CN114539178B - 一种钆布醇的纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本公开涉及一种钆布醇的纯化方法。具体而言，本公开涉及的钆布醇的纯化方法包括通过纳滤纯化钆布醇的步骤等。该方法收率高，纯化效果好，适合工业化生产。
Description
技术领域
本公开属于医药领域，涉及一种钆布醇的纯化方法。
背景技术
拜耳开发的商品名为Gadovist的核磁共振造影剂，是1.0mol/L的高浓度钆布醇(Gadobutrol)水溶液，钆布醇分子式C18H31GdN4O9，化学名为10-(2,3-二羟基-1-羟基甲基丙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸钆配合物。该产品于1998年2月首次在瑞士获批，之后陆续在澳大利亚、加拿大、欧盟、美国及其他国家上市。目前，Gadovist已获全球100多个国家批准。美国上市的适应症为成人和儿童(包括新生儿)血脑屏障(BBB)和或中枢神经系统造影、恶性乳腺疾病造影。钆布醇是欧洲指南推荐的3个低风险钆类造影剂之一，且与造影剂钆特醇在CNS造影上效果非劣，并且是唯一获FDA批准可用于新生儿的钆类造影剂。
以注射剂形式使用的MRI造影剂以及钆布醇具有共同的难点：由于它们具有在有机溶剂中的溶解度低，并且亲水性高的特性，因此难以通过简单的洗涤或结晶，在产物合成过程中除去所产生的无机盐、副产物等杂质。
钆布醇主要通过布醇配体与氧化钆反应制得粗品，再通过重结晶纯化得到纯品。
现有技术中公开了部分生产高纯度钆布醇的方法，例如CN109293592A，CN103547573A等。这些方法存在纯化过程较为繁琐的问题，多数步骤需要人工操作，自动化程度低，影响生产效率。因此，需要改进生产高纯度的钆布醇的方法。
发明内容
本公开的目的在于提供一种新的钆布醇的纯化方法。
本公开一方面提供了一种钆布醇的纯化方法，包括通过纳滤纯化得到钆布醇溶液的步骤，将钆布醇溶液通过包含阳离子交换树脂柱和阴离子交换树脂柱的树脂柱体系洗脱的步骤以及在醇类溶剂和水的混合溶剂中重结晶得到纯化的钆布醇的步骤。
在某些实施方式中，所述的通过纳滤纯化得到钆布醇溶液的步骤中，所述纳滤结束时经纳滤处理后的钆布醇溶液的电导率不高于3000μs/cm，优选不高于2000μs/cm或1500μs/cm。
本公开所述纳滤是一种介于反渗透和超滤之间的压力驱动膜分离过程，可以通过纳滤分离和纯化具有低分子量的盐和其它水溶性有机-无机材料。可采用的纳滤设备型号包括JM1812-1，4040型或8040型，纳滤膜型号包括PA-NF2-1812和PA-NF-1812，NF-4040，或NF-8040。另外，纳滤操作可大大减少树脂消耗量，提高除盐除杂的效率。
在某些实施方式中，所述离子交换树脂柱包含阳离子交换树脂柱和阴离子交换树脂柱。例如，可以串联地使用具有阳离子交换树脂柱和阴离子交换树脂柱，提高纯化效果。可用的阴离子交换树脂的型号包括FPA53型、201*7型、IRA-93型、IRA-400型、IRA-900型、D201型、D301型、A305型、MP-500型等。可用的阳离子交换树脂的型号包括IR-120H型、001*7型、D113型、IRC-84型、CNP-80型等。优选的阴离子交换树脂FPA53型，阳离子交换树脂IR-120H型。
在某些实施方式中，将钆布醇通过至少1次阴离子交换树脂柱和至少1次阳离子交换树脂柱。优选通过至少2次阴离子交换树脂柱和至少1次阳离子交换树脂柱，通过树脂柱的顺序可以是阴离子交换树脂柱-阳离子交换树脂柱-阴离子交换树脂柱。
结晶溶剂可以使用诸如甲醇、乙醇、叔丁醇、异丙醇等的醇类溶剂和水组成的混合溶剂。其中混合溶剂中水的含量没有特别的限制，例如含量可以是5.0至15重量％的混合溶剂。重结晶过程中可以无需严格控制体系中水的含量，简化了生产操作。在某些实施方式中，重结晶溶剂采用乙醇和水的混合溶剂。
在某些实施方式中，所述钆布醇的纯化方法包括：
1)通过纳滤纯化得到钆布醇溶液，所述纳滤结束时经纳滤处理后的钆布醇溶液的电导率不高于2000μs/cm，浓缩所述钆布醇溶液；
2)将钆布醇浓缩物通过至少1次阴离子交换树脂柱和至少1次阳离子交换树脂柱洗脱；
3)在乙醇和水的混合溶剂中重结晶得到纯化的钆布醇。
在某些实施方式中，步骤2)中将钆布醇浓缩物依次通过FPA53型阴离子交换树脂柱、IR-120H型阳离子交换树脂柱和FPA53型阴离子交换树脂柱洗脱。
在某些实施方式中，所述重结晶的温度为50-75℃。
在某些实施方式中，所述方法还包括布醇配体与氧化钆反应生成钆布醇粗品的步骤。
通过本公开的纯化方法制备得到的钆布醇成品的品质可总结如下：
本公开所述的钆布醇的纯化方法，纯化步骤少，工业化生产时自动化程度高，并且极大的减少了树脂消耗量，延长了树脂的使用寿命，提高了除盐除杂效率；同时纯化损失极少，收率高，树脂柱可以重复利用，降低了生产成本，更加适合工业化生产。
具体实施方式
以下将结合具体实例详细地解释本公开，使得本专业技术人员更全面地理解本公开具体实例仅用于说明本公开的技术方案，并不以任何方式限定本公开。
实施例1
步骤1：钆布醇粗品制备
于200L反应釜中抽入纯化水100kg，加入浓盐酸9.4kg搅拌，再加入氧化钆17kg搅拌，然后加入50kg布醇配体，在搅拌下将反应液升温至90℃，反应完毕后，降温至25℃，压滤，并用适量水洗涤。将含有产物钆布醇的滤液通过纳滤除盐直至废液出口溶液电导率降到100-200μs/cm，此时纳滤后料液电导率为1300μs/cm，纳滤所得物转移至500L反应釜，减压浓缩至内重约125kg。收率90.4％
步骤2：钆布醇成品制备
装填，FPA53型阴离子交换树脂柱两根，IR-120H型阳离子交换树脂柱一根：直径11cm，柱高70cm，柱体积6650ml。树脂使用酸碱活化(FPA53型阴离子交换树脂：纯水冲洗树脂柱，10％NaOH水溶液21kg缓慢冲洗，纯水冲洗树脂柱直到流出树脂的清水电导率小于40μS/cm。IR-120H型阳离子交换树脂：纯水冲洗树脂柱，5％HCl水溶液21kg缓慢冲洗，纯水冲洗树脂柱直到流出树脂的清水电导率小于10μS/cm)。
32kg钆布醇粗品浓缩液，使用阴-阳-阴三根树脂柱洗脱，再使用32kg纯化水冲洗树脂床，收集最终洗脱液，水洗液，浓缩至32kg，蒸馏完毕后，滴加无水乙醇160kg。滴加完毕后，控制反应液内温至60℃搅拌，再冷却到20℃搅拌，甩滤。干燥得成品钆布醇15.84kg。收率99％，产品质量检测如下。
实施例2
钆布醇成品制备和树脂床重复利用：
实施例1所用树脂柱在纯化钆布醇后再次使用酸碱活化(FPA53型阴离子交换树脂：纯水冲洗树脂柱，10％NaOH水溶液21kg缓慢冲洗，纯水冲洗树脂柱直到流出树脂的清水电导率小于40μS/cm。IR-120H型阳离子交换树脂：纯水冲洗树脂柱，5％HCl水溶液21kg缓慢冲洗，纯水冲洗树脂柱直到流出树脂的清水电导率小于10μS/cm)。
按照实施例1方法制备的另一批次的33kg钆布醇粗品浓缩液，使用上述重复活化的阴-阳-阴三根树脂柱洗脱，再使用33kg纯化水冲洗树脂床，收集最终洗脱液，水洗液，浓缩至32kg，蒸馏完毕后，滴加无水乙醇165kg。滴加完毕后，控制反应液内温至60℃搅拌，再冷却到20℃搅拌，甩滤。干燥得成品15.5kg。收率94％，产品质量检测如下。
由于已根据其特殊的实施方案描述了本公开，某些修饰和等价变化对于精通此领域的技术人员是显而易见的且包括在本公开的范围内。
Claims (5)
1.一种钆布醇的纯化方法，其为：
1)通过纳滤纯化得到钆布醇溶液，所述纳滤结束时经纳滤处理后的钆布醇溶液的电导率不高于2000μs/cm，浓缩所述钆布醇溶液；
2)将钆布醇浓缩物通过至少1次阴离子交换树脂柱和至少1次阳离子交换树脂柱洗脱；
3)在乙醇和水的混合溶剂中重结晶得到纯化的钆布醇。
2.根据权利要求1所述的纯化方法，其中阳离子交换树脂柱选自IR-120H型、001*7型、D113型、IRC-84型、CNP-80型。
3.根据权利要求1所述的纯化方法，其中阳离子交换树脂柱为IR-120H型。
4.根据权利要求1所述的纯化方法，其中阳离子交换树脂柱选自FPA53型、201*7型、IRA-93型、IRA-400型、IRA-900型、D201型、D301型、A305型、MP-500型。
5.根据权利要求1所述的纯化方法，其中阳离子交换树脂柱为FPA53型。
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Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102399199A (zh) * | 2010-09-19 | 2012-04-04 | 广州康臣药物研究有限公司 | 一种磁共振成像造影剂的制备方法 |
| CN103547573A (zh) * | 2011-04-21 | 2014-01-29 | 拜耳知识产权有限责任公司 | 高纯度钆布醇的制备 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102399199A (zh) * | 2010-09-19 | 2012-04-04 | 广州康臣药物研究有限公司 | 一种磁共振成像造影剂的制备方法 |
| CN103547573A (zh) * | 2011-04-21 | 2014-01-29 | 拜耳知识产权有限责任公司 | 高纯度钆布醇的制备 |
| CN105037288A (zh) * | 2015-07-23 | 2015-11-11 | 上海现代制药海门有限公司 | 一种高纯度布醇的制备方法 |
| CN106543094A (zh) * | 2016-11-04 | 2017-03-29 | 嘉实（湖南）医药科技有限公司 | 高纯度钆布醇的制备方法 |
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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