TW201249818A - Preparation of high-purity gadobutrol - Google Patents
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Description
201249818 六、發明說明: 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種產製高純度釓布特醇(gadobutrol)之製 程,關於純度大於99.7或99.8或99.9%之釓布特醇及關於用 於產製適於非經腸應用之醫藥調配物之用途。 【先前技術】 含釓MR造影劑領域之最新發展(EP 0448191 B1、美國專 利案 5,980,864、EP 0643705 B卜 EP 0986548 Bl、EP 0596586 B1)包括在歐洲已獲得相當長時間批准且近期以名稱 Gadavist®獲美國批准之MRT造影劑釓布特醇(Gadovist® 1.0)。 造影作用係基於釓布特醇,一種由釓(ΙΠ)與大環狀配位 體二羥基羥曱基丙基四氮雜環十二烷三乙酸(布特醇 (butrol))組成之非離子錯合物,其尤其在臨床所推薦劑量 下致使組織水質子之鬆弛時間縮短。
釓布特醇 由於其作為影像診斷(特定言之作為MRI診斷)之重要 性,可藉由多種途徑製得金屬錯合物,特定言之釓錯合物 N-(l-羥甲基-2,3-二羥丙基)-1,4,7-三羧甲基-1,4,7,10-四氮 雜環十二烷「釓布特醇」(DE 40091 19)。儘管相較於初始 163847.doc 201249818 製程取得一些進步,但仍需要環境友好型及具成本效率, 且適用於特別在工業規模下實施之合成法。特定言之,高 度需求高產物產量及高品質。近些年來,趨向於以環狀造 影劑替換-些或所有開鏈造影劑。< 中,需產製極純產 物’此外亦應具成本效率。通常,此等需求彼此排斥,因 為高品質產物之產製因特殊純化措施而昂貴。為最佳地控 制品質’需㈣-種高度可靠之分析確定方法以檢測及量 化存在的所有微量組份β 因此,需要一種產製釓布特醇之經濟製程,亦及一種可 選擇性檢測及量化微量組份最小量之分析方法(產製監 控)。 產製釓布特醇之極重要態樣為最終產物之品質及生產成 本。由於控制要求,必須符合高品質標準。本文關注活性 化合物之純度及含量。就純度而言,尤其需監控副產物之 圖譜。微量組份需進行毒理學量化及評價。因此,列於本 說明書中且界定於產物中之最大概率。考慮到產物安全性 及對患者之益處,應將副產物圖譜及/或個別污染物之存 在保持在盡可能低的水平。 本文中,活性化合物之多態性極其重要,因為其與水溶 解度及儲存壽命密切相關。因此,需一種根據本發明之製 程以產製具最佳水溶解度及強儲存穩定性之多態型。 先前技術描述釓布特醇之高產率製法,以式環楞胺 (1,4,7,1〇-四氮雜環十二烷)開始,此可從文獻(dei96〇83们) 中了解。 163847.doc 201249818
釓布特醇 最新之先前技術(Inorg. Chem. 1997, 36, 6086-6093 及 DE 19724186 A,DE19608307 A)及 EP 1343770 B1描述其中布 特醇配位體係以鋰錯合物單離出且進一步轉化為最終產物 之製程。 【發明内容】 本發明之一目標係提供一種可以高產率及高純度製得亂 布特醇之製程(遵循本說明書)。 該目標實現依據本發明’一種產製高純度釓布特醇(=N_ (1-羥曱基-2,3-二羥丙基)-l,4,7-三羧甲四氮雜 環十二院之釓錯合物)之製程’該製程包括高溫下,使起 始物質環楞胺(1,4,7,10-四氮雜環十二烷)與4,4_二曱 基-3,5,8-二氧雜二環[5,1,〇]辛烷及氣化鋰在醇中反應,利 用一氣乙酸鈉在鹼性介質中烷基化,於酸性條件下進行處 理,移去鹽並添加氧化釓,然後以氫氧化鋰調整1)^1至中性 至略驗性值,濃縮溶液並添加醇,接著回流下加熱,及冷 卻後,分離出粗產物並乾燥,將該粗產物溶於水中且進: 離子交換劑純化,然後以活性碳處理接著㈣過渡’然後 回流下沸騰,冷卻繼而分離產物並乾燥。 。亥製程特定言之為一種如此製 古 衣往在同/皿下,使起始物 I63847.doc 201249818 質環楞胺(1,4,7,10-四氮雜環十二院)與4,4_二曱基·3,5,8_三 氧雜二環[5,1,0]辛烷及氣化鋰在異丙醇中反應,然後水蒸 餾繼而利用一氣乙酸鈉在鹼性介質中烷基化,於鹽酸條件 下進行處理,藉由添加甲醇移去鹽然後高溫下使粗製配位 體與氧化釓在水中反應,接著以氫氧化鋰調整ρΗ至7.卜 7.4,濃縮溶液並添加乙醇,乙醇量使水含量達到7_17%, 較佳8.0-9.0。/。,然後回流下加熱混合物至少6〇分鐘及冷卻 後,分離出粗產物並乾燥,較佳於46〇C_48〇c下乾燥,接 著將粗產物溶於水中且進行離子交換劑純化,其中使該溶 液先通過酸性離子交換劑然後通過鹼性離子交換劑,然 後,濃縮具有<40 pS/cm電導之該純化溶液,經活性碳處 理,無菌過濾繼而以計量方式添加乙醇,調整水含量介於 7-17/。範圍内,較佳約11%,然後回流下沸騰接著冷卻, 然後分離出產物並乾燥。 该製程特定言之為一種如此製程:在高溫下,使起始物 質環愣胺(1,4,7,1〇·四氮雜環十二院)與4,4_二?基_3,5,8-三 氧雜二環[H0]辛燒及氯化链在異丙醇中反應,然後水蒸 館繼而利用-氯乙自变納在驗性介質中烧基化接著於鹽酸條 件下進行處理’藉由添加甲醇移去鹽然後高溫下使粗製配 位體與氧化此在水巾反應,接著以氫氧減調整阳至71-7.4,濃縮溶液並添加乙醇,乙醇量使水含量尤佳達到 8'5/〇然後回流下加熱混合物至少60分鐘及冷卻後,分離 出粗產物並於46eC-48t下乾燥,接著將粗產物溶於水中 且進行離子交換劑純化’其中使該溶液先通過酸性離子交 163847.doc 201249818 換劑然後通過鹼性離子交換劑,然後,濃縮具有<2〇 MS/cm電導之該純化溶液’經活性碳處理,無菌過濾繼而 在120分鐘内以計量方式添加乙醇,調整水含量介於 12%範圍β,較佳i 1%,然後回流下彿騰接著冷卻,然後 分離出產物並乾燥,較佳於53-5 5 °C下乾燥。 對於離子交換劑級聯而言,於該製程中使用以下交換 劑: ' 適宜交換劑為習知市售離子交換劑。 有利地,所使用之酸性離子交換劑為AmberUte irc 50,及所使用之鹼性離子交換劑為IRA 67。此離子交換劑 級聯純化後,其令使該溶液先通過酸性離子交換劑然後通 過鹼性離子交換劑,濃縮具有<20以化爪之電導之所得純 化溶液,利用活性碳(諸如Norit SX Plus活性碳)處理,然 後無菌過濾,接著,在120分鐘内以計量方式添加乙醇, 調整水含量至較佳11%,然後回流下沸騰接著冷卻,然後 分離出產物並於53-55 °C下乾燥。 詳細提供根據本發明之新穎製程之細節說明: •在水性溶液中使布特醇配位體與氧化釓錯合(12〇分 鐘,9(TC)及利用氫氧化鋰單水合物調整1511至1^ 7卜 7.4之後,實質上減壓濃縮混合物。將乙醇加入殘餘 溶液中。此處,確保所達到的最終水含量為7 〇_ 9.5%,較佳8.0-9.0%,及尤佳8.5%(可藉由進—步添 加乙醇或水實現)。回流下加熱該混合物(6〇分鐘),且 於l〇〇°C夾套溫度下繼續攪拌480分鐘。使該混合物冷 163847.doc 201249818 卻至2〇°c。使用離心機或壓力吸濾器分離出粗產物, 接著利用乙醇洗務渡餅然後於咐(夹套)下減屋乾燥 直至内部溫度達到48°c « •將該粗產物(!L布特醇,粗製)溶於水中。以如下方式 進一步在離子交換劑級聯上純化:先將水溶液加至酸 性離子交換劑AMBERUTE IRC 5〇。然後將溶離液直 接加至鹼性交換劑IRA 67。將該溶離液泵回至酸性交 換劑等。再循環該溶液直到該溶液之電導率值<2〇 uS/cm。然後經薄層蒸發器,於5〇毫巴下小心並輕輕 地濃縮該溶液。該離子交換劑處理提供已具極高品質 之產物。分析顯示仍存有極少量之以下組份: 參見圖14,式ΠΙ 由於其負電荷,Gd-DOTA完全吸附於陰離子交換劑上。 Gd-D03 A為一種電中性化合物及因此不會吸附於該離子交 換劑上。相較於其他兩種雜質(二_T〇B〇配位體及布特醇 配位體),Gd-D〇3A具有更強的親油性。然而,令人驚詩 地’分析偵測到非對映異構二-TOBO配位體(極其不穩定 之潛在Gd錯合物經陽離子交換劑後失去釓)。此外,觀察 到存有游離布特醇配位體(此處,酸性離子交換劑亦可移 去錯合物之Gd) ^對於此項相關技藝熟習者,令人驚舒 地’該純化步驟之後出現二-TOBO配位體及布特醇配位 體’因為預期含有胺及酸基團之潛在物質可在數量上吸附 於離子交換劑上。 由於所述3種副產物為所有實例中均應維持在盡可能低 163847.doc 201249818 水平之關鍵雜質,因此需進一步純化步驟。此處,需進行 條件選擇以達到最大產率與最佳品質。 藉由添加水,將來自離子交換純化之濃縮含產物餾份調 整至19.1至20.9%(重量/重量)之濃度。然後,利用活性碳 處理,以最大可能性地減小產物(非經腸投與之製劑)之内 毒素值。對此,在2〇它下,將該產物與N〇RIT sx pius(電 導率20 μδ) —起攪拌60分鐘然後藉由過濾與碳分離,且藉 由無菌過濾罐過濾濾液並減壓下溫和濃縮(夾套溫度不超 過80eC )。使該夾套溫度降至75<t且添加第一部分量的乙 醇,然後在120分鐘内添加第二部分量之乙醇以使(内部)溫 度不會低於72 C。根據Karl-Fischer,測定溶液之水含量。 β玄值應為1〇.〇至12.0,較佳10.5-11.5%,尤佳若沒有 達到標的值,可藉由進一步添加水或乙醇精確設定。然後 使混合物回流下沸騰120分鐘。使該混合物冷卻至2〇〇c然 後使用離心機或壓力吸濾器分離出產物,利用乙醇洗滌濾 餅。 純釓布特醇乾燥減壓下進行’内部溫度>53它及夾套溫 度為55°C »將最終產物裝填於覆鋁之pe袋内。藉由適宜選 擇乾燥參數,可令乙醇之殘餘量減至<202 ppm。 本發明亦係關於純度(根據HPLC)大於99.7或99·8或 99.9%之釓布特醇及係關於純度大於99.7或99.8或99.9%之 亂布特醇,其包含量小於0.01%之游離釓(ΠΙ)離子,殘餘 乙醇溶劑含量小於200 ppm及含有比率小於〇·〇3%之布特醇 配位體( = N-( 1 -羥甲基-2,3-二羥丙基)_ 1,4,7-三羧甲 163847.doc -10- 201249818 基- l,4,7,l〇_四氮雜環十二烷)。 需將游離錯合物形成劑(布特醇配位體,如式3)含量維 持在極可能低的水平。 於醫藥GADOVIST®製備期間,將呈鈣/布特醇錯合物 (Inorg. Chem. 1997,36,6086-6093)形式之略過量錯合物 形成劑(約0.1%)加入調配物中。考布曲弼(calc〇butr〇i)為亂 布特醇之醫藥調配物中之添加劑及具有防止游離釓在調配 物(溶液)中釋放之任務(參見EP 〇 270 483 B2)。
H。 H。考布曲鈣 該方法確保水溶液穩定性最大化且使得儲存時間相對較 長。含釓造影劑之水溶液儲存期間所遭遇問題為錯合物中 釓與瓶玻璃之金屬離子(例如Zn、&等)交換螯合,同樣形 成穩定錯合物且產生有毒游離釓離子。若不將過量錯合物 形成劑加入調配物中,則產生游離釓。而,熱動力穩定性 不佳之布特醇配位體之鈣錯合物易交換鈣。由於鈣為體内 自然存在之元素,其在毒理學上可令人接受及因而確保絕 對之患者安全性(可絕對排除游離釓之形成)。 調配物中錯合物形成劑的過量(呈鈣錯合物 極窄規格(0.08-0.14。/。)’及因此前提為使用畜 醇’其中布特醇配位體比率盡可能低,因為^ 成劑總過量會>〇.〗4莫耳%(鈣/布特醇錯合 形式)受限於 吏用高純度釓布特 因為否則錯合物形 &與布特醇配位 163847.doc 201249818 體總和)。此導致在醫藥製造中得到「超出規格」的批料 (即,不符合規格之批料),此將引起相當大的經濟損失。 此在此布特醇之初期製造十呈現嚴重問題,及因此迫 求藉由穩定製程及靈敏分析方法來控制該微量組份 醇配位體)。 β 製襟高純歧布特醇之—基本前提為—種可㈣及量化 主產物及副產物(雜質)之特定分析法。長期以來特定言 之此布特醇分析法之主要問題為游離布特醇配㈣比率^ 量化。由於僅利用非選擇性滴定法(參見實例)進行摘測, 故亦測得二-Τ〇Β〇配位體(參見以下分子式圖)且顯示绅 和。所有依據先前技術製得之此布特醇批料均藉由該「绝 和法」特徵化。就基於游離錯合物形成劑(布特醇配位體) 之含量之上述臨界限值而言’此情況完全不如人意需加 以解決。除提供製得最佳純度產物之最佳製程的目的外, 因此’另-目標係提供一種用於選擇性監測主要雜質從而 以<〇趟精確度測得布特醇配位體及二·τ〇Β〇配位體含量 之分析法。僅藉由組合分析法與製程,可製得>99.7% (=>99.9%單點/峰品質)之釓布特醇。 低 組合特定控制之結晶條件,以及高選擇性分析法,根據 本發明之新顆製程可摘測<0·01%副產物,及因而可極佳控 制活性化合物釓布特醇之純度,且維持雜質含量盡可能 以下製程反應圖用以闡述俞右姓 阐述釓帘特醇中主要雜質之來源
參見圖12,式II I63847.doc 12 201249818 以環愣胺(1,4,7,10-四氮雜環十二院)開始,此可從文獻 中 了解’在第一步驟中,如 EP 0986548 Bl(SChedng AG) 中所述(在回流下’於異丙醇中利用氣化鋰使環氧化物開 % 獲得N-(6-經基-2,2-二曱基-1,3-二氧啐-5-基)·ι,4,7,10-四 . 氮雜環十二烷/LiCl錯合物)使二環三氧雜辛烷環(T〇B〇)稠 . 合。除所需單取代化合物外,以副產物形式獲得兩種其他 化合物。此等為雙重烷基化產物(二_丁〇3〇=1,7_及1,4_雙 (Ν-(6·羥基_2,2_二甲基二氧啐基)_ΐΛ7,ι〇四氮雜 環十二烷/LiCl錯合物),其等同樣係以Li錯合物之形式(呈 外消旋形式之1,4-及1,7-取代化合物之4種非對映異構體, 即,總計8種)獲得。反應後,無需分離產物而直接對混合 物進行進一步處理。該反應步驟之粗產物仍含有帶進下一 步驟(藉由蒸,以水替代異丙醇溶劑)之殘餘未反應環擇 胺(1) » 於下-步驟中,使用氣乙酸之納鹽,於基本控制條件下 烷基化產物以獲得對應乙酸(布特醇階段卜重點係始終 維持PH>12。於該製程步驟中,主產物中所含雜質亦發生 . 絲化,從而在該階段顯示特徵雜質光譜。除非對映異構 二-TOBO配位體外,膽八及则A係(藉由不完全燒基化) • ㈣楞胺形成。鹽酸酸處理後,添加甲醇後過滤出鹽(主 要為NaCl)且仲呈水溶液之布特醇配位體製以與氧化亂錯 合〇 在水中與氧化錯合獲得作爲主要組份之對應粗產物, 其基本上含有此布特醇。然而,上述副產物同樣為亂錯合 163847.doc 201249818 配位體,及其等提供對應之Gd錯合物(4種非對映異構Gd-二-TOBO錯合物、Gd_D〇TA、Gd D〇3A)。 於該等態樣中,該製程類似於先前技術程式。先前技術 描述乙醇用於結晶粗製及純釓布特醇之用途,且亦述及水 性乙醇。 7人驚訝地,現已發現,在釓布特醇粗製及純化兩階段 藉由適宜選擇結晶參數,可㈣極佳產率及較佳產物品 質。 新穎點在於可以4步製程製得具有>99 7或99 8或99 9%純 又(根據HPLC)之尚純度亂布特醇之以下所述具體程式:
製程步驟'~ 1¾ -- 始田ire /士 1. ο _ ^具有界疋水含量之乙醇結晶得到粗 產物:釓布特醇(粗製) 昭》介卩艮值 朵含量 7.0-9.5% 較佳 8.0-9.0% 尤佳8.5% 2. 離子交換劑純化得到已高度純化之 亂布特醇之水溶液 電導率<20uS/cm 重點在於先使溶液通過酸性 交換劑β 3. Π 自具有所界定水含量之乙醇結晶得到 粗產物:釓布特醇(純化) 水谷量 10-12% 較佳 10.5-11.5% 尤佳11% 4. 減壓乾燥 >53〇C 且 <55〇C 令人驚訝地,根據本發明之新穎製程之一重要因素為粗 製及純化產物結晶中特定水含量之準確調整。令人驚訝 地’該等限值極窄且僅於該範圍内獲得最佳結果。令人驚 訝地,藉由選擇具體水含量,巧*減少親油性雜質(例如 D〇3A)量及強親水性雜質(二_T〇B〇配位體,布特醇配位 體)量,且釓布特醇總產率最佳〇對於此項相關技藝熟習 163847.doc • 14· 201249818 者,並不明顯,因此令人驚訝。 根據本發明之新穎製程(以環楞胺開始)所獲得之總產率 極佳並示於下表中: 製程步驟 ~—- XS Or»· H ΛΙ~.u_ .. --- 產率 壤衍胺主乱可特醇,粗愈 -- 幾乎定量(>96%) 離于又換劑純化 ~ 总攸从曰 ------- 74.1% 联岭、结日曰 96.9% 緦屋毕(由環樗胺開始) -- 70% 結合極高純度,此高總產率明顯改良製程經濟成本。 以下圖不概述總產率及純度與最終結晶中水含量的關係 (該原理亦適用於第一次結晶): 參見圖4最終結晶後之產率、純度及水含量 隨著水含量增加(左側),產率減小且同時觀察到親油性 雜質增多。隨著水含量減小(右側),產率增加;然而,同 時,親水性雜質之比率增加。因此,極其驚人地,可實現 高總產率(相較於先前技術)與極佳品質。 根據本發明之製程之另一重點係基於事實:實質上只製 得一種主要多晶型物(亦觀察到第二非所需多晶型物,然 僅以可忽略量存在)。該等物理特性受到高度關注且極其 重要,因為其等相關於產物儲存穩定性及溶解度。由於長 儲存壽命,可製得產物儲備,以隨後用於製備所需醫藥製 劑,本發明實例之GAD〇VIST⑧。此導致製程高度靈活。 發現2種多晶型物係以單水合物(水含量5%)存在: 單水合物I及單水合物Π(參見隨後部分中之實例) 已發現’當達到極咼純度(較佳;>99.7或99.8或99.9%) 163847.doc -15· 201249818 時,實質上存在多晶型物i。此點極為重要,因為該多晶 型物亦具有相較多晶型物II更有利的特性,特定言之多晶 型物於水中之溶解度。多晶型物I之較佳溶解度確使醫藥 調配物(非經腸投與之水溶液)之製備最佳化。此處特別關 注!莫耳GADOVIST®溶液,其明確言之基於釓布特醇之高 溶解度。醫藥製劑中原料之溶解性越佳,製程越佳及更易 再現。此確保製備高安全性及再現性。 多晶型物I及II於水中之溶解度 下表顯示2(TC下,釓布特醇之兩種多晶型物π於水中 之溶解度 多晶型物 於水中之溶解度(g/1) 單水合物I 1081±2 ' _ 早水合物II ~922±9~~" ~ 礼布特醇溶解度之測量錢示其㈣乎任何㈣溶於水
中7人驚舒地,多晶型物J單水合物^目較於單水合物II 更易溶。此點利於調配物製程,然對製劑之安全性沒有影 響(就多晶型物Η而言’需較長時間攪拌/一般,考慮到標 準化製程,不使用含有某_比率多晶型物Η之批料)。 儲存穩定性 於ICH條件下,儲存三種單水合一 ^ ^ ^ II批料。於40t/75%相對錢種單水合物 氣濕度下,兩種形式ό個月伴 Γ變且於25t/60%相對大氣濕度及贼崎 度下36個月保持不變。夫 机“ 其他結I㈣到分解產物,及本說明書之 、 ·,、冑化。储存時,該等批料保持其固態。 163847.doc -】6· 201249818 醫藥品製備期間單水合物之行為 在活性化合物溶解期間觀察到此兩種單水合物I與II間呈 現差異。一般,40至50°c下單水合物I溶入溶液中所需時 間為45分鐘。在該時間内,單水合物II沒有完全溶解。爲 溶解,需明顯更長的時間。 釓布特醇之分析特徵 如前所述,分析之主要問題為分析布特醇配位體與二-TOBO配位體之區別及量化。令人驚訝地,發現可在 <0.01%分析精確度下確定該等主要雜質之條件,此呈示整 條生產鏈之主要突破。運用該製程,首先,可針對其效率 及生產率區分結晶製程。下表顯示該方法之基本參數(亦 參見實例)。
HPLC條件 柱長: 250 mm 内徑: 4.6 mm 固定相1 : Luna Phenyl-Hexyl 3 μηι 柱溫. 50°C 自動進樣器溫度: 10°C 流速: l.Oml/min
電暈檢測器: 100 pA UV檢測器: 195 nm 流速: 1.0 ml/min 梯度參數: 流動相A : 0.0025%濃度曱酸+0.5%乙腈 流動相B: 乙腈 階段 時間 [min] A[%] B[%] 梯度分布 1 0.0 100 0 — 2 15.0 100 0 等濃度 163847.doc 17 201249818 3 30.0 75 25 線性 4 30.1 100 0 線性 5 40.0 100 0 平衡 藉由根據本發明之新穎製程製得之釓布特醇批料之特定 結晶之品質可概述如下: 分析參數 測量值 純度(HPLC) >99.7 或 99.8 或 99.9% 游離Gd3+ <0.01% 布特醇配位體 <0.03% 二-TOBO配位體 <0.03% Gd-D03A <0.03% 未指明雜質 <0.03% 含量 98-102% 内毒素 <0.5 EU 乙醇溶劑之殘餘量 <200 ppm 根據本發明之製程可成本有效地製得100 kg規模之單獨 批料形式之釓布特醇。此處,藉由選擇結晶參數,可達到 最佳產率及最佳純度。由於高純度,可以再現方式製得多 晶型物I,此意指首先針對於活性化合物之儲存靈活性大 及其次調配物之醫藥生產中溶解速率良好。 本發明進一步包括高純度釓布特醇用於製造非經腸投與 之醫藥調配物之用途。由先前技術可知此種製法之條件且 為熟習此項相關技藝者熟悉(EP 0448191 Bl、CA專利案 1341176、EP 0643705 Bl、EP 0986548 Bl、EP 0596586 B1)。 以下實例說明本發明,其中採用以下分析法: 方法: 163847.doc • 18· 201249818 ι·)用於測定純度之方法: 首先採用以下所述方法且該等方法亦用以確定先前技術 中所述製程之純度。 1·1方法:游離錯合物形成劑之非選擇性光度滴定 方法原理 藉由滴定量化活性化合物。以光度方式監測色變。 試劑 氫氧化鈉溶液1Ν 鹽酸 1%[ m/V] 水
Rg 0688,指示劑/緩衝劑溶液πΐ 硫酸釓溶液0.00025N標準溶液 乙二胺四乙酸鈉溶液0.00025M標準溶液 檢測程式 對於包括自動化分析用機械人之實驗室,以下工作程式 並不適用;由對應實驗室工作程式替代。 檢測液 在50 ml燒杯中,將0.2250-0.2750 g測試物質m溶於50 ml 燒杯内之5.00 ml硫酸釓溶液V[l]t。然後以沸水浴加熱該 溶液15 min。冷卻後,添加1〇.〇 ml Rg 〇688指示劑/緩衝劑 溶液III,且使用1%鹽酸[w/v]或in氫氧化鈉溶液將pH調整 至5·0 0.1。使用組合玻璃電極電位測量pH。 操作 在磁力攪拌下,將乙二胺四乙酸鈉溶液V[2]滴定於測試 163847.doc •19· 201249818 ^液中直至達到以電子方式測定的終點為止。以光度方式 監測自紫紅色經黃橙色至黃色之顏色變化。藉由繪製曲線 或使用儀器軟體進行評價。藉由延長起點線及轉向切線確 定當#點;讀得的滴定體積對應所消耗的標準溶液V[2]。 檢測條件 值 始 : : 起··率: :計:率管1¾器 器I長過定定拌 儀光波透滴滴搜 例如,Titroprocessor 682,Metrohm 例如*纖維光導光度計662 570 nm 15% 例如,Dosimat 665 ;計量精確度 10 ml 0.005 ml 高 強力攪拌 計算 游離錯合物形成劑%,以布特醇(ZK00150307)計, 計算無水及無溶劑物質 iYIIb Τ[1 Ί - V [21X ΤΓ21) X 0.00025 x 450.49 x 10 mx(l〇〇-(w + LM)) =硫酸釓溶液之消耗量,ml v[2] =乙二胺四乙酸納標準液之消耗量,ml τ[1] =硫酸釓溶液之滴度 τ[2] =乙二胺四乙酸納溶液之滴度 m =檢測物質稱取量,g W =檢測法水之測量結果,。/〇 LM =檢測法乙醇之測量結果,% 450.49 =ZK00150307之莫耳質量,g/m〇i 1 ml乙二胺四乙酸鈉標準液對應於450.49 mg ZK 00150307。 2·)確定布特醇及二-TOBO配位體之新穎選擇方法 於釓布特醇之根據本發明之新穎製程之發展之相關内容 中’發展一種用於將布特醇配位體與其他雜質(例如:二-TOBO配位體)區分開之極特殊hplC法: 163847.doc • 20· 201249818 方法參數 HPLC條件 柱長: 内徑: 固定相1 : 柱温 · 自動進樣器溫度:
250 mm 4.6 mm Luna Phenyl-Hexyl 3 μιη 50°C 10°C 流速: 1.0 ml/min
電暈檢測器: 100 pA UV檢測器: 195 nm 流速: 1.0 ml/min 梯度參數: 流動相A: 0.0025%濃度曱酸+0.5%乙腈 流動相B: 乙腈 階段 時間[min] A[%] B[%] 梯度分布 1 0.0 100 0 --- 2 15.0 100 0 等濃度 3 30.0 75 25 線性 4 30.1 100 0 線性 5 40.0 100 0 平衡 流動相A : 使用移液管吸移50 μΐ 50%濃度之甲酸在 995 g水+5 ml ACN中之溶液 甲酸品質:HPLC或LC-MS 乙腈品質:高級 檢測液: 於10 ml燒瓶内,將樣本溶於流動相A中, 將該燒瓶填至標記處。 注射體積: 20 μΐ 備註: 稱取量:25.0 mg/10 ml 需將樣本裝填於聚丙烯瓶内。 下表出示釓布特醇及相關主要雜質之滯留時間: 滯留時間及相對滯留時間 163847.doc •21 · 201249818 編號 名稱 RT [min] RRT 1 二-TOBO配位體 2.9 0.22 lb Gd-二-TOBO 3.3 0.25 2 布特醇配位體 4.85 0.36 3 釓布特醇 13.3 1.00 4 Gd-D03A 15.3 1.15 5 GD-DOTA 30.2 2.27
Gd-二-TOBO之合成(編號lb,所使用之抗衡離子為乙酸根 而非氣離子): 對於二-TOBO配位體之釓錯合物之明確測量法而言,應 特定製得(EP 0985548 B1,實例1)。然而,研究發現最終 產物中不存有二-ΤΟΒΟ配位體之Gd錯合物(該錯合物不夠 穩定且可能於酸性離子交換劑上分解) 參見圖13,式III 參見圖5 MS-光譜 【實施方式】 實例1 釓布特醇(N-(l-羥曱基_2,3-二羥丙基)-1,4,7-三羧甲基-I,4,7,10-四氮雜環十二烷之Gd錯合物)之製法 類似於公開之公開案EP 0986548 B 1之實例1及實例5, 以環榜胺開始’粗製亂布特醇係以一鍋式反應製得然後經 離子交換劑純化及最終結晶轉化為純釓布特醇。 Α·粗製釓布特醇之製法 首先將160让£環楞胺(1,4,7,1〇-四氮雜環十二烷)、154}^ 4,4-二曱基_3,5,8-三氧雜二環[Μ,”辛烷及34 7 kg氣化鋰 163847.doc -22· 201249818 加入325 kg異丙醇中且於回流下加熱丨32〇分鐘。 添加1250 L水,接著蒸餾該混合物直到内部溫度達到 78 C為止。然後以8〇5 l水補充該混合物,繼而於35〇c下 添加375 kg—氣乙酸鈉,接著添加120 kg 50%濃度的氫氧 化納水溶液。將該混合物加熱至65 °C之内部溫度,然後進 一步添加85 kg 50°/。濃度的氫氧化鈉水溶液gpH低於12 以下,利用10 kg 50%濃度的氫氧化鈉水溶液(逐步)重新調 節。在65°C之内部溫度下攪拌該混合物9〇分鐘。冷卻至 50C後,添加240 kg 36。/。水性鹽酸使得pH現在為3卜 4.9(若適且,須添加另一份鹽酸;重點在於達到標的pH)。 在95°C之夹套溫度及減壓條件下,蒸餾除去溶劑(異丙醇/ 水混合物)至總量12〇〇 kg。 於40C下,添加2554 kg甲醇且使用282 kg 36%水性鹽酸 調整pH至1.4或更小(1.M.3,! 2最佳)。4〇t下使該混合 物攪拌35分鐘。然後使該混合物冷卻至2〇β(:繼而使用離心 機或壓力吸濾器(由於產物呈溶液形式,因此利用甲醇洗 滌濾餅)分離除去所沉澱之氣化鈉(NaC丨)。添加996(該值仍 在檢測中)L水,然後於9(rc(25G毫巴)夾套溫度下實質上蒸 館出甲醇與水,使得該混合物濃縮至966 之質量,然後 進—步添加1200 L水。將155 kg氧化釓加入該溶液中,、且 於95t下將該混合物加熱12〇分鐘。使該混合物冷卻至 5〇 C且使用單水合氫氧化鋰調節至pH 7.1-7.4(需約85 kg單 水合氫氧化鋰)。在12(TC之夾套溫度及減壓條件下,接著 蒸顧出895 kg水。使該混合物冷卻至加,添加5286 ^醇 I63847.doc •23· 201249818 (ΜΕΚ=經變性之曱基乙基_ )且採用KaH-Fischer法校驗水 含量。將水含量調整至8.5%。(若該值小於7〇,則添加適 且什量之水。若該值大於9.5。/〇 ,則添加適量乙醇。對於該 方法,重點在於該值介於7.0至9.5範圍内)。 回流(78 C )下加熱該混合物6〇分鐘。最終,發生自發結 晶。於ioo°c夾套溫度下使該混合物攪拌48〇分鐘然後冷卻 至 20°C。 利用離心機或壓力吸濾器分離出產物,以乙醇洗滌濾餅 2次。於漿葉式乾燥器中,粗產物於減壓條件及“它夾套 溫度下乾燥90分鐘(直至壓力<62毫巴及溫度>46°c為止)或 利用乙醇洗滌3次並於<34°C下乾燥。然後於48°C之内部溫 度下乾燥產物60分鐘。使該粗產物冷卻至2〇«>c並裝填於容 器内。得到540 kg無色結晶粉末(產率>96〇/〇)。 B·粗製釓布特醇之離子交換劑純化 以上所製得部分批料純化如下·· 將120 kg粗製釓布特醇溶於12〇〇 kg水中且先泵抽至包含 酸性離子交換劑(AMBERLITE IRC 50)之管柱上》直接將 溶離液泵抽至鹼性離子交換劑67)柱及隨後將該溶離 液栗回至該酸性離子交換劑(等)。使溶液再循環直至電導 限值<20uS/cm為止。 將該溶液轉移至薄層蒸發器且於50毫巴下溫和濃縮(約 585 L水中含89 kg,產率74.1%) C.粗製釓布特醇之最终結晶 將16 kg活性碳NORIT SX PLUS加入324 kg粗製釓布特醇 163847.doc -24- 201249818 (19.1-20.9%濃度水溶液)(電導率20 uS)中,然後於2〇。<:下 使混合物攪拌60分鐘。過濾出活性碳繼而以水洗滌2次。 然後藉由無菌濾柱過濾包含產物之濾液且於減壓條件及 80C之夾套溫度下濃縮(蒸餾液體積約16〇〇 然後使該 夾套溫度升至75t,且在第一步中,量測並加入1〇() kg 醇’接著使該夾套溫度升至98°C (内部溫度>75。〇,進一 步添加1360 kg酵以致該内部溫度不會降於72〇c以下(總計 量添加時間約120分鐘)。於此時間點,依據Kar丨^匕仏^測 定溶液之水含量》理想地,該值應為1〇_12%。若該值偏高 或偏低,添加水或醇(分批)將其精確調節至丨丨一旦達 到所預期的水含量,回流下加熱該混合物12〇分鐘。使該 混合物冷卻至20。(:,使用離心機或壓力吸濾器分離出產物 且利用乙醇洗滌濾餅。然後減壓(夾套溫度55t)下乾燥該 產物直至内部溫度>53°C為止。然後將該產物裝填於覆鋁 之PE袋内。 產率:314 kg(理論上,96.9%)無色結晶粉末’多晶型物工 水含量(Karl-Fischer): 3.1% 殘餘乙醇溶劑量:<200 ppm 含量:100.4%(相較於外部參照) HPLC(100%方法):>99.7%(99.8 或 99.9〇/0) 游離 Gd3+ : <0.01% 布特醇配位體:<0.03% 二-TOBO配位體一般而言<〇.〇3〇/0 Gd-D03A:無法偵測 <0.03〇/〇 163847.doc •25· 201249818 内毒素·· <0.5 EU 未指明之雜質:<0.03% 下表顯示釓布特醇產製及由上述製程製備過程中所取得 6種批料之分析資料: 批料編號 批量丨kgl 規格 1 338.1 2 254.2 3 446.6 4 209.6 5 241.9 6 289.6 乙酵:(GC) <2000 ppm <LOQ <LOQ <LOQ <LOQ <LOQ <LOQ 雜質:(HPLC) 布特酵:50.05% <0.03%* <0.03%* <0.03%* <0.03%* <0.03%* <0.03%* 雜質:(HPLC) 未指明者S0.05% <0.03%* <0.03%* <0.03%* <0.03%* <0.03%* <0.03%* 雜質:(HPLC) 總計沒).30°/〇 <0.03% <0.03% <0.03% <0.03% <0.03% <0.03% 游離釓: (光度滴定) 幼,01%衫 <0.01% <0.01% <0.01% <0.01% <0.01% <0.01% 水:(Karl Fischer) S7.0% 3,1% 3.1% 3.1% 3.4% 3.2% 3.1% 釓含董:(ICP) 255至265 mg/g 260 mg/g 259 mg/g 255 mg/g 259 mg/g 263 mg/g 261 mg/g 98.0至 102.0%, 以釓布特酵計** 99.9% 99.7% 99.7% 99.7% 101.0% 100.3% 釓布特醇之檢測: (HPLC) 98.0 至 102.0%** 100.2% 100.4% 100.2% 100.3% 100.9% 100.0% 實例2 多晶型物I及II之特徵化 1. X-射線繞射 以下圖形例示顯示兩種多晶型物相較於非晶形物質之X-射線繞射光譜。 方法 X-射線粉末繞射(XRPD) 使用STOE粉末繞射儀STADI P以傳輸模式進行測量。 檢測器: 線性位置敏感檢測器 輻射: 鍺·單色化CuKocl-輻射(λ=1_5406 A) 模式: 傳輸 掃描範圍: 3°<2Θ<40°或 3°<2Θ<35° 步長: 0.5°或1.0。 -26- 163847.doc 201249818 測量時間: t260 s/步 樣品製備: 薄層 參見圖6,多晶型物I單水合物I之X-射線繞射圖(上)相較 於單水合物之計算理論繞射圖(下) 參見圖7,多晶型物II單水合物II之X-射線繞射圖 參見圖8,非晶形釓布特醇之X-射線繞射圖 2. IR光譜 參見圖9,單水合物I(nujol製劑)之IR光譜 參見圖10,單水合物II(nujol製劑)之IR光譜 圖11,非晶形物質(nujol製劑)之IP光譜 3. 差示熱分析(DTA)及熱重量分析(TG) 方法
Seteram DSC 111記錄同時DTA/TG測量值。 加熱速率: 5 K/min 溫度範圍: 25°C-250°C (部分高至500°C ) 清洗氣體: 乾氮氣 樣品固持Is .紹掛禍 參見圖1,單水合物I之DTA/TG跡線 參見圖2,單水合物Π之DTA/TG跡線 參見圖3,非晶形相之DTA/TG跡線 【圖式簡單說明】 圖1單水合物I之DTA/TG跡線。 圖2單水合物II之DTA/TG跡線。 圖3非晶形相之DTA/TG跡線。 163847.doc -27- 201249818 圖4最終結晶後之產率、純度及水含量。 圖5 M S -光譜。 圖6多晶型物單水合物之χ_射線繞射圖(上)相較於單水 合物之計算理論繞射圖(下)。 圖7多晶型物II單水合物π之X-射線繞射圖。 圖8非晶形釓布特醇之X-射線繞射圖。 圖9單水合物(nnjol製劑)之JR光譜。 圖10單水合物II(nujol製劑)之IR光譜。 圖11非晶形物質(nnjol製劑)之JR光譜。 圓12式I。 圖13式II » 圖14式III。 I63847.doc -28·
Claims (1)
- 201249818 七 ι. 申請專利範園: -種產製高純度亂布特醇(喻(1_經甲基_2,3二經丙基)· ,4,7_三幾甲基-1,4,7,1。,氮雜環十二炫之亂錯合物)之 該製程包括高溫下,使環楞胺(eye丨en)(1,4,7,1〇_ 四氮雜環十二燒)與田 一甲基_3 5 8三氧雜二環[5ι 辛院及氣化貍在醇中反應,利用一氣乙酸納在驗性介質 中院基化,於酸性條件下進行處理,移去鹽並添加氧化 此,然後以氫氧化經調整阳至中性至略驗性值,濃縮溶 液並添加醇,回流下加熱,及冷卻後,分離出粗產物並 乾無,將該粗產物溶於水中且在離子交換劑級聯上純 化’然後以活性碳處理接著無菌過渡,然後回流下沸 騰’冷卻繼而分離出產物。 2.如請求項!之製程,其中高溫下,使起始物f環榜胺 (1,4,7,10-四氮雜環十二烷)與4,4_二甲基_3,5,8•三氧雜二 環[5,ι,〇]辛烧及氯化链在異丙醇中反應,然後水蒸_ 而利用一氯乙酸鈉在鹼性介質中烷基化,於鹽酸條件下 進行處理’藉由添加甲醇移去鹽然後高溫下使粗製配位 體與氧化釓在水中反應,接著以氫氧化鋰調整pH至7.卜 ,濃縮溶液並添加乙醇,乙醇量使水含量較佳達到 7-0-17.0。/。,然後回流下加熱混合物至少6〇分鐘及冷卻 後,分離出粗產物並於46t-48t下乾燥,接著將粗產物 溶於水中且在離子交換劑級聯上純化,其中使該溶液先 通過酸性離子交換劑然後通過鹼性離子交換劑,然後, 濃縮具有<4〇 pS/cm電導率之該純化溶液,經活性破處 I63847.doc 201249818 理’無菌過濾繼而以計量方式添加乙醇,調整水含量介 於7-17%範圍内’然後回流下彿騰接著冷卻,然後分離 出產物並乾燥。 3.如請求項_之製程’其中在高溫下,使起始物質環榜 胺(1,4’7,1〇_四氮雜環十二烧)與44二甲基_358三氧雜 二環[5,M]辛烧及LiC1在異丙醇中反應,然後水蒸館繼 而利用-氣乙酸鈉在驗性介質中垸基化接著於鹽酸條件 下進行處理’藉由添加曱醇移去鹽然後高溫下使粗製配 位體與氧化釓在水中反應,接著以氫氧化鋰調整阳至 7-1-7.4,濃縮溶液並添加乙醇,乙醇量使水含量較佳達 到8.5%,然後回流下加熱混合物至少6〇分鐘及冷卻後, 分離出粗產物並於46。(:_48。(:下乾燥,接著將粗產物溶於 水中且在離子交換劑級聯上純化,其中使該溶液先通過 酸性離子交換劑然後通過鹼性離子交換劑,然後,濃縮 具有<20 pS/cm電導率之該純化溶液,經活性碳處理, 無菌過濾繼而在120分鐘内以計量方式添加乙醇,調整 水含量介於HM2。/。範圍内,然後回流下沸騰接著冷卻, 然後分離出產物並於53-55eC下乾燥。 4. 如請求項1至3中任一項之製程,其中使用酸性離子交換 劑及驗性交換劑。 5. 如請求項1至3中任一項之製程,其中使用活性碳。 6. —種純度(根據HPLC)大於99,7%之釓布特醇。 7. 一種純度(根據HPLC)大於99.8%之釓布特醇。 8. —種純度(根據Hplc)大於99.9%之釓布特醇。 163847.doc 201249818 9.如請求項6、 物I。 7或8之釓布特醇,其包含多 型物I單水合 10.如請求項6至9中任一項 之游離釓(III)離子。 一項之釓布特醇,其含有〇 〇1%以下 11·如請求項6至9中任—項4 200 ppm之殘餘乙醇溶劑。 一項之此布特醇,其含有含量小於 12.如請求項6、 7及8中任一項之釓布特醇,其含有比率小 於〇.03%之布特醇(butr〇丨)配位體(=N-(1-羥甲基·2,3-二羥 丙基)-1,4,7-三羧曱基·ι,4,7,1〇_四氮雜環十二烷)。 13. —種純度(根據HPLC)大於99 7或% 8或99 9%之釓布特 醇,其含有0.01¾以下之游離釓(ΙΠ)離子,含有含量小於 ppm之殘餘乙醇溶劑及含有比率小於〇 〇3%之布特醇 配位體(=N-(1-羥甲基-2,3-二羥丙基)·ι,4,7-三羧甲 基-1,4,7,1〇-四氮雜環十二烷)。 14. 如請求項6、7、8、9及10中任一項之釓布特醇,其具有 3.0至3.5%之水含量。 15. —種以如請求項1至3中任一項之尚純度亂布特醇於產製 非經腸投藥之醫藥調配物(Gadovist®)上之用途。 163847.doc
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Cited By (1)
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---|---|---|---|---|
TWI765913B (zh) * | 2016-09-27 | 2022-06-01 | 德商拜耳製藥公司 | 結晶型的考布曲鈣(calcobutrol)及其製備方法 |
Families Citing this family (23)
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---|---|---|---|---|
RS60001B1 (sr) * | 2011-04-21 | 2020-04-30 | Bayer Ip Gmbh | Pripremanje gadobutrola visoke čistoće |
US10195295B2 (en) * | 2014-02-06 | 2019-02-05 | T2Pharma Gmbh | Process for purifying 1,4,7,10-tetra-azacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid |
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KR101646211B1 (ko) * | 2014-11-12 | 2016-08-05 | (주)디아이테크 | 자기공명영상용 조영제의 제조방법 |
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CN106543094A (zh) * | 2016-11-04 | 2017-03-29 | 嘉实(湖南)医药科技有限公司 | 高纯度钆布醇的制备方法 |
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CN109293592A (zh) * | 2017-07-24 | 2019-02-01 | 天津科伦药物研究有限公司 | 一种制备钆布醇的方法 |
KR101971435B1 (ko) * | 2017-08-29 | 2019-04-24 | 주식회사 엔지켐생명과학 | 가도부트롤 중간체 및 이를 이용한 가도부트롤의 제조 방법 |
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EP3820853A4 (en) * | 2018-07-10 | 2022-08-17 | Biophore India Pharmaceuticals Pvt. Ltd. | PROCESS FOR THE PREPARATION OF 2,2',2''-( 10-((2R,3S)-1,3,4-TRIHYDROXY BUTAN-2-YL)-1,4,7,10-TETRAAZACYCLODODECAN-1,4 ,7-TRIYL)-TRIACETIC ACID AND THEIR COMPLEXES |
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GB201919073D0 (en) * | 2019-12-20 | 2020-02-05 | Ge Healthcare As | Novel manufacturing process |
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Family Cites Families (26)
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US4957939A (en) | 1981-07-24 | 1990-09-18 | Schering Aktiengesellschaft | Sterile pharmaceutical compositions of gadolinium chelates useful enhancing NMR imaging |
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DE3640708C2 (de) | 1986-11-28 | 1995-05-18 | Schering Ag | Verbesserte metallhaltige Pharmazeutika |
DE4009119A1 (de) | 1990-03-19 | 1991-09-26 | Schering Ag | 1,4,7,10-tetraazacyclododecan-butyltriole, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel |
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DE4035760A1 (de) | 1990-11-08 | 1992-05-14 | Schering Ag | Mono-n-substituierte 1,4,7,10-tetraazacyclododecan-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel |
US5410043A (en) | 1991-12-06 | 1995-04-25 | Schering Aktiengesellschaft | Process for the production of mono-N-substituted tetraaza macrocycles |
DE4237943C2 (de) | 1992-11-06 | 1997-10-23 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von Metallkomplexen der N-beta-Hydroxyalkyl-tri-N-carboxyalkyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan- und N-beta-Hydroxyalkyl-tri-N-carboxyalkyl-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecan-Derivate |
DE4140779A1 (de) | 1991-12-06 | 1993-06-09 | Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin, De | Verfahren zur herstellung von mono-n-substituierten tetraazamakrocyclen |
DE4218744C2 (de) | 1992-06-04 | 1997-11-06 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von N-ß-Hxdroxyalkyl-tri-N-carboxylalkyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan- und N-ß-Hydroxyalkyl-tri-N-carboxyalkyl-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecan-Derivaten und deren Metallkomplexe |
IT1275426B (it) | 1995-05-16 | 1997-08-07 | Bracco Spa | Recupero del gadolinio e dei suoi agenti complessanti da soluzioni acquose contenenti i loro complessi |
US5744616A (en) | 1996-02-26 | 1998-04-28 | Schering Aktiengesellschaft | Process for the production of 1,4,7,10-tetraazacyclododecane and its derivatives |
DE19608307C1 (de) * | 1996-02-26 | 1997-08-28 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan und dessen Derivaten |
DE19724186C2 (de) | 1997-06-02 | 2002-07-18 | Schering Ag | Verfahren zur Mono- und 1,7-Bis-N-ß-Hydroxyalkylierung von Cyclen und die entsprechenden N-ß-Hydroxyalkyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-Li-Salz-Komplexe |
IT1292127B1 (it) | 1997-06-11 | 1999-01-25 | Bracco Spa | Processo per la dissalazione di sostanze instabili a ph acidi |
IT1292128B1 (it) * | 1997-06-11 | 1999-01-25 | Bracco Spa | Processo per la preparazione di chelanti macrociclici e loro chelati con ioni metallici paramagnetici |
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DE10064467C2 (de) * | 2000-12-15 | 2002-10-31 | Schering Ag | Lithium-Komplexe von N-(1-Hydroxymethyl-2,3-dihydroxypropyl)-1,4,7-triscarboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan, deren Herstellung und Verwendung |
DE102009053171B4 (de) | 2009-11-04 | 2011-07-21 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 | Verfahren zur Herstellung des Calcium-Komplexes von Dihydroxy-hydroxy-methylpropyl-tetraazacyclododecan-triessigsäure (Calcobutrol) |
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DE102010013833A1 (de) | 2010-03-29 | 2011-09-29 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Herstellung von Gadobutrol mittels Dimethylformamiddimethylacetal |
DE102010023105A1 (de) | 2010-06-04 | 2011-12-08 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Gadobutrolherstellung im Eintopfverfahren mittels DMF-acetal und N-Methylimidazol |
RS60001B1 (sr) * | 2011-04-21 | 2020-04-30 | Bayer Ip Gmbh | Pripremanje gadobutrola visoke čistoće |
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2020
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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TWI765913B (zh) * | 2016-09-27 | 2022-06-01 | 德商拜耳製藥公司 | 結晶型的考布曲鈣(calcobutrol)及其製備方法 |
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