到7.0%–9.5%，然后将混合物在回流下加热至少60 分钟，并且将粗产物在冷却后分离并在46℃-48℃下干燥，然后将粗产物溶于水中，并在离子交换剂级联上纯化，其中将溶液首先通过酸性离子交换剂，然后通过碱性离子交换剂，然后将电导为< 40 μS/cm 的经纯化的溶液浓缩，用活性炭处理，进行无菌过滤，并且通过按计量添加乙醇将水含量调节至10%–12%的范围，然后在回流下沸腾并且冷却，将产物分离并干燥。
2.权利要求1 的方法，其特征在于将原料1,4,7,10-四氮杂环十二烷与4,4-二甲基-3,5,8-三氧杂双环[5,1,0]辛烷和LiCl 在异丙醇中于升高的温度下反应，然后在水上蒸馏，并在碱性介质中用单氯乙酸钠烷基化，并在盐酸条件下进行后处理，通过加入甲醇除去盐，并且将粗配体与氧化钆在水中于升高的温度下反应，然后用氢氧化锂将pH 调节至7.1-7.4，将溶液浓缩并加入乙醇，其添加量使水含量达到8.5%，然后将混合物在回流下加热至少60 分钟，并且将粗产物在冷却后分离，并在46℃-48℃下干燥，将粗产物溶于水中，并在离子交换剂级联上纯化，其中将溶液首先通过酸性离子交换剂，然后将电导为< 20 μS/cm的经纯化的溶液浓缩，用活性炭处理，然后进行无菌过滤，并且通过在120 分钟内按计量添加乙醇将水含量优选地调节至10%–12%的范围，然后在回流下沸腾并冷却，将产物分离并在53℃-55℃下干燥。
3.根据权利要求1或2的方法，其特征在于所获得的钆布醇根据HPLC的纯度高于99.9%，其包含低于0.01%的游离钆(III)离子，包含低于200 ppm 的残留乙醇溶剂含量，并且包含低于0.03%的比例的化学名称为N-(1-羟基甲基-2,3-二羟基丙基)-1,4,7-三羧甲基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷的布醇配体。
4.根据权利要求3的方法，其特征在于所获得的钆布醇的水含量为3.0%-3.5%。
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