JP2017031220A - 高純度ガドブトロールの製造 - Google Patents

Abstract

【課題】高純度ガドブトロールの製造方法、９９．７または９９．８または９９．９％以上の純度のガドブトロールの製造方法を提供する。
【解決手段】本発明は、９９．７以上または９９．８以上または９９．９％以上の純度（ＨＰＬＣにより）の高純度ガドブトロールの製造方法、および非経腸投与用医薬製剤の製造のためのその使用を記載する。該方法は、厳密に制御された結晶化条件下で行われる。ガドリニウム含有ＭＲ造影剤の分野で最近開発されたもの（ＥＰ０４４８１９１Ｂ１、カナダ特許第１３４１１７６号、ＥＰ０６４３７０５Ｂ１、ＥＰ０９８６５４８Ｂ１、ＥＰ０５９６５８６Ｂ１）は、欧州では比較的長期間承認されており、近年、米国でもまた商品名Ｇａｄａｖｉｓｔ（登録商標）の下で承認された、ＭＲＴ造影剤であるガドブトロール（Ｇａｄｏｖｉｓｔ（登録商標）１．０）を含む。
【選択図】なし

Description

本発明は、高純度ガドブトロールの製造方法、９９．７または９９．８または９９．９％より高純度のガドブトロールの製造方法、ならびに非経腸投与用医薬製剤の製造を目的とするその使用に関する。

ガドリニウム含有ＭＲ造影剤（ＥＰ０４４８１９１Ｂ１、米国特許第５，９８０，８６４号、ＥＰ０６４３７０５Ｂ１、ＥＰ０９８６５４８Ｂ１、ＥＰ０５９６５８６Ｂ１）の分野で最近の開発品は、欧州では比較的以前から承認されており、近年、米国でも商品名Ｇａｄａｖｉｓｔ（登録商標）として承認された、ＭＲＴ造影剤であるガドブトロール（Ｇａｄｏｖｉｓｔ（登録商標）１．０）を含む。

造影作用は、ガドリニウム（ＩＩＩ）および大環状リガンドであるジヒドロキシヒドロキシメチルプロピル−テトラアザシクロドデカン三酢酸（ブトロール）からなる非イオン性錯体であり、とりわけ臨床的に推奨される用量で、組織水中のプロトンの緩和時間の短縮をもたらす、ガドブトロールをベースとする効果である。

特にＭＲＩ診断の診断用造影剤としての重要性のために、金属錯体、特にＮ−（１−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロキシプロピル）−１，４，７−トリスカルボキシメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンのガドリニウム錯体“ガドブトロール”（ＤＥ４００９１１９）は、種々の方法により製造され得る。元の製造方法と比較すると進歩はしているが、環境により優しく、費用効率のより高い方法であって、とりわけ工業スケールで実施可能な方法が未だ必要とされている。特に、高い製造能力および高品質に対する多くの要望がある。近年、開鎖造影剤のうちの幾つかまたは全てを環式造影剤に置き換える傾向がある。そこで、特に純粋な生成物を製造し、さらに費用効率も高い製造方法が必要とされている。一般に、高品質の生成物は、特別な精製法のために製造コストが高いため、これらは相互に排他的な必要条件である。最適の品質管理については、存在するすべての微量成分の検出および定量を可能にする、信頼性の高い分析的定量法を利用することが必要である。

従って、ガドブトロールの経済的に好ましい製造方法、また少量の微量成分の選択的検出および定量（製造モニタリング）を可能とする分析方法が必要とされている。

ガドブトロールの製造における最も重要な面は、最終生成物の品質および製造コストである。規制上の要件のために、高品質基準が順守されなければならない。これに関連する興味は、有効化合物の純度および含有量である。純度と合わせて、特に副生成物のスペクトルが監視される必要がある。微量成分は、毒物学的に定性され、評価されなければならない。従って、それらは規格書中に列記され、生成物中の最大存在量が規定される。製品安全性および患者の利益のために、副生成物のスペクトルおよび／または個々の不純物質の存在は、可能な限り低く維持される。

本明細書中、有効化合物の多形は、これが水への溶解度および貯蔵安定性と密接に関係があるため、重要である。従って、水に良好な溶解性を有し、最も貯蔵安定性のある多形形態を製造する本発明の製造方法が望ましい。

先行技術文献は、文献（ＤＥ１９６０８３０７）から公知の式１のサイクレン（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン）から出発するガドブトロールの高収率の製造方法を記載している。

最も近い先行技術文献（Inorg. Chem. 1997, 36, 6086−6093およびDE19724186A、DE19608307A）およびＥＰ１３４３７７０Ｂ１は、ブトロールリガンドがリチウム錯体として単離され、さらに最終生成物に変換される方法を記載している。

欧州特許第０４４８１９１Ｂ１号明細書 米国特許第５，９８０，８６４号明細書 欧州特許第０６４３７０５Ｂ１号明細書 欧州特許第０９８６５４８Ｂ１号明細書 欧州特許第０５９６５８６Ｂ１号明細書 欧州特許第１３４３７７０Ｂ１明細書 ドイツ国特許出願公開第１９７２４１８６Ａ号公報 ドイツ国特許出願公開第１９６０８３０７Ａ号公報

Inorg. Chem. 1997, 36, 6086−6093

本発明は、高収率で、（規格に一致する）高純度ガドブトロールの製造を可能にする方法を提供することを目的とする。

この目的は、アルコール中、高温下で、出発物質であるサイクレン（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン）と４，４−ジメチル−３，５，８−トリオキサビシクロ［５，１，０］オクタンおよび塩化リチウムを反応させ、アルカリ媒体中、モノクロロ酢酸ナトリウムを用いてアルキル化し、酸性条件下で後処理し、塩を除去し、酸化ガドリニウムを添加し、その後、水酸化リチウムを用いてｐＨを中性ないし僅かに塩基性に合わせ、溶液を濃縮し、アルコールを添加し、次いで加熱還流し、冷却後に、粗生成物を単離し、乾燥させ、粗生成物を水に溶解させ、イオン交換体を通して精製し、次いで、活性炭で処理し、その後、滅菌濾過し、次いで還流下で沸騰させ、冷却し、生成物を単離および乾燥させることを含む、本発明の高純度ガドブトロール（＝Ｎ−（１−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロキシプロピル）−１，４，７−トリスカルボキシメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン）のガドリニウム錯体）の製造方法により達成される。

これは、特に、出発物質であるサイクレン（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン）を、イソプロパノール中、高温にて、４，４−ジメチル−３，５，８−トリオキサビシクロ［５，１，０］オクタンおよび塩化リチウムと反応させ、次いで水を加えて蒸留し、アルカリ媒体中、モノクロロ酢酸ナトリウムを用いてアルキル化し、塩酸条件下で後処理し、塩をメタノールの添加により除去し、粗リガンドを、水中、高温にて、酸化ガドリニウムと反応させ、次いで水酸化リチウムを用いてｐＨを７．１−７．４に調整し、７−１７％の水分含量、好ましくは８．０−９．０％の水分含量に至る量でエタノールを添加し、次いで混合物を少なくとも６０分間加熱還流し、冷却後に、粗生成物を単離して、４６℃ないし４８℃で乾燥させ、次いで該粗生成物を水に溶解し、イオン交換カスケードで精製し、ここで該溶液を、初めに酸性イオン交換体に、次いで塩基性イオン交換体に通し、次いで、＜４０μＳ／ｃｍの伝導率を有する精製溶液を濃縮し、活性炭で処理し、滅菌濾過し、エタノールを計量添加し、７．０−１７．０％の水分含量、好ましくは約１１％の水分含量に調節し、次いで還流下で沸騰させ、冷却し、生成物を単離および乾燥させる方法である。

これは、特に、出発物質であるサイクレン（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン）を、イソプロパノール中、高温にて、４，４−ジメチル−３，５，８−トリオキサビシクロ［５，１，０］オクタンおよび塩化リチウムと反応させ、次いで水を加えて蒸留し、アルカリ媒体中、モノクロロ酢酸ナトリウムを用いてアルキル化し、塩酸条件下で後処理し、塩をメタノールの添加により除去し、粗リガンドを、水中、高温にて、酸化ガドリニウムと反応させ、次いで水酸化リチウムを用いてｐＨを７．１−７．４に調整し、溶液を濃縮し、好ましくは８．５％の水分含量に至る量でエタノールを添加し、次いで混合物を少なくとも６０分間加熱還流し、冷却後に、粗生成物を単離して、４６℃ないし４８℃で乾燥させ、該粗生成物を水に溶解し、イオン交換カスケードで精製し、ここで該溶液を、初めに酸性イオン交換体に通し、次いで、＜２０μＳ／ｃｍの伝導率を有する精製溶液を濃縮し、活性炭で処理し、次いで滅菌濾過し、エタノールを１２０分かけて計量添加し、１０−１２％の水分含量、好ましくは１１％の水分含量に調節し、次いで還流下で沸騰させ、冷却し、生成物を単離および５３−５５℃で乾燥させる方法である。

イオン交換カスケードに関して、以下の交換体が本発明の方法において用いられる。好適な交換体は、常用の市販のイオン交換体である。
有利には、用いる酸性イオン交換体は、Amberlite IRC 50であり、用いる塩基性イオン交換体は、IRA 67である。溶液を、初めに酸性イオン交換体に通し、次いで塩基性イオン交換体に通すイオン交換カスケードによるこの精製後、そうして得られた＜２０μＳ／ｃｍの伝導率を有する純粋な溶液を濃縮し、Norit SX Plus活性炭のような活性炭で処理し、次いで滅菌濾過し、エタノールを１２０分かけて計量添加し、１１％の水分含量に調節し、次いで還流下で沸騰させ、冷却し、生成物を単離および５３−５５℃で乾燥させる。

図および式の説明
図１は、一水和物ＩのＤＴＡ／ＴＧトレースを示す。 図２は、一水和物ＩＩのＤＴＡ／ＴＧトレースを示す。 図３は、アモルファス相のＤＴＡ／ＴＧトレースを示す。 図４は、最終結晶化後の収率、純度および水分含量を示す。 図５ａは、ＭＳ−スペクトルを示す。 図５ｂは、ＭＳ−スペクトルを示す。 図６は、一水和物の計算した理論的Ｘ線回折グラム（下）と比較した多形Ｉ一水和物ＩのＸ線回折グラム（上）を示す。 図７は、多形ＩＩ一水和物ＩＩのＸ線回折グラムを示す。 図８は、アモルファス ガドブトロールのＸ線回折グラムを示す。 図９は、一水和物Ｉ（nujol使用）のＩＲスペクトルを示す。 図１０は、一水和物ＩＩ（nujol使用）のＩＲスペクトルを示す。 図１１は、アモルファス物質（nujol使用）のＩＲスペクトルを示す。 図１２は、反応式Ｉを示す。 図１３は、反応式ＩＩを示す。 図１４は、反応式ＩＩＩを示す。

本発明の新規製造方法の詳細な説明を以下に記載する。
・水溶液中に存在するブトロールリガンドと酸化ガドリニウムとの錯体形成（１２０分、９０℃）後、水酸化リチウム一水和物を用いてｐＨを７．１−７．４に合わせ、その後、混合物を減圧下で濃縮する。残った溶液にエタノールを添加する。ここで、最終水分含量が、７．０−９．５％、好ましくは８．０−９．０％、特に好ましくは８．５％となるようにする（これは、さらにエタノールまたは水を添加することにより達成される）。混合物を加熱還流し（６０分）、撹拌を１００℃のジャケット温度で４８０分間継続する。混合物を２０℃まで冷却する。粗生成物を遠心または圧力ヌッチを用いて単離し、濾過ケーキをエタノールで洗浄し、次いで減圧下にて５８℃（ジャケット温度）で、内部温度が４８℃に達するまで乾燥させる。

・粗生成物（ガドブトロール、粗物質）を水に溶解する。さらなる精製を、以下に記載の方法でイオン交換カスケードにより行う。初めに、水溶液を酸性イオン交換体AMBERLITE IRC 50に添加する。次いで、溶出液を直接、塩基性イオン交換体IRA 67に添加する。該溶出液を酸性交換体などに送り返す。溶液を、該溶液の伝導率が＜２０μＳ／ｃｍに達するまで再利用する。次いで、薄層エバボレーター上で、該溶液を注意深く、かつ穏やかに５０ｍｂａｒで濃縮する。イオン交換体処理を行い、高品質の生成物とする。分析結果は、ごく少量の以下の成分が未だ存在することを示す。図１４、式ＩＩＩを参照のこと。

その負電荷のために、Ｇｄ−ＤＯＴＡはアニオン交換体上に完全に吸着される。Ｇｄ−ＤＯ３Ａは電気的に中性の化合物であり、故に、イオン交換体上に吸着されない。他の２種の不純物（ジ−ＴＯＢＯリガンドおよびブトロールリガンド）とは対照的に、Ｇｄ−ＤＯ３Ａは、より親油性の性質を有する。しかしながら、驚いたことに、分析結果は、ジアステレオマーであるジ−ＴＯＢＯリガンドを検出する（あまり安定ではない、可能性のあるＧｄ複合体は、カチオン交換体上でガドリニウムを失い得る）。さらに、遊離ブトロールリガンドの出現が観察される（ここで、また、酸性イオン交換体は、複合体からＧｄを取り除き得る）。当業者にとって、この精製工程後のジ−ＴＯＢＯリガンドおよびブトロールリガンドの出現は、アミンおよび酸性基を含む可能性のある物質は、イオン交換体上に定量的に吸着され得ることが予期され得るため、驚くべきことである。

記載された３種の副生成物が、すべての場合にできるだけ少ない量で維持されるべき重大な不純物であるため、さらなる精製工程が必要である。ここで、最適な品質と共に最大収率が達成されるように、条件が選択されなければならない。

水の添加により、イオン交換体精製からの濃縮した生成物含有画分を、１９．１ないし２０．９％（ｗ／ｗ）の濃度に調節する。次いで、生成物（非経腸投与用製剤）のエンドトキシン値を可能な限り低下させるために、これを活性炭で処理する。この処理の最後に、生成物をNORIT SX Plus（伝導率 ２０μＳ）を用いて２０℃で６０分間撹拌し、次いで濾過により炭素から分離し、濾液を滅菌濾過キャンドルを通して濾過し、穏やかに減圧下で濃縮する（ほぼ８０℃のジャケット温度）。ジャケット温度は７５℃より低く、最初の一部のエタノールを添加し、次いで第二部分のエタノールを、（内部）温度が７２℃以下に下がらないように１２０分かけて添加する。溶液の水分含量を、Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒにより決定する。該値は、１０．０ないし１２．０、好ましくは１０．５−１１．５％、特に好ましくは１１％であるべきである。目標値に達しない場合、さらなる水またはエタノールの添加により厳密に合わせられ得る。次いで、混合物を、１２０分間、還流下で蒸発させる。混合物を２０℃まで冷却し、生成物を遠心または圧力ヌッチを用いて単離し、濾過ケーキをエタノールで洗浄する。

ガドブトロールを乾燥させ、精製を減圧下で、＞５３℃の内部温度および５５℃のジャケット温度で行う。最終生成物をアルミニウムでコーティングされたＰＥパンチに充填する。乾燥パラメーターの適当な選択により、残留エタノール量を＜２０２ｐｐｍまで低下することが可能である。

本発明はまた、９９．７または９９．８または９９．９％より高い純度（ＨＰＬＣにより）のガドブトロール、ならびに
０．０１％未満の量の遊離ガドリニウム（ＩＩＩ）イオンを含み、残留エタノール溶媒量が２００ｐｐｍ未満であり、０．０３％未満の割合でブトロールリガンド（＝Ｎ−（１−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロキシプロピル）−１，４，７−トリスカルボキシメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン）を含む、９９．７または９９．８または９９．９％より高い純度のガドブトロールに関する。

遊離複合体形成体（ブトロールリガンド、式ＩＩＩ）の含有量を可能な限り低く維持することが要される。

製剤ＧＡＤＯＶＩＳＴ（登録商標）の製造中、わずかに過剰量の（約０．１％程度の）カルシウム／ブトロール複合体形態の複合体形成体（Inorg. Chem. 1997, 36, 6086−6093）を、該製剤に添加する。カルコブトロールは、ガドブトロールの医薬製剤中の添加物であり、製剤（溶液）中の遊離ガドリニウムの放出を防ぐ役割を果たす（ＥＰ０２７０４８３Ｂ２を参照のこと）。

この方法は、水溶液の最大の安定性を確実にし、比較的長期間にわたる貯蔵を可能にする。水溶液でのガドリニウム含有造影剤の貯蔵中に生じた問題は、ガラスバイアル由来の金属イオン（例えばＺｎ、Ｃｒ、など）との複合体由来のガドリニウムのトランスキレート化であり、それはまた、安定な複合体を形成し、有毒な遊離ガドリニウムイオンの形成をもたらし得る。過剰量ではない複合体形成体が製剤に加えられるとき、遊離ガドリニウムが形成される。対照的に、ブトロールリガンドの熱力学的に不安定なカルシウム複合体は、容易にカルシウムを交換する。カルシウムは体内に自然に生じる元素であるため、それは毒物学的に許容可能であり、故に、患者の絶対的安全性が保証される（遊離ガドリニウムの形成は確実に除外され得る）。

製剤中の過剰量の複合体形成体（カルシウム複合体の形態）は、極狭い規格内（０．０８−０．１４％）に限定されており、故に、ブトロールリガンドの割合が可能な限り低い高純度ガドブトロールの使用は前提条件であり、そうでなければ、総複合体形成体過剰量（カルシウム／ブトロール複合体とブトロールリガンドの和）が、＞０．１４モル％になり得る。このことは、製剤製造において“規格外”のバッチ、すなわち本発明に合わないバッチをもたらし、それはかなりの経済的損失となり得る。このことは、ガドブトロールの最初の製造における重大な問題を示し、故に、安定した製造工程および精度の高い分析法により、この微量成分（ブトロールリガンド）をコントロールする必要性があった。

高純度ガドブトロールの製造のための必須前提条件は、主生成物および副生成物（不純物）の検出および定量化を可能にする特別な分析法である。長い間、特にガドブトロール分析における主な問題は、遊離ブトロールリガンドの割合の定量化であった。検出が非選択的滴定法のみであったため（実施例を参照のこと）、ジ−ＴＯＢＯリガンド（図１２の式ＩＩを参照のこと）も測定され、合計が表示された。先行技術に従って製造された全てのガドブトロールバッチは、この“合算法”によって特徴付けられた。上記の遊離複合体形成体（ブトロールリガンド）の含有量に基づく上記の限界値に関して、これは全く不十分な状況であって、それが解決される必要があった。優れた品質の生成物を提供する最適な製造法を提供する目的に加えて、ブトロールリガンドおよびジ−ＴＯＢＯリガンドの含有量を＜０．０１％の精度で決定するのを可能にする、主な不純物の選択的モニタリングのための分析法を提供することが別の目的であった。分析および製造法を組み合わせることによってのみ、＞９９．７％（＝＞９９．９％ １スポット／ピーク品質）のガドブトロールを製造することが可能である。

本発明の新規方法は、高度に選択的な分析法と厳密に制御された結晶化条件を組み合わせることにより、＜０．０１％の副生成物を検出し、故に、有効化合物ガドブトロールの純度に対する顕著に良好なコントロールを提供し、不純物レベルを可能な限り低く維持することを可能にする。

以下の製造スキームを、ガドブトロールの主な不純物の源を説明するために供する：
図１２、式ＩＩを参照のこと。

先行文献から公知のサイクレン（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン）から出発して、第１工程において、ビシクロトリオキサオクタン環（ＴＯＢＯ）を、ＥＰ０９８６５４８Ｂ１（Schering AG）に記載の通りに縮合させる（還流下、イソプロパノール中の塩化リチウムを用いてエポキシドを開環させて、Ｎ−（６−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキセパン−５−イル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン／ＬｉＣｌ複合体を得る）。望ましい一置換化合物に加えて、２種のさらなる化合物が副生成物として得られる。これらは、二重にアルキル化された生成物（ジ−ＴＯＢＯ＝１，７−および１，４−ビス（Ｎ−（６−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキセパン−５−イル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン／ＬｉＣｌ複合体）であり、それらは、同様に、Ｌｉ複合体の形態で得られる（ラセミ形態の１，４−および１，７−置換された化合物である４種のジアステレオマー、すなわち全８種）。反応後、生成物は単離されるが、混合物は直接さらなる工程に付される。この反応工程の粗生成物には、残留未反応サイクレン（１）が含まれ、それは次工程で処理される（蒸留により、イソプロパノール溶媒が水と置換される）。

次工程において、クロロ酢酸のナトリウム塩を用いて、生成物を塩基性に調整された条件下でアルキル化して、対応する酢酸を得る（ブトロール段階）。常時、ｐＨ＞１２に維持することが重要である。この工程において、主生成物に包含される不純物もまたアルキル化され、この段階で特徴的な不純物スペクトルが得られる。ジアステレオマーであるジ−ＴＯＢＯリガンドに加えて、ＤＯＴＡおよびＤＯ３Ａが（不完全なアルキル化により）サイクレンから形成される。塩酸を用いる酸性の後処理後、メタノールの添加後に塩（主に、ＮａＣｌ）を濾過により除去し、ブトロールリガンドが、酸化ガドリニウムとの錯体形成のために水溶液として製造される。

水中での酸化ガドリニウムとの錯体形成は、主成分として対応する粗生成物を提供し、それは、主成分としてガドブトロールを本質的に含む。しかしながら、上記の副生成物は、同様に、ガドリニウムと複合体形成するリガンドであり、それらは、対応するＧｄ複合体を提供する（４種のジアステレオマーであるＧｄ−ジ−ＴＯＢＯ複合体、Ｇｄ−ＤＯＴＡ、Ｇｄ−ＤＯ３Ａ）。

これらの観点において、該工程は、先行技術の方法と類似している。先行技術文献は、粗および純粋なガドブトロールの結晶化のためのエタノールの使用を記載し、水性エタノールもまた記載されている。

驚いたことに、今般、粗および純粋な両ガドブトロールにおいて結晶化パラメーターを適切に選択することにより、優れた収率およびより優れた製品品質を達成することが可能であることを見出した。

下記の特定の新規方法は、４工程で、＞９９．７％または９９．８％または９９．９％の純度（ＨＰＬＣによる）を有する高純度ガドブトロールの製造を可能にする。

本発明の新規方法における重要な因子は、驚くことに、粗および純粋な両生成物の結晶化における、特定の水分含量への正確な調整である。驚くことに、許容範囲は非常に狭く、この範囲でのみ最適な結果が得られる。驚くことに、特定の水分含量の選択により、ガドブトロールの最適な総収率と共に、親油性不純物（例えば、ＤＯ３Ａ）および親水性の強い不純物（ジ−ＴＯＢＯリガンド、ブトロールリガンド）の両方の量を低減させることが可能である。当業者にとって、このことは自明ではなく、故に、全く予期し得なかったことである。

本発明の新規方法（サイクレンから出発）で得られた総収率は、非常に高く、以下の表に示される。

非常に高い純度と合わせて、かかる高い総収率が、製造工程の経済面での顕著な改善をもたらす。
以下の略図は、最終結晶化において、総収率および純度が水分含量とどのように関連するかをまとめている（この原則は、最初の結晶化にも適用される）。
図４、“最終結晶化後の収率、純度および水分含量”を参照のこと。

水分含量が増加すると共に（左側）、収率が減少し、同時に親油性不純物の増加が観察される。水分含量が減少すると共に（右側）、収率が増加する。しかしながら、同時に、親水性不純物の割合が増加する。従って、優れた品質と合わせて、かかる高い総収率（先行技術と比較して）が達成され得ることは、非常に驚くべきことであった。

本発明の方法のさらに重要な点は、実質的にたった１種の主な多形が該方法で得られるという事実に基づく（別の望ましくない多形も観察されるが、わずかな量である）。生成物の貯蔵安定性および溶解性と関係するために、物理的特性への関心は高く、非常に重要である。長期の貯蔵可能期間を有し、要求に応じて、製剤、本発明の場合、ＧＡＤＯＶＩＳＴ（登録商標）を製造するために使用され得る、生成物のストックを製造することが可能である。このことは、製造工程の最適な柔軟性を可能にする。

２種の多形が一水和物の形態で存在することが見出される（水分含量３−３．５％）。

一水和物Ｉおよび一水和物ＩＩ（以下の実施例を参照のこと）。
非常に高い純度、好ましくは＞９９．７％または９９．８％または９９．９％の純度が達成されるとき、実質的に多形Ｉが存在することが見出されている。このことは、この多形が、多形ＩＩと比較してより好ましい特性を有するため、特に水中での多形の溶解度に関して好ましい特性を有するために、重要である。多形Ｉのより良好な溶解度は、医薬製剤（非経腸投与用の水溶液）の最適な製造を確実にする。本発明において特に興味があるのは、特に高溶解度のガドブトロールに基づく１モルのＧＡＤＯＶＩＳＴ（登録商標）溶液である。製剤製造における物質の溶解度がより高いほど、方法は良好かつ高度に再現性のある方法である。このことは、製造における高い安全性および再現性を確実にする。

多形ＩおよびＩＩの水への溶解性
以下の表は、２０℃での、ガドブトロールの２種の多形ＩおよびＩＩの水への溶解性を示す。

ガドブトロールの溶解性について決定された値は、それがほぼ水溶性であることを示す。驚くことに、多形Ｉ一水和物Ｉは、一水和物ＩＩよりも可溶性である。このことは、製剤の製造工程に関して好ましいが、製造物の安全性には影響がない（多形ＩＩの場合、より長時間の撹拌が必要とされ／一般的に、多形ＩＩを一定の割合で含むバッチは、標準的製造法の実施に用いられない）。

貯蔵安定性
一水和物Ｉの３種のバッチおよび一水和物ＩＩの１種のバッチを、ＩＣＨ条件下で貯蔵した。両形態は、４０℃／７５％相対湿度で６ヶ月間、２５℃／６０％相対湿度で３６ヶ月間ならびに３０℃／７５％相対湿度で３６ヶ月間、変化しなかった。分解産物は観察されず、規格の他のパラメーターは実質的に変化しなかった。貯蔵中、バッチはそれらの固体状態を維持した。

製剤製造中の一水和物の挙動
２種の一水和物ＩおよびＩＩの違いが、有効化合物の溶解中に観察された。一般に、一水和物Ｉの溶液への溶解に要する時間は、４０−５０℃で４５分である。この間、一水和物ＩＩは、溶解が不完全であった。溶解のために、顕著に長時間が必要であった。

ガドブトロールの分析評価
記述の通り、分析における主な問題は、ブトロールリガンドおよびジ−ＴＯＢＯリガンドの区別および定量化の分析であった。驚くことに、＜０．０１％の分析精度でこれらの主不純物の決定を可能にする条件が見出され、それは、本製造方法全体の大きな進展を示す。この方法で、初めて、結晶化工程をそれらの効率および生産性に関して区別することが可能となった。以下の表は、本方法の基本的パラメーターを示す（実施例も参照のこと）。

特定の結晶化のための本発明の新規方法により製造されるガドブトロールバッチの品質は、以下の通りに纏められ得る。

本発明の方法は、１００ｋｇスケールの個々のバッチにおけるガドブトロールの費用効率の高い製造を可能にする。ここで、結晶化パラメーターの選択によって、最適の純度と合わせて最適の収率を達成することが可能であった。高純度であるため、多形Ｉを再現可能な方法で製造することが可能であり、それは、第一に、有効化合物の貯蔵に関する大きな柔軟性、および第二に、製剤の医薬製造における良好な溶解速度を意味する。

本発明はさらに、非経腸投与用の医薬製剤を製造することを目的とする高純度ガドブトロールの使用を含む。かかる製造の条件は、先行技術によって公知であり、当業者によく知られている（ＥＰ０４４８１９１Ｂ１、ＣＡ特許第１３４１１７６号、ＥＰ０６４３７０５Ｂ１、ＥＰ０９８６５４８Ｂ１、ＥＰ０５９６５８６Ｂ１）。

本発明は以下の実施例により説明され、ここで、以下の分析法が使用された。
方法：
１）純度を決定するために用いた方法：
以下に記載の方法が最初に用いられ、先行技術文献に記載の製造方法の純度を決定するためにも用いた。

１．１．方法：遊離複合体形成体の非選択的測光学的滴定
方法の原理
有効化合物を、滴定によって定量する。色の変化を測光学的に追跡する。

反応材
１Ｎ 水酸化ナトリウム溶液
１％ 塩酸［ｍ／Ｖ］
水
Ｒｇ ０６８８、指示薬／緩衝液ＩＩＩ
０．０００２５Ｎ 硫酸ガドリニウム溶液 標準溶液
０．０００２５Ｍ エデト酸ナトリウム溶液 標準溶液

試験手順
自動化分析用ロボットを備えた研究室では、以下の手順は適用されない。対応する実験室手順によって置き換えられる。

試験溶液
５０ｍｌビーカー中、０．２２５０−０．２７５０ｇの試験物質（ｍ）を、５０ｍｌビーカー中の５．００ｍｌの硫酸ガドリニウム溶液Ｖ［１］に溶解する。次いで、該溶液を沸騰している水浴中で１５分間加熱する。冷却後、１０．０ｍｌのＲｇ ０６８８ 指示薬／緩衝液ＩＩＩを添加し、１％塩酸［ｗ／ｖ］または１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を用いて、ｐＨを５．０に合わせる。組合せガラス電極を用いて、ｐＨを電位差滴定で測定する。

実施
電気的に決定された終点に達するまで、磁気撹拌しながら、エデト酸ナトリウム溶液Ｖ［２］を試験溶液に滴定する。黄色−橙色ないし黄色から紫色−赤色までの色の変化を、測光器で観測する。評価を、曲線をプロットするか、またはソフトウェア計測器を用いて行う。当量点を、スタートラインおよび分岐接線の延長により決定する。読み出された滴定量は、消費された標準溶液Ｖ［２］に相当する。

試験条件
装置： 例えば、タイトロプロセッサー６８２（Metrohm）
光度計： 例えば、fibre−optic photometer 662
波長： ５７０ｎｍ
トランスミッション開始値： １５％
ビュレット： 例えば、Dosimat 665；計測精度 １０ｍｌ ０．００５ｍｌ
滴定速度： 高速
撹拌： 強い撹拌

計算 ブトロール（ＺＫ００１５０３０７）の遊離複合体形成体（％）計算式、無水および溶媒不含有物質の計算式

Ｖ［１］＝硫酸ガドリニウム溶液の消費（ｍｌ）
Ｖ［２］＝エデト酸ナトリウム標準溶液の消費（ｍｌ）
Ｔ［１］＝硫酸ガドリニウム溶液の力価
Ｔ［２］＝エデト酸ナトリウムの溶液の力価
ｍ ＝計量した試験物質（ｇ）
Ｗ ＝試験法 水（％）の測定結果
ＬＭ ＝試験法 エタノール（％）の測定結果
４５０．４９ ＝ＺＫ ００１５０３０７のモル質量（ｇ／ｍｏｌ）
１ｍｌのエデト酸ナトリウム標準溶液は、４５０．４９ｍｇのＺＫ ００１５０３０７に対応する。

２）ブトロールリガンドおよびジ−ＴＯＢＯリガンドの決定のための新規選択法
ガドブトロールについての本発明の新規製造方法の開発において、他の不純物（例えば：ジ−ＴＯＢＯリガンド）からのブトロールリガンドの区別のための極めて特殊なＨＰＬＣ法が開発された。

方法パラメーター

勾配パラメーター：
移動相Ａ：０．００２５％ 強ギ酸＋０．５％ アセトニトリル
移動相Ｂ：アセトニトリル

移動相Ａ：９９５ｇの水中の５０％強ギ酸５０μｌに５ｍｌのＡＣＮを注入ピペットを用いて加える。ギ酸の品質：ＨＰＬＣまたはＬＣ−ＭＳ用。アセトニトリルの品質：ハイパーグレード。
試験溶液：１０ｍｌフラスコ中、サンプルを移動相Ａに溶解し、該フラスコに印まで充填する。
注入量：２０μｌ
特記事項： 計量：２５．０ｍｇ／１０ｍｌ
サンプルは、ポリプロピレンバイアル中に充填されるべきである。

以下の表は、ガドブトロールおよび関係のある主不純物の保持時間（ＲＴ）を示す：

Ｇｄ−ジ−ＴＯＢＯ（Ｎｏ．１ｂ、用いた対イオンは、塩化物イオンの代わりに酢酸イオ
ンであった）の合成：
ジ−ＴＯＢＯリガンドのガドリニウム錯体のための明確な測定法に関して、これは特別に製造された(ＥＰ０９８５５４８Ｂ１および実施例１)。しかしながら、最終生成物中に存在するジ−ＴＯＢＯリガンドのＧｄ複合体がないことは調査で見出された（複合体は十分に安定ではなく、恐らく酸性イオン交換体上で分解する）。
図１４、式ＩＩＩを参照のこと。
図５ ＭＳ−スペクトルを参照のこと。

実施例１
ガドブトロール（Ｎ−（１−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロキシプロピル）−１，４，７−トリスカルボキシメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンのＧｄ複合体）の製造
公表公報ＥＰ０９８６５４８Ｂ１の実施例１および実施例５と同様に、サイクレンから出発して、ガドブトロール粗物質をワンポット反応で製造し、次いで、イオン交換体上で精製し、最後に、結晶化することによりガドブトロール（純粋）に変換される。

Ａ．ガドブトロール（粗物質）の製造
１６０ｋｇのサイクレン（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン）、１５４ｋｇの４，４−ジメチル−３，５，８−トリオキサビシクロ［５，１，０］オクタンおよび３４．７ｋｇの塩化リチウムを、まず初めに、３２５ｋｇのイソプロパノール中に添加し、還流下で１３２０分間加熱する。１２５０Ｌの水を添加し、混合物を、内部温度が７８℃に達するまで蒸留する。次いで、混合物を８０５Ｌの水に溶解し、３７５ｋｇのモノクロロ酢酸ナトリウムを３５℃で添加し、その後、１２０ｋｇの５０％強水酸化ナトリウム水溶液を添加する。混合物を６５℃の内部温度まで加熱し、８５ｋｇの５０％強水酸化ナトリウム水溶液をさらに添加する。ｐＨが１２まで下がるとき、１０ｋｇの５０％強水酸化ナトリウム水溶液を（段階的に）用いて再び調整する．混合物を６５℃の内部温度で９０分間撹拌する。５０℃まで冷却後、２４０ｋｇの３６％塩酸水溶液を、ｐＨが３．１−４．９になるように添加する（適当なとき、さらなる塩酸が添加される；標的ｐＨが達成されることが重要である）。次いで、９５℃のジャケット温度および減圧下で、溶媒（イソプロパノール／水混合物）を全量１２００ｋｇまで蒸留により減らす。４０℃にて、２５５４ｋｇのメタノールを添加し、２８２ｋｇの３６％塩酸水溶液を用いてｐＨを１．４未満に調整する（１．１−１．３、最適には１．２）。混合物を４０℃で３５分間撹拌する。次いで、混合物を２０℃まで冷却し、沈殿した塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）を、遠心により、または圧力Nutscheフィルターを用いて取り除く（生成物は溶液であるから、濾過ケーキをメタノールで洗浄する）。９９６Ｌ（これは未だ試験中である）の水を添加し、メタノールを、９０℃のジャケット温度（２５０ｍｂａｒ）で、水を用いて蒸留により実質的に除去し、混合物を９６６ｋｇの質量まで濃縮し、その後さらに１２００ｌの水を添加する。１５５ｋｇの酸化ガドリニウムをこの溶液に添加し、混合物を９５℃で１２０分間加熱する。混合物を５０℃まで冷却し、水酸化リチウム一水和物を用いてｐＨを７．１−７．４に調整する（これは、約８５ｋｇの水酸化リチウム一水和物を要する）。その後、１２０℃のジャケット温度および減圧下で、８９５ｋｇの水を蒸留により除去する。混合物を７３℃まで冷却し、５２８６ｋｇのアルコール（ＭＥＫ＝メチルエチルケトン(変性)）を添加し、水分含量をＫａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ法を用いて検査する。水分含量を８．５％に合わせる（値が７．０％未満であるとき、適当に計算される量の水を添加する。値が９．５％以上であるとき、適当な量のエタノールを添加する。この工程に関して、値が７．０から９．５の間であることが重要である）。

次いで、混合物を６０分間加熱還流（７８℃）する。最終的に、自発的な結晶化が起こる。混合物を、１００℃のジャケット温度で４８０分間撹拌し、その後、２０℃まで冷却する。生成物を、遠心または圧力Nutscheフィルターを用いて単離し、濾過ケーキをエタノールで２回洗浄する。パドルドライヤー中、粗生成物を、５８℃のジャケット温度で９０分間、減圧下で乾燥させるか（＜６２ｍｂａｒの圧力および＞４６℃の温度が達成されるまで）、またはエタノールで３回洗浄し、＜３４℃で乾燥させる。次いで、生成物を４８℃の内部温度で６０分間乾燥させる。粗生成物を２０℃まで冷却し、容器に入れる。これにより、５４０ｋｇの無色結晶粉末を得る（収率＞９６％）。

Ｂ．ガドブトロール（粗物質）のイオン交換精製
上記で製造したバッチの一部を、以下の通りに精製する。
１２０ｋｇのガドブトロール（粗物質）を１２００ｋｇの水に溶解し、最初に、酸性イオン交換体（ＡＭＢＥＲＬＩＴＥ ＩＲＣ ５０）を含むカラム上に投入する。溶出液を塩基性イオン交換体（ＩＲＡ ６７）であるカラム上に投入し、次いで、溶出液を酸性イオン交換体（など）上に投入する。溶液を、＜２０μＳ／ｃｍの導電率の限界値が達成されるまで再利用する。
溶液を薄層エバボレーターに移し、５０ｍｂａｒで注意深く濃縮する（約５８５ｌの水中８９ｋｇ、収率７４．１％）。

Ｃ．ガドブトロール（粗物質）への最終結晶化
１６ｋｇの活性炭ＮＯＲＩＴ ＳＸ ＰＬＵＳを、３２４ｋｇのガドブトロール（粗製品）（１９．１−２０．９％強度の水溶液）（導電率 ２０μＳ）に添加し、混合物を２０℃にて６０分間撹拌する。活性炭を濾過により取り除き、水で２回洗浄する。次いで、生成物を含む濾液を滅菌フィルターキャンドルを通して濾過し、８０℃のジャケット温度にて減圧下で濃縮する（約１６００Ｌの蒸留物の量）。次いで、ジャケット温度を７５℃まで上昇させ、第一工程において、１００ｋｇのアルコールを計りとり、次いで、ジャケット温度を９８℃（＞７５℃内部温度）まで上昇させ、さらに１３６０ｋｇのアルコールを、内部温度が７２℃か下回らないように添加する（計測された添加の総時間は、約１２０分である）。この時間点において、溶液の水分含量をＫａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ法により決定する。理想的には、値は、１０−１２％であるべきである。値がより高いまたは低いとき、（少量ずつの）水またはアルコールの添加により正確に１１％に調整する。一旦、所望の水分含量に達すると、混合物を１２０分間加熱還流する。混合物を２０℃まで冷却し、生成物を、遠心または圧力Nutscheフィルターを用いて単離し、濾過ケーキをエタノールで洗浄する。次いで、生成物を減圧下（ジャケット温度 ５５℃）で、＞５３℃の内部温度が達成されるまで、乾燥させる。次いで、生成物をアルミニウムでコーティングされたＰＥバッグに入れる。
収量：３１４ｋｇ（理論値９６．９％）の無色結晶粉末、多形Ｉ
水分含量（Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ）：３．１％
残留エタノール溶媒の量：＜２００ｐｐｍ
内容量：１００．４％（外部基準との比較）
ＨＰＬＣ（１００％法）：＞９９．７％（９９．８または９９．９％）
遊離Ｇｄ^３＋：＜０．０１％
ブトロールリガンド：＜０．０３％
ジ−ＴＯＢＯリガンド：一般的に、＜０．０３％
Ｇｄ−ＤＯ３Ａ：検出されない、＜０．０３％
内毒素：＜０．５ ＥＵ
不特定不純物：＜０．０３％。

以下の表は、ガドブトロール製造工程で得られ、上記の方法によって製造された６つのバッチの分析データを示す。

実施例２
多形ＩおよびＩＩの特性付け
１．Ｘ線回折
以下の図面は、アモルファス物質と比較した２種の多形のＸ線回折スペクトルを示す。

方法
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
測定を、ＳＴＯＥ粉末回折計ＳＴＡＤＩ Ｐを用いてトランスミッションモードで行った。
検出器： 線形位置検出素子(PSD: Position Sensitive Detector)
放射： ゲルマニウム−単色ＣｕＫａ１−放射（λ＝１．５４０６Å）
モード： トランスミッション
スキャン範囲：３°≦２θ≦４０°または３°≦２θ≦３５°
幅： ０．５°または１．０°
測定時間： ｔ≧６０秒／ステップ
サンプル調整：薄層
図６、一水和物の計算した理論的Ｘ線回折グラム（下）と比較した多形Ｉ一水和物ＩのＸ線回折グラム（上）を参照のこと。
図７、多形ＩＩ一水和物ＩＩのＸ線回折グラムを参照のこと。
図８、アモルファス状ガドブトロールのＸ線回折グラムを参照のこと。

２．ＩＲスペクトル
図９、一水和物（nujol使用）のＩＲスペクトルを参照のこと。
図１０、一水和物ＩＩ（nujol使用）のＩＲスペクトルを参照のこと。
図１１、アモルファス物質（nujol使用）のＩＲスペクトルを参照のこと。

３．示差熱分析（ＤＴＡ）および熱重量分析（ＴＧ）
方法
同時ＤＴＡ／ＴＧ測定を、Ｓｅｔｅｒａｍ ＤＳＣ １１１で記録する。
加熱速度： ５Ｋ／分
温度範囲： ２５℃−２５０℃（部分的に５００℃以下）
パージガス： 乾燥窒素
サンプルホルダー：アルミニウム製濾過器
図１、一水和物ＩのＤＴＡ／ＴＧトレースを参照のこと。
図２、一水和物ＩＩのＤＴＡ／ＴＧトレースを参照のこと。
図３、アモルファス相のＤＴＡ／ＴＧトレースを参照のこと。

Claims (15)

1. 高純度ガドブトロール（＝Ｎ−（１−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロキシプロピル）−１，４，７−トリスカルボキシメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンのガドリニウム錯体）の製造方法であって、サイクレン（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン）と４，４−ジメチル−３，５，８−トリオキサビシクロ［５，１，０］オクタンおよび塩化リチウムとを、アルコール中、高温にて反応させ、アルカリ媒体中、モノクロロ酢酸ナトリウムを用いてアルキル化し、酸性条件下で後処理し、塩を除去し、酸化ガドリニウムを添加し、次いで水酸化リチウムを用いてｐＨを中性ないし僅かに塩基性に合わせ、溶液を濃縮し、アルコールを添加し、加熱還流し、冷却後に、粗生成物を単離して乾燥させ、該粗生成物を水に溶解し、イオン交換カスケードで精製し、次いで活性炭で処理し、その後滅菌濾過し、次いで還流下で沸騰させ、冷却し、生成物を単離することを含む、方法。
2. 出発物質であるサイクレン（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン）を、イソプロパノール中、高温にて、４，４−ジメチル−３，５，８−トリオキサビシクロ［５，１，０］オクタンおよび塩化リチウムと反応させ、次いで水を蒸留し、アルカリ媒体中、モノクロロ酢酸ナトリウムを用いてアルキル化し、塩酸条件下で後処理し、塩をメタノールの添加により除去し、粗リガンドを、水中、高温にて、酸化ガドリニウムと反応させ、次いで水酸化リチウムを用いてｐＨを７．１−７．４に調整し、好ましくは７．０−１７．０％の水分含量が達成される量でエタノールを添加し、次いで混合物を少なくとも６０分間加熱還流し、冷却後に、粗生成物を単離して、４６℃ないし４８℃で乾燥させ、次いで該粗生成物を水に溶解し、イオン交換カスケードで精製し、ここで該溶液を、初めに酸性イオン交換体に、次いで塩基性イオン交換体に通し、次いで、＜４０μＳ／ｃｍの伝導率を有する精製溶液を濃縮し、活性炭で処理し、滅菌濾過し、エタノールを計量添加し、７．０−１７．０％の水分含量に調節し、次いで還流下で沸騰させ、冷却し、生成物を単離および乾燥させることを特徴とする、請求項１記載の方法。
3. 出発物質であるサイクレン（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン）を、イソプロパノール中、高温にて、４，４−ジメチル−３，５，８−トリオキサビシクロ［５，１，０］オクタンおよびＬｉＣｌと反応させ、次いで水を蒸留し、アルカリ媒体中、モノクロロ酢酸ナトリウムを用いてアルキル化し、塩酸条件下で後処理し、塩をメタノールの添加により除去し、粗リガンドを、水中、高温にて、酸化ガドリニウムと反応させ、次いで水酸化リチウムを用いてｐＨを７．１−７．４に調整し、溶液を濃縮し、好ましくは８．５％の水分含量に至る量でエタノールを添加し、次いで混合物を少なくとも６０分間加熱還流し、冷却後に、粗生成物を単離して、４６℃ないし４８℃で乾燥させ、該粗生成物を水に溶解し、イオン交換カスケードで精製し、ここで該溶液を、初めに酸性イオン交換体に通し、次いで、＜２０μＳ／ｃｍの伝導率を有する精製溶液を濃縮し、活性炭で処理し、次いで滅菌濾過し、エタノールを１２０分かけて計量添加し、好ましくは１０−１２％の水分含量に調節し、次いで還流下で沸騰させ、冷却し、生成物を単離および５３−５５℃で乾燥させることを特徴とする、請求項１または２記載の方法。
4. 酸性イオン交換体および塩基性イオン交換体を用いることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項記載の方法。
5. 活性炭を用いることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項記載の方法。
6. ９９．７％より高い純度（ＨＰＬＣにより）のガドブトロール。
7. ９９．８％より高い純度（ＨＰＬＣにより）のガドブトロール。
8. ９９．９％より高い純度（ＨＰＬＣにより）のガドブトロール。
9. 多形Ｉ一水和物Ｉを含む、請求項６、７または８記載のガドブトロール。
10. ０．０１％未満の遊離ガドリニウム（ＩＩＩ）イオンを含む、請求項６〜９のいずれか一項記載のガドブトロール。
11. 残留エタノール溶媒量が２００ｐｐｍ未満である、請求項６〜９のいずれか一項記載のガドブトロール。
12. ０．０３％未満の割合でブトロールリガンド（＝Ｎ−（１−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロキシプロピル）−１，４，７−トリスカルボキシメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン）を含む、請求項６、７および８のいずれか一項記載のガドブトロール。
13. ０．０１％未満の遊離ガドリニウム（ＩＩＩ）イオン、２００ｐｐｍ未満の残留エタノール溶媒量、０．０３％未満の割合のブトロールリガンド（＝Ｎ−（１−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロキシプロピル）−１，４，７−トリスカルボキシメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン）を含む、９９．７または９９．８または９９．９％より高い純度（ＨＰＬＣにより）のガドブトロール。
14. ３．０〜３．５％の水分含量を有する、請求項６、７、８、９および１０のいずれか一項記載のガドブトロール。
15. 非経腸投与用医薬製剤の製造のための、請求項１〜３のいずれか一項記載の高純度ガドブトロール（Ｇａｄｏｖｉｓｔ（登録商標））の使用。

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